Endocrinología de los opioides

El opio es adquirido en la forma de látex seco a partir de la semilla de la amapola (Papaver somniferum). Los alcaloides de opio naturales y las drogas sintetizadas a partir de él son descritos como “opiatos”, mientras todos los químicos naturales o sintéticos que se unen a receptores de opioides son incluidos en el término “opioides”. Las principales clases de opioides incluyen opiatos naturales (alcaloides en la resina de la amapola, principalmente morfina, codeína y tebaína), esteres de morfina (morfina diacetato o diamorfina (heroína)), opioides semi-sintéticos (producidos a partir de opiatos naturales o esteres de morfina: hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, oximorfona, buprenorfina), opioides completamente sintéticos (fentanil, petidina, metadona, tramadol) y péptidos opioides endógenos producidos en el cuerpo (endorfinas, encefalinas).  

   Los opioides ejercen sus acciones uniéndose a receptores acoplados a proteína G y su  activación produce un rango de diferentes efectos. Hay muchos tipos de receptores opioides pero los tres principales son  µ, κ y δ  (que son sensibles a naloxona), mientras el receptor nociceptina, con efectos que no son revertidos por naloxona, fue descubierto en 1994. Los opioides usados en la práctica clínica tienen varias indicaciones y son presentados principalmente como agentes analgésicos, mientras la heroína es usada como una droga recreacional debido a sus efectos eufóricos (uso ilícito). Los opioides más comúnmente disponibles (morfina, codeína, fentanil, y sus derivados,  así como metadona, tramadol y petidina) son primariamente agonistas de receptores µ, mientras buprenorfina y pentazocina son agonistas/antagonistas mixtos. La pentazocina actúa como un agonista parcial sobre receptores κ y δ y como un antagonista del receptor µ, mientras la buprenorfina tiene actividad agonista parcial sobre receptores µ y nociceptina y actividad antagonista sobre receptores κ.

   El uso de opioides ha crecido considerablemente en las últimas dos décadas; entre 2000 y 2014, aumentó 216% en USA y 210% globalmente haciendo del consumo de opioides una real epidemia global. En 2014, USA usó alrededor de 69% del aporte mundial de opioides, indicados por un amplio rango de profesionales  de la salud incluyendo médicos del dolor, médicos familiares, cirujanos ortopedas, anestesiólogos, psiquiatras, especialistas en medicina física y especialistas en rehabilitación. Los datos de la UK Clinical Practice Research Datalink confirman un aumento significativo en las prescripciones de opioides (buprenorfina, fentanil, morfina y oxicodona) entre 2000 y 2010; la mayoría administrados a pacientes sin cáncer; en este reporte el número de consumidores de opioides aumento de 9479 a 53666 durante el periodo del estudio.   Adicionalmente, la prescripción de opioides de larga acción en pacientes con dolor crónico no canceroso está asociado con un riesgo significativamente elevado de mortalidad en comparación con anti-convulsivantes analgésicos o dosis bajas de antidepresivos tricíclicos.  Por otra parte, los opioides exógenos pueden tener varios efectos sobre el sistema endocrino con potenciales secuelas para los pacientes.

   Los opioides, endógenos y exógenos, modulan la función gonadal primariamente activando receptores de opioides ε en el hipotálamo. Esto provoca la reducción de la liberación o la disrupción de la  pulsatilidad normal   de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y, por consiguiente,  la reducción de la liberación por la hipófisis de hormona luteinizante (LH) y, en menor extensión,  de hormona estimulante del folículo (FSH), y de testosterona o estradiol por las gónadas.  Los opioides también pueden inhibir directamente la liberación de gonadotropinas por la hipófisis. La hiperprolactinemia ocasionalmente causada por los opioides puede contribuir a su efecto supresor en el eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG). Los opioides también tienen efectos directos sobre las gónadas, incluyendo disminución de la producción de esperma, fluido intersticial testicular y testosterona intra-testicular. Los efectos a largo plazo del uso de  opioides sobre el estatus gonadal han sido estudiados extensamente y reportan una prevalencia de hipogonadismo inducido por opioides entre  21% y 86%. Este amplio rango es atribuido a la heterogeneidad de los estudios (diferencias en las poblaciones estudiadas, variaciones en el tipo, dosis, ruta y duración de la administración de los opioides, potencial impacto de dolor, otros síntomas y medicaciones concurrentes y posibles diferencias en la edad de los pacientes). Los estudios iniciales que involucran principalmente a los adictos a la heroína y los pacientes que reciben metadona indican una reducción de los niveles de testosterona en hombres asociada con una reducción de LH y/o FSH. La disminución de testosterona ocurre a las pocas horas de la administración del opioide. En un estudio de 13 hombres que recibían acetilmetadol, la reducción significativa de los niveles de testosterona ocurrió 4 horas después de la ingestión de la droga y los niveles de testosterona retornaron a los valores de la  línea de base 48 horas después del uso de acetilmetadol. En mujeres adictas a la heroína, amenorrea y galactorrea pueden estar presentes.

   El hipogonadismo también está presente en hombres y mujeres que reciben opioides (oral, transdermal o intratecal) para el dolor canceroso y no canceroso. Los efectos sobre el eje HHG comienzan tan pronto es ingerido el opioide y los cambios hormonales se relacionan con la dosis recibida. Las manifestaciones clínicas resultantes incluyen disfunción eréctil, disminución de la libido, infertilidad, fatiga, depresión, oleadas de calor y sudoraciones nocturnas en hombres y disminución de la libido, amenorrea u oligomenorrea con anovulación en mujeres premenopaúsicas. En mujeres postmenopaúsicas, los niveles de LH y FSH pueden disminuir. La prevalencia de hipogonadismo es mayor en hombres que en mujeres que toman opioides orales para el dolor crónico no canceroso. En pacientes premenopaúsicas con dolor crónico, la supresión de LH puede ser menos profunda cuando los opioides son administrados oralmente/transdermalmente en comparación con la ruta intratecal. Por otra parte, el uso crónico de opioides de larga acción está asociado con una mayor probabilidad de deficiencia de andrógenos en comparación con el uso crónico de opioides de corta acción.

   El manejo del hipogonadismo inducido por opioides incluye la descontinuación o la reducción de la dosis del opioide y la consideración de terapias alternativas para pacientes con dolor crónico. Cuando estas medidas no son viables, se recomienda considerar la terapia de reemplazo de hormonas gonadales, la cual tiene efectos beneficiosos según reportan varios estudios. En un estudio de nueve hombres (con edades entre 44 y 75 años) que recibían morfina epidural para dolor crónico no oncológico, el tratamiento con gel de testosterona por 12 meses demostró mejoría en la dimensión sexual en la escala de síntomas y en el índice mental del cuestionario SF-36. Los pacientes también reportaron  crecimiento del pelo corporal y mejoría del apetito y sus niveles de antígeno prostático específico se mantuvieron en los límites normales. En otro estudio, 16 hombres (con edades entre 34 y 55 años) con deficiencia de andrógenos inducida por opioides fueron tratados con parches transdermales de testosterona durante 24 semanas y reportaron mejoría de los síntomas de la deficiencia de andrógenos, de la función sexual y de los niveles de hemoglobina y hematocrito. 

   Los opioides suprimen la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) principalmente en el nivel hipotálamo-hipófisis inhibiendo la secreción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y vasopresina en el hipotálamo y por consiguiente reduciendo el  efecto de estas hormonas sobre la liberación de hormona corticotropa (ACTH) por la hipófisis anterior y de cortisol por la corteza adrenal. Los receptores involucrados no son completamente conocidos, pero los receptores  κ son considerados como el tipo predominante, aunque también han sido implicados los receptores δ. Sin embargo, la creciente evidencia de insuficiencia adrenal secundaria en pacientes que reciben agonistas  del receptor µ sugiere un potencial rol de este tipo de receptores en la regulación del eje HHA inducida por opioides (morfina, hidromorfona, metadona, tramadol, diamorfina, fentanil y loperamida actúan predominantemente a través de receptores µ). Los opioides también tienen efectos directos sobre las glándulas adrenales, independientemente de su efecto en la unidad hipotálamo-hipófisis;  la administración de naloxona en pacientes con desconexión hipotálamo-hipófisis provoca mayores niveles de cortisol (pero no de ACTH) y la β-endorfina suprime la producción de cortisol estimulada por ACTH en células aisladas de la corteza adrenal humana.  La administración simple de varios opioides (morfina, heroína, buprenorfina, remifentanil) en sujetos normales resulta en la supresión de la secreción de ACTH y glucocorticoides, bloqueando la respuesta hipófisis-adrenal a la CRH y disminuyendo la repuesta del cortisol al estrés psicosocial o quirúrgico.  Las mujeres tienen una mayor sensibilidad a los antagonistas de receptor de opioides en comparación con los hombres, lo cual sugiere diferencias sexuales en el sistema opioide endógeno. En este contexto, durante la fase luteal del ciclo menstrual de la mujer incrementan los niveles plasmáticos de cortisol inducidos por naltrexona en comparación con los niveles en la fase folicular temprana.   Adicionalmente, la diamorfina tiene un efecto supresor agudo sobre el eje HHA en adictos dependientes de heroína. Por otra parte, en los adictos a heroína, hay una alteración del ritmo circadiano del cortisol con niveles bajos de cortisol en la mañana. El dolor crónico ha sido asociado con pérdida de la variación diurna de cortisol sanguíneo, menores niveles de cortisol sanguíneo en la mañana y de cortisol libre en orina de 24 horas. Más aún, en un estudio de 20 pacientes con dolor crónico que recibían morfina oral (60-120 mg/día), 50% de ellos  desarrollaron hipoadrenalismo. La función alterada del eje HHA de los consumidores de opioides mejora o se normaliza después de la descontinuación o de la reducción de la dosis de la droga.

   En modelos animales, la administración aguda de opioides estimula la secreción de hormona de crecimiento (GH), pero la administración crónica no tiene efecto estimulador. Los estudios sobre las rutas y los mecanismos involucrados en los efectos de los opioides sobre la secreción de GH indican que varios tipos de receptores de opioides (µ, κ, δ) están implicados. El tratamiento de ratas con antisuero contra hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH) inhibe la respuesta estimuladora de varios tipos de opioides. Adicionalmente, los opioides ejercen un efecto inhibidor sobre la liberación y acción de somatostatina. En humanos, hay efectos estimuladores agudos de los opioides sobre la secreción de GH que se relacionan con la dosis administrada. El tratamiento con opioides (morfina e hidromorfina) por vía  intratecal disminuye significativamente los niveles de factor de crecimiento similar a insulina-1   (IGF-1). Por otra parte, los pacientes con dolor crónico que reciben opioides por vía oral no tienen niveles anormales de IGF-1. El género, el tipo de opioide, la ruta de administración y la dosis son factores que influyen en la acción de los opioides sobre la secreción de GH. 

   Los opioides pueden tener un efecto estimulador sobre la secreción de prolactina (PRL) mediada por receptores µ, κ y δ en el hipotálamo. La administración aguda (oral o intravenosa) de morfina incrementa los niveles de PRL en hombres sanos y mujeres postmenopaúsicas. En mujeres, los esteroides sexuales pueden alterar los efectos inducidos por los opioides sobre la secreción de PRL. En el uso crónico de opioides los efectos son variables, los niveles de PRL son altos en sujetos adictos a los opioides y en fumadores de opio. Más aún, los opioides orales para el dolor crónico incrementan los niveles de PRL. La hiperprolactinemia inducida por opioides puede provocar ginecomastia dolorosa, galactorrea e hipogonadismo. La bromocriptina ha sido usada exitosamente en los casos de hiperprolactinemia inducida por opioides. La frecuencia de hiperprolactinemia y el impacto de la dosis, la ruta y el tipo de droga  no han claramente establecidos.

   En la mayoría de estudios con animales, los opioides tienen un efecto inhibidor sobre la secreción de hormona estimulante de la tiroides (TSH), el cual se observa principalmente con dosis farmacológicas. En humanos, sin embargo, la administración intravenosa aguda de morfina en voluntarios normales provoca un incremento significativo en los niveles circulantes de TSH e incrementa la respuesta de la TSH a la  estimulación con hormona liberadora de tirotropina (TRH). En el uso crónico de opioides, no se observan diferencias en los niveles basales de TSH y hormonas tiroideas. Sin embargo, los fumadores de opio tienen bajos niveles de TSH en comparación con voluntarios sanos.

   Los opioides afectan la secreción de arginina vasopresina (AVP) a través de receptores µ y posiblemente receptores κ. La administración aguda de opioides puede provocar un aumento en los niveles de AVP. La administración de fentanil en infusiones intravenosas incrementa los niveles plasmáticos de AVP en voluntarios sanos de una manera dependiente de dosis. La administración extradural de morfina seis horas después de una cirugía produce un incremento en los niveles plasmáticos de AVP. Los estudios sobre el impacto  de los opioides exógenos sobre la secreción de AVP en humanos son confusos por las diferencias en el estatus de los fluidos de los sujetos,  así como también por los efectos colaterales de los opioides, incluyendo hipotensión y nauseas, las cuales pueden estimular la secreción de AVP.

   Los opioides exógenos tienen un impacto negativo sobre la salud ósea. El hipogonadismo inducido por opioides así como también la acción directa de estas drogas sobre la formación de hueso son potenciales contribuyentes. Los osteoblastos expresan receptores para opioides y estas drogas inhiben el crecimiento de los osteoblastos.  Adicionalmente, los opioides inhiben la producción de osteocalcina en los osteoblastos. Los hombres consumidores crónicos de heroína  tienen densidad mineral ósea significativamente menor que los sujetos sanos de la misma edad. En otro estudio, 50% de los hombres y 21% de las mujeres consumidores crónicos de opioides orales tenían osteopenia. Por otra parte, en un estudio de control de casos usando la UK-based General Practice Research Database se encontró una clara relación dosis-respuesta entre el uso de opioides y el riesgo de fracturas, particularmente en las semanas iniciales de administración de drogas. La recomendación general es descontinuar el opioide, si es posible, y el tratamiento de la osteoporosis u osteopenia.

   En conclusión, los opioides exógenos tienen efectos sobre múltiples niveles del sistema endocrino. El hipogonadismo es la consecuencia más reconocida (prevalencia 21-86%) del uso de opioides. Aunque menos frecuente, la deficiencia de cortisol también ha sido demostrada. Los datos sobre el impacto de los opioides en los niveles de  GH y TSH son menos claros y a menudo confusos, mientras la hiperprolactinemia puede ser ocasionalmente detectada. Los niveles de AVP pueden aumentar en los pacientes que reciben estas drogas. De particular importancia es el impacto negativo de los opioides sobre la salud ósea con reducción de la densidad mineral ósea y aumento del riesgo de fracturas.

Fuente: Fountas A et al (2018). Endocrinology of opioids. European Journal of Endocrinology 179: R183-R196.

Probióticos y microbiota intestinal

La palabra “probiótico” deriva del griego y significa “por vida”. En 1954, Ferdinand Vergin introdujo el término “probiótico” en un artículo en el que estudió varios microorganismos para elaborar una lista de bacterias útiles y determinar los efectos perjudiciales de los agentes antibacterianos y antibióticos sobre la microbiota intestinal. Años más tarde, en 1965, Lilly y Stillwell describieron a los probióticos como microorganismos beneficiosos que ejercen factores promotores del crecimiento para otros microorganismos. El término probiotico ha sido modificado con las investigaciones en modelos humanos y animales. De acuerdo con la Organización de la Alimentación y la Agricultura (FAO) y la Organización Mundial de la Salud (OMS), los probióticos son cepas vivas de microorganismos que confieren beneficios para la salud del huésped cuando son administrados en cantidades adecuadas. Esta definición es seguida por la International Scientific Association for Probiotic and Prebiotic (ISAPP). Actualmente, la mayoría de productos probióticos son desarrollados con Bifidobacteria, Lactobacilli y otras bacterias ácido láctico, como Lactococci y Streptocci. Otras cepas probióticas incluyen bacterias de los géneros Bacillus, Escherichia y Propionibacterium, así como algunas levaduras, principalmente Saccharomyces. Usualmente, los priobióticos son considerados seguros para la salud humana con limitados efectos adversos. Varias especies y cepas de Lactobacilli, incluyendo Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus rhamnosus y Lactobacillus helveticus han sido extensamente estudiados en la prevención de  enfermedades humanas y animales. Estas especies probióticas son capaces de cambiar la población de microorganismos en la microbiota intestinal y controlar el funcionamiento del ecosistema de la microbiota intestinal.

   El intestino humano es un ecosistema complejo en el cual los nutrientes, la microbiota y las células del huésped interactúan extensamente. Las relaciones entre estos microorganismos y las células del huésped han sido estudiadas por mucho tiempo desde un punto de vista patológico porque las toxinas invaden la mucosa intestinal, se diseminan y causan infecciones sistémicas. Sin embargo, varios estudios han reportado interacciones beneficiosas entre la microbiota intestinal y el cuerpo humano.

   El término “microbiota intestinal” fue introducido en el año 2001 por Joshua Lederberg quien lo definió como “la comunidad ecológica de microorganismos comensales, simbióticos y patógenos que literalmente ocupan nuestro espacio corporal y han sido ignorados como determinantes de enfermedades”.  El cuerpo humano contiene trillones de microbios, principalmente en el tracto gastrointestinal (particularmente intestino delgado y colon). Usando como referencia un hombre de 70 kg, 3,8 x 10¹³ microbios representan un peso total de 0,2 kg. La microbiota intestinal puede fermentar carbohidratos no digeribles, los cuales son bien conocidos como prebióticos, incluyendo fructooligosacáridos, oligofructosa, inulina, galactosa y xilosa que contiene oligosacáridos como requerimientos energéticos. Los microbios en el cuerpo del huésped tienen una influencia significativa en el metabolismo, la fisiología y el desarrollo y la función inmune; mientras las funcione simbióticas incluyen síntesis de vitaminas, protección contra la colonización patógena así como regulación del sistema inmune a través de la modulación de la liberación de hormonas gastrointestinales y la regulación de la conducta cerebral en términos de señales neuronales.  Varios estudios sugieren que desordenes como cáncer colorectal, enfermedad intestinal inflamatoria, hígado graso alcohólico y no alcohólico, obesidad, diabetes tipo 2, enfermedad relacionada con el estrés oxidativo y enfermedades mediadas por el sistema inmune están asociadas con alteraciones de la composición de la microbiota intestinal.

   La microbiota intestinal incluye bacterias, hongos, protozoos y virus que interactúan con el huésped y cada uno afecta la fisiología y la salud del huésped. Las bacterias intestinales juegan roles importantes en la salud humana, incluyendo síntesis de vitaminas del complejo B, mejora de la digestión y promoción de la angiogénesis y la función nerviosa.  Adicionalmente, la modificación de la microbiota intestinal puede ser peligrosa cuando el ecosistema intestinal experimenta severos cambios anormales. Las especies bacterianas encontradas en el microbioma intestinal humano incluyen principalmente tres phyla: Bacteroidetes (Porphyromonas, Prevotella), Firmicutes (Ruminococcus, Clostridium y Eubacteria) y Actinobacteria (Bifidobacterium). Lactobacilli, Streptococci y Escherichia coli se encuentran en pequeñas cantidades en el intestino.

   La evidencia actual apoya una relación entre la actividad y composición de la microbiota intestinal y la salud y enfermedad humana. Más aún, la composición de la microbiota intestinal afecta muchos órganos y sistemas (cardiovascular, neural, inmune y metabólico). Por otra parte, la composición de la microbiota intestinal es alterada en muchas enfermedades como enfermedad cardiovascular, cáncer, diabetes mellitus tipo 2, obesidad, colitis, asma, desordenes psiquiátricos, desordenes inflamatorios, desordenes del eje intestino-cerebro y desordenes inmunes. La modulación de la microbiota intestinal facilita numerosos problemas de salud. Por ejemplo,  la ingesta de probióticos con una dieta rica en grasa altera la composición de la microbiota intestinal de ratón con una disminución de bacterias gram positivas  Firmicutes y Actinobacteria. Por el contrario, en un modelo de hiperlipidemia en ratón, la administración de probiótico de Lactobacillus provoca cambios significativos en la composición de la microbiota intestinal, incluyendo un incremento en Bacteroidetes y Verrucomicrobia y una disminución de Firmicutes. 

   La mayoría de estudios de especies probióticas han examinado al grupo de bacterias ácido láctico. En los estudios de microbiota intestinal, el más prominente probiótico del grupo de bacterias ácido láctico es Lactobacillus. Las especies probióticas de Lactobacillus pueden mejorar la función de barrera gastrointestinal cuando ocurre la proliferación de algunas bacterias dañinas. La permeabilidad intestinal puede ser activada con un incremento en la proteína ocludina en las uniones estrechas intestinales. Después de un cambio en la composición de la microbiota intestinal con un probiótico, los ratones con una dieta rica en grasas muestran un incremento en la expresión de la proteína de las uniones estrechas y ARNm de proglucagón con reducción de la expresión de receptores de reconocimiento CD-14 y en los niveles circulantes de lipopolisacáridos. Adicionalmente, aumenta el almacenamiento de triglicéridos dependiente de la lipoproteína lipasa en el tejido adiposo. La investigación sobre los probióticos   proporciona evidencia que las células T reguladoras (Treg) pueden jugar un rol crucial en el mantenimiento de la homeostasis inmune en muchas enfermedades. Las células Treg secretan IL-10, IL-17 e IL-20 (citoquinas anti-inflamatorias), importantes para la homeostasis. Las especies Lactobacillus comensales pueden restaurar la homeostasis en desordenes intestinales y juegan un rol protector contra enfermedades inflamatorias. Un estudio reciente demuestra que una especie probiótica de Lactobacillus acidophilus restaura el balance de citoquinas inflamatorias y la relación de células Th17/Treg. El L. acidophilus suprime citoquinas pro-inflamatorias como IL-6 e IL-1b en el colon. Más aún, el tratamiento con L. acidophilus induce la producción de IL-10 y células Treg al tiempo que suprime la producción de IL-17. Por otra parte, la cepa probiótica de Lactobacillus spp tiene efectos beneficiosos en la prevención del cáncer y la inflamación intestinal. Similarmente, una cepa probiótica de L. plantarum TN8 reduce la expresión de citoquinas pro-inflamatorias y también regula el sistema inmune intestinal en ratas con colitis. La cepa L plantarum TN8 también muestra propiedades anti-inflamatorias induciendo la producción de las citoquinas IL-10 e IL-12.

   El probiótico Bifidobacterium ha sido usado para aliviar varias enfermedades a través de cambios en la composición de la microbiota intestinal. El Bifidobacterium puede inhibir bacterias dañinas, mejorar la función de la barrera intestinal y suprimir citoquinas pro-inflamatorias. Los estudios recientes demuestran que el probiótico Bifidobacterium altera la función de las células dendríticas para regular la homeostasis inmune intestinal o iniciar medidas de protección contra patógenos; también tiene el potencial para controlar varias enfermedades intestinales como cáncer y alergias. El probiótico Bifidobacterium exhibe capacidad metabólica en bacterias intestinales y puede incrementar la proporción de bacterias beneficiosas en la microbiota intestinal. El Bifidobacterium bifidum incrementa significativamente la actividad metabólica cuando es co-cultivado con Bifidobacterium breve. Este co-cultivo de bacterias probióticas afecta el metabolismo en la microbiota intestinal incrementando la producción de ácidos grasos de cadena corta más que cambiando la composición de la microbiota intestinal. El mucus del colon es una barrera física formada por microbiota intestinal y es  mantenida por una red  de mucina-2 extensamente glucosilada. Un estudio con tratamiento con probióticos demuestra que el Bifidobacterium longum NCC 2705 previene la producción de mucus.  Más aún, el Bifidobacterium ejerce un efecto positivo vía señal hormonal en el eje intestino-cerebro para mejorar la función de la memoria, incluyendo la expresión de receptores de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y N-metil-D-aspartato. La combinación de Lactobacilli y Bifidobacterium disminuye el estrés agudo y la depresión. 

   Escherichia coli, una bacteria gram-negativa de la familia Enterobacteriaceae, es una cepa probiótica con algunos efectos beneficiosos en la homeostasis de la microbiota intestinal. La cepa no patógena Escherichia coli Nissle (EcN) es una de las cepas probióticas más usada en la homeostasis de la microbiota intestinal. La EcN puede estimular la producción de β-defensina-2 humana, la cual protege la mucosa contra la adhesión e invasión de comensales patógenos. Adicionalmente, la EcN tiene una función protectora contra Salmonella, Shigella, Candida y otros comensales invasivos y puede restaurar el epitelio dañado modulando uniones estrechas y proteínas occludens. Sin embargo, las vesículas de membrana externa (OMV) liberadas por bacterias gram-negativas juegan un rol vital en el proceso de señalización de la mucosa intestinal. La liberación de OMV inicia un mecanismo para manejar compuestos activos y proteínas bacterianas en el cuerpo del huésped sin contacto intercelular. Un estudio reciente demuestra que las OMV disparan las respuestas inmunes y de defensa del huésped de la cepa probiótica EcN, la cual entra en las células intestinales por endocitosis. La EcN también está involucrada en la respuesta inmune de la microbiota intestinal incluyendo macrófagos, células epiteliales, células dendríticas y la regulación al alza de citoquinas pro-inflamatorias (IL-6, IL-8, IL-1β).

   Los Enterococcus son bacterias gram-positivas de la familia de bacterias ácido láctico. Algunas cepas de Enterococcus actúan como agentes anti-tumor y anti-cáncer y modulan el sistema inmune. La cepa E. faecium del epitelio intestinal humano incrementan el efecto bactericida contra E. coli, el daño de membrana y la lisis celular.  La E. faecium también incrementa la expresión de citoquinas pro-inflamatorias y anti-inflamatorias. Por otra parte, la cepa E. hirae ejerce función de barrera epitelial en el intestino induciendo Th17.

   Saccharomyces es una levadura probiótica no patógena usada comercialmente en la producción de alimentos probióticos. Varios estudios demuestran que S. cerevisiae y S. boulardii incrementan la proporción de Bacteroidetes en la composición de la microbiota intestinal y disminuyen la abundancia relativa de Firmicutes y Proteobacteria. Adicionalmente, estas levaduras tienen la capacidad para prevenir la inflamación incrementando la producción de ácidos grasos de cadena corta. 

   En conclusión, las bacterias probióticas forman una población reproducible de la microbiota intestinal.  Varias especies probiótica previenen enfermedades degenerativas, incluyendo obesidad, diabetes, cáncer, enfermedad cardiovascular, enfermedades hepáticas y enfermedad intestinal inflamatoria. Los probióticos también modulan la composición de la microbiota intestinal, la función de barrera de la mucosa intestinal y la producción de citoquinas. 

Fuente: Azad AK et al (2018). Probiotic species in the modulation of gut microbiota: an overwiev. BioMed Research International Article ID 9478630.

Andrógenos en el ovario

Los andrógenos son un sustrato esencial para la producción de estradiol por el ovario. Sin embargo, persiste la percepción que los andrógenos tienen un efecto adverso sobre el desarrollo folicular, aun bajo condiciones fisiológicas pero especialmente en un ambiente de exceso de andrógenos. La producción cíclica de estradiol depende de la disponibilidad de andrógenos, como un esteroide precursor, y de los cambios cíclicos en las gonadotropinas. Bajo la influencia de niveles tónicos de hormona luteinizante (LH), los andrógenos son producidos por las células tecales de folículos antrales. En el ovario humano, los receptores de LH están presentes en las células tecales, pero normalmente solo aparecen en las células granulosas en folículos maduros con diámetro mayor de 10 mm (folículos antrales). Los receptores de hormona estimulante del folículo (FSH) están presentes exclusivamente en las células granulosas. Los andrógenos (predominantemente androstenediona y testosterona) difunden a través de la lámina basal del folículo a la capa granulosa donde, bajo el control de la FSH, son convertidos en estrógenos por la acción de la enzima CYP19 (aromatasa). Esta interacción coordinada de las gonadotropinas con el folículo a menudo es referida como el proceso 2 células-2 gonadotropinas.  

   Los andrógenos también pueden tener un rol en la desaparición de folículos antrales que forman parte de la cohorte y que crecieron en respuesta al incremento en FSH en la fase folicular temprana, pero experimentan regresión en la fase folicular tardía cuando disminuyen los niveles de FSH.  Esto es un mecanismo fisiológico que asegura que en los humanos (y primates no humanos) se lleve a cabo la ovulación mono-folicular. La capacidad de los andrógenos para inducir la atresia de folículos antrales a menudo es considerado un efecto perjudicial, particularmente en condiciones de exceso de andrógenos (notablemente en el síndrome de ovarios poliquísticos, PCOS).    

   Aunque el receptor de andrógenos (AR) se encuentra en los tres componentes del folículo ovárico: granulosa, teca y oocito; el ARN y la proteína son más abundantes en las células granulosas. En el ovario de primates, hay poca expresión de AR en el oocito y la teca de los folículos antrales y en el ovario fetal humano, la expresión de AR está confinada a las células somáticas.  La expresión del gen AR en el ovario humano es alta en las células granulosas de los folículos antrales pequeños, pero es baja en los folículos preovulatorios. La expresión de AR está presente en folículos pre-antrales en  ovario de roedores, ovinos y primates, lo cual sugiere un rol fisiológico en el desarrollo y la función folicular además de servir como sustratos para la producción de estrógenos. En el ovario humano, la expresión del gen AR puede ser detectada en folículos pre-antrales, mientras la proteína AR puede ser observada en el folículo primordial e incrementa gradualmente durante el desarrollo folicular. La expresión del gen AR es prominente en folículos antrales humanos pequeños (alrededor de 6 mm en diámetro), pero es muy reducida en folículos antrales más grandes (alrededor de 15 mm en diámetro) y  más baja aun en folículos preovulatorios. Estos cambios en el nivel de expresión de AR durante el desarrollo folicular pueden ser importante en términos de la acción de los andrógenos sobre la supervivencia  o pérdida de folículos durante un ciclo ovulatorio normal.  

   Hay evidencia que los andrógenos estimulan el crecimiento de folículos pre-antrales y antrales en varias especies. La acción de los andrógenos parece ser importante para el desarrollo y la función normal de los folículos. Los ratones que carecen de AR en el ovario tienen folículos con  la maduración alterada  y el tamaño reducido. El potente andrógeno dihidrotestosterona (DHT) estimula la expresión de la proteína Ki67 (marcador de proliferación celular) en las células granulosas de folículos pre-antrales de ratón sin efecto sobre la apoptosis. Los andrógenos incrementan la respuesta de las células granulosas a la FSH en términos de crecimiento y expresión de genes claves involucrados en la esteroidogénesis.  En ovario de primates, la exposición in vivo a andrógenos provoca crecimiento de folículos pre-antrales y antrales asociado con un incremento en la expresión de receptores de FSH (FSHR) en las células granulosas. En folículos pre-antrales aislados de ratón, la incubación con DHT aumenta la expresión de la proteína reguladora aguda de esteroides (StAR), un regulador clave de la esteroidogénesis, en respuesta a la FSH. En el mismo modelo, testosterona y DHT interactúan con miembros de la familia TGFβ, más notablemente reducen la expresión de gen de hormona anti-mülleriana (AMH) (producida por las células granulosas) y proteína morfogénica de hueso 15 (BMP-15), las cuales tienen efectos inhibidores sobre el crecimiento folicular (aunque la BMP-15, particularmente en presencia de la señal GDF-9, puede tener una acción estimuladora sobre el crecimiento folicular).  El efecto positivo de la DHT sobre la expresión de FSHR y el efecto negativo de AMH y BMP-15 sobre el crecimiento folicular, sugiere que el crecimiento estimulado por DHT en folículos pre-antrales  es un fenómeno complejo que requiere un balance de las acciones de factores endocrinos  y factores de crecimiento locales. Por otra parte, hay evidencia que las BMP 4, 6 y 7 tienen acciones inhibidoras sobre la producción de andrógenos en células tecales de ovario de bovino.

   El modo clásico de la acción de los andrógenos involucra la unión del andrógeno al AR en el citoplasma de la célula y la translocación del complejo hormona-receptor al núcleo, donde se une a una secuencia especifica del promotor de genes blancos relevantes y promueve la transcripción de genes. Esta ruta opera en las acciones fisiológicas y patológicas de los andrógenos.  Sin embargo, estudios recientes sugieren que la ruta de señalización de los andrógenos  es más complejos e involucra efectos rápidos sin participación del receptor nuclear en la transcripción (acciones no genómicas). Estas acciones no genómicas describen la transactivación del receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) por los andrógenos. La exposición de folículos pre-antrales de ratón a una combinación de DHT y EGF resulta en estimulación del crecimiento en una proporción mayor que con el tratamiento de DHT y EGF solos, lo cual sugiere que el efecto de los andrógenos sobre la proliferación de células granulosas es, en parte, mediado por la activación del EGFR.  Por otra parte, los andrógenos pueden activar la ruta de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK) por fosforilación de la quinasa dependiente de señal extracelular (ERK), la cual clásicamente transduce la señal rápida de factores de crecimiento. En este sentido, los andrógenos parecen tener propiedades de factor de crecimiento. La acción de los andrógenos sobre la activación de ERK parece ser mediada por metaloproteasas de matriz (MMP) y por paxilina (PXN), una proteína adaptadora implicada en la translocación del AR al núcleo. De esta manera las acciones genómicas y no genómicas pueden ser coordinadas y trabajar en conjunto. La PXN es capaz de inducir la expresión de  miR-125b, el cual tiene un efecto anti-apoptosis y, por tanto, promueve la supervivencia del folículo inducida por andrógenos. Los andrógenos pueden aumentar la síntesis y acción de factores de crecimiento similares a insulina (IGF).  Los andrógenos también activan directamente la ruta de señalización PI3kinasa (PI3K), provocando una compleja cascada de eventos que involucra, en un efecto inicial rápido,  fosforilación,  y por tanto inhibición, del grupo policomb  de proteínas aumentadoras “zester” homologo 2 (Ezh2). Estos hallazgos apoyan la hipótesis que la acción de los andrógenos involucra eventos genómicos y no-genómicos coordinados.

   El PCOS es el desorden endocrino más común en la mujer en edad reproductiva. Aunque hay un amplio espectro de presentación clínica, el PCOS típicamente se caracteriza por ovulación infrecuente o ausente asociado con evidencia clínica y/o bioquímica de exceso de andrógenos. El exceso de producción de andrógenos en el PCOS es predominantemente de origen ovárico. Los efectos sistémicos del exceso de andrógenos incluye manifestaciones cutáneas (hirsutismo, acné, alopecia androgénica) y predisposición a desordenes metabólicos (incluyendo aumento del riesgo de diabetes mellitus tipo 2), pero hay acciones locales en el ovario que son características de PCOS. La anovulación  es distinguida por la detención  del crecimiento de folículos antrales en 5-8 mm. El mecanismo de esta detención es complejo pero generalmente se debe a un ambiente endocrino anormal que incluye excesiva secreción de LH, insulina y andrógenos, lo cual puede contribuir a la detención prematura del crecimiento del folículo. Hay, adicionalmente, evidencia del desarrollo aberrante de folículos pre-antrales en los ovarios de la mujer con PCOS. La densidad de folículos pre-antrales aumenta en comparación con los ovarios normales y hay una mayor proporción de folículos primordiales que son activados e inician crecimiento para acumularse (“almacenamiento”) en el estadio primario. Los folículos pre-antrales pequeños en PCOS muestran mayor expresión del marcador de proliferación proteína de mantenimiento mini-cromosoma-2  (MCM-2) que prolonga la supervivencia de folículos. Estos cambios en el desarrollo temprano del folículo pueden ser atribuidos, al menos en parte, al efecto de los andrógenos. Por otra parte, la expresión del gen y la proteína receptor de IGF1 aumenta en los folículos pre-antrales de la mujer con PCOS y hay diferencias en la  respuesta al IGF1 entre ovarios normales y ovarios poliquísticos. Los andrógenos normalmente inducen la expresión de FSHR y la adquisición de receptores de LH en el folículo dominante destinado a ovular en un evento dependiente de FSH. Aunque se conoce poco acerca de la expresión de FSHR en folículos de mujeres con PCOS, hay evidencia que las células granulosas de folículos antrales pequeños en ovarios poliquisticos responden más a la FSH en términos de la producción de estradiol. Hay evidencia de la base genética del PCOS, el ovario poliquístico está predispuesto a secretar andrógenos en exceso.

   Como ya se mencionó anteriormente,  hay amplia evidencia que los andrógenos tienen un rol positivo y obligatorio en el crecimiento y la función folicular. Estos fenómenos contradicen  el punto de vista que los andrógenos son predominantemente perjudiciales en la función normal del ovario. No obstante, también hay evidencia que los andrógenos tienen la capacidad para inhibir la proliferación y promover la apoptosis en folículos antrales maduros. Estos fenómenos aparentemente paradójicos pueden ser mejor explicados tomando en cuenta el estadio del desarrollo del folículo. En el ciclo menstrual de humanos y primates no humanos, la ovulación mono-folicular es la regla. En estos ciclos, un simple folículo “dominante” es seleccionado de una cohorte de 5-10 folículos antrales pequeños que son reclutados por el aumento de FSH en la fase folicular temprana. Por lo tanto, es el folículo que más responde a la FSH el que continúa la ruta hacia la ovulación mientras los demás folículos son incapaces de progresar debido a  la retroalimentación negativa que ejercen los elevados niveles de estradiol (e inhibina) sobre sobre la secreción hipofisaria de FSH. La deficiencia de FSH claramente juega un rol en la atresia de los folículos más pequeños, pero la concentración intra-foliclar de andrógenos también juega un rol importante. Un estudio reciente propone que una alta relación androstenediona/estradiol (es decir, un exceso de andrógenos sobre los estrógenos) contribuye (si no causa) a la atresia folicular. Sin embargo, también puede ser interpretada como un efecto de la deficiencia de FSH, la cual por sí misma es la principal razón de la desaparición de los folículos no dominantes.  No obstante, el hallazgo que la expresión de AR, la cual es alta en los folículos pequeños, es drásticamente reducida en el folículo pre-ovulatorio sano sugiere un efecto potencialmente dañino de los andrógenos sobre la supervivencia de las células granulosas y la función del folículo maduro.

   En conclusión, los andrógenos tienen un claro e importante rol fisiológico en el desarrollo folicular, en todos los estadios, y en la producción de estrógenos por los folículos antrales. El exceso de  andrógenos puede contribuir a la aberrante función de los folículos pre-antrales y antrales en la mujer con PCOS, aunque otros factores endocrinos (y paracrinos) también juegan un rol. El rol de los andrógenos en la atresia folicular, en un ciclo normal, probablemente ha sido exagerado. La deficiencia de FSH es la principal causa de atresia en los folículos no dominantes en especies mono-ovulatorias, pero la acción de los andrógenos puede contribuir  a la pérdida de folículos.

Fuente: Franks S y Hardy K (2018). Androgen action in the ovary. Frontiers in Endocrinology 9:452. 

Ácidos biliares y metabolismo de la glucosa

Los ácidos biliares (AB) son un grupo diverso de moléculas esteroides anfipáticas que forman micelas y facilitan la absorción intestinal, la emulsificación y el transporte de nutrientes, lípidos y vitaminas lipofílicas. Recientemente,  los AB también han sido reconocidos como moléculas de señalización en diversas respuestas fisiológicas, incluyendo el metabolismo de la glucosa. Los AB derivan del catabolismo del colesterol en el hepatocito mediante un proceso que involucra dos rutas principales y la activación de al menos 17 enzimas hepáticas. La ruta clásica, responsable de la síntesis de la mayor parte de AB, es regulada por colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1), enzima de la reacción limitante de la síntesis de AB. La ruta alternativa involucra una etapa enzimática inicial catalizada por la esterol-27-hidroxilasa (CYP27A1) seguida por la hidroxilación de AB por la oxiesterol 7α-hidroxilasa (CYP7B1). Ambas rutas generan AB primarios que posteriormente son conjugados con taurina o glicina.

   Los AB son secretados por los hepatocitos y drenan en la vesícula biliar vía árbol biliar. La contracción postprandial de la vesícula biliar libera AB al duodeno. En el intestino, los AB primarios pueden ser desconjugados y 7α- deshidroxilados por las bacterias intestinales para formar AB secundarios provocando una mayor heterogeneidad  en este grupo de moléculas.  Los AB intestinales son activamente reabsorbidos en el ileum terminal y recirculados al hígado a través de la vena porta. En el hígado, los AB son conjugados nuevamente  y secretados junto con los AB recién sintetizados. Este eficiente proceso, el cual  permite la recuperación de la mayoría de AB, es conocido como circulación enterohepática. 

   Una fracción menor de AB escapa de la circulación enterohepática y son excretados con las heces o alcanzan la circulación sistémica. Estos últimos activan la señal AB fuera del sistema enterohepático y regulan una diversidad de procesos como la homeostasis de lípidos y glucosa, el gasto de energía, la motilidad intestinal, la inflamación, la configuración y crecimiento del microbioma intestinal y la masa muscular. La desrregulación del metabolismo y la señal de AB sugiere que juegan roles en varias enfermedades, incluyendo dislipidemia, hígado graso, diabetes, obesidad, ateroesclerosis, colestasis, litiasis biliar y cáncer.

   La señal AB es mediada por dos receptores principales, el receptor farnesoide X (FXR, también conocido como NR1H4) y el receptor Takeda proteína G 5 (TGR5, también conocido como GPBAR1, M-BAR y BG37). Otros receptores AB sugeridos incluyen al receptor de vitamina D (VDR), el receptor pregnano X (PXR), el receptor esfingosina-1-fosfato 2 (S1PR2), el receptor muscarínico M2 y el receptor androstano constitutivo (CAR), los cuales regulan principalmente la destoxificación de las especies hepatotóxicas de AB además del metabolismo hepático de lípidos y esteroles.

   Los AB, conjugados y no conjugados, se unen al FXR, con el ácido quenodeoxicólico (AQDC) como el más potente agonista de este receptor. El FXR es expresado en múltiples  órganos y tejidos incluyendo hígado, intestino, tejido adiposo blanco y corazón para la regulación de diferentes funciones fisiológicas. El FXR forma un heterodímero con el receptor retinoico X (RXR) y suprime la expresión de CYP7A1, provocando la atenuación de la conversión hepática de colesterol en AB. La supresión de la expresión de  CYP7A1 por el FXR es mediada por dos mecanismos: (1) en el hígado, el FXR induce la expresión del pequeño heterodímero acompañante (SHP), el cual a su vez inhibe la expresión de CYP7A1; (2) en el intestino, el FXR  incrementa los niveles circulantes  del factor de crecimiento fibroblástico 19 (FGF19), el cual reduce la expresión de CYP7A1 y citocromo p450 12a-hidroxilasa B1 (CYP8B1) provocando la inhibición de la síntesis de AB. Los efectos del FGF19 intestinal sobre la expresión hepática de CYP7A1 y CYP8B1 son mediados por el complejo FGFR4/βKloto. La activación postprandial de FXR  provoca la represión de la expresión de genes por inducción de SHP y la supresión de la autofagia a través del bloqueo de la activación de la proteína ligadora del elemento de respuesta de cAMP (CREB) y el receptor activado por proliferador de peroxisoma-α (PPARα). Más aún, las modificaciones posttranslaciones de FXR modulan su propia actividad, lo cual  impacta  el metabolismo de lípidos y glucosa en el estado alimentado y en el  ayuno. Esto incluye la O-GlcNAcilación de FXR estimulada por glucosa, lo cual aumenta su actividad. La actividad transcripcional del FXR es regulada por fosforilación mediada por proteína quinasa C (PKC) o proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina (AMPK) y la activación  AB-FXR aumenta la fosforilación y degradación proteasomal de FXR. La metilación de FXR apoya la transactivación del FXR y los genes blanco de FXR. Por otra parte, la acetilación incrementa la estabilidad del FXR pero inhibe la dimerización FXR-RXRα, la unión de ADN y la actividad de transactivación y es regulada por P300 y sirtuina-1 (SIRT1). La acetilación de FXR exacerba la inflamación hepática y la intolerancia a la glucosa.

   La señal AB-FXR hepática modula los niveles de glucosa postprandial  a través de la disminución de la gluconeogénesis hepática  acompañada con la inducción de la síntesis hepática de glucógeno. Los estudios en ratones demuestran que después de una comida, la inducción de la secreción de AB resulta en la señal AB-FXR en el hígado, provocando la estimulación del almacenamiento de glucógeno y la inhibición de la expresión de genes glucolíticos y lipogénicos, incluyendo la proteína ligadora del elemento de respuesta a carbohidratos (ChREBP) y la proteína ligadora  del elemento de respuesta a esterol 1 (SREBP1c). Estos estudios también demuestran que la señal FXR en el hígado causa represión de enzimas involucradas en la gluconeogénesis hepática incluyendo a la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK) y la glucosa-6-fosfatasa (G6Pasa). Por otra parte, varios estudios en ratones sugieren que la señal FXR no afecta directamente la sensibilidad hepática a la insulina, pero impacta  la sensibilidad periférica a la insulina en tejido adiposo y músculo esquelético. Un estudio reciente reporta que el eje hepático  FXR/HSP modula  la homeostasis de la glucosa sistémica y el metabolismo de ácidos grasos en ratones viejos, revirtiendo el aumento de adiposidad. Esto apoya el rol clave de la señal FXR-HSP en el control de la homeostasis de la glucosa.

   La inducción intestinal de FGF19 mediada por AB-FXR provoca su unión al FGFR4/βkloto, contribuyendo a la síntesis de glucógeno hepático y a la disminución de la glucemia.  La administración sistémica de FGF19 a ratones obesos y diabéticos induce un efecto anti-diabético. La asociación positiva entre FGF19 y mejoría de la sensibilidad a la insulina ha sido demostrada en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Varios mecanismos han sido sugeridos para explicar los efectos metabólicos beneficiosos del FGF19, incluyendo la inhibición de la gluconeogénesis hepática a través de la modulación de G6Pasa y PEPCK y la estimulación de la glucolisis independiente de insulina en el cerebro.  Por otra parte, la administración intra-ventricular en el sistema nervioso central de ratones resulta en un efecto anorexigénico, pérdida de peso y mejoría del metabolismo de la glucosa, lo cual sugiere un rol de la señal FXR en inducción de saciedad. Un estudio reciente revela que la expresión de FGF19 en el hipotálamo regula negativamente la actividad neuronal del complejo vagal dorsal provocando disminución de la secreción de glucagón por las células α del páncreas. Colectivamente, estos resultados sugieren que la activación hepática y neuronal de FGF19 proporciona una red de señales para el control sistémico de la respuesta glucémica en normoglucemia y DMT2.

   El TGR5 es expresado en muchos órganos y tejidos incluyendo intestino, vesícula biliar, tejido adiposo blanco, tejido adiposo marrón, músculo esquelético, cerebro y páncreas. La activación del TGR5 por  AB provoca la producción de cAMP, el cual a su vez activa la ruta de la proteína quinasa A (PKA) en diferentes tejidos. La acción de los AB sobre el TGR5 promueve la secreción de péptido glucagonoide 1 (GLP-1) por las células L del intestino. Este péptido actúa sobre las células β pancreáticas  y promueve la secreción de insulina estimulada por glucosa. La señal TGR5 en las células L intestinales induce la fosforilación oxidativa  mitocondrial, aumenta la relación ATP/ADP, cierra canales de potasio dependientes de ATP (K_ATP) y aumenta la movilización de calcio  intracelular, provocando la secreción de GLP-1 y mejorando la homeostasis de la glucosa. La secreción de GLP-1 por las células L intestinales es regulada negativamente por el FXR a través de la inhibición del gen proglucagón y la supresión de la secreción de GLP-1. Estos resultados sugieren que la activación por AB de TGR5 y FXR en las células L intestinales puede inducir efectos opuestos sobre la producción y secreción de GLP-1. Sin embargo, la activación de TGR5 en las células  L ocurre rápidamente después de la ingesta de alimentos, mientras la activación de FXR induce una respuesta más lenta que requiere activación transcripcional. Esta diferencia provoca una separación temporal entre el efecto postprandial positivo de la señal AB-TGR5  sobre la secreción de GLP-1 y la inhibición de dicha secreción mediada por el FXR.

   El TGR5, además de la modulación de GLP-1, puede inducir la actividad de la enzima desyodasa 2 que convierte tiroxina (T4) en triyodotironina (T3), causando incremento del gasto de energía en tejido adiposo marrón y músculos esqueléticos. Otro posible mecanismo que relaciona la señal AB con el gasto de energía deriva de un estudio con ratones expuestos al frío. Los autores demuestran que la exposición al frio dispara la captación de lipoproteínas  en tejido adiposo marrón y la expresión de la enzima Cyp7b1 en el hígado. Esto provoca el catabolismo de AB por una ruta alterna, la cual a su vez causa modificaciones en el microbioma intestinal que facilitan la termogénesis adaptativa.

   Las células β pancreáticas expresan TGR5 y FXR, los cuales promueven la secreción de insulina estimulada por glucosa incrementando la concentración intracelular de calcio. El FXR, adicionalmente, media la inducción de la transcripción de insulina. Las células α pancreáticas también expresan TGR5 y su activación por los AB desvía el fenotipo secretor de las células α de glucagón a GLP-1, promoviendo un efecto paracrino sobre las células β para estimular la secreción de insulina. En la mayoría de estudios, la activación del FXR intestinal  causa efectos perjudiciales sobre la hiperglucemia mientras la señal TGR5 mejora el control glucémico y la homeostasis de energía. Entonces, la activación de la señal TGR5 acompañada por el bloqueo del FXR intestinal puede servir para el control de la respuesta glucémica en pacientes con DMT2. Por tanto, Las funciones tejido-específicas y los efectos a largo plazo de FXR y TGR5 en diferentes condiciones ambientales como dietas y estado nutricional pueden modular el control sistémico de la glucemia.

   Varios factores influyen en la concentración de AB y por consiguiente las señales AB-FXR y TGR5. (1) La concentración de AB depende del tiempo del tránsito de alimentos. El pool de AB es mayor en el estado postprandial que en el ayuno. Esto es  resultado del incremento postprandial de la secreción de AB en el intestino, el aumento de la reabsorción enterohepática y posiblemente el aumento transcripcional y actividad de la CYP7A1 hepática. (2) La obesidad impacta el pool de AB. En respuesta a una comida mixta, los sujetos obesos exhiben niveles circulantes de AB ligeramente mayores. Más específicamente, los cambios en los niveles de AB en sujetos obesos incluyen alteraciones en la relación de AB y la salida brusca de AB conjugados con glicina en comparación con los sujetos delgados. La diferencia en la composición de AB entre sujetos delgados y obesos puede ser parcialmente explicada por la reducida expresión de algunos transportadores hepáticos acompañada con un incremento en la síntesis de AB 12α-hidroxilados. (3) La insulina y la glucosa  alteran significativamente la composición y abundancia de AB. Los ratones tratados con estreptozotocina para inducir hiperglucemia y los ratones obesos o diabéticos exhiben elevados niveles plasmáticos de AB y un pool más grande de AB. Este efecto podría ser mediado por la inducción de la expresión de Cyp7a1 por aumento de la acetilación y disminución de la metilación del promotor del gen Cyp7a1. Consistente con los resultados en roedores, los humanos sometidos a la prueba de tolerancia oral de glucosa muestran niveles aumentados de varios AB. En humanos, los niveles elevados de AB 12α-hidroxilados están asociados con resistencia a la insulina. En ratones con fisiología normal, la insulina activa la señal FoxO1 que mantiene la producción de AB 12α-hidroxilados regulando al alza a la Cyp8b1 y la actividad normal de FXR. En ratones obesos y resistentes a la insulina, la alteración de la señal FoxO1 provoca un exceso de AB 12α-hidroxilados.  (4) El ritmo circadiano diariamente influye en el pool de AB, provocando un incremento significativo después de la ingesta de comida. En ratones, estos cambios diurnos son regulados por la transcripción de Cyp7A1, por el gen reloj Rev-erbα y por el Fgf15. (5) Las hormonas sexuales afectan el metabolismo de AB, pero los estudios reportan hallazgos controversiales en las diferencias de los niveles basales de AB en ayuno entre hombres y mujeres.  

   La microbiota intestinal juega roles claves en la síntesis, modificación y señalización de AB transformando los AB primarios en AB secundarios y su desconjugación (remoción de taurina o glicina) a través de la actividad enzimática de las hidrolasas de sales biliares. Los ratones tratados con antibióticos y los ratones libres de gérmenes exhiben un  predominio de AB primarios con un reducido pool de AB secundarios, lo cual sugiere un rol central de la microbiota intestinal en la generación de la diversidad de AB. La diversidad de AB es controlada por la microbiota intestinal de una manera dependiente de FXR y afecta la síntesis de AB primarios regulando la expresión de FGF15 y CYP7A1 en el curso de la conjugación y absorción de AB. Varios estudios sugieren que los AB pueden afectar directamente la composición bacteriana, creando un equilibrio dinámico entre AB y la composición y función de la microbiota intestinal. La señal AB-FXR y la modificación asociada en la composición dela microbiota pueden ser clínicamente relevantes porque los efectos beneficiosos de la cirugía bariátrica sobre la glucosa y el peso corporal también están asociados con cambios en las comunidades microbianas y son dependientes de FXR.

   La inflamación es otro mecanismo  que podría estar involucrado en la regulación de la respuesta glucémica por los AB, porque la inflamación crónica de bajo grado juega un rol en la homeostasis de la glucosa. Los inflamasomas son complejos de proteínas inmunes citoplasmáticas activados por patógenos y  señales relacionadas con el daño tisular endógeno que juegan roles claves en la regulación de la obesidad y la respuesta glucémica.  Varios estudios demuestran que el TGR5 induce una respuesta anti-inflamatoria suprimiendo citoquinas proinflamatorias. Adicionalmente, la activación del TGR5 puede disminuir la inflamación sistémica y la infiltración de macrófagos en el tejido adiposo, lo cual mejora la sensibilidad a la insulina en la obesidad.

   En conclusión, las observaciones en ratones y humanos sugieren  que algunos AB pueden jugar roles importantes en la regulación de la respuesta glucémica en salud y DMT2. Los mecanismos para estos efectos son diversos. Los efectos de las señales AB-FXR y AB-TGR5 sobre la modulación de la secreción de insulina en el páncreas, la homeostasis hepática de la glucosa, la inflamación y el gasto de energía han sido convincentemente demostrados  y tienen implicaciones en el metabolismo de la glucosa.

Fuente: Shapiro H et al (2018). Bile acids in glucose metabolism in health and disease. Journal of Experimental Medicine 215: 383-396.

El zinc y la fertilidad masculina

Las glándulas sexuales accesorias secretan en el plasma seminal algunos elementos que protegen a los espermatozoides durante la eyaculación, incluyendo enzimas (fosfatasa ácida, fosfatasa alcalina, alanina transaminasa, aspartato transaminasa), lípidos, macroelementos (sodio, potasio, calcio, magnesio, fosfato, cloro) y microelementos (cobre, hierro, zinc). El Zinc (Zn)  se encuentra nueces, legumbres, productos del mar, cereales fortificados, champiñones, yogurt bajo en grasas y proteínas animales como carne, pescado y leche. El consumo de estos alimentos naturales puede aumentar la proliferación de células germinales y la nutrición pobre en Zn puede ser un importante factor de riesgo para la baja calidad de la esperma y la infertilidad masculina idiopática. La deficiencia de Zn en la dieta (menos de 5 ppm) afecta la reproducción en hombre y mujeres. En el organismo el Zn es necesario para múltiples funciones fisiológicas como el crecimiento normal, la reproducción, la síntesis de ADN, la división celular, la expresión de genes, los procesos fotoquímicos de la visión, la cicatrización de heridas, la osificación y la función del sistema inmune.

   La concentración de Zn es alta en el fluido seminal y tiene un rol en las propiedades funcionales del espermatozoide. El Zn actúa como un importante factor anti-inflamatorio y está involucrado en el metabolismo oxidativo del espermatozoide. El Zn tiene muchas funciones importantes en la fisiología del espermatozoide, incluyendo efectos sobre la flexibilidad de lípidos, la estabilización de la membrana, la capacitación y la reacción acrosómica y es esencial para la concepción y la implantación del embrión. En el espermatozoide humano, el dedo de Zn Cis2/His2 de la protamina P2 tiene un importante rol en la prevención de la transcripción a través de la estabilización de la cromatina y la inhibición del daño oxidativo. Las proteínas que contienen Zn  están involucradas en la modulación de la cantidad de especies reactivas de oxigeno (ROS). Un estudio in vitro demuestra que una concentración de 200 ppm de suplementación de Zn tiene un efecto adverso sobre la calidad del ADN del espermatozoide y podría estar relacionado con la capacidad del espermatozoide para acumular Zn durante la espermatogénesis. Este estudio también reporta una relación positiva entre fragmentación de ADN y concentración de Zn en el espermatozoide. Otro estudio demuestra que un importante factor de riesgo para la baja calidad del espermatozoide y la infertilidad idiopática es una baja cantidad  de Zn en la dieta.

   El cuerpo humano contiene 2-3 g de Zn y casi el 90% se encuentra en los músculos y los huesos. Adicionalmente, la próstata, el hígado, el tracto gastrointestinal, el riñón, la piel, el pulmón, las adrenales, el cerebro, el corazón, los ojos y el páncreas contienen concentraciones estimables de Zn. Por otra parte, las pruebas sanguíneas para deficiencia de Zn son inseguras porque la mayor parte del Zn se acumula dentro de las células y no es libre en la sangre. Hay varias razones por las cuales el Zn es importante para la salud del hombre. Los roles en la función del sistema inmune, la salud de la próstata, la salud sexual y los niveles de testosterona son ejemplos típicos. El Zn juega un rol significativo en las funciones reproductivas. Hay muchos reportes que demuestran la relación entre la deficiencia de Zn y el daño de los órganos reproductivos. Por ejemplo, la deficiencia de Zn se correlaciona con reducción del volumen testicular, disminución del peso del testículo, hipogonadismo, disfunción gonadal, desarrollo inadecuado de los caracteres sexuales secundarios, reducción de túbulos seminíferos e insuficiencia de la espermatogénesis.

   Los niveles de  Zn en el testículo son comparables a los de hígado y riñón. El Zn puede reducir el daño testicular provocado por metales pesados, fluor y calor.  En el testículo, el Zn es ensamblado durante las fases iniciales de la espermatogénesis y juega un rol en la reproducción de espermatogonias y la meiosis de células germinales. El Zn se ensambla en las células germinales y su concentración en el testículo se incrementa durante la espermatogénesis. La deficiencia de Zn impide la espermatogénesis y es una causa de anormalidades en los espermatozoides. El Zn tiene varios roles en las fases de la espermatogénesis. Por ejemplo, en el inicio de la espermatogénesis, el Zn es importante para la actividad de las ribonucleasas que es alta durante la mitosis de las espermatogonias y la meiosis de los espermatocitos. En el final de la espermatogénesis, el Zn es altamente concentrado en la cola de los espermatozoides maduros y está involucrado en la motilidad de los espermatozoides.  Las concentraciones optimas de Zn en el plasma seminal están relacionadas con un incremento en la concentración de espermatozoides del eyaculado, alta motilidad, viabilidad y actividad antioxidante aumentada de los espermatozoides. Una baja concentración de Zn provoca disturbios en la composición de ácidos grasos del testículo e interfiere con la regulación endocrina normal del testículo. El Zn está asociado con el catabolismo de lípidos en la pieza media del espermatozoide, proporciona energía para el movimiento del espermatozoide, afecta el consumo de oxígeno del espermatozoide en el plasma seminal e influye en la adherencia/desadherencia cabeza-cola y en la condensación/descondensación de la cromatina.

   El Zn es necesario para el funcionamiento normal del eje hipotálamo-hipófisis-gónada e influye en la fertilidad masculina de varias maneras. Los niveles bajos de Zn tienen un efecto negativo sobre los niveles plasmáticos de testosterona. En este contexto, un estudio clínico indica que hombres adultos con deficiencia de Zn muestran anormalidades en la síntesis de testosterona en las células de Leydig. El Zn está situado primariamente en las células de Leydig, espermatogonias tipo B y espermatides. El Zn es vital para la producción y secreción de testosterona por las células de Leydig. Por otra parte, el Zn tiene un rol importante en la función de la enzima 5α-reductasa, necesaria para  la transformación de testosterona en 5α-dihidrotestosterona (5α-DHT), un andrógeno más potente que la testosterona.

   El Zn en el plasma seminal es considerado un indicador de la función prostática. La próstata, en comparación con otros tejidos, tiene alta concentración de Zn. El Zn es secretado por la próstata humana en dos formas: libre y asociado a proteínas de alto peso molecular. La mayor parte del Zn libre secretado por la próstata se une a proteínas secretadas por la vesícula seminal. Por otra parte, el Zn y la albúmina secretados por la próstata constituyen un complejo que cubre a los espermatozoides con un rol protector. El Zn formando complejo con el citrato o unido a glucoproteínas es descargado por la próstata y tiene un efecto positivo sobre la motilidad de los espermatozoides. El Zn prostático tiene actividad anti-bacteriana. Más aún, las propiedades anti-bacteriana y anti-peroxidación de lípidos del Zn mantienen la estabilidad de la membrana del espermatozoide y protegen al testículo contra los cambios degenerativos.

   La suplementación oral de Zn mejora la motilidad de los espermatozoides en hombres subfértiles con astenozoospermia y/o oligozoospermia. La correlación negativa entre baja concentración de Zn en el plasma seminal y  viabilidad de espermatozoides es un buen signo de la importancia del Zn en la espermatogénesis. Esto puede ser clarificado por el rol necesario del Zn en el metabolismo de proteínas y la síntesis de ácidos nucleicos. La alteración de la concentración de Zn en el plasma seminal cambia la cantidad, la motilidad y la viabilidad de los espermatozoides así como también el PH y la viscosidad del plasma seminal. El valor Zn-T (Zn por eyaculado) en el plasma seminal es el mejor marcador de la relación entre el Zn y la calidad del semen. Bajos niveles de Zn en el plasma seminal han sido relacionados con disminución del potencial de fertilidad. Más aún, los hombres oligoespérmicos con <20 millones de espermatozoides por ml tienen baja concentración de Zn en el plasma seminal. Un bajo nivel de Zn en las células es un factor que contribuye a la reducción de la espermatogénesis y a los bajos niveles de testosterona   en hombres infértiles. Varios estudios reportan que la concentración de Zn en el plasma seminal está asociada con el número de espermatozoides y que una pobre ingesta de Zn es un significativo factor de riesgo para la baja calidad de la esperma y la infertilidad masculina idiopática. Por tanto, el Zn podría ser beneficioso en el tratamiento de la infertilidad masculina, particularmente la infertilidad masculina idiopática. Este efecto beneficioso del Zn se debe a la reducción en la intensidad del estrés oxidativo y a la modulación de la respuesta inmune. Los estudios recientes reportan la relación entre Zn y motilidad, morfología y número de espermatozoides. Una de las razones para esta correlación positiva es la existencia de Zn en el núcleo y la cola de los espermatozoides para la condensación de la cromatina y la motilidad.

   El Zn tiene una importante  actividad antioxidante a través del atrapamiento de ROS. Las ROS (anión superóxido [O₂^-], peróxido de hidrógeno [H₂O₂], radical peroxil [ROO^-], radical hidroxilo [OH^-]) son compuestos inestables con una vida media corta que pueden influir adversamente en ciertas funciones celulares. Los altos niveles de ROS afectan la función de los espermatozoides por oxidación de lípidos, proteínas y ADN. Los estudios demuestran que la deficiencia de Zn puede incrementar el daño oxidativo causado por las ROS. El Zn es un componente necesario de la Cu/Zn superóxido dismutasa, la cual tiene actividad antioxidante en los espermatozoides. Una pequeña cantidad de ROS es necesaria para que los espermatozoides alcancen la capacidad de fertilizar, pero los altos niveles de ROS en el plasma seminal  pueden reducir la concentración de Zn e incrementar los efectos perjudiciales de las ROS sobre los espermatozoides. El Zn a través de la inhibición de la actividad ADNasa  mantiene la viabilidad de los espermatozoides. Adicionalmente, el Zn atrapa  la generación excesiva de anión superóxido producida por los espermatozoides anormales y/o los leucocitos  en el semen humano después de la eyaculación.

   El Zn activa varios reguladores moleculares de muerte celular programada, incluyendo caspasas y proteínas de las familias Bcl y Bax, que afectan la apoptosis. Es evidente actualmente que el Zn exhibe un efecto directo sobre las mitocondrias que facilita la inserción de Bax, la cual está involucrada en el proceso de formación de poro mitocondrial y es consistente con la liberación de citocromo C que también ocurre en respuesta  al tratamiento con Zn.  Asimismo, el tratamiento con Zn induce un incremento en los niveles celulares de Bax y la relación Bax/Bcl-2 podría reforzar la influencia del Zn sobre la Bax mitocondrial. El incremento celular de Bax proporciona más Bax para la translocación a la mitocondria y el aumento de la relación Bax/Bcl-2 reduce el efecto anti-apoptosis de Bcl-2. Estos datos sugieren que el Zn es esencial para la morfología normal de los espermatozoides  a través de la inhibición de  la apoptosis.

   A nivel celular, 30-40% de Zn está localizado en el núcleo, 50% en el citoplasma y el resto está asociado con las membranas. Los iones Zn se unen a proteínas en el plasma seminal y protegen la estabilidad de la cromatina de los espermatozoides. Este ion forma parte de los enlaces S-Zn-S en la estructura de la protamina, la cual estabiliza la cromatina. Por otra parte, el Zn es altamente concentrado en la cola de los espermatozoides maduros donde está asociado con grupos SH y enlaces S-S. El Zn actúa formando estructuras SH-Zn-SH. Las proteínas que se unen al Zn en el plasma seminal humano mejor conocidas son las semenogelinas, las cuales intervienen en la formación de coágulos,   regulan la estabilidad del ADN y posen actividad antibacteriana.

   A pesar de la importancia del rol del Zn en la espermatogénesis, la función testicular y la fertilidad, hay relativamente poco conocimiento sobre cómo los testículos obtienen Zn de la circulación y cómo es transportado en los gametos durante la espermatogénesis. Hay tres mecanismos principales de transporte celular de Zn. Uno de ellos es el transporte por la familia de proteínas Zip y la exportación de proteínas de la familia ZnT a través de la membrana plasmática. Otro mecanismo es la transmisión de proteínas ligadoras de Zn como la metalotioneína. El tercer mecanismo es la descomposición, mediada por transportador, de organelos intracelulares (retículo endoplásmico, aparato de Golgi y lisosomas). Entre las familias de proteínas que interviene en el movimiento de Zn a través de las membranas biológicas están SLC30 (ZnT) y SLC39 (Zip). Las proteínas ZnT transfieren o amplifican el efluente celular de Zn o su secreción en organelos intracelulares. Por el contrario, los transportadores Zip facilitan la entrada de Zn extracelular o intra-organos. Las proteínas Zip simplifican la captación en el citoplasma de Zn extracelular o  a través de membranas intracelulares. Hasta el presente se conocen 14 transportadores Zip; pero  en el testículo solo se ha reportado la expresión de Zip8 y Zip14.  

   En conclusión, el contenido adecuado de Zn en el plasma seminal  es necesario para  la germinación, la función normal de los espermatozoides y la fertilización. Por el contrario, el contenido anormalmente elevado de Zn puede tener un efecto negativo sobre la calidad de los espermatozoides. Muchos estudios indican que la deficiencia de Zn provoca disfunción de los espermatozoides e infertilidad masculina. Por  tanto, el Zn puede ser considerado un nutriente con mucho potencial en la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de la infertilidad masculina. 

Fuente: Fallah A et al (2018). Zinc is an essential element for male fertility: a review of Zn roles in men´s health, germination, sperm quality, and fertilization. Journal of Reproduction and Infertility 19: 68-81.

Cardioquinas y enfermedades cardiacas

Los péptidos o proteínas secretados por las células cardiacas pueden ser considerados cardioquinas. La mayoría de cardioquinas, como mediadores importantes, tienen roles en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca o en la respuesta al daño miocárdico. Las cardioquinas no solo tienen funciones fisiológicas en la respuesta al estrés, la reparación de daño y la remodelación miocárdica, sino que también participan en la síntesis de proteínas en órganos distales y los procesos metabólicos sistémicos. Adicionalmente, las cardioquinas son diferencialmente expresadas en varias condiciones fisiológicas del corazón y mantienen la función cardiaca a través de rutas paracrinas/autocrinas o   afectan la respuesta de los cardiomiocitos y los fibroblastos cardiacos (FC) en anormalidades patológicas causadas por daño cardiaco o procesos inflamatorios asociados.

   Los péptidos natriuréticos, particularmente el péptido natriurético atrial (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP), son secretados por el sistema cardiovascular y tienen un gran impacto sobre la ocurrencia y desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV) de una manera paracrina/autocrina. Es bien conocido que el ANP y el BNP son útiles para el diagnóstico clínico, el tratamiento y el pronóstico de las ECV. Hay evidencia que el ANP se eleva significativamente en pacientes con disfunción ventricular izquierda independientemente de los síntomas clínicos. Los niveles de ANP en la circulación se correlacionan negativamente con la fracción de eyección, pero se correlacionan positivamente con la severidad de la insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) y disminuyen significativamente con la mejoría de los síntomas de la ICC. El BNP, también conocido como péptido natriurético tipo B, es secretado principalmente por los miocitos ventriculares. Aunque el BNP tiene una variedad de funciones, los cardiomiocitos solo sintetizan el precursor del BNP (proBNP de 108 aminoácidos), el cual inicialmente es almacenado en los cardiomiocitos y al ser liberado instantáneamente se descompone en BNP y NT-proBNP inactivo en cantidades equimolares, cuando las paredes ventriculares experimentan estiramiento o aumenta la presión ventricular.  Por lo tanto, el BNP y su precursor tienen un significativo rol en la respuesta a varias ECV como insuficiencia cardiaca, hipertensión arterial y arritmias. Adicionalmente, el BNP contribuye a un mejor diagnóstico de la IC, está asociado con el pronóstico de la IC crónica y puede ser usado como marcador del pronóstico de las ECV. Teóricamente,  BNP y NT-proBNP son de igual significado para el diagnóstico de ECV. Comparado con el BNP, el NT-proBNP posee mayor vida media y es más estable en el plasma. Los niveles de NT-proBNP están más íntimamente relacionados con las moléculas nuevamente sintetizadas que el BNP almacenado y reflejan preferencialmente la activación de la ruta BNP.  

   La respuesta inflamatoria es uno de los mecanismos más importantes en el proceso de ateroesclerosis. Las anormalidades en los niveles de varias citoquinas pro-inflamatorias han sido reportadas en pacientes con síndrome coronario agudo.  Los niveles de interleuquinas (IL) extremadamente elevados en el corazón y la necrosis del miocardio durante el infarto de miocardio (IM) agudo indican que las IL actúan como un importante factor regulador en el IM agudo. La IL-33, secretada principalmente los FC, es una molécula de señalización paracrina en la interacción entre fibroblastos y cardiomiocitos y es también el ligando específico para la ST2 soluble  (sST2), una proteína de los cardiomiocitos. La tracción mecánica regula al alza la expresión de Il-33 en cardiomiocitos y fibroblastos así como también los niveles de ST2 (los niveles de sST2 son significativamente mayores que los de ST2). La sST2 exhibe inhibición competitiva bloqueando la ruta de señalización IL-33/ST2 al tiempo que atenúa el efecto protector de la IL-33 sobre la hipertrofia de cardiomiocitos y la fibrosis del miocardio. Adicionalmente, los niveles plasmáticos de ST2 están asociados con el pronóstico de IM e IC. Los estudios en pacientes con enfermedad cardiaca coronaria (ECC) demuestran que los polimorfismos genéticos de esta cardioquina inflamatoria podría incrementar el riesgo de ECC.

   La folistatina es un modulador extracelular que se une selectivamente a proteínas de la familia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β). La proteína similar a folistatina 1 (FSTL1), también conocida como clon estimulado por factor de crecimiento transformante 36 (TSC-36), ha sido identificada como un factor protector de cardiomiocitos  que disminuye la apoptosis inducida por isquemia/reperfusión (IR). Los mecanismos fisiológicos que subyacen a la acción de la FSTL1 son bastante diferentes a los de otras folistatinas. Un estudio reciente revela que la expresión de FSTL1 en el área isquémica  después de IM aumenta en los fibroblastos pero no en los cardiomiocitos. Este hallazgo indica que la FSTL1 podría estimular la activación de fibroblastos y proteger contra la ruptura cardiaca y la remodelación de ventrículo izquierdo. Otro estudio reporta que la expresión de FSTL1 inducida por estrés cardiaco modula la hipertrofia cardiaca. Por otra parte, la administración de FSTL1 en ratas reduce la proporción de la región IM después de IR e inhibe la apoptosis y la respuesta inflamatoria a través de mecanismos dependientes de la proteína quinasa dependiente de AMP (AMPK) y proteína morfogénica de hueso 4 (BMP-4). Más aún, la sobre expresión de FSTL1 minimiza los efectos perjudiciales de la IR. Estos hallazgos indican que la FSTL1 puede ser un blanco terapéutico para la hipertrofia cardiaca u otras enfermedades cardiacas.

   Los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) juegan un rol definitivo en la inducción de la angiogénesis, la reparación de células endoteliales dañadas y la proliferación de células de músculo liso vascular. Hasta el presente hay 22 FGF identificados en roedores y humanos. Los FGF transmiten señales a través de sus receptores en la membrana celular.  El FGF21 es un miembro de la familia FGF que  tiene 209 aminoácidos y es fisiológicamente descompuesto en su forma madura de 181 aminoácidos.  Es producido y liberado principalmente por el hígado, pero un estudio reciente indica que los cardiomiocitos y las células endoteliales microvasculares cardiacas también expresan FGF21 para mejorar la remodelación cardiaca y reducir el daño cardiaco. El FGF21 se une al FGFR1c en el corazón para ejercer efectos biológicos a través de la activación de su correceptor β-kloto. El extremo N-terminal del FGF21 se une al FGFR1c mientras el extremo C-terminal se une a la β-kloto con gran afinidad para formar un complejo  que fosforila al FGFR1c y activa la transducción de señal intracelular de la proteína quinasa regulada extracelularmente (ERK). Adicionalmente, el FGF21 es secretado en la circulación sistémica por células miocárdicas o endoteliales dañadas y afecta receptores de la superficie celular para regular el metabolismo de lípidos y proteger contra el estrés oxidativo o lesiones inflamatorias, provocando mejoramiento de la ateroesclerosis y protección contra la isquemia del miocardio y el daño de la IR.

   La Sfrp-3 (Secreted frizzled-related protein 3) es el más fuerte antagonista de la señal Wnt en la familia Sfrp. Los estudios recientes revelan que la señal Wnt está involucrada en la hipertrofia cardiaca y la progresión de la ateroesclerosis. La señal Wnt está significativamente asociada con  la inflamación vascular, la disfunción endotelial y la calcificación y engrosamiento de la capa íntima vascular. Los niveles de Srfp-3 están marcadamente elevados en los pacientes con IC. Por el contrario, la Sfrp-3 disminuye significativamente después del tratamiento en pacientes con IC. Por lo tanto, la señal Wnt/Sfrp-3 puede tener un rol en la remodelación ventricular izquierda. Aparentemente, la Sfrp-3 es un biomarcador que refleja la patogénesis de IC y un potencial blanco terapéutico para enfermedades cardiacas. La Sfrp-2, similar a la Sfrp-3, juega un rol crítico en la inhibición de la apoptosis y las reacciones inflamatoria a través de la interferencia de la señal Wnt.  La expresión de Sfrp-2 en el corazón después del IM es regulada al alza significativamente, lo cual sugiere que la Sfrp-2 es una cardioquina inducible por estrés. Más aún, la Sfrp-2 desactiva la ruta BMP1/metaloproteínasa similar a tolloid y por consiguiente inhibe la deposición de colágeno en la etapa tardía del IM y mejora la función ventricular izquierda. Entonces, la Sfrp-2 es un potencial blanco terapéutico para las terapias anti-fibrosis.

   El factor inhibidor de la migración de macrófagos (MIF) está relacionado con la respuesta inflamatoria. Es liberado por los cardiomiocitos necróticos después de IM y los niveles en la circulación aumentan rápidamente después de la estimulación pues las células producen y almacenan MIF antes de la respuesta inflamatoria. Más aún, el incremento en los niveles de MIF está íntimamente asociado con la región infartada. Después del IM, los MIF de diferentes fuentes celulares juegan roles fisiológicos opuestos. Los ratones con deficiencia de MIF en células derivadas de la médula ósea tienen una menor incidencia de ruptura cardiaca después del IM, mientras la deficiencia de MIF en células somáticas/cardiacas acelera la dilatación y la disfunción  ventriculares. La mayoría de MIF en el miocardio infartado procede de  células inflamatorias infiltradas más que de células cardiogénicas. La inhibición de MIF de células pro-inflamatorias podría proteger la función cardiaca y mejorar el pronóstico del IM. Por otra parte, el MIF protege al corazón de la hipoxia de corta duración, pero con la prolongación de la isquemia y la hipoxia, el rol protector del MIF en el corazón disminuye gradualmente. A medida que emerge el efecto pro-inflamatorio del MIF se exacerba el daño en el miocardio. El efecto bidireccional del MIF puede ser asociado con sus diferentes orígenes.

   La neuregulina (NRG) es un miembro de la familia del factor de crecimiento epidermal (EGF) y en el corazón es secretada principalmente por células endoteliales microvasculares y el endocardio. La NRG puede promover la angiogénesis, revertir la remodelación miocárdica y reducir la apoptosis y el estrés oxidativo. Un estudio reciente reporta que la NRG también es una proteína de señalización importante en el sistema cardiovascular y en la regulación del desarrollo cardiaco y la función cardiaca, pues el receptor tirosina quinasa de la NRG (ErbB) ha sido detectado en la superficie de los cardiomiocitos. Otro estudio demuestra que la hipoxia-reoxigenación (HR) podría inducir en las células endoteliales miocárdicas la expresión y liberación de  NRG, la cual podría proteger a los cardiomiocitos contra la apoptosis durante la HR. Adicionalmente, la NGR puede mejorar directamente la fibrosis e inducir la producción y secreción de IL-1α y factores de reparación (como cripto-1) que afectan la cicatrización cardiaca a través de señales paracrinas. Estos hallazgos indican que la NRG derivada del endotelio tiene un efecto protector en el miocardio isquémico y puede representar un nuevo blanco terapéutico para las enfermedades cardiacas.

   La adrenomedulina (ADM) es un producto de las células endoteliales vasculares, las células de músculo liso y los cardiomiocitos. La ADM es un factor local en el control de la tensión vascular, la contractilidad cardiaca y la excreción renal de sodio. Los niveles plasmáticos de ADM aumentan significativamente en los pacientes con ICC debido a reacciones neuroendocrinas. Los niveles de ADM están asociados con el daño endotelial y pueden indicar la severidad del daño de las células endoteliales ateroescleróticas. Adicionalmente, la ADM es beneficiosa para la IC y el IM. El tratamiento de corta duración con ADM reduce el área de IM y las lesiones por IR debido a sus efectos antioxidante y anti-apoptosis. La ADM plasmática es un predictor independiente de eventos cardiovasculares en pacientes de alto riesgo. En resumen, la ADM es un biomarcador predictivo para el inicio de ECV, particularmente IC.  

   El inhibidor proteasa 16 (PI16) es una proteína secretada por los cardiomiocitos que puede tener efectos inhibidores sobre la hipertrofia miocárdica. Es fuertemente regulada en la fase temprana de la IC y reduce el crecimiento de cardiomiocitos. Por el contrario, la deficiencia de PI16 activa la hipertrofia de cardiomiocitos. La ruta de señalización dependiente de ERK5 mediada por el factor similar a Kruppel 2 (KLF2) puede estar involucrada en la acción inhibidora de la PI16 sobre migración y proliferación endotelial, lo cual contribuye a mantener la homeostasis vascular. La sobre expresión de PI16 inhibe la secreción de metaloproteinasas de matriz (MPM). Adicionalmente, citoquinas inflamatorias como IL-1β y factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) tienen un impacto significativo sobre la ruta de señalización NF-κB, la cual es fuertemente inhibida por el PI16. Por lo tanto, el PI16 es una cardioquina protectora que puede ser usado como blanco terapéutico en enfermedades cardiacas como IC y cardiomiopatía hipertrófica.

   El factor neurotrófico similar a astrocito mesoscópico (MANF) es una proteína secretada por los cardiomiocitos que protege contra el estrés de retículo endoplásmico (RE) de una manera paracrina/autocrina.  El estrés RE activa el factor de transcripción 6 (ATF6), el cual induce la expresión y secreción de MANF. El IM activa la expresión de MANF en cardiomiocitos y células no miocitos, atenuando la hipertrofia cardiaca y el daño isquémico del miocardio. Adicionalmente, un estudio pre-clínico demuestra que la deficiencia de MANF en ratones incrementa la isquemia miocárdica  después de la IR. Por el contrario, el incremento en el nivel  de MANF protege a los ratones contra el daño cardiaco. Similar al MANF, el factor neurotrófico dopamina cerebral (CDNF) puede ser inducido por el estrés RE en los cardiomiocitos. La sobre expresión de CDNF mejora la viabilidad celular y protege  a los cardiomiocitos contra la apoptosis inducida por el estrés RE. El factor neurotrófico derivado de neurona (NDNF) es una proteína proangiogénica con un dominio fibronectina tipo 3 que mejora la remodelación miocárdica después de IM y aumenta la supervivencia celular y la angiogénesis a través de una ruta dependiente de Akt. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) es ampliamente expresado en células endoteliales vasculares y células miocárdicas y juega un rol en la regulación de la reparación vascular y la promoción de la cicatrización de heridas. El BDNF juega un importante rol en el mejoramiento de la microcirculación después del daño miocárdico. El receptor tropomiosina quinasa B (TrkB), un receptor funcional del BDNF, media la señalización a través de la dimerización con el BDNF y la fosforilación de tirosinas por quinasas intracelulares, con lo cual aumenta la proliferación y supervivencia de células endoteliales microvasculares. 

   La angiotensina-II (Ang-II) es sintetizada y liberada principalmente por el sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). La Ang-II  también puede ser producida por cardiomiocitos y fibroblastos en el corazón y lleva a cabo sus efectos biológicos en el corazón  a través  de rutas paracrinas o autocrinas. Los FC son células claves en el inicio de la formación de fibrosis miocárdica. La Ang-II tiene el potencial para incrementar anormalmente el crecimiento de FC, lo cual resulta en fibrosis miocárdica a través de una corriente de calcio mediada por el canal potencial de receptor transitorio melastina 7 (TRPM7). Adicionalmente, la Ang-II promueve en los FC la expresión del gen Ets-1, el cual está involucrado en la remodelación de la fibrosis vía receptor 1  de Ang-II (AT1R), la quinasa c-Jun N-terminal (JNK) o la ruta de señalización ERK. La Ang-II provoca disfunción diastólica cardiaca a través de la inducción  de la oxidación de ácidos grasos en el miocardio.  El NT-proBNP está asociado con los niveles alterados de Ang-II, lo cual sugiere que la medición combinada de NT-proBNP con Ang-II podría mejorar el diagnóstico de ICC.

   En contraste con el rol de la IL-33, algunas interleuquinas tienen efectos perjudiciales en las enfermedades cardiacas. La IL-1β puede contribuir al inicio de la hipertrofia de los cardiomiocitos y los niveles elevadamente sostenidos de IL-1β no solamente causan daño  a la bomba cardiaca sino que también agravan la remodelación cardiaca. Adicionalmente, la IL-1β induce la expresión de la sintetasa de óxido nítrico y disminuye los efectos positivos  de los agonistas β-adrenérgicos sobre los cardiomiocitos. Más aún, el nivel de Il-6 en la sangre es elevado en los pacientes con IM y el exceso sostenido de producción de IL-6 provoca daño cardiaco a través de la glucoproteína 130. Los niveles circulantes de IL-6 también se relacionan con la severidad de la disfunción ventricular izquierda y son un predictor efectivo de las complicaciones clínicas de las enfermedades cardiacas. Por otra parte, la IL-18 es un factor de riesgo independiente en la formación y desarrollo  de placas en la ateroesclerosis a través de la reducción de la estabilidad de las placas ateroescleróticas y la degradación de la matriz extracelular.

   El factor de necrosis tumoral α (TNF-α) es expresado por células miocárdicas bajo estrés y es una cardioquina involucrada en la ateroesclerosis. El TNF-α es regulado al alza durante la ICC y contribuye a alterar la contractilidad miocárdica, la apoptosis de cardiomiocitos y la remodelación miocárdica. Los niveles plasmáticos de TNF-α están asociados con la severidad de la ICC. Hay varios estudios que relacionan la expresión de TNF-α con arritmias ventriculares secundarias en pacientes con síndrome coronario agudo. Tres posibilidades subyacen a estos mecanismos patológicos: (1) el TNF-α puede estar relacionado con la apertura de canales de calcio en los cardiomiocitos a través de rutas de transducción de señal como fosfolipasa A2/ácido araquidónico (PLA2/AA) que afectan la repolarización de cardiomiocitos y alteran la contracción; (2) el TNF-α puede alterar canales de potasio de cardiomiocitos vía ruta de señalización de la proteína quinasa A (PKA) e inhibir corrientes rectificantes de potasio, lo cual causa anormalidades miocárdicas; (3) el TNF-α regula a la baja la expresión de conexina 40 (Cx40) en las uniones gap, afectando por tanto la comunicación intercelular e induciendo arritmias.

   El FGF23, miembro de la familia FGF, deriva de tejido miocárdico dañado y promueve la fibrosis y la disfunción diastólica después de IM o IR. En este proceso patológico, el FGF23 frecuentemente es acompañado por la activación de β-kloto y TGF-β. La administración de FGF23 puede inducir directamente hipertrofia cardiaca patológica. Más aún, la elevación de FGF23 en la circulación está asociada con el incremento de riesgo de eventos cardiovasculares, como isquemia miocárdica, shock y muerte relacionada con enfermedad cardiovascular. La ruta ERK1/2 juega un rol crítico en la función del FGF23 y puede aumentar la calcificación vascular mediada por fosfato.  

   Las metaloproteinasas de matriz (MPM) son un grupo de proteínas capaces de degradar selectivamente la matriz extracelular (MEC) y regular la remodelación de la MEC en pacientes con ICC vía remodelación cardiaca y dilatación ventricular izquierda. Todas las MPM son reguladas negativamente por inhibidores tisulares de metaloproteinasa (TIMP) y el desbalance MPM/TIMP puede resultar en enfermedad cardiaca. Las MPM aumentan dramáticamente durante el progreso y la recuperación de la IC. Los niveles de MPM-2 y MPM-9 aumentan significativamente en los pacientes con enfermedad cardiaca coronaria mientras los inhibidores exógenos restringen la expresión y actividad de MPM para mantener la estabilidad de placas ateroescleróticas. Estos datos indican que las MPM son cardioquinas peligrosas que exacerban el pronóstico de enfermedades cardiacas.   

   Los factores de crecimiento derivados de plaquetas (PDGF) son comúnmente expresados en el miocardio y los fibroblastos intersticiales. Los PDGF estimulan la hiperplasia patológica de los fibroblastos y los convierten en miofibroblastos a través de la activación de receptores específicos (PDGFR-α y PDGFR-β), lo cual resulta en la producción de una cantidad significativa de colágeno involucrado en el desarrollo de fibrosis. Los PDGF están relacionados con la ocurrencia y el progreso de la ateroesclerosis coronaria, en la cual el PDGF-D afecta la estabilidad de las placas ateroescleróticas coronarias. Adicionalmente, los PDGF pueden promover la acumulación de células de músculo liso y la formación de células “foam” en la ateroesclerosis. Los PDGF también tienen el potencial  para inducir la división y proliferación de células endoteliales y epiteliales dañadas con la consiguiente agravación de la ateroesclerosis.

   En conclusión, las cardioquinas son proteínas secretadas por el corazón que juegan un rol fisiológico crítico en el mantenimiento de la homeostasis cardiaca o  en la respuesta al daño miocárdico y por lo tanto influyen en el desarrollo de las enfermedades cardiacas. Adicionalmente, tienen un significativo potencial como biomarcadores para evaluar la función cardiaca y como blancos terapéuticos para las enfermedades cardiacas. Las cardioquinas no solo tienen efectos fisiológicos sobre los tejidos cardiacos, también pueden ejercer efectos reguladores sobre órganos y tejidos periféricos. Los efectos reguladores de las cardioquinas a menudo son complejos, ellas pueden ejercen acciones bidireccionales para promover la reparación del daño cardiaco y/o agravar un desbalance de la función cardiaca.

Fuente: WU  YS et al (2018). The role of cardiokines in heart diseases: beneficial or detrimental? BioMed Research International, Article ID 8207058.