SIRT4 y metabolismo celular

Las sirtuinas (SIRT) incluyen desacilasas dependientes de β-NAD⁺ y ADP-ribosiltransferasas involucradas en el metabolismo y el envejecimiento. Las SIRT pueden ser divididas en nucleares (SIRT1, SIRT6 y SIRT7), mitocondriales (SIRT3, SIRT4, SIRT5) y citoplasmáticas (SIRT2), y algunas SIRT se encuentran en más de un compartimento. Las SIRT mitocondriales están involucradas en la regulación metabólica  y la defensa antioxidante. En este contexto, la SIRT4 es crítica para el metabolismo celular y las respuestas al daño del ADN en la mitocondria. La SIRT4 tiene los aminoácidos necesarios para participar en la reacción desacilasa, concretamente un dominio desacilasa, una histidina catalítica y un dominio de unión a NAD⁺. Los estudios genéticos dividen las SIRT humanas en cuatro clases. La SIRT4 pertenece a la clase II de las SIRT humanas. En humanos, el mARN y la proteína SIRT4 han sido detectados en músculo esquelético, riñón, testículo e hígado. Este patrón de expresión es consistente con las funciones de la SIRT4.

   La SIRT4 reduce la actividad de la glutamato deshidrogenasa (GDH) y por tanto inhibe la secreción de insulina en las células β pancreáticas. La GDH facilita el metabolismo de glutamina y la producción de ATP, induciendo la secreción de insulina. La GDH es ADP-ribosilada e inhibida por la SIRT4, lo cual reprime la secreción de insulina mediada por leucina. La depleción de SIRT4 activa la GDH y por tanto incrementa la secreción de insulina estimulada por aminoácidos. Las células β derivadas de ratones SIRT4 “knockout” y las derivadas de ratones sometidos a restricción calórica muestran un efecto similar sobre la secreción de insulina. La fosfodiesterasa (PDE) puede ser usada en la investigación de la ribosilación de ADP porque rompe la unión ADP-ribosa y puede liberar la inhibición. La GDH de ratones con deficiencia de SIRT4 es insensible a la PDE. Un estudio reciente demuestra que la SIRT4 cataliza la remoción de las modificaciones de lisina: metilglutaril (MG)-lisina, hidroximetilglutaril (HMG)-lisina y 3-metilglutaconil (MGc)-lisina. La SIRT4 participa en la oxidación de la leucina removiendo secuencialmente estas modificaciones. La región α-hélice que contiene el sitio catalítico de la SIRT4 ha sido asociada con una interacción con modificaciones acil cargadas negativamente. La sobre expresión de SIRT4 en las células resulta en una disminución de los niveles de expresión de glutaril-lisina, MG-lisina y HMG-lisina. El complejo metilcrotonil-CoA carboxilasa (MCCC) está asociado con el catabolismo de la leucina e interactúa con la SIRT4. La ausencia de SIRT4 incrementa y desestabiliza la acilación de MCCC, provocando una disminución del flujo de leucina. La represión de la actividad de la GDH y el metabolismo de la glutamina por la SIRT4 cambia el nivel de leucina, activador alostérico de la GDH.

   El efecto represivo de la SIRT4 sobre la oxidación de ácidos grasos (OAG) en células musculares es regulado por desacetilación e inhibición de la actividad de la malonil-CoA descarbolixasa (MCD) mitocondrial, provocando un incremento en los niveles de malonil-CoA. El malonil-CoA es un metabolito clave que inhibe el catabolismo de lípidos y promueve la síntesis de grasa. Hay dos enzimas que regulan los niveles celulares de malonil-CoA. La MCD cataliza la conversión de malonil-CoA en acetil-CoA, mientras la acetil-CoA carboxilasa (ACC) convierte acetil-CoA de nuevo en malonil-CoA a través de una reacción regulada por la fosforilación de la AMPK. Los ácidos grasos citoplasmáticos transportados en la matriz mitocondrial cruzan las membranas mitocondriales externa e interna para la β-oxidación, y esta etapa clave es catalizada por la carnitina palmitoiltransferasa (CPT1), la cual es inhibida por el malonil-CoA  acumulado. Durante el estado alimentado, cuando los intermediarios metabólicos se dirigen a la síntesis de grasa y los depósitos de energía, aumenta el malonil-CoA. Esto suprime la entrada de ácidos grasos en las mitocondrias y debilita  secuencialmente la OAG. Por el contrario, en el estado de ayuno, el malonil-CoA disminuye y la OAG se dirige a la producción de energía. Por lo tanto, la SIRT4 regula los niveles de malonil-CoA en músculo esquelético  y tejido adiposo blanco en los estados alimentado y ayuno. Adicionalmente, como unidad de síntesis de ácidos grasos, el malonil-CoA acumulado promueve y proporciona un esqueleto de carbono para la biosíntesis de ácidos grasos en el tejido adiposo blanco. La sobre expresión de SIRT4 incrementa la lipogénesis y disminuye la OAG en ratones, mientras los ratones SIRT4 “knockdow” muestran el efecto opuesto sobre la síntesis y el catabolismo de lípidos. Entonces, la SIRT4  coordina la homeostasis de lípidos promoviendo el anabolismo y reprimiendo el catabolismo de lípidos.

   El hígado juega un rol en la homeostasis de energía balanceando el metabolismo de lípidos y las demandas energéticas. En el estado alimentado, la lipogénesis hepática y la secreción de lipoproteínas son activadas. Por el contrario, durante el ayuno, la OAG hepática es estimulada para proporcionar cuerpos cetónicos como combustible energético para el cerebro. Uno de los mediadores claves de la respuesta hepática al ayuno es el receptor nuclear, receptor activado por el proliferador de peroxisoma α (PPARα). La SIRT4 media negativamente la OAG en las células hepáticas a través de la supresión de la actividad transcripcional del PPARα. Más específicamente, la interacción de SIRT1 y PPAR es alterada por la SIRT4, atenuando la actividad transcripcional del PPARα vía SIRT1 para inhibir la OAG. En las células hepáticas normales, la SIRT1 es reclutada por los elementos de respuesta de PPARα para catalizar la desacetilación de la N-acetil-lisina del coactivador gamma 1α del PPARα (PGC-1α) y promover la OAG. Adicionalmente, la SIRT4 compite con otras sirtuinas, incluyendo SIRT1, por la β-NAD+, provocando una disminución de la actividad de la SIRT1, de la actividad trancripcional del PPARα y de la OAG. Durante el ayuno, la OAG es promovida como fuente de energía celular. Entonces, la SIRT4 bloquea  la interacción de SIRT1 y PPARα, provocando una  disminución de la OAG hepática.

   La SIRT4, además de regular la OAG, contribuye a la homeostasis celular del ATP y a la biogénesis mitocondrial. La lesión de la SIRT4 disminuye los niveles de ATP y la sobre expresión de SIRT4 aumenta los niveles de ATP. La ATP/ADP translocasa 2 (ANT2a, proteína transmembrana mitocondrial) ayuda a la SIRT4 a mediar la homeostasis celular de ATP.  La N-acilación de la ANT2 facilita la respiración mitocondrial  aumentando el desacoplamiento mitocondrial y disminuyendo la producción de ATP. La SIRT4 cataliza la desacilación de la N-acil-lisina de la ANT para reducir el desacoplamiento mitocondrial y aumentar la producción de ATP. En la ruta de señalización mitocondrial la depleción de SIRT4 activa la AMPK para  disminuir los niveles de ATP. La AMPK activada fosforila e inhibe la ACC  citoplasmática, provocando una reducción  de la promoción de la OAG.

   La SIRT4 es necesaria para la regulación de la OAG en células normales, pero también ha sido identificada como supresor de tumores localizados en las mitocondrias. La SIRT4 posee efectos supresores de tumores debido al rol regulador del metabolismo mitocondrial en la tumorogénesis. La SIRT4 juega un rol importante en la respuesta al daño del ADN regulando la inhibición del catabolismo de la glutamina inducida por el ADN dañado. El ADN dañado incrementa el flujo a través de la ruta de la pentosa fosfato y disminuye la captación de glutamina y los niveles de intermediarios del ciclo de Krebs. La glutaminasa mitocondrial puede catabolizar la glutamina para formar glutamato vía GDH mitocondrial y aspartato aminotransferasa. La SIRT4 inhibe la GDH y por tanto está involucrada en la inhibición del metabolismo de la glutamina inducida por el ADN dañado. La SIRT4 posee un efecto supresor de tumor debido a su acción inhibidora sobre el catabolismo de la glutamina y su acción anti-proliferativa sobre células con ADN dañado. La expresión de SIRT4 es regulada al alza por el ADN dañado y regulada a la baja en muchos tipos de tumores humanos. La depleción de SIRT4 provoca elevación de la proliferación dependiente de glutamina e inestabilidad genómica inducida por estrés, resultando en fenotipos tumorigénicos. En ausencia de SIRT4, el daño del ADN resulta en un retardo en la reparación del ADN, lo cual sugiere que la SIRT4 podría proteger las células del daño espontáneo.  En células del linfoma de Burkitt humano, la sobre expresión de SIRT4 reprime el metabolismo de la glutamina y la proliferación de células dependiente de glutamina. La SIRT4 es sobre expresada en células de cáncer colorectal e incrementa la expresión de E-caderina, lo cual resulta en la supresión de la proliferación celular y la invasión tumoral. El rol supresor de la SIRT4 en el cáncer colorectal también es mediado por la inhibición del metabolismo de la glutamina. Más aún, la SIRT4 podría aumentar la sensibilidad de las células de cáncer colorectal a la droga química 5-fluoruracilo inhibiendo el ciclo celular, lo que demuestra el efecto antiproliferativo de la sobre expresión de SIRT4. La sobre expresión de SIRT4 disminuye el crecimiento celular y la transformación  y el desarrollo del tumor. Por lo tanto, la SIRT4, como reguladora del metabolismo de la glutamina, actúa como un componente necesario de la ruta de respuesta al daño del ADN que maneja el bloqueo del metabolismo de la glutamina, el ciclo celular y la supresión de tumor.

   En conclusión, la SIRT4 posee actividades ADP-ribosiltransferasa, lipoamidasa y desacilasa. Las actividades enzimáticas y los  sustratos de la SIRT4 varían en  diferentes tejidos y células. La SIRT4 inhibe la secreción de insulina como una ADP-ribosiltransferasa y regula la sensibilidad a la insulina como una desacilasa en el páncreas. La SIRT4 reprime la OAG en músculo esquelético e hígado. La SIRT4 también ha sido identificada como supresora de tumores con localización mitocondrial.

Fuente: Min Z et al (2019). The roles of mitochondrial SIRT4 in celular metabolism. Frontiers in Endocrinology 9:783.

Irisina en hueso y tejido adiposo

El ejercicio mejora la calidad de vida y reduce la incidencia de varios desórdenes, incluyendo hipertensión arterial, infarto de miocardio, obesidad y condiciones malignas. Los mecanismos de este efecto protector son inciertos, aunque hay algunos progresos en delinear como el músculo esquelético se comunica con otros tejidos.

    El músculo esquelético es un órgano endocrino que sintetiza y libera mioquinas (citoquinas derivadas del músculo) en respuesta a la contracción.  Las mioquinas pueden influir en el metabolismo de otros tejidos y órganos. Desde el descubrimiento inicial de la mioquina prototipo, interleuquina 6  (IL-6), varios péptidos derivados del músculo esquelético han sido identificados como potenciales mediadores de la homeostasis metabólica. Uno de estos péptidos, irisina, ha recibido atención por su relevancia en la obesidad y la osteoporosis. La irisina deriva de la proteína transmembrana, proteína que contiene dominio fibronectina tipo III-5 (FNDC5), cuya expresión se eleva en el músculo esquelético en respuesta al ejercicio. El clivaje en el carboxilo terminal de la FNDC5 libera irisina, la cual es secretada en la circulación sanguínea y se encuentra en mayores niveles  en los individuos que desarrollan ejercicio aeróbico en comparación con los individuos sedentarios.

   Los mayores factores de riesgo para la osteoporosis son la baja masa ósea y la disminución de la estructura ósea. El ejercicio es un medio efectivo para contrarrestar estos factores porque estimula la deposición de hueso nuevo. La integridad del esqueleto es mantenida a través de la continua remodelación ósea, la cual involucra la resorción ósea (un proceso que incrementa el número de lagunas relativamente grandes en el hueso cortical) por  los osteoclastos y la formación de hueso por los osteoblastos. Estos procesos responden a la actividad física, tanto directamente  a través de señales mecánicas como  indirectamente a través de la activación de varias rutas hormonales. Los osteoblastos se convierten en osteocitos, los cuales representan la mayor parte de las células óseas y tienen una localización  en el hueso que les permite responder a la carga mecánica.

   La ruta de señalización Wnt-β-catenina en osteoblastos incrementa la masa ósea a través  de una variedad de mecanismos. La esclerostina, producto del gen SOST, es una proteína secretada por los osteocitos que inhibe la señal Wnt-β-catenina en los osteoblastos, previniendo su proliferación y función. Los niveles de los  transcriptos de SOST y de esclerostina disminuyen dramáticamente durante la carga mecánica sobre el hueso y aumentan al cesar la carga. Los pacientes con pérdida de la función de -o mutaciones- SOST tienen masa ósea muy alta en el esqueleto apendicular y axial, mientras los pacientes inmovilizados, quienes son susceptibles a pérdida en la densidad ósea,  muestran aumento de los niveles circulantes de esclerostina.

   La respuesta mecanosensible de los osteocitos a la carga mecánica sobre las extremidades ocurre a través de conexiones moleculares discretas entre la célula y la matriz extracelular que son mediadas por integrinas específicas.  Las integrinas son moléculas de adhesión que se extienden a partir de la superficie de la célula y transducen fuerzas a través de la célula cuando el extremo distal (extracelular) de la integrina se adhiere a un componente de la matriz extracelular, típicamente moléculas como fibronectina y vitronectina, las cuales a su vez están unidas a otros componentes de la matriz extracelular, creando una red de soporte rígida. Las integrinas α_vβ₅ y α₅β₁ se unen a un dominio arginina-glicina-ácido aspártico (RGD) de las moléculas extracelulares  fibronectina y vitronectina.

   Un trabajo reciente demuestra que la irisina se une directamente al receptor integrina αv expresado por los osteocitos y estimula la transducción de señal. La irisina no contiene ningún  dominio  RGD, pero contiene un asa muy similar al asa que contiene RGD en la fibronectina. Los autores demostraron que la irisina protege a los osteocitos de la apoptosis e induce la expresión de esclerostina, la cual a su vez estimula la actividad de los osteoclastos y, por consiguiente, incrementa la resorción ósea. Adicionalmente, en ratones, la carencia dc Fndc5, un gen que codifica el precursor transmembrana de irisina,  protege contra  la pérdida de hueso  inducida por ovariectomía, a través de la inactivación de la osteolisis osteocítica y la resorción ósea mediada por los osteoclastos. Estos hallazgos son consistentes con la hipótesis que la liberación de irisina imita el efecto de una extremidad sin carga, lo cual reduce las fuerzas mecánicas a través de los osteocitos y conduce  a la producción aumentada de esclerostina. Sin embargo, son inconsistentes con los niveles de irisina relativamente elevados en individuos que practican regularmente ejercicio aeróbico y con el efecto protector del ejercicio contra la pérdida ósea. Cuando la irisina está ausente, los receptores integrina α_v se unen a moléculas extracelulares como la fibronectina y atenúan los efectores  de la actividad de los osteoclastos y la resorción ósea.

   En el tejido adiposo, la administración de irisina recombinante a ratones induce termogénesis, la cual es bloqueada por el cotratamiento con una molécula RGD que imita a la fibronectina. Este hallazgo indica que la irisina también actúa en el tejido adiposo a través de integrinas α_v. Los estudios demuestran que las integrinas α₅ y α_v son extensamente reguladas a la baja durante la formación de adipocitos y son expresadas en niveles detectables en adipocitos aislados cargados de lípidos (por ejemplo, adipocitos de tejido adiposo blanco). Más aún, la expresión de estas integrinas inhibe la adipogénesis en los preadipocitos. Como ocurre en el hueso, en donde la irisina parce inclinar el balance hacia uno de  dos fenotipos opuestos antagonizando la señal integrina, la formación de adipocitos marrones termogénicos (un proceso conocido como “marronización” de preadipocitos blancos) podría requerir la atenuación de la señal α_v a través de antagonizar su acción con irisina o una molécula similar a irisina. Estos hallazgos constituyen una nota de precaución con relación a la aplicación terapéutica de la irisina. Su uso en el tratamiento de enfermedades asociadas con la obesidad (por ejemplo, diabetes tipo 2), a través de la marronización del tejido adiposo blanco, puede también provocar pérdida ósea que resulta en osteoporosis.

   En conclusión, la resorción ósea es mediada por la unión de la irisina a receptores integrina α_v expresados en los osteocitos. En este contexto, la irisina compite con la fibronectina y otras moléculas extracelulares por la unión a los receptores integrina α_v. En ausencia de irisina, la unión de los receptores integrina α_v a moléculas extracelulares como la fibronectina atenúa la actividad de los osteoclastos y, por lo tanto, la resorción ósea. La señal integrina también está involucrada en el efecto de la irisina sobre la marronización de preadipocitos en el tejido adiposo blanco.

Fuente: Farmer RS (2019). Boning up on irisin. The New England Journal of Medicine 380:1480-1482.

Triptófano y respuesta neuroendocrina al estrés

El triptófano (Trp), un aminoácido esencial en todos los animales, es sintetizado por bacterias, hongos y plantas.  El Trp, además de ser un componente para la síntesis de proteínas, es también el sustrato obligatorio para la producción de varias sustancias bioactivas. Por ejemplo, el Trp es un sustrato para la síntesis de serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) en cerebro e intestino, y melatonina en la glándula pineal. En los vertebrados, la 5-HT central juega un rol integrador en la respuesta conductual y neuroendocrina al estrés. Los efectos del Trp de la dieta sobre la respuesta neuroendocrina al estrés han sido reportados en una variedad de especies, desde teleósteos hasta humanos. En mamíferos, la mayor parte de Trp es catabolizada y transformada a través de la ruta kinurénica a sustancias bioactivas que potencialmente pueden interactuar con la respuesta al estrés.  Más aún, las infecciones, el estrés y los cambios en el microbioma intestinal desvían el metabolismo del Trp de la producción de 5-HT hacia la ruta kinurénica. Por otra parte, los cambios patológicos en la respuesta al estrés, como la depresión, han sido relacionados con factores nutricionales y la función inmune. En este contexto, está demostrado que la manipulación de la dieta afecta la disponibilidad de Trp en el cerebro y varios estudios han demostrado que el contenido de Trp de la dieta afecta la respuesta endocrina y conductual al estrés.  

   En las neuronas serotonérgicas el Trp sirve como precursor de 5-HT. La ruta metabólica 5-HT se inicia con la hidroxilación del Trp para formar el intermediario 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el cual posteriormente es descarboxilado  a 5-HT. Los niveles tisulares de 5-HTP usualmente son bajos porque esta sustancia es rápidamente descarboxilada por la enzima descarboxilasa de aminoácidos aromáticos. Entonces, la etapa limitante en la biosíntesis de 5-HT es la hidroxilación del Trp catalizada por la enzima triptófano hidroxilasa (TPH). Esta enzima es específica para las células  que producen 5-HT y está presente en dos isoformas TPH1 y TPH2. La TPH2 muestra un Km por su sustrato que está en el rango de los niveles cerebrales de Trp. Por lo tanto, la tasa de síntesis de 5-HT en las células que expresan TPH2 es drásticamente afectada por los cambios en la disponibilidad de Trp. Más aún, la tasa de síntesis de 5-HT es reflejada por la liberación de 5-HT, a menudo cuantificada por la concentración del catabolito ácido 5-hidroxindol acético (5-HIAA) o la relación 5-HIAA/5-HT. Entonces, los cambios en la disponibilidad de Trp pueden tener un efecto directo sobre el tono 5-HTergico. En coherencia con esto, se ha sugerido que el Trp puede actuar como una señal para el cerebro, transfiriendo información sobre los retos homeostáticos periféricos al sistema 5-HT, el cual a su vez podría actuar para defender la homeostasis. La composición de la dieta, así como el estrés, la actividad física y la activación del sistema inmune tienen efecto sobre la concentración plasmática de Trp y, por consiguiente, sobre la disponibilidad de Trp en el cerebro y la actividad 5-HTergica. Los cambios en la actividad 5-HTergica relacionados con la disponibilidad de Trp pueden tener efectos directos sobre la conducta y el estatus endocrino a través de las proyecciones de las neuronas serotonérgicas del rafe  a áreas telencefálicas e hipotalámicas.

   El Trp entra al cerebro, compitiendo con otros aminoácidos neutros (AN, valina, leucina, isoleucina, tirosina, fenilalanina y metionina),  a través de una proteína transportadora común. Entonces, la cantidad de Trp que entra al cerebro depende de las concentraciones plasmáticas de Trp en relación con otros AN. La ingesta de una fuente de proteína normal que usualmente contiene 0,5-1% de Trp, resulta en un incremento relativamente pequeño de la concentración plasmática de Trp y una gran elevación de las concentraciones plasmáticas de otros AN. Esto resulta en una disminución de la relación Trp/AN plasmática, lo cual reduce la entrada de Trp en el cerebro. Los carbohidratos de la dieta, por el contrario, incrementan los niveles de Trp en el cerebro. Esto se debe a la elevada concentración de insulina que promueve la captación de AN, excepto Trp, en músculo esquelético, incrementando la relación Trp/AN plasmática y la entrada de Trp en el cerebro. Esta captación diferencial de aminoácidos en músculo esquelético es causada por el hecho que en el plasma el Trp, a diferencia de otros AN está unido a albumina. La entrada de Trp en el cerebro es promovida por la proteína transportadora común de AN en la barrera hematoencefálica que tiene una afinidad mucho mayor por el Trp en comparación con la albúmina.

   En mamíferos, la mayor parte (aproximadamente 95%) de Trp entra en la ruta kinurénica y es convertido en sustancias bioactivas como ácido kinurénico y ácido quinolínico. La primera reacción de esta ruta es catalizada por la enzima hepática triptófano 2,3.dioxigenasa (TDO) y la enzima extrahepática idoleamina 2,3-dioxigenasa (IDO), las cuales son inducidas por  glucocorticoides y  citoquinas pro-inflamatorias, respectivamente.  Entonces, el estrés crónico y las infecciones pueden desviar el Trp disponible hacia la ruta kinurénica y por tanto disminuir la síntesis de 5-HT en el cerebro mientras simultáneamente incrementan la producción de otras sustancias bioactivas.  Más aún, como la mayoría de Trp sigue la ruta kinurénica, pequeños cambios en la actividad de esta ruta pueden tener un gran impacto en la entrada de Trp en el cerebro. La disminución de la entrada de Trp en el cerebro como resultado del estrés o  inflamación/infección induce la activación de la ruta kinurénica, la cual ha sido mencionada como un factor subyacente para enfermedades mentales y desregulación del eje neuroendocrino del estrés.

   Generalmente la IDO es menos específica que la TDO y también cataboliza otras indolaminas. Más aún, dos distintos genes IDO, IDO1 e IDO2, han sido identificados en vertebrados. Los análisis filogenéticos demuestran que IDO1 está presente en reptiles y teleósteos, lo cual sugiere que en el ancestro común de los vertebrados ocurrió una duplicación de genes. En mamíferos, la activación de células dendríticas resulta en inducción de IDO1 con la depleción  de los niveles de Trp localmente o sistémicamente, un mecanismo por el cual los interferones inhiben el crecimiento de ciertas bacterias, parásitos intracelulares y virus. Por otra parte, una elevación de la actividad de la ruta kinurénica también inhibe la replicación de linfocitos T, lo cual resulta en inmunosupresión y tolerogenicidad. En línea con esto, la IDO 1 juega un rol importante en la prevención del rechazo fetal y facilita el escape inmune de células tumorales. Adicionalmente, algunos productos de la ruta kinurénica pueden actuar como anti-inflamatorios.

   El estrés crónico resulta en una disminución de la disponibilidad de Trp en el cerebro como consecuencia de la activación de la ruta kinurénica. Sin embargo, el estrés agudo tiene el efecto opuesto y eleva los niveles de Trp en el cerebro. Este incremento inducido por el estrés agudo en la concentración cerebral de Trp parece estar relacionado, al menos en parte, con la activación simpática y los elevados niveles plasmáticos de catecolaminas. Las catecolaminas plasmáticas estimulan la lipólisis y por consiguiente aumentan los niveles plasmáticos de ácidos grasos no esterificados, los cuales podrían competir con el Trp por la unión a la albumina y causar una elevación del pool plasmático de Trp libre disponible para su captación por el cerebro. Adicionalmente, algunos estudios sugieren que la activación simpática resulta en un aumento de la permeabilidad de la barrera hematoencefálica, otro mecanismo que podría incrementar la entrada de Trp en el cerebro.

   La 5-HT juega un rol central en el control del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) principalmente a través de su efecto sobre la liberación de hormona estimulante de corticotropina (CRH) por el hipotálamo. Adicionalmente, la 5-HT extra hipotalámica parece estar involucrada en la modulación de las respuestas conductual y neuroendocrina a los estresores. Más aún, el eje HHA está bajo control de retroalimentación por varios factores, incluyendo la señal 5-HT central.

   Los efectos a largo plazo de las manipulaciones del Trp de la dieta sobre la respuesta neuroendocrina al estrés han sido observados en mamíferos y peces. Por ejemplo, en cerdos, los elevados niveles de Trp en la dieta tienen efectos supresores del estrés, incluyendo una elevación de los niveles hipotalámicos de 5-HT y una disminución de los niveles plasmáticos de cortisol post- estrés, efectos que alcanzan un pico 5 días después del enriquecimiento de la dieta con Trp. Por otra parte, los niveles plasmáticos de cortisol post-estrés regresan tempranamente al nivel basal después del estrés social en los cerdos alimentos con dieta rica en Trp por 7 días. La actividad 5-HTergica en el hipotálamo no sigue  el efecto supresor a largo plazo inducido por el Trp sobre los niveles de cortisol post-estrés. Sin embargo, la actividad 5-HT sigue el mismo patrón general del cortisol en el telencéfalo. La señal 5-HT del telencéfalo es muy dependiente de las proyecciones  del rafe del cerebro anterior, un núcleo donde las neuronas 5-HT son más sensibles al Trp disponible.  Por otra parte, los estudios en mamíferos demuestran que el sistema 5-HT está involucrado en la organización y desarrollo de su propio patrón de proyecciones neurales. Adicionalmente, en ratas, ha sido demostrada una relación positiva entre el contenido de Trp en la dieta y  marcadores de proliferación neural como 5-bromo-2 deoxiuridina y factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), lo cual apoya la propuesta que el Trp de la dieta puede inducir cambios estructurales en el cerebro. Entonces, considerando el hecho que el sistema 5-HT es afectado por la interacción social, los estudios en humanos y roedores sugieren que la variación individual en la neurotransmisión 5-HT subyace a las diferencias en la respuesta a la manipulación del Trp de la dieta.

   Como se mencionó anteriormente, la entrada de Trp en el cerebro y la señal 5-HT cerebral pueden ser moduladas por la activación  de  la ruta kinurénica. Adicionalmente, los metabolitos de esta ruta pueden afectar la señal neuronal involucrada en el proceso del estrés. La kinurenina, el metabolito de la primera etapa de esta ruta, pasa rápidamente la barrera hematoencefálica y en el cerebro es degradada en ácido quinurénico o ácido quinolínico. El ácido quinolínico produce productos neurotóxicos como agonistas del receptor NMDA y radicales oxidativos, mientras el ácido quinurénico es neuroprotector por ser antagonista del receptor NMDA. En mamíferos, el ácido quinurénico es producido principalmente en los astrocitos, mientras los compuestos neurotóxicos son producidos en macrófagos y microglías. El desbalance entre factores neurodegenerativos y neuroprotectores está involucrado en disfunciones cerebrales, incluyendo una pobre capacidad para enfrentar el estrés. Los estudios en ratas demuestran que el Trp de la dieta puede afectar los niveles cerebrales de ácido kinurénico, lo cual a su vez afecta otros neurotransmisores como dopamina y glutamina a través de la activación del receptor NMDA y/o el receptor nicotínico de acetilcolina.

   En humanos, los bajos niveles circulantes de los ácidos grasos ω3, ácido eicosapentaenoico (EPA) y ácido docosahexaenoico (DHA), y una disminución de la relación de EPA con el ácido graso ω6 ácido araquidónico (ARA) han sido asociados con enfermedades psiquiátricas y una pobre capacidad de respuesta al estrés. Más aún, una dieta rica en DHA y EPA estimula la transmisión serotonérgica y previene las enfermedades psiquiátricas. El mecanismo para este efecto antidepresivo de los ácidos grasos ω3 no está completamente establecido. Sin embrago, es posible que una dieta con un alto contenido de ω3 resulte en una supresión de eicosanoides pro-inflamatorios, lo cual a su vez puede reducir la actividad de la ruta quinurénica, incrementando la entrada de Trp en el cerebro y, por consiguiente, la síntesis de 5-HT en el cerebro.

   Hay un consenso general que los bajos niveles de la 5-HT central están asociados con  altos niveles de agresión. En línea con esto, los estudios con humanos demuestran que alteraciones del contenido de Trp en la dieta cambian la conducta de irritabilidad y agresividad. Por ejemplo, los estudios demuestran que el Trp de la dieta induce un efecto dosis dependiente sobre la respuesta agresiva donde la suplementación y la depleción de Trp, inducen menor y  mayor agresión, respectivamente. Esta relación negativa entre el contenido de Trp de la dieta y agresión ha sido apoyada por estudios con ratas que demuestran que la carga de Trp puede atenuar la agresividad. Entonces, el Trp afecta la señal 5-HT y el rol integrador de este neurotransmisor en las respuesta conductual y neuroendocrina del estrés. 

   En conclusión, el Trp es el precursor del neurotransmisor 5-HT. Numerosos estudios demuestran que un elevado contenido de Trp en la dieta tiene un efecto supresor sobre la conducta agresiva y las concentraciones plasmáticas de cortisol post-estrés. Estos efectos son mediados por el sistema serotonérgico cerebral. La tasa de biosíntesis de 5-HT está limitada por la disponibilidad de Trp, predominantemente en las neuronas del rafe del cerebro anterior que expresan la isoforma 2 de la enzima TPH. Hay factores que afectan la entrada de Trp en el cerebro. Entre estos factores está el estrés agudo, el cual en contraste con el estrés crónico, puede resultar en un incremento de la disponibilidad de Trp en el cerebro. Los mecanismos que subyacen este efecto no son completamente conocidos, pero la activación simpática juega un rol importante. El estrés crónico y las infecciones desvían el Trp disponible hacia la ruta kinurénica y por lo tanto disminuyen la síntesis de 5-HT en el cerebro mientras simultáneamente incrementan la producción de otros metabolitos del Trp, los cuales potencialmente pueden afectar las respuestas conductual y neuroendocrina al estrés. Por otro parte, los ácidos grasos de la dieta afectan las citoquinas pro-inflamatorias y por consiguiente, el metabolismo del Trp.

Fuente: Höglund E et al (2019). Tryptophan metabolic pathways and brain serotonergic activity: a comparative review. Frontiers in Endocrinology 10: 158.

Homeostasis de energía, agua y sal

El bienestar requiere del mantenimiento de depósitos de energía, agua y sodio en zonas permisivas. El cerebro, como cabecilla, orquesta su control homeostático. Es sensor de disturbios, decide lo que se tiene que hacer, restaura el balance  mediante procesos fisiológicos (por ejemplo, gasto de energía y excreción de agua y sal) y dispara la ingesta (por ejemplo, hambre, sed y apetito de sal). Las neuronas son las unidades funcionales del cerebro. El cerebro contiene muchas neuronas (10⁷ en ratones y 10¹¹ en humanos) y cada una de ella hace numerosas conexiones. En los sitios involucrados en la homeostasis, las neuronas con funciones no relacionadas y hasta opuestas se encuentran una al lado de otra. Más aún, las neuronas de las regiones cerebrales implicadas en la homeostasis son marcadamente heterogéneas y funcionalmente puede ser difícil distinguir los distintos subgrupos de neuronas de otras neuronas.

   La energía es tan crítica para la supervivencia que el cuerpo mantiene depósitos de grasa a los cuales recurre cuando el alimento no está disponible. Estos depósitos son muy estables en el tiempo, incrementando, en promedio, en humanos 9 kcal por día, lo cual es extraordinario dado que la ingesta y el gasto de energía varían aproximadamente entre 2200 y 3400 kcal por día. La estabilidad de los depósitos de grasa es el resultado de una intensa retroalimentación negativa. El cerebro interviene cuando los depósitos son bajos y promueve la repleción disminuyendo el gasto de energía y simultáneamente estimulando el hambre. En esta retroalimentación negativa, la señal mejor entendida es la leptina, la cual es secretada por los adipocitos en proporción a los depósitos de grasa y actúa en el cerebro a través de receptores expresados por las neuronas. Cuando los niveles de leptina son bajos, el gasto de energía es reducido y el hambre aumenta. La deficiencia genética de leptina o su receptor, en ratones o humanos, resulta en hambre extrema y obesidad. La relación dosis-respuesta para leptina varía desde los niveles bajos en el estado de ayuno hasta los niveles normales en individuos no obesos en estado alimentados. Los niveles altos de leptina, en casos de obesidad o tratamiento con leptina, tienen poco efecto adicional. Entonces, el rol de la leptina en el mantenimiento del balance energético es asimétrico; los niveles bajos promoción la restauración de los depósitos de grasa, mientras los niveles altos resisten débilmente la obesidad. Otra señal de retroalimentación probablemente sirve esta última función (resistir la obesidad), pero la identidad de la señal (o señales) es desconocida.

   Dos poblaciones de neuronas localizadas en la base del hipotálamo, en el núcleo arqueado (ARC), juegan roles claves en el mantenimiento del balance energético. Las neuronas proopiomelanocortina (POMC) liberan hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) para promover la pérdida de peso, mientras las neuronas péptido relacionado con el agouti (AgRP) liberan AgRP y dos transmisores inhibidores, neuropéptido Y (NPY) y ácido γ-aminobutírico (GABA), para promover la ganancia de peso. Las actividades de las neuronas AgRP y POMC son reguladas recíprocamente y de forma opuesta por la leptina y los estados alimentado o ayuno, reflejando sus roles contrastantes. Entonces, los bajos niveles de leptina y el ayuno incrementan la actividad de las neuronas AgRP y disminuyen la actividad de las neuronas POMC; los elevados niveles de leptina y el estado alimentado tienen el efecto contrario. La leptina regula estas neuronas directamente y probablemente también de manera indirecta a través de las neuronas GABAérgicas aferentes. La α-MSH es agonista y el AgRP antagonista de la subunidad α_s de la proteína G acoplada al  receptor melanocortina 4 (MC4R), el cual juega un rol crítico en la restricción del hambre y la ganancia de peso. La deficiencia de α-MSH o MC4R, en ratones y humanos, causa hambre y obesidad. Por otra parte, la grelina es una hormona derivada por el estómago que estimula las neuronas AgRP e incrementa el hambre. Su rol preciso en este sistema de retroalimentación no es completamente entendido.

   Las nuevas herramientas neurocientíficas han tenido un rol clave para dilucidar como trabaja el sistema leptina-melanocortina. (1) El rol de las neuronas AgRP ha sido revelado. La ablación de estas neuronas causa ayuno total mientras la estimulación optogenética o quimiogenética de las neuronas, en ratones completamente saciados, induce rápidamente una intensa ingesta de alimentos en el mismo nivel que los ratones en ayuno. (2) En el sistema de señalización ARC, se ha descubierto un nuevo componente: neuronas saciedad que liberan glutamato (neuronas ARC ^{glutamatérgicas}), las cuales expresan el  transportador vesicular de glutamato 2 (VGLUT2). La estimulación quimiogenética u optogenética de estas neuronas disminuye rápidamente el hambre y la inhibición de las neuronas incrementa rápidamente el hambre. (3) las neuronas AgRP influyen sobre otras neuronas ARC. Además de enviar proyecciones fuera del ARC,  las neuronas AgRP inhiben las neuronas POMC y saciedad ARC ^{glutamatérgicas}. (4) Las neuronas que expresan MC4R en el núcleo paraventricular del hipotálamo (neuronas PVH^MC4R) constituyen un sitio importante para la regulación del hambre. Las neuronas que expresan MC4R regulan el gasto de energía. Las neuronas AgRP, POMC y ARC^{glutamatérgicas} envían proyección que convergen específicamente en las neuronas saciedad  PVH^MC4R. El NPY y el GABA liberados por las neuronas AgRP inhiben las neuronas saciedad PVH^MC4R y el glutamato liberado por las neuronas ARC^{glutamatérgicas} excita las neuronas saciedad PVH^MC4R. La señal MC4R en estas neuronas regula la saciedad a través de dos mecanismos: excitando directamente las neuronas saciedad PVH^MC4R y facilitando, postsinápticamente, la transmisión sináptica excitadora entre las neuronas ARC^{glutamatérgicas} y PVH^MC4R. La estimulación quimiogenética u optogenética de las neuronas PVH^MC4R disminuye el hambre y la inhibición de las neuronas incrementa el hambre, hallazgos que son consistentes con su rol como neuronas saciedad. Las neuronas PVH^MC4R son glutamatérgicas y causan saciedad excitando sinápticamente neuronas en el núcleo parabraquial lateral (LPBN). (5) El monitoreo in vivo de la actividad de las neuronas AgRP revela que, además de ser reguladas por retroalimentación, estas neuronas también son rápidamente reguladas por factores “feed-forward” (“proporcionar información hacia adelante”) que anticipan el consumo futuro y la restauración del balance energético.

   El agua, como solvente universal del cuerpo y como un medio para remover el exceso de calor, es vital para la supervivencia. Debido a que el agua se mueve libremente a través de las membranas, la concentración de agua relativa a los osmoles disueltos es un parámetro crítico. Con poca agua, las células se arrugan y con mucha agua, se hinchan. Entonces, la osmolalidad sanguínea normal, aproximadamente 290 mOsm por Kg, es finamente regulada. El cerebro interviene en las perturbaciones de agua primariamente detectando cambios en la osmolalidad sanguínea y secundariamente detectando cambios en angiotensina II. El cerebro restaura el balance ajustando la excreción, esto es, cambiando la actividad de las neuronas vasopresina, lo cual altera los niveles de vasopresina en la sangre, y regulando la sed. Tres núcleos cerebrales en la lámina terminalis a lo largo de la pared anterior del tercer ventrículo juegan roles claves en la regulación del balance de agua. Estos núcleos, de ventral a dorsal, son el órgano vasculoso de la lámina terminalis (OVLT), el núcleo preóptico mediano (MnPO) y el órgano subfornical (SFO). El OVLT y el SFO son órganos circunventriculares y por lo tanto se localizan fuera de la barrera hemato-encefálica. Las neuronas de las dos estructuras están bien posicionadas para detectar rápidamente los cambios en la osmolalidad sanguínea y los niveles de angiotensina II. Las neuronas de OVLT y SFO transmiten su información a las neuronas MnPO. Las neuronas de las tres estructura, pero predominantemente la neuronas de MnPO, envían proyecciones a las neuronas vasopresina localizadas en los núcleos  NPH y supraóptico del hipotálamo para controlar la excreción renal de agua y también se proyectan a otros sitios para controlar la sed.

   Las nuevas herramientas neurocientíficas han facilitado el entendimiento de la homeostasis del agua. (1) La estimulación optogenética o quimiogenética de las neuronas glutamatérgicas excitadoras en SFO, OVLT y MnPO maneja rápidamente la bebida intensa. (2) Las neuronas excitadoras de SFO y OVLT envían información a las neuronas excitadoras de MnPO, las cuales son responsables de causar la sed. (3) Las neuronas de MnPO que inducen la sed se encuentran localizadas en el PVH, el hipotálamo lateral o el tálamo paraventricular. (4) La activación de las neuronas excitadoras que promueven la sed producen un estado aversivo y  finalizar este “mal sentimiento” es la mayor motivación que subyace a la sed. (5) Las neuronas de la sed activadas por osmolalidad y las neuronas vasopresina, además de ser reguladas por la osmolalidad sistémica, son reguladas rápidamente por factores feed-forward que anticipan futuros cambios en el balance de agua.

   El sodio, como un determinante mayor del volumen extracelular e intravascular y como catión relacionado con la excitabilidad de las neuronas y los músculos, es vital para la supervivencia.   Cuando el sodio es deficiente, el volumen circulatorio  efectivo disminuye, los riñones producen renina, los niveles de angiotensina II aumentan y las adrenales secretan aldosterona. La angiotensina II y la aldosterona trabajan sinérgicamente en el cerebro y los riñones, reducen la excreción de sodio y estimulan el apetito. Dos piezas de evidencia sugieren que el apetito de sodio es regulado. (1) La deficiencia de sodio en modelos animales induce un robusto apetito de sodio y esta inducción requiere angiotensina II y aldosterona. (2) La ingesta de sodio ocurre en un rango muy estrecho entre las personas  a través de los años y las culturas; la ingesta promedio es de 3,6 g por día y para el 90% de las personas, la ingesta varía entre 3,07 y 4,38 g por día. El valor de la ingesta promedio (3,6 g por día) coincide con un punto de inflexión en el cual las ingestas <3,6 g por día elevan la actividad de la renina plasmática que inicia la producción de angiotensina II y aldosterona.  Los mecanismos responsables del apetito de sodio no son conocidos, pero dos poblaciones de neuronas han sido implicadas: neuronas no identificadas en el SFO y neuronas sensibles a aldosterona en el núcleo del tracto solitario (NTS). Las neuronas del NTS están marcadas por la expresión de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (HSD2), la cual previene que los glucocorticoides activen al receptor mineralocorticoide, una precondición necesaria para todas las neuronas sensibles a aldosterona. Estas neuronas NTS^HSD2 han sido implicadas porque su actividad refleja la deficiencia de sodio.

   Las nuevas herramientas neurocientíficas han proporcionado información clave. (1) Las neuronas SFO (en particular las neuronas SFO que expresan receptores para angiotensina II) promueven el apetito de sodio y envían proyecciones al área ventral lateral del núcleo del lecho de la estría terminalis (vlBNST). (2) La estimulación optogenética o quimiogenética de las neuronas NTS^HSD2 induce apetito de sodio, mientras la inhibición o ablación de estas neuronas reduce el apetito de sodio. Las neuronas NTS^HSD2 regulan el apetito a través de proyecciones al vlBNST. (3) las neuronas NTS^HSD2 sensibles a aldosterona trabajan sinérgicamente con las neuronas angiotensina II - probablemente sobre las neuronas SFO- para inducir rápidamente el apetito de sodio. Entonces, la convergencia de neuronas SFO sensibles a angiotensina II y neuronas NTS sensibles a aldosterona sobre las neuronas vlBNST proporciona un circuito base para la hipótesis sinergia angiotensina II-aldosterona del apetito de sodio. Como las neuronas vlBNST integran información aferente sobre angiotensina II y aldosterona, inducen, en última instancia, el apetito de sodio. 

   Dado que la privación de alimento o agua activa neuronas AgRP o MnPO cuya activación es necesaria y suficiente para inducir la ingesta de alimento o de agua, estas neuronas y sus circuitos son el soporte físico del hambre y la sed.  Forzando estas neuronas “on” u “off” en ratones, saciados o privados, se ha descubierto que estas neuronas “conductoras” inducen un estado mental no placentero (es decir, son aversivas). Entonces, el hambre y la sed son estados aversivos generados por las neuronas AgRP y MnPO, y causan conductas motivando al organismo a desarrollar tareas previamente aprendidas para reducir estos malos sentimientos.  

   Desde hace  mucho tiempo se asume que las neuronas AgRP y MnPO, como neuronas “homeostáticas”, son controladas exclusivamente por señales de retroalimentación relacionadas con los depósitos de grasa y la osmolalidad que las mantienen tónicamente on u off.  Sin embargo, varios grupos de investigadores usando diferentes métodos descubrieron que cuando los ratones “hambre” son expuestos a alimento, la actividad de las neuronas AgRP cae rápidamente (en segundos) y que cuando los ratones deshidratados son expuestos a agua, la actividad de las neuronas “sed” de SFO y MnPO y las neuronas vasopresina, también cae rápidamente (en segundos). Por el contrario, con la ingesta de alimento, lo cual incrementa la osmalalidad, rápidamente aumenta la actividad de las neuronas sed y vasopresina antes que aumente la osmalalidad sanguínea. En otras palabras, estas neuronas homeostáticas anticipan las consecuencias de ciertas acciones o situaciones sobre el balance de energía y agua. Entonces, además de la retroalimentación “detección de error y corrección”, hay también un feed-forward “prevención de error”, un fenómeno que ya  ha sido descrito en la fisiología cardiovascular.

   Las señales feed-forward que regulan la actividad de las neuronas AgRP son dos, una del ambiente que anticipa la alimentación y otra del intestino  que anticipa los efectos de la ingesta de alimento sobre los depósitos de grasa. En el caso de las neuronas AgRp (y probablemente también las neuronas MnPO) hay al menos dos fases de la regulación feed-forward. La primera fase es rápida e involucra reducciones transitorias en la actividad que son mediadas por factores sensoriales en anticipación a la ingesta de alimento. La segunda fase tiene un inicio más lento e involucra reducciones de mayor duración mediadas por señales intestinales que anticipan las consecuencias del alimento ingerido sobre los depósitos de grasa.   Como la primera fase es rápida e involucra información sensorial procesada corticalmente, debe ser mediada por neuronas aferentes por arriba de las neuronas AgRP. La información intestinal es probablemente también conducida por neuronas aferentes. Un hallazgo relacionado es que las neuronas AgRP reciben impulsos de neuronas inhibidoras en el núcleo dorsomedial del hipotálamo y de neuronas excitadoras en el PVH. Las neuronas inhibidoras del núcleo dorsomedial trasmiten información feed-forward a las neuronas AgRP, y las neuronas excitadoras en el PVH probablemente también. Dado que la rápida regulación feed-forward es provocada por factores ambientales, y estos factores deben ser primero procesados corticalmente, este mecanismo podría ser relevante en la obesidad y los desórdenes de la alimentación, los cuales involucran anormalidades en los procesos cognitivos.  ¿Cuál puede ser el propósito de esta regulación feed-forward anticipadora? Al respecto, se han propuesto dos enfoques. (1) La rápida y transitoria caída en la actividad de las neuronas AgRP y MnPO mediada por factores sensoriales funciona para guiar conductas. Como las neuronas hambre y sed son aversivas, reduciendo el estado aversivo, estos factores y sus respuestas podrían ser reforzados positivamente. La caída en la actividad de las neuronas hambre y sed, inducida por un factor ambiental, podría ser parte de la recompensa, motivando conductas relacionadas con ese factor. (2) La caída lenta y de mayor duración de la actividad de las neuronas AgRP y MnPO probablemente funciona para prevenir sobre disparos de los blancos homeostáticos. Las señales feed-forward del intestino proporcionan un estimado del futuro efecto de la ingesta de alimento y agua sobre el balance de energía y agua y permiten la disminución anticipadora en el manejo de un futuro consumo.

   En conclusión, sabemos desde hace mucho tiempo que las deficiencias de alimento, agua o sal provocan conductas que son específicas para alcanzar un objetivo relevante. Más recientemente, hemos aprendido que cada una de estas deficiencias específicas activa, muy selectivamente,  una neurona homeostática y que cuando estas neuronas son activadas  se genera una conducta motivada, la cual es también completamente específica para un objetivo. Sin embargo, para activar estas conductas específicas dirigidas a un objetivo, las neuronas homeostáticas deben usar procesos psicológicos comunes (por ejemplo, motivación y factores sensoriales) y sistemas superiores comunes (por ejemplo, sistema dopaminérgico mesolímbico, amígdala y corteza cerebral). En el control neural del balance energético y el hambre, las neuronas AgRP, POMC y VGLUT2 en el ARC envían proyecciones al PVH  en donde regulan la actividad de las neuronas saciedad que expresan MC4R. Las neuronas saciedad del PVH, a su vez,  envían proyecciones al LPBN y regulan la actividad de las neuronas saciedad en esta estructura. En el control neural del balance de agua y la sed, las neuronas de OVLT, MnPO y  SFO juegan roles claves en la regulación del balance de agua. La osmolalidad y los niveles de  angiotensina II son procesados por neuronas en OVLT y SFO, las cuales están localizadas fuera de la barrera hematoencefálica. Estas neuronas envían proyecciones a las neuronas en  el MnPO, las cuales regulan la excreción de agua y la sed a través de proyecciones a otros sitios. En el control neural del balance de sodio y el apetito de sal, las neuronas sensibles a angiotensina II en el SFO y las neuronas sensibles a aldosterona en el NTS convergen en el vlBNST para manejar el apetito de sodio. Las neuronas hambre AgRP y las neuronas sed MnPO causan un estado aversivo. Al comer o beber disminuye la actividad de estas neuronas, lo cual reduce el estado aversivo. Al reducir el estado aversivo, las respuestas son reforzadas positivamente.

Fuente: Lowell BB (2019). New neuroscience of homeostasis and drives for food, water, and salt. The New England Journal of Medicine 380: 459-471.

Hepcidina y  absorción de hierro

El hierro es un metal vital en la síntesis de hemoglobina, en la estructura de enzimas, crecimiento y proliferación celular, el sistema inmune y transferencia de electrones en las interacciones químicas del cuerpo humano.  Una de las más importantes causas de deficiencia de hierro es el sangramiento gastrointestinal y la menstruación en mujeres. Un mililitro de glóbulos rojos empacados contiene 1 miligramo de hierro. El diagnóstico de anemia por deficiencia de hierro, específicamente en hombres, debe incluir el estudio gastrointestinal por endoscopia y colonoscopia para descartar pólipos, úlceras y cáncer. El tratamiento de la anemia resultante de sangramiento requiere suficiente hiero par los tejidos hematopoyéticos.

   La supresión de la expresión del gen hepcidina, después de una hemorragia, causa un incremento en la absorción gastrointestinal de hierro y la liberación de hierro por las estructuras de almacenamiento celular a través del canal de ferroportina (FPN). En respuesta a la eritropoyetina (EPO), los tejidos hematopoyéticos secretan eritroferrona (ERFE) que puede suprimir rápidamente la expresión del gen hepcidina en los hepatocitos para incrementar la absorción gastrointestinal de hierro y liberación de hierro por el sistema reticuloendotelial. Los desórdenes de la expresión del  gen ERFE causan un incremento tardío de hemoglobina durante el sangramiento y un aumento en la expresión de ERFE puede provocar una sobrecarga de hierro. Una de las posibles razones de sobrecarga de hierro en las talasemias es el incremento en la expresión del gen ERFE.

   La expresión del gen hepcidina en los hepatocitos aumenta en respuesta al incremento en el almacenamiento de hierro, infecciones  e inflamación. La hepcidina destruye la FPN y por lo tanto previene la absorción gastrointestinal de hierro y la liberación de hierro por los macrófagos en los tejidos hematopoyéticos. A pesar del incremento en los niveles de ferritina (FT) en anemias por desórdenes inflamatorios y reumáticos, se observa anemia por deficiencia de hierro refractaria (IRIDA). El incremento en interleuquina 6 (IL-6) en las enfermedades inflamatorias provoca la expresión del gen hepcidina que eventualmente previene la absorción gastrointestinal de hierro  y la liberación de hierro hacia los tejidos hematopoyéticos.

   En el proceso de absorción de hierro en  las células  gastrointestinales, el hierro es captado por el transportador de metales divalentes (DMT1) y es exportado a través de la FPN. Una vez en la circulación, el hierro es transportado por la transferrina (TF) a las células rojas nucleadas  donde  se une al receptor de TF (TFR)   para ser liberado en el citoplasma. El hierro liberado es transportado a las mitocondrias por la mitoferrina y ocurre un proceso en el cual el hierro de las vacuolas endosomales es liberado en la mitocondria por contacto directo con la membrana mitocondrial. Los hepatocitos controlan la absorción intestinal de hierro y la liberación del hierro de los eritrocitos envejecidos por los macrófagos, regulando la secreción de hepcidina. En el hepatocito, los complejos de proteínas hemocromatosis, la hemojuvelina (HJV), la matriptasa-2 (MT2), el TFR2 y el receptor de proteína morfogenética de hueso 6 (BMP-6R) inducen la expresión del gen hepcidina a través de la activación de las rutas de señalización SMAD y ERK-MAPK. La pérdida de función de estas proteínas reguladoras causa sobrecarga de hierro debido a la supresión de la expresión del gen hepcidina. La reducción de hepcidina causa absorción de hierro por la FPN. El factor de diferenciación de crecimiento 15 (GDF15), la ERFE y la MT2   reducen la síntesis de hepcidina e incrementan la absorción de hierro en el sistema gastrointestinal y la liberación de hierro por los macrófagos.

   Varios microARN tienen un rol en la expresión de proteínas reguladoras de hierro. Ei incremento o la disminución de la expresión de microARN interfiere en el proceso de translación y eventualmente altera la expresión de ciertas proteínas. Los microARN son compuestos de aproximadamente 21 nucleótidos y provocan la destrucción y prevención de la translación de mARN por hibridización. Por ejemplo, la expresión del microARN 130a aumenta en la deficiencia de hierro  y causa reducción de la expresión del gen hepcidina. En otro ejemplo, la reducción de la expresión del microARN 199a en respuesta a la hipoxia causa un incremento en la expresión de los factores inducidos por hipoxia, HIF-1α  y HIF-2α,  que posteriormente es acompañado por un incremento en la síntesis de EPO. Los factores HIF son factores de transcripción para la expresión del gen EPO.

   Los desórdenes más comunes del metabolismo del hierro son la sobrecarga de hierro (tipo I al IV), la sobrecarga de hierro con cataratas, la anemia por deficiencia de hierro, la anemia de desórdenes crónicos y la IRIDA. Las mutaciones del gen de la proteína hemocromatosis humana, o hemocromatosis clásica, aparecen en las mujeres después de la menopausia y en hombre de 40-50 años y son acompañadas por sobrecarga de hierro en corazón, hígado y glándulas exocrinas. La diabetes y la cirrosis hepática son complicaciones de la hemocromatosis que pueden provocar carcinoma hepatocelular.  El tipo II de hemocromatosis, o tipo juvenil, es causado por mutaciones en el gen hepcidina o de hemojuvelina (HJV). La saturación de TF >55% y los niveles de FT >200 µg/L son las pruebas más importantes para hemocromatosis. Un cierto tipo de hemocromatosis es acompañada por FT >1000 µg/L y cataratas. En esta situación, una mutación en la proteína reguladora de hierro (IRP) previene su unión al elemento de respuesta del mARN de la cadena ligera de FT para que no ocurra la supresión de la síntesis de FT.

   La anemia por deficiencia de hierro provoca la reducción de los niveles plasmáticos de hierro y FT  en situaciones progresivas. La FT es una proteína de fase aguda e incrementa en procesos inflamatorios e infecciosos. Uno delos  primeros parámetros de la anemia por deficiencia de hierro es una reducción de hemoglobina en los reticulocitos. Cuando la anemia está en un estado progresivo y el depósito de hierro es depletado se observan células rojas hipocromicas y microcíticas. En esta situación, la hemoglobina es <10 (FT<10) y la cantidad de eritrocitos <5 millones por µl. La anemia por deficiencia de hierro responde rápidamente a la terapia con hierro y la cantidad de reticulocitos incrementa típicamente después de cinco días. Después de tres semanas de tratamiento, la hemoglobina aumenta aproximadamente dos gramos y cuando la cantidad de FT aumenta a 50, el consumo de hierro puede ser detenido. Cualquier morfología microcítica-hipocrómica que no responde a la terapia con hierro es clasificada como síndromes talasemias, hemoglobinopatías o IRIDA.

   La IRIDA puede ser hereditaria o adquirida. Una mutación en el gen TMPRSS6 que provoca desórdenes de la síntesis de MT2 es la causa hereditaria más importante. En situaciones normales, la MT2 inhibe la conexión de HJV con el BMP-6R y causa una reducción de la expresión del gen hepcidina, lo cual es acompañado por un incremento en la absorción gastrointestinal de hierro. Por otra parte, una mutación en el gen que codifica a la MT2 causa un incremento en la expresión de hepcidina y la destrucción de FPN, por lo que, en estas condiciones, no ocurre la absorción gastrointestinal de hierro.

   En cada embarazo, el requerimiento de hierro aumenta para compensar el incremento en la masa de células sanguíneas rojas, las necesidades del feto y el crecimiento de la placenta. Los valores de FT<50 causan anemia por deficiencia de hierro en la mujer embarazada, a menos que sea compensada con la absorción diaria de 3,5 mg de hierro. El consumo diario de 20-30 mg de hierro en una forma biocompatible es suficiente para la compensación.

   En los pacientes con insuficiencia renal que toman EPO para  tratamiento de la anemia, la respuesta al tratamiento se puede predecir a través de la saturación de TF, el receptor de TF libre (TFR) en plasma y los niveles de FT. Los valores de saturación de TF<20% con TFR>8 mg/L y FT<50 µg/L son un signo de  deficiencia de hierro  y se requiere la administración intravenosa de hierro para incrementar los niveles de FT por arriba de 100 µg/L para una respuesta adecuada a la EPO en los pacientes que no reciben diálisis, mientras los niveles de FT suficientes para la respuesta a la EPO en los pacientes que reciben diálisis son >200 µg/L.

   El uso de inhibidores de la bomba de protones para el tratamiento de ulceras y gastrectomía es una causa importante de anemia por deficiencia de hierro. La secreción de ácido gástrico es crítica para la absorción de hierro. Los compuestos de ácido tánico (tanato), fosfato y fitato previenen la absorción del hierro oral.

   La presencia de neutrófilos hipersegmentados con ovalomacrocitos (VCM>100) confirma el diagnóstico de anemia megaloblástica. Si la anemia megaloblástica se acompaña con anemia por deficiencia de hierro, típicamente se observa en sangre periférica glóbulos rojos con morfología macrocítica y neutrófilos hipersegmentados. Con el tratamiento de ácido fólico o vitamina B12, se observan glóbulos rojos con morfología microcítica-hipocrómica asociada con anemia por deficiencia de hierro.

   Hay diferentes drogas y métodos para mejorar los desórdenes relacionados con el metabolismo del hierro. En la anemia por deficiencia de hierro, el hierro oral es la primera línea de tratamiento, pero en algunas condiciones, como enfermedades inflamatorias o sangramientos masivos,  es inefectivo o perjudicial. En estas condiciones, se sugiere la administración intravenosa de hierro. Las formulaciones de hierro oral más comunes son sulfato, gluconato y fumarato ferroso. En los pacientes con enfermedad renal crónica y anemia por deficiencia de hierro que no dependen de diálisis, el citrato férrico es efectivo y puede corregir la anemia. En la hemocromatosis, los quelantes de hierro y la eritrocitaféresis son usados para el tratamiento, pero la flebotomía es el método más aceptable. En este método, la pérdida inicial de sangre causa una reducción en los depósitos de hierro que ayuda a la eritropoyesis. La flebotomía remueve aproximadamente 200-250 mg de hierro en cada sesión. En la IRIDA, los pacientes no responden apropiadamente al hierro oral, pero en algunos casos se obtiene la corrección parcial de la anemia de un largo período de administración oral de hierro.

   En conclusión, la regulación de hierro en el cuerpo es un proceso complejo y diferentes proteínas reguladoras están involucradas en la absorción gastrointestinal de hierro y la liberación de hierro por los macrófagos en los tejidos hematopoyéticos. El hepatocito controla la absorción gastrointestinal de hierro y la liberación de hierro por los macrófagos a través de la regulación de la secreción de hepcidina por proteínas reguladoras.   Los defectos o mutaciones en cada una de estas proteínas pueden causar diferentes condiciones clínicas relacionadas con el metabolismo del hierro. Estos desórdenes pueden tener un fondo genético o pueden ser generados por enfermedades subyacentes como infección e inflamación. El incremento en la expresión de hepcidina causa destrucción de la FPN y, como resultado, se inhibe la absorción gastrointestinal de hierro y la liberación por macrófagos, lo cual eventualmente provoca anemia.

Fuente: Shokrgozar N, Golafshan HA (2019). Molecular perspective of iron uptake, related diseases, and treatments. Blood Research 54:10-16.

Adiponectina y envejecimiento

El tejido adiposo es un  órgano endocrino activo que regula la homeostasis energética mediante la secreción de sustancias bioactivas llamadas adipoquinas. Un creciente número de estas adipoquinas han sido identificadas así como  sus roles en la regulación de la homeostasis energética del cuerpo a través de la modulación de cascadas de señalización en el tejido blanco. La desregulación de adipoquinas es una característica clave de la resistencia a la insulina, la hiperglucemia y la dislipidemia; así como también se observa en síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedad cardiovascular.  Sin embargo, la evidencia acumulada indica que la desregulación de adipoquinas también está asociada con síndromes como la caquexia y la sarcopenia, lo cual sugiere que la función endocrina del tejido adiposo es esencial para el mantenimiento de la homeostasis energética de todo el cuerpo e indispensable para las funciones fisiológicas  en condiciones de exceso y privación de energía. Por otra parte, en modelos de roedores, la manipulación genética del tejido adiposo promueve la longevidad, denotando su posible rol en la regulación de la duración de la vida.  Las personas centenarias son capaces de retardar el inicio de enfermedades como cáncer o enfermedad cardiovascular, o  escapar de ellas hasta los últimos años de su vida, por lo que sirven como modelos de un envejecimiento sano. Los estudios en personas centenarias han identificado marcadores biológicos de una longevidad saludable. En este contexto, la sensibilidad a la insulina ha sido reconocida como una de principales rutas para lograr una  longevidad saludable.

   La restricción calórica es una de las intervenciones pro-longevidad más usada. Los ratones con restricción calórica exhiben reducida señal hormona de crecimiento (HC)/factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1), sensibilidad a la insulina preservada y reducción del crecimiento y el tamaño corporal.  El mecanismo molecular preciso mediante el cual la reducción de la señal somatotrópica aumenta la longevidad no está completamente dilucidado. Sin embargo, la regulación a la baja de especies reactivas de oxigeno (ROS) y el incremento de la respuesta al estrés pueden estar involucrados en el retardo del envejecimiento. En humanos, la sensibilidad a la insulina normalmente disminuye durante el envejecimiento. No obstante, la evidencia de algunos estudios señala la preservación de la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de la glucosa entre las personas centenarias y su descendencia. En el Leiden Longevity Study, la descendencia de personas con longevidad tenía mejor sensibilidad a la insulina que los controles de la misma edad y el mismo índice de masa corporal (IMC), sugiriendo un componente hereditario de la sensibilidad a la insulina y la longevidad. Por otra parte, el síndrome metabólico y la DMT2, los cuales son notables consecuencias de la resistencia  a la insulina, incrementan en los adultos mayores. Sin embargo, en las personas centenarias, hay una baja prevalencia de estas enfermedades metabólicas según los datos  reportados en el Tokyo Centenarian Study y el Finnish Centenarians Study. Estos hallazgos colectivamente indican que la preservación de la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de la glucosa es una característica de la longevidad en roedores y humanos.

   En la asociación entre sensibilidad a la insulina y longevidad, las adipoquinas emergen como un posible vínculo. Entre estas sustancias, la adiponectina es una de las moléculas más potentes con relación a la sensibilidad a la acción de la insulina en los tejidos. A diferencia de la mayoría de adipoquinas, los niveles plasmáticos de adiponectina tienen una correlación inversa con la adiposidad y son reducidos en individuos obesos. La adiponectina juega un rol anti-diabético en el hígado y los músculos esqueléticos facilitando la captación de glucosa en estos sitios y, por consiguiente, aumentando la sensibilidad a la insulina. La adiponectina también tiene propiedades anti-inflamatorias y anti-aterogénicas. La leptina es otra adipoquina de interés que regula la homeostasis energética de todo el cuerpo restringiendo la ingesta de alimentos y estimulando el gasto energético. En un estudio con ratas, la disminución de masa grasa, mediante restricción calórica o resección quirúrgica, mejora la resistencia a la insulina relacionada con la edad, posiblemente a través de la alteración de la secreción de leptina y otras adipoquinas. Más aún, los ratones con disrupción específica del tejido adiposo del gen del receptor de insulina (FIRKO) exhiben adiposidad reducida, disminución de los niveles de insulina en ayunas y longevidad aumentada. Los ratones FIRKO también se caracterizan por elevados niveles plasmáticos de adiponectina. Estos modelos de roedores demuestran que la reducción de la adiposidad, que puede extender la duración de la vida, y la alteración de  la secreción de adipoquinas, especialmente la regulación al alza de adiponectina, y la sensibilidad a la insulina, pueden ser los mediadores críticos de este proceso. La mayoría de los estudios demuestran un alto nivel plasmático de adiponectina entre los individuos centenarios, lo cual puede ser correlacionado con un fenotipo metabólico preferencial, incluyendo altos niveles de HDL-C y sensibilidad a la insulina, en concordancia con los efectos metabólicos beneficiosos de esta adipoquina que aumentan la longevidad. Sin embargo, si los altos niveles de adiponectina son la causa o la consecuencia de una larga vida, aún no ha sido dilucidado.

   En contraste con los reportes y hallazgos de los estudios con individuos centenarios, los cuales colectivamente apoyan  los efectos metabólicos beneficiosos de la adiponectina, los estudios observacionales  han demostrado una inesperada asociación entre altos niveles de adiponectina e incremento de la mortalidad en pacientes con enfermedad cardiovascular, particularmente insuficiencia cardiaca. La asociación entre adiponectina y mortalidad ha sido replicada en estudios con grandes muestras y otras situaciones clínicas como enfermedad cardiaca isquémica, DMT1, DMT2, enfermedad renal en estado final y en la población vieja en general. Los hallazgos contradicen los efectos metabólicos saludables de la adiponectina y son conocidos como paradoja de la adiponectina. La paradójica asociación entre adiponectina circulante y mortalidad puede ser indirecta y mediada por factores de riesgo cardiovascular coexistentes  como los péptidos natriuréticos. Los péptidos natriuréticos (atrial (ANP) y cerebral (BNP)) aumentan la producción de adiponectina en los adipocitos y la infusión intravenosa de ANP incrementa los niveles circulantes de adiponectina en humanos. Otro posible mecanismo es la resistencia a la adiponectina. La adiponectina aumenta la sensibilidad a la insulina mejorando la captación de glucosa en los músculos esqueléticos, inhibiendo la gluconeogénesis y estimulando la β-oxidación de ácidos grasos  a través de receptores de adiponectina tipo 1 (Adipo R1) y tipo 2 (Adipo R2). En los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica, los niveles de adiponectina aumentan tanto en la circulación como en la expresión de su gen en el músculo esquelético, pero también ocurre una regulación a la baja del receptor Adipo 1 y la desactivación de la ruta PPAR-α/proteína quinasa activada por AMP (AMPK). En estas condiciones, las concentraciones aumentadas de adiponectina no conectan efectivamente con la señal de transducción, resultando en resistencia funcional a la adiponectina. Por lo tanto, en este contexto, los altos niveles circulantes de adiponectina en insuficiencia cardiaca representan la presencia de un mecanismo protector para contrarrestar la resistencia a la adiponectina y el metabolismo energético comprometido.

   Las asociaciones paradójicas entre los altos niveles de adiponectina y mortalidad son conspicuas en los individuos muy viejos aun sin enfermedad cardiovascular o enfermedad renal crónica, indicando el potencial rol de esta adipoquina en síndromes geriátricos como caquexia y sarcopenia. Este tópico ha sido abordado en el estudio SONIC (septuagenarians, octogenarians,  and non-agenarians investigation with centenarians) que investigó las similitudes y diferencias de edad en los factores que influyen en el envejecimiento saludable y el bienestar psicológico incluyendo aspectos psicológicos (cognición, personalidad, desarrollo psicológico), sociales (estatus socio-económico y relación social), médicos, dentales y nutricionales. Los investigadores sugieren que los altos niveles de adiponectina en los individuos muy viejos pueden representar una respuesta compensatoria a la baja disponibilidad de energía en  situaciones como el ayuno. Adicionalmente, los altos niveles plasmáticos de adiponectina están asociados con baja capacidad funcional  en pacientes con insuficiencia cardiaca crónica. Colectivamente estos datos sugieren que la adiponectina circulante puede ser un marcador  de procesos catabólicos, como sarcopenia y caquexia, en la condición crónica, los cuales frecuentemente están asociados con pérdida de peso y masa muscular así como también con alto riesgo de mortalidad entre individuos viejos.  

   Aunque algunos aspectos de la complicada relación entre adiponectina y salud aún no están resueltos, sobre la base de los hallazgos en individuos centenarios, se ha propuesto la hipótesis que los altos niveles de adiponectina en los individuos centenarios pueden reflejar una respuesta compensatoria para mantener la homeostasis metabólica y contrarrestar el estrés oxidativo y la inflamación, los cuales son relevantes en estados catabólicos como sarcopenia e insuficiencia cardiaca crónica. Una vez que la compensación falla, en caso de resistencia a la adiponectina, los altos niveles de adiponectina predicen una alta mortalidad en el estado avanzado de la enfermedad o en el envejecimiento.

   En conclusión, el tejido adiposo es un órgano endocrino que regula la homeostasis energética a través de la secreción de adipoquinas. La desregulación de adipoquinas es una característica clave de la resistencia a la insulina y el síndrome metabólico asociado con obesidad. La desregulación de adipoquinas y la resistencia a la insulina también están asociadas con condiciones de privación de energía en individuos viejos. Una gran cantidad de estudios han demostrado que la preservación de la sensibilidad a la insulina y la baja prevalencia de diabetes son las peculiaridades metabólicas de los individuos centenarios, lo cual sugiere un posible rol de las adipoquinas en la longevidad saludable. Entre las adipoquinas, la adiponectina es registrada como una hormona que muestra correlaciones negativas con varios disturbios metabólicos relacionados con la edad y la obesidad, y una correlación positiva con la longevidad y la sensibilidad a la insulina entre los individuos centenarios. Sin embargo, estudios epidemiológicos a gran escala indican el aspecto opuesto de la adiponectina como un factor pronóstico de mortalidad cardiovascular en pacientes con insuficiencia cardiaca o enfermedad renal.

Fuente: Arai Y et al (2019). Adipokines and ageing: findings from centenarians and the very old. Frontiers in Endocrinology 10:142.

Obesidad, colesterol y cáncer de mama

El cáncer de mama es el tipo de cáncer más prevalente en mujeres y la segunda causa de muerte por cáncer en el mundo. La clasificación del carcinoma de mama obedece a las características clínico-patológicas y a  la expresión de receptor de estrógeno (ER), receptor de progesterona (PR) y receptor de factor de crecimiento epidermal 2 (HER2). Los tumores que expresan receptores hormonales constituyen el subtipo más común de cáncer de mama, con aproximadamente 60-70% de los casos. El perfil genético, la edad de la menarquia y la menopausia, la paridad, la edad del primer parto, la ocurrencia previa de cáncer y el estilo de vida  son factores de riesgo para cáncer de mama. La identificación de factores genéticos heredables ha sido crítica para el entendimiento de la enfermedad. El estilo de vida es considerado un importante factor contribuyente de la etiología del cáncer de mama. La obesidad, el sobrepeso, el síndrome metabólico, el alcohol y la hipercolesterolemia representan factores de riesgo para el cáncer de mama, mientras el ejercicio regular parce ser protector. Sin embargo, su role en el cáncer de mama es aún desconocido. Identificar los factores del estilo de vida y sus mecanismos efectores es necesario para establecer nuevas reglas de prevención para el cáncer de mama.

   La obesidad definida como un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m² afecta a 600 millones de adultos en el mundo. La Organización Mundial de la Salud estima que 40% de las mujeres adultas presentan sobrepeso. El impacto de la obesidad sobre el riesgo de cáncer de mama difiere a través del estatus de la menopausia y los subtipos de  enfermedades. La evidencia actual sugiere que un alto IMC está asociado con un reducido riesgo de cáncer de mama en la premenopausia, pero fuertemente asociado con incremento en el riesgo de cáncer de mama después de la menopausia.  En mujeres premenopáusicas, la obesidad está asociada con un alto riesgo de cáncer de mama ER-negativo y triple negativo. Por otra parte, la obesidad postmenopáusica es un factor de riesgo para el inicio de cáncer de mama receptor de hormona-positivo. La obesidad y el sobrepeso están relacionados con menor supervivencia en el cáncer de mama.

   La excesiva ingesta calórica o un reducido gasto calórico provocan la expansión del tejido adiposo vía hiperplasia y/o hipertrofia de los adipocitos. Estas condiciones alteran la fisiología del tejido adiposo blanco (TAB) causando desregulación en la producción de hormonas esteroides y adipoquinas e inflamación crónica subclínica. Estas alteraciones han sido relacionadas con carcinogénesis, progresión del tumor y metástasis. La inflamación del tejido adiposo puede representar el enlace fisiológico entre obesidad y cáncer de mama. El tejido adiposo inflamado se caracteriza por la infiltración de macrófagos en una configuración llamada estructura similar  a corona (CLS). La presencia de CLS en el tejido adiposo de la mama está asociada con la activación de NF-κB y niveles elevados de factores pro-inflamación, lo cual resulta en regulación al alza de estradiol (E2). La producción local de estrógenos como resultado de la inflamación del TAB relacionada con la obesidad puede representar el disparador clave del desarrollo de cáncer de mama dependiente de hormona en mujeres postmenopáusicas. Las mujeres postmenopáusicas tienen adipocitos más grandes y mayor prevalencia y severidad de la inflamación del TAB en la mama. Los adipocitos producen leptina y adiponectina, las cuales participan en la regulación de la ingesta calórica y el metabolismo, la inflamación, la angiogénesis y la proliferación celular. Las células de cáncer de mama son rodeadas e influenciadas por este microambiente. La leptina está fuertemente involucrada en la carcinogénesis mamaria y puede contribuir a los mecanismos pro-inflamatorios locales, especialmente en pacientes obesos. Hay una correlación positiva entre IMC y niveles de leptina, mientras las concentraciones de adiponectina disminuyen con el aumento de la adiposidad. La elevada relación leptina/adiponectina que se observa en la obesidad ha sido implicada en transformación neoplásica y  progresión del tumor. La leptina puede actuar como un enlace molecular entre obesidad y cáncer de mama. Las células de cáncer de mama sobre expresan receptor de leptina, lo cual las vuelve más susceptibles a la influencia de los elevados niveles de leptina típicos de los pacientes obesos. Los efectos de la leptina en las células de cáncer de mama incluyen inhibición de señales pro-apoptosis, sensibilización a estrógenos y modulación del microambiente del tumor, contribuyendo a mecanismos pro-inflamatorios locales y promoviendo el crecimiento del tumor mamario.  Adicionalmente, los elevados niveles de leptina en pacientes con cáncer de mama han sido relacionados con riesgo de metástasis y menor supervivencia.

   El alto nivel plasmático de colesterol es común  en la obesidad. Sin embargo, su impacto como factor de riesgo del cáncer de mama es conflictivo y no está claro si el colesterol total, la  lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C) o la lipoproteína de alta densidad-colesterol (HDL-C) contribuyen a la enfermedad. Es importante diferenciar la asociación entre colesterol total y riesgo de cáncer de mama y el rol de la dieta rica en grasas en el inicio de la enfermedad. Un meta-análisis de estudios prospectivos sugiere una modesta pero estadísticamente significativa asociación inversa entre los niveles de colesterol total con riesgo de cáncer de mama. Otro estudio demostró que las mujeres mayores de 40 años con alto nivel de colesterol son menos propensas a desarrollar cáncer de mama en comparación con las mujeres sin niveles altos de colesterol. De las pacientes que desarrollan cáncer de mama, aquellas con alto nivel de colesterol tienen 40% menos riesgo de muerte. Los autores concluyen que las mujeres con colesterol alto tienen tasa más bajas de cáncer de mama y mayor supervivencia. Una potencial explicación para estos hallazgos es que el uso de  estatinas  para disminuir los niveles de colesterol puede reducir el riesgo de cáncer de mama, la recurrencia de cáncer de mama y la tasa de mortalidad. Sin embargo, la evidencia de varios meta-análisis sobre el efecto protector de las estatinas en el cáncer de mama es conflictiva. Actualmente hay un significativo interés en el potencial beneficio de la medicación que reduce el colesterol en pacientes con cáncer de mama. En el estudio del Breast International Group, las pacientes que iniciaron esta medicación en combinación con la terapia endocrina estándar demostraron mayor tiempo de supervivencia libre de enfermedad, mayores intervalos libres de cáncer de mama y mayores intervalos libres de recurrencia de cáncer de mama.

   El 27-hidroxicolesterol, 27-HC, ((3β,25R)-colest-5-ene-3,26-217diol) es un metabolito primario de la hidroxilación del colesterol mediada por la CYP27A1 y circula en concentraciones comparables o ligeramente mayores que otros oxiteroles.  En modelos de enfermedad cardiovascular, el 27-OHC actúa como un antagonista del ER, mientras en osteoblastos y modelos celulares de cáncer de mama ER-positivo funciona como un agonista parcial del ER. Sobre la base de estos y otros reportes, el 27-HC es considerado actualmente como un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM) producido endógenamente. Los SERM modulan la actividad de ER de una manera contexto-específica y su uso terapéutico reduce significativamente la incidencia de cáncer  de mama. El SERM mejor caracterizado es el tamoxifeno, el cual actúa como un antagonista de ER. Los niveles intra-tumorales de 27-HC son seis veces mayores en los tumores de mama ER-positivos en comparación con el tejido normal adyacente y actúa como un agonista parcial en modelos de cáncer de mama ER-positivos, estimulando su proliferación. Recientemente  se ha propuesto la hipótesis que el 27-HC, más que el colesterol per se, es responsable de estimular la proliferación de las células de cáncer de mama ER-positivos. El 27-HC también tiene actividad como agonista del receptor hepático X (LXR), cuya activación resulta en la inhibición de la proliferación celular secundaria a la salida de colesterol en la célula. La co-activación de ER y LXR resulta en señal intracelular competitiva y modulación cruzada. En las células de cáncer de mama ER-positivo, la “actividad ER” del 27HC prevalece sobre la acción inhibidora del crecimiento del LXR.

   Generalmente, la ingesta de grasa saturada en la dieta es sinónimo de ingesta de colesterol. Está bien establecido que la grasa saturada eleva la LDL-C, involucrada en ateroesclerosis y enfermedad cardiovascular. En un meta-análisis que examina la asociación entre colesterol de la dieta y cáncer de mama se reporta una asociación significativa cuando el consumo de colesterol es >370 mg/día. Este resultado sugiere una asociación del colesterol de la dieta con cáncer de mama. Por el contrario, algunos estudios epidemiológicos no establecen dicha asociación y restringen el impacto del colesterol de la dieta a grupos específicos de pacientes.  La dieta mediterránea es un buen ejemplo de una dieta baja en grasa y se caracteriza por una alta ingesta de aceite de oliva virgen, vegetales, frutas, proteínas vegetales, pescado y otros alimentos del mar, granos enteros, nueces, acompañada con la ingesta moderada de alcohol y bajo consumo de carnes rojas. Los efectos beneficiosos de la dieta mediterránea han sido observados con respecto a la disminución del riesgo de cáncer de mama y la recurrencia de cáncer de mama, mientras mejora la supervivencia.

   En conclusión, el sobrepeso y la obesidad están íntimamente relacionados con el desarrollo y la recurrencia de cáncer de mama. La interacción entre la obesidad, la inflamación y el microambiente del tumor manejan la expansión del tumor, primariamente en pacientes postmenopáusicas y sensibles a hormonas.  Varios meta-análisis proporcionan evidencia que la obesidad incrementa 35-40% el riesgo de recurrencia y muerte, independientemente del estatus menopáusico o de receptor hormonal. En este contexto, la prevención del cáncer de mama requiere control del peso corporal, especialmente en la menopausia. El rol del colesterol sanguíneo total en el desarrollo del cáncer de mama es controversial. La mayoría de estudios demuestran que los altos niveles de colesterol previos al diagnóstico protegen contra el desarrollo de tumores, un efecto que algunos autores atribuyen al uso de estatinas para reducir el colesterol. Sin embargo, otros estudios reportan una asociación significativa entre el colesterol de la dieta y el riesgo de cáncer de mama cuando la ingesta de colesterol es >370 mg/día.

Fuente: García-Estevez L, Moreno-Bueno G (2019). Updating the role of obesity and colesterol in breast cancer. Breast Cancer Research 21:35.