Epigenética, obesidad y diabetes tipo 2

La epigenética es definida como cambios heredables en la función del gen que tienen lugar sin un cambio en la secuencia del ADN. Esta definición clásica sugiere que la epigenética es un rasgo heredable. Sin embargo, a pesar del conocimiento que el patrón epigenético generalmente es copiado a través de divisiones celulares mitóticas, la herencia a través de generaciones está menos bien establecida. Actualmente, es común analizar las modificaciones epigenéticas en células que no se dividen y por tanto estas modificaciones pueden no ser heredables, pero pueden afectar la expresión y la función de genes célula-específicos. Para entender si la epigenética contribuye a una enfermedad, es necesario identificar las alteraciones epigenéticas en los sujetos enfermos. Sin embargo, una vez identificadas las alteraciones, es necesario determinar si ellas son causa de –o son secundarias a- la enfermedad. Más aún, dado que los patrones epigenéticos son célula-específicos, es esencial estudiar tejidos de importancia para una determinada enfermedad; por ejemplo, islotes pancreáticos, músculo esquelético, tejido adiposo e hígado para la diabetes tipo 2 (DT2).

   El epigenoma incluye la metilación del ADN, las modificaciones de histonas y los ARN no codificantes, los cuales pueden regular la diferenciación celular, la expresión de genes célula-específicos, la inactivación del cromosoma X y la estabilidad y estructura genómica. La metilación del ADN tiene lugar en una citosina, principalmente en el contexto CG o en los llamados sitios CpG, y en menor extensión en el contexto no CG. Las metiltransferasas DNMT1, DNMT3A y DNMT3B son responsables de la adherencia de grupos metilo al ADN durante la replicación y la metilación de novo. Estas metiltransferasas usan a la S-adenosil-L-metionina (SAM) como donadora de grupos metilos. Hay una desmetilación pasiva, por ejemplo, si la actividad de DNMT o la cantidad de donadores de metilo es baja durante la replicación, y una desmetilación activa, por ejemplo por las enzimas TET (ten eleven translocation), las cuales pueden oxidar grupos metilos a hidroximetilos. La desmetilación pasiva también puede ocurrir cuando una citosina metilada es primero oxidada a hidroximetil-citosina por enzimas TET, la cual no es reconocida por la DNMT1 y se convierte en citosina no metilada. Los investigadores han encontrado cientos de modificaciones posttranslacionales incluyendo acetilación, metilación, fosforilación y ubiquitilación en amino terminal de histonas. Un gran número de enzimas son responsables de agregar y remover modificaciones de histonas, contribuyendo a una compleja regulación epigenética. Hay una íntima relación entre formación de cromatina, modificaciones de histona, metilación de ADN y actividad de genes. 

   La epigenética es uno de los mecanismos que relacionan factores ambientales con alteraciones en la actividad de genes y, en este contexto, relaciona el cambio rápido en los hábitos alimenticios con los fenotipos de obesidad. Como parte del epigenoma, la metilación de ADN también puede ser un mecanismo que relaciona la obesidad con condiciones clínicas. En 2013, un estudio identificó varios sitios CpG asociados con obesidad en sujetos jóvenes y demostró que la varianza de metilación de ADN es mayor en los casos obesos que en los controles delgados. Este estudio también indica que la metilación diferencial y la variabilidad diferencial podrían predecir la obesidad con un 70% de confidencia aproximadamente. Otro estudio identificó cinco sitios CpG asociados con el índice de masa corporal (IMC), de los cuales tres están localizados en el HIF3A, y al aumentar la metilación aumenta el IMC. El HIF3A codifica al factor inducible por hipoxia 3 subunidad alfa, el cual es parte de un grupo de factores de transcripción heterodiméricos que regulan la respuesta a la hipoxia. Recientemente, han sido descritos 29 nuevos sitios CpG asociados con obesidad, los cuales replican en neutrófilos demostrando que los resultados en leucocitos de sangre periférica no se deben a alteraciones en la composición del tipo de célula. Este estudio sugiere una relación directa entre metilación del ADN, expresión de genes y obesidad por varios genes, incluyendo SOCS3 donde la obesidad está asociada con disminución de la metilación e incremento en la expresión de genes. La expresión de SOCS3 es regulada al alza en la obesidad y está demostrado que induce resistencia a la insulina y la leptina, con implicaciones para el control de la glucosa sanguínea y la homeostasis energética. La obesidad es considerada una enfermedad heterogénea, en la cual puede influir el fondo genético, el género y la especificidad de tejido. Los datos de metilación del ADN de tejido adiposo humano, un órgano de importancia para la obesidad, apoyan un rol de la epigenética en la patogénesis de la enfermedad.

   Los primeros estudios epigenéticos fueron desarrollados en islotes pancreáticos y músculo esquelético  de pacientes con DT2. Aunque estos estudios solo analizaron la metilación del ADN de genes candidatos o partes del genoma, identificaron patrones de metilación alterados en humanos con DT2 en comparación con controles no diabéticos, lo cual claramente apoyan un rol de la epigenética en la creciente incidencia de diabetes. La DT2 se caracteriza por niveles de glucosa sanguínea crónicamente elevados, los cuales se desarrollan debido  a resistencia a la insulina en combinación con alteraciones de la secreción de insulina. Está  bien establecido que la edad, el estilo de vida sedentario y la obesidad contribuyen a la resistencia a la insulina en tejidos como músculo esquelético, hígado y tejido adiposo. La función de los islotes pancreáticos disminuye  después de la exposición prolongada a niveles elevados de lípidos y glucosa. Varios estudios han analizado la metilación de ADN de genes candidatos para DT2 como INS (codifica a la insulina), PDX1, PPARGC1A (codifica al PGC1α) y GLP1R (codifica al receptor de GLP-1) en islotes pancreáticos humanos de donantes con DT2 y controles no diabéticos. Los islotes de los donantes DT2 tienen aumentada la metilación de ADN y disminuida la expresión de estos genes claves, lo cual está asociado con alteración de la secreción de insulina. Adicionalmente, la elevación de la glucosa sanguínea y de la hemoglobina glucosilada (HbA1c) incrementan directamente la metilación del ADN de estos genes. Estos estudios identificaron numerosos sitios CpG con metilación de ADN alterada en tejidos de pacientes con DT2, apoyando el rol de la epigenética en la patogénesis de la diabetes. Los niveles de metilación de los islotes se relacionan con ciertos marcadores de histonas y las combinaciones de estos diferentes marcadores epigenéticos forman parte de la maquinaria que controla la actividad de los genes y la estructura de la cromatina. Los cambios epigenéticos en los pacientes con DT2 pueden eventualmente contribuir a las complicaciones vasculares. En este contexto, hay reportes que relacionan las modificaciones epigenéticas con complicaciones diabéticas como retinopatía, enfermedad renal e infarto de miocardio.

   Las DNMT pueden adherir grupos metilo al ADN y las histonas. Para activar una óptima regulación de genes, este proceso necesita ser balanceado a través del genoma y todas las células humanas. La dieta contiene metionina y folato como donadores de metilo. Los sujetos con DT2 tienen reducidos niveles de folato en la circulación. Estos niveles de folato se correlacionan  positivamente con el grado de metilación de ADN. Más aún, una alta ingesta de folato a través de la dieta está asociada con un menor riesgo de diabetes en las mujeres. Por otra parte, la ingesta de ácidos grasos saturados puede afectar el epigenoma, la exposición a altos niveles de palmitato incrementa la actividad de la histona acetil transferasa (HAT) y altera la acetilación de histonas. Adicionalmente, el metabolismo intracelular proporciona grupos acetil, los cuales pueden ser adheridos a –o removidos de- histonas por HAT o HADC, respectivamente, y por tanto regulan la actividad de genes. Este conocimiento fundamental sugiere  que la dieta no sana de muchas personas obesas y diabéticas puede afectar su epigenoma y provocar enfermedades. Para estudiar el impacto de los factores de la dieta sobre el epigenoma de islotes pancreáticos humanos, éstos fueron expuestos in vitro a altos niveles de glucosa o palmitato por 48 horas. La exposición a glucosa y palmitato alteran la secreción de insulina estimulada por glucosa. Por otra parte, la exposición a altos niveles de glucosa altera la metilación y expresión de algunos genes, pero el palmitato tiene un efecto más pronunciado sobre los islotes. Entonces, los factores dietéticos alteran el epigenoma en varios tejidos de importancia para el metabolismo y por consiguiente pueden afectar la expresión de genes y la patogénesis de la obesidad y la DT2.  

   La leptina y la adiponectina son expresadas y secretadas por los adipocitos. Estas dos adipoquinas controlan la ingesta de alimentos y la sensibilidad a la insulina. Los sujetos obesos y DT2 tienen mayores niveles de leptina y menores niveles de adiponectina que los controles sanos, lo cual contribuye a la desregulación de su saciedad y la sensibilidad a la insulina. Un estudio reciente reporta los efectos de 36 horas de ayuno sobre la metilación de ADN y la expresión de los genes que codifican a la leptina y la adiponectina (LEP y ADIPOQ) en tejido adiposo humano de hombres jóvenes  sanos que nacieron con bajo peso (LBW) o con peso normal (NBW). El ayuno incrementa la metilación de sitios CpG de LEP y ADIPOQ en los hombres NBW pero no afecta a los hombres LBW. Esto puede deberse a una menor flexibilidad epigenética en los hombres LBW, los cuales tienen un mayor grado de metilación en LEP y ADIPOQ a nivel basal que los hombres NBW, por lo que su metilación no aumenta más en respuesta al ayuno. Más aún, los niveles plasmáticos de leptina disminuyeron con el ayuno de 36 horas en ambos grupos, mientras no se observaron cambios en los niveles plasmáticos de adiponectina en ambos grupos.

   El ejercicio tiene un efecto beneficioso sobre la homeostasis de la glucosa, el balance energético y el sistema inmune. En humanos, varios estudios han investigado cómo el ejercicio, agudo o de larga duración, influye en la metilación de ADN del músculo esquelético y el tejido adiposo. Uno de estos estudios descubrió una alteración de la metilación de ADN de genes de las rutas de señalización MAPK, insulina y calcio de músculo esquelético de hombres con historia familiar de DT2. Este estudio también demostró que el ejercicio de larga duración altera la metilación de ADN de genes importantes en la fisiología del músculo esquelético. En el tejido adiposo, la epigenética también es alterada en respuesta al ejercicio. Los experimentos funcionales in vitro confirman que la epigenética puede ser el enlace entre el ejercicio y el metabolismo del adipocito. La respuesta epigenética al ejercicio es más evidente en el estado entrenado que en el estado no entrenado, mientras la respuesta transcripcional al ejercicio agudo es reducida después de un período de entrenamiento. Actualmente, es evidente que el ejercicio tanto agudo como de larga duración impactan significativamente la metilación de ADN de una manera específica de gen y tejido.

   En conclusión, los mecanismos epigenéticos controlan la actividad de genes y el desarrollo de un organismo. El epigenoma incluye  metilación de ADN, modificaciones de histonas y procesos mediados por ARN, y la disrupción de este balance puede causar varias patologías y contribuir a la obesidad y la diabetes tipo 2. La predisposición genética y la edad, contribuyen a la variabilidad epigenética, y varios factores ambientales, incluyendo el ejercicio y la dieta, interactúan con el epigenoma humano.

Fuente: Ling C, Rönn T (2019). Epigenetics in human obesity and type 2 diabetes. Cell Metabolism 29: 1028-1044.

Hormonas tiroideas e inmunidad innata

La evidencia acumulada en las últimas décadas revela una relación bidireccional entre las hormonas tiroideas (HT) y el sistema inmune. Esta relación ha sido demostrada en varias condiciones fisiopatológicas de la función de la glándula tiroides y la inmunidad innata y adaptativa. Muchas situaciones que afectan primariamente la acción de las HT tienen un impacto sobre las características y/o funciones de las células inmunes y son trasladadas al estatus de defensa del huésped y desórdenes relacionados. A su vez, los desórdenes relacionados con las células inmunes conducen a las  disfunciones tiroideas más frecuentes, las cuales  tienen un origen autoinmune.

   La glándula tiroides produce 3,3´, 5,5´-tetrayodo-L-tiroxina (T4) y 3,3´,5-triyodo-L-tiroxina (T3), principalmente bajo regulación de la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Mientras esta glándula secreta el 100% de la T4 circulante, proporciona solo un bajo porcentaje de los niveles plasmáticos de T3, la HT más activa fisiológicamente. La mayor parte de T3 deriva de la desyodación periférica de T4.  A nivel de la célula blanco, la acción de las HT es genómica (nuclear) y no genómica. La primera requiere T3 y los receptores (TR) nucleares específicos: TRα1, TRβ1, TRβ2 y TRβ3 y es controlada por un complejo de proteínas que comprende correpresores y coactivadores. La translocación de los TR del citosol al núcleo es un proceso funcionalmente activo. En este sentido, los efectos no genómicos ejercidos intracelularmente por los TR y sus variantes truncadas ocurren rápidamente y pueden ser observados en el citoplasma, las mitocondrias y otros organelos, y son independientes de la actividad del receptor nuclear y de la síntesis de proteínas. Muchos efectos conducidos por TR citoplasmáticos involucran la activación de la Akt dependiente de PI3K. Más aún, las acciones no genómicas de las HT también son iniciadas en la membrana plasmática a través de diferentes proteínas. La mejor estudiada es la integrina ανβ3, la cual se une principalmente a  T4 y ácido tetrayodotiroacético (tetrac), un derivado de T4, e induce la activación de AMPK, PI3K/Akt y MAPK. La acción de las HT requiere una apropiada interacción entre transportadores de HT en la membrana plasmática, desyodasas de HT y expresión de TR. Los principales transportadores de HT incluyen los transportadores monocarboxilato (MCT) 8 y 10, los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP) y los transportadores de grandes aminoácidos neutros (LAT). Los transportadores MCT8, MCT10 y LAT tienen mayor afinidad por T3 que por T4. Las concentraciones celulares de HT son reguladas por la actividad de las desyodasas D1, 2 y 3. La D2 es una enzima activadora, responsable de la producción periférica de 50-80%  de T3 derivada de T4. Por el contrario, la D3 restringe la acción de la T3, convirtiendo T4 y T3 en metabolitos inactivos. Los transportadores de HT y las desyodasas exhiben un perfil de  expresión particular que es específico de célula y estado metabólico. 

   Los neutrófilos son la primera línea de defensa contra bacterias y hongos y también ayudan a combatir virus y parásitos. Ellos viajan por vía sanguínea al sitio de la inflamación donde matan los microorganismos  a través de quimiotaxis, fagocitosis, síntesis de citoquinas y liberación de sustancias reactivas de oxígeno (ROS) y proteínas granulares como la mieloperoxidasa (MPO). Los neutrófilos humanos expresan TR. La administración de T3 a ratas incrementa la actividad respiratoria de leucocitos polimorfonucleares (PMNL) aislados con aumento de la actividad de la NADPH oxidasa y la MPO. El incremento en el consumo de oxígeno en mitocondrias y la producción de ROS han sido reportados en PMNL de pacientes con enfermedad de Graves o adenoma tóxico. Más aún, la administración de T3 a sujetos eutiroideos induce la generación de ROS por los PMNL. Sin embargo, una disminución en el metabolismo oxidativo ha sido registrada en PMNL humanos durante el hipotiroidismo, la cual fue revertida con la terapia sustitutiva con T4. Adicionalmente, el hipotiroidismo causa cambios en la composición de lípidos de la membrana de PMNL que pueden estar involucrados en la alteración de su función. La T4 y su metabolito 3,5-T2 así como la T3 inducen la actividad respiratoria y estimulan la actividad de la MPO en PMNL humanos. Estos efectos son mediados por un mecanismo no genómico que se inicia en la membrana plasmática que depende de los niveles de PKC y Ca²⁺. Adicionalmente, la producción de O₂^- en PMNL en reposo de pacientes hipertiroideos es elevada en comparación con los controles o sujetos hipotiroideos. El metabolismo de HT juega un rol importante en la función de los neutrófilos durante la infección. Los neutrófilos humanos expresan D3, D1, MCT10 y TRα1, los cuales podrían estar involucrados en la acción de las HT en este tipo de células. La evidencia reciente apoya la noción que la D3 juega un rol en la capacidad de los neutrófilos para matar  bacterias, a través de la generación de yoduro por el sistema MPO o a través de la modulación de la disponibilidad intracelular de  HT. Los resultados recientes demuestran que los niveles intracelulares de HT son regulados por la D3 y juegan un rol clave en la función de los neutrófilos en ratones y humanos.

   Las células “natural Killer” (NK) median actividades catalíticas contra tumores y blancos infectados por virus. Las células  NK pueden adquirir cualidades funcionales asociadas con la memoria inmunológica. Los estudios de los efectos de las HT sobre  estas células arrojan resultados conflictivos. Algunos estudios reportan una correlación positiva entre la concentración plasmática de T3 y la actividad de las células NK en sujetos sanos. Sin embargo, la administración de T3 exógena incrementa la actividad de las células NK solamente en individuos viejos cuya concentración de T3 se encuentra en el extremo inferior del rango de referencia.  Aunque la funcionalidad de las células NK está alterada en los pacientes con enfermedad de Graves, puede ser restaurada en el estado eutiroideo. En ratones, la hipertiroxinemia reduce la capacidad de las células NK para lisar las células blanco, mientras la administración de T4 o T3 exógena incrementa la actividad lítica de las células NK. El interferón γ (IFN-γ) endógeno juega un rol relevante en la defensa del huésped contra infecciones y enfermedades neoplásicas por mecanismos que involucran la modulación de la función de las células NK. La T3 y la T4 incrementan la respuesta al IFN-γ en las células NK de ratón, mientras la T4 amplifica el efecto inducido por el IFN-γ. Estos hallazgos sugieren un rol de las HT en la  modulación de la sensibilidad de las células NK al IFN-γ. Un estudio reciente relaciona las células NK uterinas (los leucocitos más prominentes en la interfase materno-fetal) con las HT. Estas células expresan MCT8, MCT10, TRα1 y TRβ1 en el primer trimestre del embarazo humano.

   Los macrófagos están estratégicamente  posicionados en todos los tejidos del cuerpo y pueden reconocer y remover patógenos, toxinas, restos celulares y células apoptóticas. Los macrófagos residentes en tejidos de adulto dependen del reabastecimiento por monocitos sanguíneos derivados de la médula ósea, con los monocitos circulantes reclutados en los tejidos por factores quimiotácticos. Entre otros nombres, los macrófagos residentes en tejido son referidos como “microglia” en el sistema nervioso central y “células de Kupffer” en el hígado. Dependiendo de la señal y la dosis, una segunda estimulación puede resultar en tolerancia o inmunidad entrenada.  En respuesta a un estímulo, los macrófagos diferenciados se polarizan en macrófagos M1, clásicamente activados, y M2, alternativamente activados. Los macrófagos M1 fagocitan y destruyen microbios, eliminan células tumorales y presentan antígenos a las células T a través de la producción de ROS, la expresión de la sintetasa de óxido nítrico inducible (iNOS) y la liberación de citoquinas pro-inflamatorias, por lo tanto promueven la respuesta T helper (Th)1. Por el contrario, los macrófagos M2 muestran un fenotipo inmunosupresor que se caracteriza por una disminución de la presentación de antígenos a las células T y la producción de citoquinas que estimulan la respuesta Th2. Estas células reguladoras están involucradas en la reparación tisular, la promoción del crecimiento tumoral y ejercen efectos antiparasitarios.

   Los macrófagos expresan TRα y TRβ. Adicionalmente, los macrófagos de ratones y humanos expresan D2, MCT8 y MCT10. Las actividades de las enzimas claves de la glucólisis son reguladas por las HT en estas células, afectando el metabolismo y la función de los macrófagos. La estimulación del sistema inmune en ratas hipertiroideas revela la supresión de la migración de monocitos y de  la producción de ROS por los macrófagos. Por el contrario, en ratas hipotiroideas, aumenta la liberación de ROS y la migración de monocitos no es afectada. La respuesta inflamatoria ejercida por los macrófagos es estimulada durante el hipotiroidismo e inhibida en el curso del hipertiroidismo. La suplementación de T4 a ratas y ratones en modelos de infección bacteriana aumenta la supervivencia del animal y atenúa la septicemia y la respuesta inflamatoria. El cambio de fenotipo M1 a M2 protege al organismo de la inflamación excesiva, mientras el cambio de M2 a M1 previene reacciones alérgicas Th2, disminuye las propiedades bactericidas de los macrófagos y favorece la resolución de la inflamación. En este sentido, la T3 reduce la diferenciación de monocitos en macrófagos e induce un fenotipo M1. La T3 disminuye la expresión de genes regulados por macrófagos activados por M2 a través de un mecanismo mediado por TRβ1.   Las modificaciones de las condiciones homeostáticas del tejido nervioso promueven la activación de microglias, la liberación de mediadores inflamatorios y la fagocitosis de células dañadas. Es conocido que la T3 modula el desarrollo de las microglias y funciones como migración y fagocitosis por rutas genómicas y no genómicas. El mecanismo molecular involucra la captación de T3 por transportadores de HT y la unión a TR, lo cual dispara múltiples rutas de señalización. Por otra parte, el hígado es uno de los más relevantes  tejidos blanco de las HT y la aceleración del consumo celular de O₂^- inducida por la T3 resulta en elevada producción de ROS y NO. En este contexto, la actividad de los radicales libres estimulada por T3, reduce las defensas antioxidantes celulares provocando estrés oxidativo en ratas, un fenómeno que también se observa en el hipertiroidismo humano. Las células de Kupffer son los principales atrapadores de patógenos derivados del intestino. La T3 promueve la hiperplasia e hipertrofia de estas células, con un aumento de la actividad respiratoria. La respuesta hepática inducida por T3 involucra la proliferación celular asociada con la generación de TNF-α por las células de Kupffer. 

   Las células dendríticas (CD) son las principales células presentadoras de antígeno en la interfase entre la inmunidad innata y la inmunidad adaptativa. Ellas integran señales derivadas de infección o daño y presentan antígenos procesados a las células T. las principales CD incluyen CD convencionales (clásicas o mieloides) y CD plasmacitoides (pCD). Las CD son funcionalmente diferentes a los macrófagos. Las CD inmaduras tienen sustancial actividad endocítica pero baja expresión de las proteínas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) clase I y clase II. En presencia de un estímulo, las CD maduras tienen una considerable reorganización citoplasmática, transportan complejos péptido-MHC a la superficie celular y regulan al alza moléculas co-estimuladoras. Las CD inmaduras son bastante inmóviles, pero  después de procesar antígenos o señales de daño tienen un proceso de activación que provoca un incremento en la motilidad debido a la regulación al alza del receptor  CC-quimioquina 7 (CCR7). La interacción del CCR7 con su ligando guía a las CD hacia órganos linfoides secundarios. Las CD expresan los transportadores MCT10 y LAT2 así como también las desyodasas D2 y D3. Las HT, principalmente T3, favorecen la maduración de  monocitos de sangre periférica humana en CD funcionales. Las concentraciones fisiológicas de T3 inducen la activación funcional de las CD y manejan el perfil Th1. Este efecto involucra la activación de las rutas Akt y NF-kB y es contrarrestado por los glucocorticoides. En ratones, la unión de T3 al TRβ incrementa la viabilidad de las CD y aumenta la expresión de CCR7, por lo tanto maneja la migración de las CD hacia los nodos linfáticos. La T3 también incrementa la capacidad de las CD humanas para regular al alza  la respuesta proliferativa y la secreción de IL-12 por células mononucleares de sangre periférica. El rol pro-inflamatorio de la IL-12 y su participación en las enfermedades autoinmunes confiere relevancia clínica a este hallazgo. Los pacientes con enfermedad de Graves exhiben elevados niveles circulantes de IL-12.

   En conclusión, la relación entre la acción de las HT y el sistema inmune ha sido establecida a nivel fisiológico y fisiopatológico. Sin embargo, su conexión es compleja y aún no es entendida completamente. El conocimiento de los efectos de las HT y el estatus tiroideo sobre la inmunidad innata ayudan a entender las complejas repuestas adaptativas con implicaciones en la inmunopatología, incluyendo la inflamación, el cáncer y la autoinmunidad.

Fuente: Montesinos MM, Pellizas C (2019). Thyroid hormone action on innate immunity. Frontiers in Endocrinology 10:350. 

Regulación circadiana de la ingesta de alimentos

Muchos aspectos de la fisiología, el metabolismo y la conducta muestran ritmos circadianos (esto es, ritmos endógenos de 24 horas aproximadamente), lo cual refleja el amplio efecto de los ritmos circadianos sobre las funciones biológicas. La ritmicidad circadiana es generada por relojes endógenos que son mecanismos internos altamente conservados en células y órganos para anticipar y, por tanto, adaptarse a cambios diarios en su ambiente. Más precisamente, los relojes circadianos son mecanismos intracelulares que generan oscilaciones auto-sostenidas de aproximadamente 24 horas por un grupo de proteínas específicas, llamadas proteínas reloj, que trabajan a través de asas de retroalimentación autorreguladas. Los relojes circadianos producen un tiempo interno por la síntesis rítmica de proteínas controladas por reloj que manejan señales temporales intracelulares y eventualmente extracelulares.

   Las glándulas endocrinas son ejemplos de un sistema regulador cuya actividad es rítmica en ciclos de 24 horas. En ausencia de estimulación externa, el tiempo de síntesis y liberación de hormonas es altamente predecible de un día a otro bajo la influencia de relojes circadianos. Además de la síntesis y liberación de hormonas, la ingesta de energía es predecible a través del ciclo circadiano. Por ejemplo, la ingesta de alimentos es temporalmente organizada en distintas comidas que son restringidas a la fase activa, la cual es un período del día en el que  los depósitos de energía son reabastecidos, mientras la fase de sueño corresponde al período del día de ayuno y movilización de los depósitos de energía. Estas variaciones diarias del metabolismo energético y la conducta alimenticia son también coordinadas por los relojes circadianos.

   En mamíferos, los relojes circadianos están organizados en una red multioscilatoria que comprende un reloj “master” en los núcleos supraquiasmáticos (NSQ) del hipotálamo y muchos relojes secundarios en el cerebro y los órganos periféricos, incluyendo glándulas endocrinas, que son controlados por el reloj principal en el NSQ. La ritmicidad circadiana del NSQ es generada por neuronas y astrocitos. Los diferentes relojes circadianos del cuerpo son sincronizados por factores ambientales cíclicos. El reloj master en el NSQ es sincronizado principalmente por la luz ambiental detectada por la retina. Un sistema de tiempo separado (“food clock”) es sincronizado por la ingesta de alimentos. El food clock participa en el ciclo alimentación-ayuno y ayuda a los animales a estar alertas en espera del tiempo de disponibilidad de alimentos. Cuando la alimentación ocurre durante el período usual de reposo se pueden sincronizar muchos relojes en los órganos periféricos y el cerebro.

   La regulación de la ingesta de alimentos y el metabolismo energético ha sido atribuida a señales de retroalimentación homeostática, como es señalado en las teorías glucostática y lipostática. Sin embargo, en las últimas dos décadas, la evidencia acumulada demuestra que las señales circadianas tienen un importante rol en la homeostasis energética. Los beneficios conferidos por los relojes circadianos son dos: (1) proporcionan una organización temporal desde el nivel celular hasta el nivel organismo. Por tanto, los relojes circadianos facilitan la ocurrencia temporal de funciones relacionadas, como la ingesta de alimentos y la glucogénesis, y separaran funciones y conductas conflictivas, como alimentación y sueño. (2) Los relojes circadianos permiten a los organismos y órganos anticipar -o estar en fase con- eventos previsibles de un día para otro, como la salida y la puesta del sol o la disponibilidad de alimento. En un enfoque más simple, los procesos homeostáticos que regulan la ingesta de alimentos dependen del balance entre factores orexigénicos y factores anorexigénicos. Las rutas orexigénicas son predominantemente activadas por el inicio de actividad. En respuesta a las comidas, las rutas anorexigénicas incrementan la saciedad en la fase activa, lo cual disminuye a un mínimo el manejo homeostático de la alimentación en el sueño.

   En condiciones de laboratorio con alimento y agua ad libitum, los roedores comen sus dietas en comidas discretas, mayoritariamente durante su fase activa en la noche. Es conocido que el incremento en la frecuencia de comidas en la fase nocturna resulta de una reducida saciedad postprandial en la rata. El patrón nocturno de alimentación en roedores es típicamente bimodal, con picos en el amanecer y el anochecer. Las comidas en el anochecer calman el hambre y facilitan el reabastecimiento de los depósitos de energía vaciados en el curso del sueño. Durante la fase de actividad, la rata expresa una clara preferencia por los carbohidratos, una escogencia selectiva de nutrientes que involucra la liberación de glucocorticoides y noradrenalina en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo. Por el contrario, las comidas en el amanecer ayudan a proporcionar energía durante la próxima fase sueño-ayuno. En el amanecer, proteínas y grasas son preferidas como macronutrientes a expensas de los carbohidratos. En humanos, el patrón de alimentación es circadiano por naturaleza (rítmicamente endógeno). En comparación con los roedores nocturnos, el ritmo circadiano en humanos muestra un pico en el inicio de la noche que promueve grandes comidas antes del sueño. A su vez, el valor saciador  de los nutrientes ingeridos disminuye en la fase de alerta.  Entonces, la ingesta de alimentos es regulada por mecanismos homeostáticos y circadianos, los cuales interactúan continuamente unos con otros a través de un ciclo de 24 horas.

   El balance energético es un ejemplo de la homeostasis de larga duración. Un equilibrio entre la ingesta y el gasto de energía y la masa corporal resultante se mantiene estable  en el tiempo. Durante el estado de ayuno, la grelina es liberada por las células gástricas,  entra al plasma y transmite la principal señal orexigénica al núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, en el cual la grelina estimula la liberación de neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (AgRP). A su vez, las neuronas que expresan NPY-AgRP activan neuronas de segundo orden en las áreas lateral y perifornical del hipotálamo, las cuales contienen orexinas (hipocretinas) y hormona concentradora de melanina (MCH), respectivamente. Adicionalmente, las neuronas que expresan NPY-AgRP, cuando son activadas, inhiben las neuronas del NPV que expresan oxitocina para estimular agudamente la ingesta de alimentos. La descarga de las neuronas orexina está relacionada directamente con la conducta alimenticia y el gasto de energía a través de la modulación de la actividad física y el sistema nervioso autónomo. Los impulsos excitadores del NPV, en particular de las neuronas que sintetizan hormona estimulante de tirotropina (TRH), establecen retroalimentación con las neuronas NPY/AgRP. La grelina también proporciona señales orexigénicas al tallo cerebral a través del área postrema. Estos efectos coordinados contribuyen a estimular la ingesta de alimentos y disminuyen el gasto de energía en roedores. Después de la comida, la fase postprandial es marcada por cambios hormonales que favorecen la saciedad. Las señales anorexigénicas son conducidas por la insulina, la leptina y hormonas intestinales, como el péptido similar a glucagón 1 (GLP1) y la oxintomodulina, al ARC donde convergen para activar neuronas proopiomelanocortina (POMC). La hormona α-estimulante de melanocitoss (α-MSH) liberada por las proyecciones ARC se une a receptores melanocortina 3 y 4 en otras regiones hipotalámicas como los núcleos dorsomedial y ventromedial para mediar los efectos hipofágicos de larga duración y provocar un incremento del gasto energético.  Las neuronas histaminérgicas del núcleo tuberomamilar del hipotálamo participan en los efectos de saciedad de la ingesta de alimentos, en parte vía núcleo ventromedial. Los factores hormonales (leptina, GLP1, colecistoquinina (CCK)) también actúan, a través del área postrema, en el núcleo del tracto solitario (NTS), en donde activan neuronas POMC para un efecto agudo sobre la saciedad. Además de los factores hormonales, los impulsos viscerales que informan al cerebro de la distensión gástrica alcanzan el NTS a través de aferentes vagales activadas por la CCK. La regulación homeostática de la ingesta de alimentos involucra sistemas neuroquímicos adicionales, como los endocanabinoides, que ejercen influencia sobre la alimentación y el metabolismo energético. Por ejemplo, dependiendo del estatus energético y la naturaleza de las neuronas estimuladas (glutamatérgicas o GABAergicas), la activación de las rutas endocanabinoide puede tener efectos hiperfágicos o hipofágicos. Sus efectos moduladores también pueden variar de acuerdo al valor hedónico del alimento.

   La ingesta de alimentos está temporalmente estructurada a través de un ciclo de aproximadamente 24 horas y es influenciada fuertemente por relojes circadianos.  Las variaciones en la concentración de MCH en el líquido cerebroespinal han sido implicadas en el control de la conducta alimenticia. Esta regulación de conductas diarias puede ser influenciada por las variaciones diarias en la tasa de producción de líquido cerebroespinal. En humanos, las tasas de producción de líquido cerebroespinal son más altas en la noche. La principal fuente de líquido cerebroespinal es el plexo coroideo, el cual posee un robusto reloj circadiano. El reloj master del NSQ controla el ciclo sueño-vigilia y los ritmos hormonales, como los de liberación de glucocorticoides y melatonina, y participa en el ritmo diario de la alimentación. Las lesiones en el NSQ provocan arritmicidad conductual y la pérdida del ciclo alimentación-ayuno sin cambios en la ingesta de alimentos o el número de comidas en un ciclo de 24 horas. Dado que un errático estado de vigilia puede resultar en un patrón anormal de alimentación, es posible que un ciclo alimentación-ayuno endógeno sea enmascarado por la arritmicidad conductual en animales con lesiones en el NSQ, como ocurre con varios ritmos periféricos. La luz ambiental percibida por la retina, la cual contiene un reloj circadiano, activa las células ganglionares que contienen melanopsina y proporciona factores fóticos que sincronizan el reloj del NSQ con el ciclo luz-oscuridad externo. El reloj master, en contraste con los relojes secundarios, es un tanto insensible a los efectos sincronizadores del tiempo de la comida, especialmente cuando los animales son expuestos a un ciclo luz-oscuridad. Por lo tanto, el reloj master se mantiene entrenado principalmente por la luz. No obstante, el pico en el amanecer del patrón bimodal de la ingesta nocturna de alimentos en roedores puede ser modulado por el reloj del NSQ entrenado por la luz. En el cerebro de roedores, el NSQ envía proyecciones directas a muchas estructuras hipotalámicas que regulan la ingesta de alimentos, y estas proyecciones probablemente modulan el control circadiano en las respuestas alimenticias.

   Un sistema de tiempo específico, conocido como food clock, sigue los cambios predecibles en la disponibilidad de alimentos y maneja una conducta rítmica en anticipación a la disponibilidad de alimentos. En animales, cuando el acceso al alimento es limitado en la fase de reposo, el food clock maneja los cambios en los ritmos conductuales. Adicionalmente, algunos componentes diurnos como aumentos en la temperatura corporal y glucocorticoides plasmáticos son desacoplados del patrón nocturno normal en ratones. La respuesta del animal al acceso restringido de alimentos es ilustrada por la actividad anticipadora, llamada  actividad anticipadora de alimento,  la cual es  expresada por el animal antes de la esperada fase de disponibilidad de alimento. Esta actividad anticipadora corresponde a un manejo homeostático de la alimentación. La actividad anticipadora de alimento es controlada principalmente por el food clock, el cual está localizado fuera del reloj master en el NSQ. Cuando el alimento está disponible ad libitum, el food clock, el cual en este estado está acoplado al reloj master, puede controlar el pico nocturno de comidas que sigue a la fase de reposo. Los mecanismos moleculares que subyacen a la anticipación de alimento en los mamíferos son controversiales. Las propiedades circadianas de la actividad anticipadora de alimento sugieren que los genes reloj podrían participar en la maquinaria molecular reloj. Las proteínas reloj, además de sus roles circadianos también tienen funciones no circadianas que podrían interferir con los impulsos circadianos, como el ciclo alimentación-ayuno o la actividad anticipadora de alimento. Los relojes circadianos en el cerebro que son sincronizados por señales metabólicas periféricas pueden contribuir a los ritmos anticipadores de alimento controlados por el food clock. En roedores alimentados ad libitum, un alimento apetitoso puede algunas veces, aunque no siempre, disparar una actividad locomotora anticipadora, lo que sugiere que además de los factores metabólicos, las rutas recompensas dopaminérgicas juegan un rol modulador en la anticipación de alimento. A pesar de la intensa investigación, la localización del food clock es aún elusiva. Las estructuras que subyacen al food clock pueden estar localizadas no solamente en el hipotálamo metabólico, incluyendo el ARC y el hipotálamo lateral, y el cerebro anterior (esto es, el núcleo parabraquial), sino también en el estriado dorsal y el cerebelo.

   El tiempo de la ingesta de alimentos desacopla la mayoría de relojes secundarios del reloj master. Esta propiedad es ilustrada por oscilaciones circadianas en muchas regiones del cerebro fuera del NSQ y en tejidos periféricos como hígado, corazón y pulmón. Cuando el acceso a alimento está limitado a la fase de reposo, estos relojes son entrenados por el tiempo de comida, mientras el reloj en el NSQ permanece sincronizado con el ciclo luz-oscuridad. Esta resistencia a la sincronización por alimento no significa que el NSQ no reciba información relacionada con el estatus energético periférico. El NPV del hipotálamo controla rutas neuroendocrinas y la descarga simpática bajo la supervisión circadiana del NSQ, pero también posee un débil reloj intrínseco que puede ser ajustado al tiempo de comida. Las neuronas del NPV que expresan hormona liberadora de corticotropina (CRH) pueden participar en el control circadiano de la alimentación y en los ratones con lesión específica de la señal CRH, aumenta el consumo de alimento durante la fase de reposo. En un esquema de alimentación restringida, la liberación de NPY en la vecindad del NPV proviene del ARC justamente antes del acceso a la comida concomitantemente con una anticipación conductual. Este pico de NPY es controlado por el food clock y persiste durante la omisión de comida. El núcleo dorsomedial (NDM) del hipotálamo ha sido involucrado en el control del balance energético  y el patrón de comida en la noche. La actividad de las neuronas en el NDM aumenta ligeramente o fuertemente antes y durante el acceso a alimento, respectivamente. El núcleo ventromedial (NVM) del hipotálamo participa en el incremento de alerta asociado con la anticipación de alimento y tiene un rol crítico en el control diario del gasto de energía a través de la activación cíclica de la actividad termogénica del tejido adiposo marrón por el sistema nervioso simpático. Por otra parte, los estudios en ratas demuestran que varias estructuras del cerebro anterior incluyendo al NTS y al núcleo parabraquial aumentan su actividad neuronal durante el acceso a alimento y después de la comida pero no en la anticipación, lo cual sugiere que estas estructuras del cerebro anterior podrían  formar una red relacionada con el food clock. Entonces, el control diario del ciclo alimentación-ayuno involucra interacciones entre el reloj master en el NSQ y relojes secundarios que pueden ser entrenados por alimento. Varios relojes entrenados por alimento en el cerebro definen un food clock, un mecanismo que maneja conductas rítmicas que anticipan al tiempo esperado de disponibilidad de alimento.  

   Las hormonas relacionadas con la alimentación secretadas antes del tiempo de comida (glucocorticoides, grelina y glucagón) son reconocidas como sincronizadores pre-alimentación, mientras los factores hormonales inducidos por la ingesta de comida o la producción de glucosa (insulina y leptina) son llamados sincronizadores post-alimentación. La ritmicidad de la liberación de glucocorticoides por la corteza adrenal es controlada por el NSQ y actúa como un sincronizador interno que distribuye las señales circadianas derivadas del NSQ a los tejidos periféricos que expresan receptores glucocorticoides (GR), sincronizando, por tanto, sus relojes circadianos. Estos relojes secundarios en tejidos periféricos son sincronizados por los glucocorticoides a través de la modulación transcripcional de los genes reloj. El pico pre-alimentación de glucocorticoides puede ser disparado por la liberación de noradrenalina en el NPV, lo cual sugiere que el locus coeruleus, una estructura noradrenérgica critica para el alerta diario,  participa en los mecanismos que subyacen al food clock. En humanos, los niveles plasmáticos de grelina aumentan antes –y caen después- de cada comida, y progresivamente aumentan durante la fase nocturna de ayuno, lo que ha dado lugar al concepto que la secreción de grelina dispara el inicio de la comida. En ratones, los niveles plasmáticos de glucagón aumentan progresivamente durante el período de alimentación restringida. El incremento en los niveles de glucagón provoca la activación de la gluconeogénesis hepática y la transcripción diferencial de los genes reloj Per1, Per2 y Bmal1.  La secreción de insulina inducida por comida tiene un rol clave como sincronizador post-alimentación. La activación de las rutas de señalización de la insulina puede sincronizar los relojes periféricos por su acción a nivel transcripcional y post-transcripcional. Más precisamente, la insulina dispara la transcripción hepática de Per1 y per2, reprime la expresión de Rev-erb y estimula la fosforilación de Bmal1 mediada por AKT, el cual a su vez suprime la actividad transcripcional. Con respecto a la leptina, no hay evidencia clara que su secreción inducida por comida contribuya a la sincronización de la alimentación, aun cuando la leptina modula el ritmo diario de los niveles plasmáticos de glucosa. El rol inhibidor de la leptina sobre la actividad anticipadora de alimento ha sido inferido a partir de  su potenciación  en roedores con restricción de comida y alteración de la señal leptina. La melatonina, aunque estrictamente no es una hormona metabólica, puede influir en la homeostasis de la glucosa. Si bien la melatonina no afecta la ingesta de alimento, puede modular indirectamente la regulación de la alimentación a través de sus efectos sobre los relojes circadianos. Colectivamente, estos datos indican que entre las señales endocrinas, los glucocorticoides y las hormonas pancreáticas son importantes sincronizadores relacionados con la ingesta de alimento.

   Los nutrientes circulantes como glucosa, ácidos grasos no esterificados y cuerpos cetónicos envían señales al cerebro para la sincronización  de factores relacionados con el estatus energético periférico. El aporte de glucosa es esencial para sostener la actividad neuronal. Sin embargo, los niveles plasmáticos de glucosa muestran variaciones diarias que son influenciadas por la restricción de comida. Los cambios en la disponibilidad de glucosa en el cerebro son detectados por neuronas sensibles a glucosa localizadas en el hipotálamo mediobasal. En las neuronas hipotalámicas, los grandes cambios en la concentración de glucosa (de 0,5 nM a 5,5 nM) afectan la maquinaria molecular reloj acortando el período circadiano y la expresión de Per2.  Las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos no esterificados incrementan durante el sueño y durante la fase de alimentación en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. Las neuronas sensibles a lípidos cuya tasa de disparo es activada o inhibida por ácidos grasos se encuentran en el ARC y el NVM. El libre acceso a una dieta rica en grasas produce cambios en los relojes periféricos que alteran los ciclos de CLOCK y/o BMAL1. Una dieta rica en grasas disponible ad libitum también altera el ritmo de alimentación incrementando el consumo de alimentos. Los cuerpos cetónicos,  como el β-hidroxibutirato, son liberados por el hígado y proporcionan un sustrato energético alternativo a las neuronas durante los períodos de poca disponibilidad de glucosa. En condiciones de alimentación con una dieta rica en grasas, los astrocitos hipotalámicos convierten ácidos grasos en cuerpos cetónicos, los cuales pueden ser exportados a las neuronas para producir ATP. El aumento en los niveles plasmáticos de β-hidroxibutirato antes del acceso a la comida participa en los mecanismos que controlan la respuesta de anticipación a la comida.

   Las investigaciones recientes han revelado interacciones entre las oscilaciones en la expresión de los genes reloj y el metabolismo intracelular.  La sirtuina desacetilasa dependiente de NAD⁺ 1 (SIRT1) es un sensor metabólico intracelular que interactúa directamente con las proteínas reloj CLOCK y PER2, y por lo tanto modula la maquinaria molecular reloj en el NSQ y los relojes periféricos.  Adicionalmente, la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), cuya actividad aumenta en respuesta a la reducción en la concentración intracelular de ATP, desestabiliza las proteínas reloj criptocromo 1 (CRY1) y PER2. La maquinaria molecular reloj también responde al blanco de rapamicina (mTOR), un sensor metabólico crucial, que modula directamente los relojes celulares. Muchas proteínas reloj son reguladas por el estatus redox intracelular. Los cambios circadianos en las rutas redox involucran la oxidación diaria de peroxiredoxinas. Estos ritmos de oxidación resultan no solo de las interacciones con la maquinaria molecular reloj sino también de las oscilaciones metabólicas, independientemente de cualquier mecanismo transcripcional.

   En conclusión, el ciclo alimentación-ayuno es controlado por redes multioscilatorias que involucran relojes cerebrales y periféricos, incluyendo un reloj master en el NSQ y relojes secundarios en todo el cuerpo. Las hormonas metabólicas, los nutrientes circulantes y los impulsos neurales viscerales transmiten señales rítmicas que permiten sincronizar al cerebro y los órganos periféricos con el tiempo de la alimentación. Por lo tanto, además de la ingesta de energía y la composición de la dieta, los patrones apropiados del tiempo de la comida son críticos para prevenir riesgos metabólicos.

Fuente: Challet E (2019). The circadian regulation of food intake. Nature Reviews Endocrinology 15: 393-405.

Nutrición y fertilidad femenina

Un gran número de factores relacionados con el estilo de vida de la mujer, como exceso de peso corporal, obesidad, tabaquismo, alcoholismo, adicción a drogas, tienen una influencia  adversa sobre la fertilidad femenina. Por otra parte, las anormalidades en el peso corporal y el aporte de energía en términos de restricción o exceso, así como  algunas dietas ricas en  carbohidratos, ácidos grasos, proteínas, vitaminas o minerales ejercen un impacto perjudicial sobre la  ovulación. Además de la interferencia negativa con la seguridad de los gametos, varios nutrientes también afectan la implantación de un embrión normal.

   Los alimentos y el tipo de nutrición influyen en el rendimiento reproductivo. Un desbalance en la ingesta de calorías y proteínas por un incorrecto consumo de alimentos provoca alteraciones de la función ovárica, lo cual incrementa la infertilidad. Algunos estudios han explorado el efecto sobre la fertilidad de varios hábitos dietéticos. Por ejemplo, el Nurses´Health Study II reporta reducción de la fertilidad debida a desórdenes ovulatorios en mujeres cuyo régimen alimenticio incluía bajo contenido glucémico y limitada ingesta de nutrientes. Las variaciones del peso corporal  en términos de sobrepeso, obesidad o severa baja de peso, asociados con alteraciones del balance energético también son sospechosos de provocar desórdenes ovulatorios. En este sentido, se ha reportado que el tiempo para concebir es más largo en mujeres con índice de masa corporal (IMC) superior a 25 Kg/m² o inferior a 19 kg/m² y que el sobrepeso y la obesidad están relacionados significativamente con tasas de embarazo reducidas e incrementos en el aporte de gonadotropinas. El IMC alto también está asociado con diabetes gestacional, hipertensión arterial y parto prematuro. Más aún, los factores nutricionales pueden influir no solo en la maduración del oocito sino también en la calidad del embrión y la eficiencia de la implantación.

   El rendimiento reproductivo normal requiere una nutrición sana pues hombres y mujeres malnutridos conforman la mayor parte de la población infértil en los países en desarrollo, mientras la comida en exceso, el consumo de comidas rápidas, las dietas hipercalóricas y la obesidad favorecen la infertilidad en las personas que viven en los países económicamente desarrollados.  Particularmente en mujeres, la nutrición anormal puede afectar permanentemente la maduración del oocito. La ingesta deficiente de alimentos, los regímenes alimenticios inadecuados, las fuertes restricciones dietéticas y la carencia general de nutrientes resultan en pérdida de peso corporal y rendimiento físico, pubertad retardada, alargamiento del intervalo del postparto a la concepción, menores niveles de secreción de gonadotropinas con alteraciones de ciclo ovárico e incremento de la infertilidad. La pobre ingesta de proteínas, vitaminas y micro -y macro- minerales está asociada con reducción del rendimiento reproductivo pues el balance energético alterado está directamente correlacionado con reducción de la maduración ovulatoria en  mujeres. Entonces, la nutrición inadecuada está relacionada con la fisiopatología de la reproducción femenina. Esto es confirmado por el hecho que la bulimia y la anorexia nerviosa son causas de amenorrea, infertilidad y aborto.

   El sobrepeso y la obesidad son condiciones patológicas difusas durante la edad reproductiva de la mujer, con una incidencia de 20-25% entre las pacientes que consultan por infertilidad. La Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que 9-25% de las mujeres de los países industrializados son obesas y con alto riesgo de generar niños obesos, particularmente cuando son afectadas por la diabetes gestacional. A través de la resistencia a la insulina (RI) y los altos niveles de insulina y andrógenos, el tejido adiposo es responsable de  desórdenes ovulatorios,  y la anovulación asociados con la obesidad es responsable del alto riesgo de infertilidad. En pacientes sin desórdenes ovulatorios, el sobrepeso y la obesidad incrementan las tasas de diabetes gestacional, hipertensión arterial, recién nacidos de alto peso al nacer, mortalidad y morbilidad perinatal.

   La RI y la hiperinsulinemia son las principales anormalidades metabólicas reportadas en la obesidad y son también características claves del síndrome metabólico (SM) y el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), los cuales tienen un impacto significativo sobre la fertilidad femenina. Los elevados niveles de insulina y la RI proporcionan un ambiente bioquímico desfavorable en los ovarios incrementando la síntesis de andrógenos y el metabolismo de lípidos  en las células tecales, lo cual a su vez induce una distribución central de grasa y dislipidemia. El patrón androide de distribución de grasa puede ser justificado por el hiperandrogenismo, resultando en un círculo vicioso de adiposidad central, hiperinsulinismo y aberraciones metabólicas. Los datos experimentales demuestran que la insulina, a través de su receptor (IR), tiene actividades específicas sobre la esteroidogénesis en el ovario estimulando las células de la teca a secretar andrógenos y mejorar la respuesta del ovario a la hormona luteinizante (LH) para la producción de andrógenos. Las citoquinas también son altamente activas en el ovario, donde están involucradas en la formación de un ambiente favorable para la selección y el crecimiento del folículo pues estas moléculas están involucradas en procesos claves de proliferación, diferenciación, supervivencia y atresia del folículo y desarrollo del oocito. Varias citoquinas como el factor de crecimiento tumoral-β (TGF-β) están involucradas en todas las etapas de la foliculogénesis mientras otras citoquinas como el factor de crecimiento fibroblastico-2 (FGF-2), el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y la leptina son capaces de regular el desarrollo y la función del cuerpo lúteo. En particular, la leptina estimula la síntesis de estrógenos en las células granulosas luteinízadas y reduce la síntesis de progesterona. Este mecanismo también explica la infertilidad relacionada  con la obesidad, un estado metabólico en el cual las concentraciones de leptina son particularmente altas.  Por otra parte, varios estudios han demostrado que las mujeres con SM, inadecuado control metabólico y amenorrea primaria o secundaria muestran bajos niveles de LH y hormona folículo estimulante (FSH) asociados con una carencia de secreción residual de insulina. Estos estudios han demostrado anormalidades del pulso generador de GnRH así como disminución en el número y amplitud de los pulsos de LH en las pacientes con diabetes y amenorrea en comparación con las pacientes con ciclos menstruales normales.

   La nutrición juega un rol mayor en el aumento de la eficiencia reproductiva en hombres y mujeres y contrariamente al rol perjudicial del peso corporal, el efecto de la dieta en la fertilidad femenina no está bien definido. Sin embargo, la interacción entre nutrición y fertilidad parece ser crítica para el rendimiento reproductivo y la relación entre desórdenes ovulatorios y enfermedades metabólicas como diabetes y/o galactosemia sugiere que los factores dietéticos ejercen roles etiológicos en algunas variantes de infertilidad. El Food, Lifestyle and Fertility Outcome Project revela que un dieta rica en pescado, legumbres, vegetales y baja en carbohidratos se relaciona linealmente con folato en eritrocitos y vitamina B6 en sangre y fluido folicular con un incremento de 40% en la probabilidad de embarazo por fertilización in vitro (IVF) inyección de esperma intracitoplasmática (ICSI). Asimismo, la ingesta de los ácidos grasos poliinsaturados omega-3, ácido alfa-linolénico y ácido docosahexaenoico (DHA), está relacionada con un resultado positivo en mujeres sometida a IVF/ICSI.

   El rol de la ingesta de proteínas sobre la reproducción es complejo y aún no está claro como la fuente o la cantidad de proteína consumida puede afectar la ovulación o la fertilidad de la mujer. Sin embargo, es bien conocido que la ingesta de proteínas ha sido asociada con desregulación de la esteroidogénesis en mujeres afectadas con PCOS. En este sentido, algunos estudios demuestran que en mujeres sanas, una dieta rica en proteínas, particularmente proteínas animales, está asociada significativamente con bajos niveles de testosterona, subrayando la potencial correlación  entre ingesta de proteínas y síntesis de andrógenos. Otro estudio demuestra que el consumo de proteínas animales o vegetales está asociado con mayor o menor riesgo de infertilidad ovulatoria, respectivamente. Esta correlación es estadísticamente significativa en mujeres mayores de 32 años, pero los mecanismos subyacentes no están claros.

   Hasta el presente no está bien establecido si en mujeres sanas el consumo de carbohidratos tiene algún efecto sobre la ovulación y la fertilidad en general. Sin embargo, algunos estudios reportan que la ingesta crónica de carbohidratos está asociada positivamente con desórdenes ovulatorios. Es posible que varios desórdenes ovulatorios sean causados por los efectos de la ingesta de carbohidratos sobre el metabolismo de la glucosa. En este sentido, una alta carga glucémica en la dieta parece estar relacionada con elevados niveles de glucosa en ayunas, hiperinsulinemia y RI, responsables de una mayor liberación de andrógenos que resulta en disturbios endocrinos y defectos en la maduración del oocito.

   En teoría, la ingesta de ácidos grasos y colesterol afecta la fertilidad a través del incremento de la producción de prostaglandinas y esteroides. Sin embargo, hay pocos datos disponibles acerca de la relación entre ingesta de grasas, niveles de andrógenos y ovulación. Un estudio reciente reporta que la ingesta de ácidos grasos poliinsaturados (PUFA) no está asociada con altos niveles de testosterona pero si con elevaciones de progesterona que promueven un menor riesgo de anovulación. Este resultado sugiere un rol débil de los ácidos grasos, específicamente PUFA, en la síntesis de andrógenos.

   El estrés oxidativo (EO) y la  variación de metilación de ADN resultante son capaces de impactar la función reproductiva. El EO se desarrolla en el cuerpo a partir de un desbalance entre la producción de antioxidantes y la liberación de sustancias reactivas de oxígeno (ROS). Como la dieta es una fuente exógena de oligo-elementos y vitaminas, la práctica clínica actual  sugiere integrar la dieta con algunos suplementos nutricionales que son capaces de revertir el desbalance, inducir el control del EO y mejorar la fertilidad. Entre los antioxidantes, el glutatión es un compuesto natural, con fuerte actividad destoxificante,  que mantiene el estado redox de la célula a través de la reducción de la producción de radicales libres.  Otros antioxidantes incluyen el ácido lipoico, la vitamina C, la vitamina E y la coenzima Q10 (CoQ10), cuya deficiencia, solas o combinadas, puede alterar la función del sistema destoxificante. El efecto de la ingesta regular de ácido ascórbico ha sido ampliamente descrito en la literatura, demostrando que su consumo durante el embarazo podría estimular en la mujer embarazada la esteroidogénesis  placentaria que fisiológicamente apoya la gestación. En efecto, ha sido reportado que entre las mujeres con abortos espontáneos frecuentes debido a un defecto en la fase luteal, los niveles sanguíneos de este antioxidante son menores que en las mujeres con mejor función reproductiva. Aunque hay muchos estudios que poyan la influencia de la ingesta de antioxidantes sobre la capacidad reproductiva, muy poco se conoce acerca de su acción sobre la función menstrual. El BioCycle Study describe una correlación positiva entre EO y  estradiol endógeno, pero no describe ninguna asociación con la FSH y la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG). Otro estudio reporta que a pesar del rol beneficioso de los antioxidantes en reducir el EO, su consumo incorrecto o excesivo puede inducir efectos adversos.

   Es bien conocido que la suplementación preconcepción de ácido fólico (400 µg por día) mejora los niveles de folato y reduce los niveles de homocisteína (Hci) en el fluido folicular. La suplementación con ácido fólico, o multivitamínicos que contienen ácido fólico, ha sido asociada con un embrión de  mejor calidad y disminución del riesgo de infertilidad. Sin embargo, el uso de ácido fólico es mayor en las mujeres infértiles que en las fértiles y solo 50% de ellas usan correctamente estos productos durante la preconcepción. En este contexto, las mujeres infértiles tienen un estatus de folato significativamente mejor que las mujeres fértiles y las pacientes infértiles son proclives a consumir suplementos de ácido fólico. Los folatos son un  grupo de coenzimas interconvertibles que juegan roles fundamentales en la síntesis de ADN, la metilación del ADN y la síntesis de proteínas. En efecto, la deficiencia de folato puede alterar estos procesos y provocar acumulación de Hci con las consecuentes reacciones de metilación y  el excesivo EO. La metilación de ADN es un mecanismo epigenético capaz de modificar la expresión de genes específicos sin cambiar la secuencia del ADN. La metilación también altera el acceso físico a los ácidos nucleicos por complejos moleculares responsables de la expresión de genes y, por tanto, puede modificar o suprimir la función de los genes. Este proceso está involucrado en numerosos eventos moleculares como transcripción de genes, desarrollo embrionario, inactivación del cromosoma X y estabilidad de cromosomas. Tres enzimas, metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR), metionina sintetasa (MTS) y metionina sintetasa reductasa (MTSR) ejercen un rol mayor en las rutas metabólicas de la Hci y el ácido  fólico.

   El ciclo del ácido fólico involucra la conversión de la Hci en metionina y contiene el receptor metiltetrahidrofolato necesario para la formación de 5-tetrahidrofolato (5-THF). La MTHFR cataliza la reducción de metilentetrahidrofolato (5,10-metilen-THF) a 5-metil-THF por donación de un grupo metilo. La metionina sintetasa puede catalizar la transferencia del grupo metil del 5-metilo-THF a la Hci, lo cual  genera metionina y THF. La Hci es metabolizada en metionina vía ciclo de 1C (1-CC). Por otra parte, la ruta cistationina betasintetasa (CBS)  puede permitir la formación, a partir de Hci, de cisteína que es un precursor de  glutatión e hipotaurina, los cuales son capaces de modular escenarios epigenéticos en asociación con las vitaminas B2 y B3. Sin embargo, en el oocito y en el embrión temprano, la ruta CBS no es expresada y  para prevenir defectos en el nacimiento, la suplementación con ácido fólico (400 µg por día) es recomendada durante el período de preconcepción y el primer trimestre del embarazo.

   La dieta mediterránea (DietMed) es un plan de alimentación inspirado en el régimen nutricional de algunas poblaciones de Grecia, Italia y España. Las principales características de esta dieta son las altas cantidades de legumbres, vegetales, frutas, aceite de oliva, cereales no refinados, consumo de moderadas a altas cantidades de pescado y vino y pequeñas cantidades de carne. Los análisis reportan un reducido riesgo de muerte por cáncer y específicamente que el consumo regular de aceite de oliva puede reducir la probabilidad de cáncer. Otros estudios demuestran que la DietMed  así como las dietas que se caracterizan por  índice glucémico bajo y son pobres en carbohidratos y ricas en proteínas reducen los factores de riesgo cardiovascular en los pacientes con diabetes. La DietMed se relaciona positivamente con los niveles de folato y vitamina B6 en el fluido folicular y con incrementos en la tasa de embarazo y nacimientos vivos particularmente en mujeres <35 años de edad.

   Varios desórdenes ovulatorios están relacionados directamente con patologías metabólicas como diabetes y galactosemia, lo cual sugiere que los factores dietéticos pueden jugar un rol etiológico en algunos tipos de infertilidad. Los resultados de los estudios demuestran significativas asociaciones entre la fertilidad de la mujer y los alimentos incluyendo el consumo de carbohidratos de bajo índice glucémico, ácidos grasos monoinsaturados, proteínas de origen vegetal y la suplementación con hierro, folato y vitaminas con efecto antioxidante. De acuerdo con las investigaciones, se estima que una dieta saludable, combinada con una ingesta suficiente de antioxidantes, control de peso corporal y actividad física regular, reduce 60% el riesgo de infertilidad ovulatoria.

   Los estudios en animales han demostrado que la adecuada suplementación de donadores de metilo puede reducir los efectos de los disruptores endocrinos químicos (EDC) ambientales. Los EDC usualmente son componentes de cosméticos y productos de uso doméstico e inducen efectos anormales sobre los perfiles de metilación y mecanismos epigenéticos reguladores en su transmisión transgeneracional. En modelos animales, productos plásticos como  bisfenol A (BPA), di(2-etilhexil)ftalato (DEHP) y dibutilftalato (DBP) inducen patologías reproductivas y metabólicas transgeneracionales. El BPA tiene una estructura similar al dietilestilbestro y el E2 y los estudios epidemiológicos en humanos reportan la presencia de BPA en la orina y suero de mujeres con dificultades para concebir y/o  menopausia prematura. Los experimentos en ratones demuestran que la suplementación con donadores de metilo contrarrestan los efectos de hipometilación del BPA. Por tanto, de acuerdo con lo observado en modelos animales, un adecuado aporte nutricional de 1-CC puede al menos en parte atenuar los efectos de productos ambientales que causan infertilidad por alteración de la función ovárica.

   En conclusión, la infertilidad femenina es una condición médica y social causada por varias alteraciones fisiopatológicas. En particular, desórdenes metabólicos incluyendo diabetes, obesidad e hiperlipidemia, comúnmente asociadas con dietas hipercalóricas afectan la fertilidad de la mujer por daño directo a la salud y diferenciación del oocito, o por interferencia indirecta con el eje hipotálamo-hipófisis que resulta en oogénesis disfuncional. La RI es uno de los principales mecanismos que alteran la fisiología de la ovulación, mientras una adecuada ingesta de ácidos grasos monoinsaturados de origen vegetal puede ser efectiva en la prevención de la infertilidad femenina. La ingesta de antioxidantes también apoya la función reproductiva femenina pues los suplementos que contienen ácido fólico, β-caroteno, vitamina C, vitamina E y un adecuado aporte de 1-CC son eficientes en el acortamiento del tiempo de concepción. Un correcto balance de proteínas, carbohidratos, lípidos, antioxidantes y folato en la dieta diaria proporciona un beneficio esencial para una óptima salud reproductiva femenina y reduce el riesgo de infertilidad.

Fuente: Silvestris E et al (2019). Nutrition and female fertility: An interdependent correlation. Frontiers in Endocrinology 10:346.

Progesterona e implantación del blastocisto

La implantación del blastocisto es un proceso del primer encuentro embrión-madre en el embarazo y contiene tres eventos: aposición, adhesión e invasión del blastocisto. El blastocisto se adhiere al epitelio luminal uterino receptivo para comenzar el embarazo. Luego, el blastocisto invade el estroma endometrial situado debajo del epitelio y el estroma se convierte en decidua, la cual sirve como soporte para el crecimiento y la supervivencia del blastocisto. La implantación del blastocisto también es el resultado de las interacciones moleculares entre el útero y el blastocisto en estos procesos. Durante estos procesos, la hormona ovárica progesterona (P4), referida como una “hormona del embarazo”, juega un rol esencial a través del manejo de las funciones uterinas.  La P4 es producida por el cuerpo lúteo del ovario después de la ovulación que, más tarde, es la principal fuente de los cambios de secreción de P4 del ovario al trofoblasto durante el primer trimestre del embarazo. El cuerpo lúteo, a través de la P4, mejora la tasa de implantación, indicando el  significativo rol de la P4 en la implantación del embrión humano. Un posible mecanismo de falla en la implantación del blastocisto es la “resistencia a P4”. La suplementación con P4 para el tratamiento de la infertilidad es muy común en humanos y su efectividad en pacientes con insuficiencia luteal está bien establecida. Sin embargo, el tratamiento con P4 no siempre ayuda a las pacientes infértiles que sufren de falla en la implantación del blastocisto.

   Un blastocisto competente para la implantación es uno de los dos componentes indispensables para la implantación del embrión, porque un embrión de pobre calidad es una de las principales causas de falla en la implantación. El otro elemento esencial es la receptividad uterina definida como la capacidad para acomodar al blastocisto competente en el útero.  El útero receptivo exhibe proliferación del estroma y diferenciación epitelial como un indicador del arreglo adecuado para la implantación del blastocisto, el cual es gobernado por hormonas ováricas. La alteración morfológica dependiente de P4, llamada pre-decidualización, ocurre durante esta etapa. El incremento en la producción de hormonas esteroides ováricas, 17β-estradiol y P4, proporcionan al útero la capacidad para la adhesión del blastocisto después de la pre-decidualización. A continuación, las células del estroma que rodean al embrión comienzan a diferenciarse concomitantemente con la formación poliploide. Esta diferenciación estromal es llamada decidualización. El útero permite la adhesión del blastocisto en un período limitado llamado “ventana de implantación”. El epitelio luminal alrededor del blastocisto es exfoliado y el trofoblasto comienza a invadir al estroma, un proceso llamado “invasión del blastocito”.

   En modelos de ratones, el día siguiente a la ovulación es definido como el día 1 del embarazo. El útero parece hincharse bajo la influencia del pico de E2 en el día 1 y las células epiteliales luminales proliferan notablemente. Los niveles circulantes de P4 aumentan en el día 3 debido a su producción por el cuerpo lúteo. Los niveles de P4 superan a los niveles de E2 y se vuelve la hormona ovárica  dominante en el día 4. La P4 mantiene la receptividad uterina y cambia dinámicamente el estatus de proliferación celular en el útero. Las células del estroma comienzan a proliferar mientras las células epiteliales disminuyen su proliferación y comienzan a diferenciarse, proceso referido como “switching” proliferación-diferenciación endometrial (PDS). Estos cambios son acompañados por la expresión de varios genes críticos para la receptividad uterina. Concomitantemente, la secreción ovárica de E2 proporciona las señales iniciales al útero para la comunicación entre el blastocisto y el útero. El blastocisto dormido es activado por los factores uterinos derivados del E2 y el útero se vuelve receptivo. Bajo la influencia de las hormonas ováricas, el blastocisto competente de implantación así como el útero receptivo son preparados a través de comunicaciones moleculares entre el blatocisto y el útero. El trofoectodermo del blastocisto se adhiere al epitelio luminal y las células del estroma que rodean al blastocisto inician la diferenciación, cambian su morfología estromal por una morfología tipo epitelioide que contiene poliploide y forma una nueva capa endometrial alrededor del blastocisto como  un proceso de decidualización. La permeabilidad vascular del estroma aumenta marcadamente en los sitios de adherencia alrededor del blastocisto. Las células del trofoblasto invaden al estroma en el día 5 para completar la implantación del blastocisto.

   La P4 actúa a través del receptor de progesterona (PR), el cual regula la expresión de los genes que transcripcionalmente responden a la P4 y las rutas críticas para los eventos del embarazo, incluyendo la ovulación y la implantación. Ratones hembras PR “knockout” muestran infertilidad debido a la falta de ovulación, lo que sugiere que la señal P4-PR es esencial para la ovulación. El PR funcionalmente maduro contiene un monómero receptor, un dimero de proteína de shock térmico (HSP) de 90 kDa, la cochaperona p23 y una de cuatro cochaperonas, las cuales  incluyen al tetratricopéptido repetido (TPR) que se une a la HSP90. La inmunofilina cochaperona de 52 kDa, proteína ligadora de FK506 (FKBP52), es una de las chaperonas que contiene TPR y se une a la HSP90 y al PR, estabilizando la estructura del complejo PR, reforzando por tanto la señal P4-PR. La deficiencia de FKBP52 deteriora la señal P4-PR. La señal P4-PR dirige el PDS en el período de peri-implantación. El PDS en el útero receptivo no solamente ocurre en ratones, sino que también en humanos. El PR tiene dos isoformas, PR-A y PR-B. El PR-A es responsable primariamente de la función uterina durante el embarazo, contribuyendo al PDS endometrial. Por tanto, la señal P4-PR-A sirve al PDS endometrial y a la receptividad uterina.

   El exceso –y la carencia– de E2 pueden prevenir la implantación del blastocisto. La falla en la implantación del blastocisto debida al exceso de E2 ha sido observada en modelos de ratones. Un estudio en ratones demuestra que el co-activador de receptor nuclear 6 (NCOA6) no actúa como co-activador sino que promueve la ubiquitinización y degradación del receptor de estrógenos ERα, atenuando la señal E2-ERα en el período de peri-implantación. La ausencia de  NCOA6 causa en ratones la acumulación de ERα y aumenta la sensibilidad al E2, provocando falla en la implantación del blastocisto. La proteína tirosina fosfatasa-2 (TF-2) se localiza primariamente en el núcleo de las células uterinas durante la implantación del blastocisto, aumenta la fosforilación de la tirosina del ERα mediada por la quinasa del co-activador de receptor esteroide-2, facilita la unión del ERα al promotor PR y promueve la actividad transcripcional del ERα en la peri-implantación. Por otra parte, los ratones con deficiencia del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) presentan falla en la implantación del blatocisto con relativamente mayor influencia de la señal E2-ERα que de la señal P4-PR, aunque no se ha dilucidado completamente cómo influye el STAT 3 en la señal E2/P4 en la peri-implantación.

   El estroma endometrial, bajo la influencia de la señal P4-PR, expresa la proteína HAND2  que impide el PDS endometrial a través de la supresión de factores de crecimiento fibroblástico, a pesar de no contribuir a la proliferación del estroma. La HAND2 actúa como un bloqueador de la señal E2 epitelial durante la implantación del blastocisto. Por otra parte, el IHH (Indian hedgehot), un factor de la ruta de señalización P4, es expresado fuertemente en el epitelio luminal uterino inmediatamente antes de la adhesion del blastocisto. El IHH actúa a través de su receptor Patched-1 (PTCH1), localizado en el estroma e induce la proliferación del estroma.  Los dos principales blancos de la señal IHH son los  factores de transcripción GLI y COUP-TFII. El GLI contribuye a la proliferación del estroma y el COUP-TFII mantiene el balance entre la señal E2/PR.

   El PDS endometrial ocurre de manera espacial entre el útero y el cérvix. El blastocisto no se implanta en el cérvix sino en el útero en un embarazo normal. El útero de ratón exhibe PDS endometrial y el cérvix no muestra cambios de proliferación y diferenciación en el epitelio y el estroma. El útero humano también presenta un PDS dinámico entre las fases proliferativa y secretora sin cambios significativos en el estatus de proliferación en el  cérvix. Sobre la base de estos hallazgos, se plantea la hipótesis que hay diferentes maquinarias para reducir la señal P4-PR en el cérvix y aumentarla en el útero. La señal P4-PR se debilita en el cérvix debido a la acción del microARN (MiR) 200a en dos eventos. Uno es la reducción de los niveles  de P4 en el cérvix por regulación transcripcional. El otro es el metabolismo local de P4 en el cérvix, en el cual el MiR200a regula al alza a la 20α-hidroxiesteroide deshidrogenasa, una enzima que metaboliza a la P4 a través de la regulación a la baja de STAT5. Más aún, los niveles de expresión de MiR200a son bajos en el útero receptivo en comparación con el útero pre-receptivo, lo que indica que el MiR200a hace que la señal P4-PR sea apropiada para la implantación del blastocisto.

   La señal P4-PR es crítica no solo en el proceso de adquisición de la receptividad uterina sino que también en la adhesión del blastocisto a través del embarazo. Sin embargo, estudios recientes reportan otros reguladores claves de la adhesión e invasión del blastocisto. La proteína Forkhead box 2 (FOXA2) regula la adhesión del blastocisto y el factor inducible por hipoxia 2α (HIF2α) controla la invasión del blastocisto. El E2 es un iniciador de la adhesión del blastocisto. El factor inhibidor de leucemia (LIF) es secretado por el endometrio  en respuesta al E2 secretado por los ovarios y juega un rol crucial en la adhesión del blastocisto. La concentración de oxígeno en la superficie del endometrio en el embarazo humano temprano es más baja que en el endometrio interno, lo que sugiere que la cavidad uterina y la superficie endometrial se encuentran en  estados hipóxicos durante la implantación del blastocisto. El HIF es un factor de transcripción inducible por baja tensión de oxígeno y el HIF2α es expresado en el útero durante la implantación del blastocisto.

   En conclusión, la implantación del blastocisto contiene tres procesos: aposición, adhesión e invasión.  La hormona ovárica progesterona regula estos procesos. Las comunicaciones moleculares inducidas por la progesterona entre el epitelio endometrial y el estroma, así como también el switching proliferación-diferenciación endometrial hasta la adhesión del blastocisto son etapas fundamentales en la implantación del blastocisto.

Fuente: Hirota Y (2019). Progesterone governs endometrial proliferation-differentiation switching and blastocyst implantation. Endocrine Journal 66: 199-206.

Sarcopenia en enfermedades endocrinas

La sarcopenia es una pérdida de fuerza y masa muscular (MM). La condición es referida como sarcopenia primaria cuando no hay otra causa presente, y secundaria, cuando está involucrada una causa específica. La sarcopenia es altamente prevalente en pacientes viejos. El proceso de envejecimiento, caracterizado por una disminución progresiva de MM y función, es a menudo acompañada por diferentes condiciones mórbidas que pueden contribuir al desarrollo de la sarcopenia. Adicionalmente, la sarcopenia está presente en el contexto de muchas enfermedades crónicas, incluyendo desordenes endocrinos, y puede ser  una causa o una consecuencia de la enfermedad subyacente. Distinguir entre la sarcopenia relacionada con la edad y la sarcopenia específica de enfermedad es difícil, debido a la frecuente  interrelación  entre estas entidades. Independientemente de la edad, la pérdida de fuerza y MM está relacionada con las tasas de morbilidad y mortalidad en varias enfermedades, lo cual refleja la extensión en la cual la sarcopenia puede impactar el tratamiento de la enfermedad.

   La patogénesis de la sarcopenia en desordenes crónicos y endocrinos exhibe muchas características con la presentación de sarcopenia en el proceso de envejecimiento; un proceso específico podría ser relevante a una condición particular e irrelevante a otra (por ejemplo, resistencia a la insulina y autofagia para la diabetes tipo 2), pero la mayoría de los mecanismos están interconectados. Los mecanismos más comúnmente descritos son los siguientes: (1) carencia de actividad muscular o física y baja remodelación de unidad motora; (2) desproporción entre síntesis y regeneración de proteínas, con resistencia postprandial al anabolismo; (3) desbalance entre hormonas y citoquinas que involucra hormonas sexuales (testosterona, dehidroepiandrosterona), vitamina D, hormona de crecimiento y cortisol; (4)  presencia de miostatina y  citoquinas pro-inflamatorias (factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina 6 (IL-6); (5) estrés oxidativo y disfunción mitocondrial, con acumulación de especies reactivas de oxígeno (ROS).

   El daño de los músculos esqueléticos ha sido descrito como una nueva complicación de los pacientes  diabéticos. La sarcopenia ocurre tempranamente, entre los 50 y 60 años, en personas con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y está fuertemente asociada con incrementos en la mortalidad, mayor tasa de hospitalización y eventos cardiovasculares. La sarcopenia podría ser una potencial causa   y una consecuencia de la enfermedad. La significativa disminución de la MM resulta en una reducida capacidad para disponer de la glucosa. La reducida capacidad oxidativa del músculo envejecido, la disfunción mitocondrial y la inflamación crónica de bajo grado están asociadas con resistencia a la insulina. Entre mayor es  la concentración de hemoglobina A1C (>8,5%), peor es la presentación de la sarcopenia. El reconocimiento que la pérdida de músculo resulta en pérdida de receptores de insulina explica la asociación con un pobre control de la diabetes. Otras causas específicas de pérdida de músculo en la diabetes son la neuropatía, el bajo nivel de testosterona, la disminución de mTOR que regula la síntesis de proteínas en resistencia a la insulina, y la  disminución del flujo sanguíneo en los músculos. Más aún, la disminución de la agudeza visual, la insuficiencia cardiaca y la enfermedad arterial periférica resultan en disminución de la actividad física. La asociación con sarcopenia es tres veces mayor entre diabéticos que en los controles y es aún mayor en la diabetes autoinmune latente de pacientes adultos (35%) con relación a los controles (9,8%).

   La obesidad sarcopénica generalmente es definida como el incremento de masa grasa en pacientes viejos sin un adecuado crecimiento paralelo de fuerza y MM. No hay un consenso sobre la definición de obesidad sarcopénica y las definiciones actuales combinan sarcopenia, definida con criterios variables, con la presencia de obesidad, definida por un índice de masa corporal (IMC) >30 kg/m² o por niveles de adiposidad. Los cambios profundos en el metabolismo del músculo esquelético pueden ocurrir en casos de obesidad y alterar la composición corporal con un incremento en la masa grasa y una sustancial alteración de la cantidad y calidad de la MM. Por lo tanto, la patogénesis de la obesidad sarcopénica es multifactorial, con los mecanismos comunes de sarcopenia relacionada con la edad  asociados con la respuesta inflamatoria crónica caracterizada por  infiltración del tejido adiposo por células inmunes e incremento de adipoquinas y citoquinas para crear una condición de inflamación de bajo grado y provocar una disminución de la actividad física. Este mecanismo es uno de los factores claves involucrados en la creación y el mantenimiento de un circulo viciosos de disminución de la fuerza muscular en pacientes viejos y obesos. La diversidad de criterios usada en el diagnóstico de la obesidad sarcopénica resulta en reportes variables de la prevalencia que van desde 4,4 hasta 84,0% en hombres y desde 3,6 hasta 94,0% en mujeres.

   La debilidad muscular es una de las características clínicas del síndrome de Cushing (SC) que afecta a 40-70% de pacientes y es más pronunciada en mujeres. La musculatura proximal de las extremidades inferiores es la más afectada. Los glucocorticoides cambian la composición y la fuerza de las fibras musculares, con pérdida de fibras musculares tipo II (fuertes y de contracción rápida), aun después de un corto tratamiento. El exceso de cortisol tiene efectos adversos significativos sobre el músculo, a través de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1 (11βHSD1), con disminución de  la síntesis de proteínas, activación de la proteólisis muscular, alteración de la función mitocondrial y disminución de la excitabilidad del sarcolema. El cortisol, directa e indirectamente, provoca catabolismo muscular, resistencia a la insulina y diabetes con todos los mecanismos implicados. El incremento en la resistencia a la insulina y el hipercortisolismo provocan deposición de grasa en el músculo y disminución de la capacidad oxidativa de las fibras musculares. El incremento de citoquinas producidas por las células  grasas favorece el catabolismo muscular.  La resistencia a la insulina contribuye a la sarcopenia a través de la inhibición de la cascada del óxido nítrico, lo cual resulta en baja absorción de aminoácidos para la síntesis de proteínas. Adicionalmente, la prolongada inactividad, en la condición de exceso de cortisol, sensibiliza al músculo esquelético al efecto catabólico del cortisol. En los pacientes con SC, la MM y la masa grasa son similares, relativo a  pacientes obesos, ajustado a edad y género. Sin embargo, la función  muscular es más fuertemente afectada en los pacientes con SC, debido a la infiltración grasa en el músculo.

   La sarcopenia y la osteoporosis muestran factores de riesgo y rutas biológicas comunes y están asociadas con discapacidad física. La combinación  de estas dos enfermedades ha sido descrita como un “dueto peligroso” que reúne la propensión de caídas por la sarcopenia con la vulnerabilidad de los huesos en pacientes con osteoporosis. Hay abundante evidencia que los cambios en la masa ósea están íntimamente asociados con cambios en la MM. Sin embargo, no está claro si la sarcopenia -o la osteopenia- comienza primero. Muchas rutas están involucradas en esta interacción y pueden explicar el desarrollo y la progresión  de la osteosarcopenia. Aparte de la edad, otros factores de riesgo juegan un rol en el desarrollo de osteosarcopenia, con un conjunto de factores mecánicos, bioquímicos, polimorfismo genético y estilos de vida que contribuyen a la involución de la “unidad hueso-músculo”, incluyendo la disminución de la actividad física que se observa en la vejez. Importantes hormonas actúan como mediadores de esta interrelación, incluyendo hormona de crecimiento (HC), factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), hormonas sexuales y vitamina D, las cuales muestran disminuciones relacionadas con la edad que contribuyen al desarrollo de la osteosarcopenia, conjuntamente con citoquinas inflamatorias, mioquinas y osteoquinas, lo cual promueve la comunicación entre ellas. Los datos epidemiológicos de la osteosarcopenia son limitados porque el término es origen reciente. Sin embargo, un estudio de 680 adultos mayores con historia de caídas encontró un 37% de prevalencia de osteosarcopenia.

   La HC, además de su bien establecido rol en el crecimiento longitudinal, tiene importantes funciones metabólicas y anabólicas. La HC estimula el anabolismo óseo y muscular a través de un efecto directo vía receptores de HC (HCR) o un efecto indirecto vía estimulación de la producción de IGF-1 hepático y extra-hepático. Es conocido que el envejecimiento está asociado con una progresiva disminución de la secreción de HC o IGF-1, un proceso fisiológico referido como somatopausia. Sin embargo, los niveles circulantes supra fisiológicos de HC o IGF-1 no tienen efectos profundos demostrables sobre la MM en humanos sanos en contraste con la reducción de masa ósea y muscular y el incremento en la masa grasa que se observan en pacientes con síndrome de Laron, debido a mutaciones en el HCR y en pacientes adultos con deficiencia de HC. Un estudio reciente reporta que la suplementación con HC no es una terapia apropiada para la sarcopenia, porque la HC incrementa la MM sin mejorar la fuerza muscular o el rendimiento físico y está asociada  con una alta incidencia de efectos adversos. Lo mismo ocurre con el uso de la suplementación con  hormona liberadora de HC o IGF-1 en adultos mayores. Estos datos indican que la terapia con HC en adultos con deficiencia de HC está asociada principalmente con ganancia muscular, mientras los efectos sobre la función muscular y el rendimiento físico son variables y generalmente dependen de otros factores.  

   La sarcopenia puede estar presente en otras endocrinopatías como el hipogonadismo masculino y el hipertiroidismo. Los niveles de testosterona disminuyen 1% por año a partir de los 30 años de edad. El incremento en la masa grasa que ocurre con la edad, asociado con la disfunción hipotalámica y la disminución de la respuesta a las gonadotropinas en las células de Leydig causan disminución de la producción de testosterona. El hipogonadismo está asociado con envejecimiento y sarcopenia secundaria. Los posibles mecanismos que relacionan las hormonas sexuales con la composición del cuerpo incluyen los efectos de la adiposidad sobre los niveles de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), los efectos de la testosterona sobre la regulación de la diferenciación de las “stem cells” mesenquimales y la síntesis de proteínas musculares, la activación de rutas inflamatorias o el incremento en los niveles de cortisol. En pacientes con hipogonadismo, la prevalencia de sarcopenia es  de 40-50%. Las hormonas tiroideas regulan la expresión de al menos 607 genes en el tejido muscular, los cuales están involucrados primariamente en el metabolismo energético. El hipertiroidismo incrementa el recambio de proteínas provocando la pérdida de MM,  acelera la termogénesis e induce  la gluconeogénesis y la lipólisis vía metabolización de aminoácidos musculares y ácido grasos libres del tejido adiposo, lo cual resulta en una constante y alta producción de energía. Los estudios demuestran una disminución de 20% en MM y 40% en fuerza muscular en hipertiroidismo.

   En conclusión, la sarcopenia es un desorden frecuente que afecta  pacientes con enfermedades crónicas y endocrinas que puede impactar desfavorablemente en el desarrollo de la enfermedad.  La fisiopatología involucra diferentes mecanismos específicos para cada enfermedad en superposición con el proceso de sarcopenia relacionado con la edad. La prevalencia de sarcopenia varía, dependiendo de diferentes criterios diagnósticos, de 15 a 90% en desordenes endocrinos.

Fuente: Borba VZC et al (2019). Sarcopenia in endocrine and non-endocrine disorders. European Journal of Endocrinology 180: R185-R199.