Diversidad de neuronas CRH en el hipotálamo

La reacción del cuerpo a los estresores ambientales, incluyendo factores físicos y psicosociales, es orquestada por la liberación secuencial de hormonas  en el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). La activación del eje HHA dispara la liberación de corticoesteroides por la corteza  de la glándula adrenal para movilizar la utilización de energía, provocando respuestas integrativa-protectoras a las condiciones nocivas. El primer nivel jerárquico en el eje HHA es la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) a partir de los terminales de las neuronas parvocelulares hipotalámicas en los vasos porta hipofisiarios en la eminencia media. De acuerdo con la definición clásica, la respuesta periférica al estrés progresa a través de la secreción  de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por el lóbulo anterior de la hipófisis. Finalmente, la ACTH induce  la esteroidogénesis en -y la liberación de corticoesteroides por-  la corteza adrenal. La acción de los corticoesteroides  es ejecutada  a través  de receptores glucocorticoides,  codificados por el gen Nr3c1, y seguida por los cambios adecuados en el estado celular necesarios para  cubrir los compromisos metabólicos. 

Las neuronas  parvocelulares  son consideradas  como las responsables de la liberación rápida, inducida por el estrés, de  CRH y están situadas en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo.  El NPV es uno de los mejores ejemplos  de la compleja organización neuronal en el hipotálamo: contiene al menos ocho subdivisiones con neuronas motoras secretoras  neuroendocrinas magnocelulares y parvocelulares (esto es, células que liberan péptidos bioactivos en la circulación porta a través de sitios localizados fuera de la barrera hematoencefálica), neuronas con proyecciones al tallo cerebral y neuronas hipotalámicas que se proyectan localmente. Oxitocina y vasopresina son producidas en neuronas magnocelulares que se proyectan directamente a la hipófisis posterior. Por el contrario, las neuronas parvocelulares son un caleidoscopio  de modalidades neuroendocrinas, a menudo co-liberan varios neuropéptidos  y neurotransmisores  “por demanda”.  Entre las neuronas parvocelulares del NPV, las células CRH,  además de sus proyecciones a la eminencia media, también emiten  axones hacia  otros núcleos hipotalámicos (por ejemplo, hipotálamo lateral), aumentando su capacidad integrativa a través del control coincidente  de circuitos neuronales y respuestas hormonales en la hipófisis.

Las células neuroendocrinas parvocelulares, además de CRH en su “centro del estrés”,  pueden producir  hormonas liberadoras y  hormonas que inhiben liberación de hormonas en la hipófisis anterior; por ejemplo, hormona liberadora de hormona de crecimiento y somatostatina que inhibe la liberación de hormona de crecimiento, hormona liberadora  de tirotropina (TRH), hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y dopamina (hormona  que inhibe la liberación de prolactina. De particular interés con relación al estrés, la vasopresina potencia el efecto de CRH. Estos péptidos  co-existen en los mismos gránulos de almacenamiento en la capa externa  de la eminencia media. La observación  que los niveles basales  de ACTH y glucocorticoides  pueden ser detectados siempre en sangre, indirectamente sugiere  que la CRH es constitutivamente liberada en cantidades pequeñas  para estimular continuamente la producción y liberación  de hormonas. Este concepto tiene  un amplio significado fisiológico; por ejemplo, las células β pancreáticas requieren glucocorticoides para su supervivencia.  La liberación de CRH sigue un ciclo diurno con picos  durante horas tempranas de la mañana y  en la noche. Estos datos sugieren  que la CRH puede tener más roles que los que previamente se han descrito  a través de la expresión de sus receptores  en células o tejidos específicos. Además  de regular la respuesta al estrés, la CRH está implicada en la regulación del apetito.

La producción de CRH no ocurre solamente en el NPV. En el hipotálamo, la CRH  también es detectada  en células magnocelulares del hipotálamo lateral  y área preóptica. Una dificultad para identificar  los sitios celulares de producción de CRH consiste en los  inusualmente bajos niveles  en reposo  y su rápida inducción  durante condiciones de estrés o en estados metabólicos particulares. Sin embargo, los estudios histoquímicos sugieren  que la expresión  episódica  de ARNm Crh puede ser intrínseca a muchas neuronas hipotalámicas. Asimismo, la transcripción del gen Crh y la expresión de proteína han sido documentadas  en muchas áreas extrahipotalámicas, incluyendo núcleos talámicos, núcleo del lecho de la estría terminal, amígdala, médula oblonga, corteza piriforme y muchas regiones neocorticales e hipocampales. Entonces, emerge una heterogeneidad  de neuronas CRH con la CRH como determinante molecular de función celular bajo condiciones conductuales y metabólicas particulares.  Los estudios de co-localización sugieren que las neuronas CRH positivas podrían mediar la neurotransmisión  excitadora o inhibidora de una manera definida regionalmente.  Por ejemplo, interneuronas corticales e hipocampales que usan GABA como neurotransmisor inhibidor,  también pueden expresar  CRH. Las acciones de la CRH son diversificadas  a nivel celular con dos receptores acoplados  a proteína G (con acoplamiento G_s/G_q), CRHR1 y CRHR2  que activan rutas de señalización diferenciadas en respuesta a este neuropéptido.

La expresión de CRH es una modalidad inducida funcionalmente más que una característica para definir la identidad de la neurona.  Un análisis detallado de todas las neuronas Crh  del hipotálamo  demuestra su segregación en los fenotipos de neurotransmisores GABAergicas (esto es, co-expresión  Gad1, Gad2 y Slc32a1) o glutamatérgicas (Slc17a6).  Como la co-existencia de neurotransmisores es una característica relativamente común  de las neuronas hipotalámicas, las neuronas GABA/glutamato, dopamina/GABA, y dopamina/glutamato también pueden contener ARNm Crh.  Entonces, las neuronas Crh⁺ comprenden varios subtipos  de neuronas GABA y glutamato, reforzando el concepto  que la producción episódica  de CRH puede estar asociada  con múltiples redes manejadas por contextos relacionados con la enfermedad o el metabolismo más que una característica del desarrollo (definida filogenéticamente en el nivel transcripcional) de  un subgrupo  de neuronas hipotalámicas. El análisis con el método ScRNA-seq indica que las neuronas CRH que residen en el NPV son glutamatérgicas. Este grupo de células puede ser distinguido por la coexistencia de varios ARNm, incluyendo Tmem591, Fuca1, Npr3 y Arnt2, cuya existencia en el NPV ha sido validada por estudios histoquímicos. Mientras tanto, las neuronas GABAergicas  que  contienen CRH co-expresan Pgr151, un marcador histoquímico de neuronas que residen en la parte anterior del NPV y en el hipotálamo dorsomedial. Alternativamente, las neuronas GABAergicas CRH⁺  que  expresan el factor de transcripción LIM se localizan en el área preóptica.  Más aún, las neuronas hipotalámicas  que co-expresan CRH  se extienden hacia el núcleo del lecho de la estría terminal, un área extrahipotalámica que forma circuitos locales que regulan el eje del estrés. Sobre la base de los códigos transcripcionales, se ha formulado la hipótesis que las neuronas GABAergicas CRH⁺, a pesar de su heterogeneidad espacial, pueden originarse a partir de los mismos precursores, migrar hacia diferentes  subregiones (extra) hipotalámicas y constituir un subtipo neuronal unificado.

Dos genes (Crhr1 y Crhr2) codifican los receptores que median la acción  de la CRH y sus ARNm han sido detectados en muchas regiones del cerebro. Crhr1 es ampliamente expresado en neocorteza,  corteza piriforme, sistema olfatorio, hipocampo y cerebelo. Crhr2 tiene una distribución más restringida con una concentración primaria en los núcleos lateral y triangular del septum y el complejo amigdaloide.  Los receptores CRHR1 y CRHR2 pueden mediar  diferentes respuestas biológicas  e involucran  una combinación  de señales intercelulares.  Cuando se analiza la distribución  de los CRHR en el hipotálamo, los niveles de expresión  de Crhr1 y Crhr2 son relativamente bajos con el primero presente  en los núcleos arcuato, supraquiasmático, anterior y dorsomedial, mientras el último está presente  en los núcleos periventricular anterior, ventromedial, arcuato y anterior.  El estrés induce  la expresión de Crhr1 en el NPV, el cual es una significativa estación  de retroalimentación para la producción y liberación de CRH.

La liberación regulada  de cualquier péptido bioactivo  en el cerebro o la eminencia media  depende del ensamble coordinado  del complejo receptor adherido al factor sensible a N-etilmaleimida soluble (SNARE) para la fusión  de las vesículas que contienen el neuropéptido.  En el hipotálamo, la maquinaria de exocitosis  incluye  muchas proteínas específicas de región y tipo de células, incluyendo CAPS-1 y secretograninas. Un estudio reciente en ratones identificó la presencia coincidente  de Crh, Nr3c1 (receptor glucocorticoide, subfamilia 3, grupo C, miembro1) y secretagogina (Scgn) en NPV y eminencia media, con la Scgn en la membrana de los terminales que liberan CRH  en el sistema porta hipofisiario.  La Scgn  es miembro  de la superfamilia  EF-hand de proteínas ligadoras de Ca²⁺, expresadas en todos los órganos asociados  con células neuroendocrinas, incluyendo hipófisis, glándulas adrenales, intestino y páncreas. En el sistema nervioso, la Scgn  se localiza en poblaciones de neuronas de neocorteza, hipocampo, cerebelo, ganglios de la base y bulbo olfatorio.  La Scgn es una proteína sensora de Ca²⁺ que induce interacciones proteína-proteína a través de cambios conformacionales para controlar funciones celulares discretas. Entonces, la Scgn  posee las propiedades básicas  de un sensor integrativo  que puede orquestar la liberación  de las vesículas que contienen  neuropéptidos. En el hipotálamo, la Scgn es expresada principalmente en NPV y núcleo arcuato. En ratas y humanos, un subgrupo de neuronas vasopresina y oxitocina pueden co-expresar Scgn. Por el contrario, en ratones, la Scgn no co-existe   con vasopresina ni oxitocina. La evidencia genética e histoquímica sugiere que la Scgn es un marcador constitutivo  de las neuronas CRH activadas por el estrés que disparan la liberación de ACTH  por la hipófisis. Los datos ultraestructurales indican la presencia de Scgn en los terminales axónicos en la eminencia media y su asociación con el pool de vesículas de liberación rápida.

En conclusión, las neuronas CRH son funcionalmente  y molecularmente más diversas de lo que previamente se pensaba.   La CRH pertenece primariamente  a marcadores de “modalidad funcional” más que a los de “identidad celular”.

Fuente: Romanov RA et al (2017). Molecular diversity of corticotropin-releasing hormone mRNA-containing neurons in the hypothalamus.  Journal of Endocrinology 232: R161-R172.

Regulación epigenética en el aprendizaje y la memoria

La “neuroepigenética” describe procesos de la memoria como consecuencia de cambios dependientes de la experiencia dinámica. Los mecanismos epigenéticos causan compactación y relajación  del ADN, lo cual provoca represión y activación transcripcional, respectivamente. La cromatina está hecha de unidades de histonas,  cada unidad está compuesta por 8 subunidades en el centro y el ADN a su alrededor.  Como 146 bps de ADN rodean a una histona, el ADN  compactado  es capaz  de encajar en el núcleo. La cromatina puede adoptar uno de dos estados  de  manera intercambiables: heterocromatina y eucromatina. La heterocromatina  tiene una forma compacta  que resiste la unión de varias proteínas, como la maquinaria transcripcional, lo cual resulta en represión transcripcional. Por el contrario, la eucromatina tiene una forma relajada abierta a modificaciones y procesos transcripcionales, los factores transcripcionales y otras proteínas pueden unirse a sus sitios de unión en el ADN y activar la transcripción.

El término epigenética fue acuñado por Waddington en 1942 y fue usado  para describir las “interacciones de genes con su ambiente que sacan a la luz el fenotipo en existencia”. Waddington usó inicialmente  el término epigenética para explicar el fenómeno por el cual ocurren cambios no codificados  en el ADN  de la célula durante el desarrollo en respuesta a estímulos ambientales. Entre ellos se incluyen cambios postmitóticos en las neuronas  que son usados para incorporar cambios dependientes de la experiencia. Uno de los primeros estudios  que demuestra la importancia de la relación entre epigenética y plasticidad sináptica es el de Kandel y colaboradores. Este estudio investigó  el efecto a largo plazo  de las señales excitadoras e inhibidoras en neuronas sensoriales de Aplisia. Los autores descubrieron  que el neurotransmisor facilitador serotonina (5-HT) activa la proteína de unión al elemento de respuesta del AMPc 1 (CREB1), lo cual causa acetilación de histonas. Por otra parte, el neurotransmisor inhibidor  FMRFa  causa activación de CREB2 y desacetilación de histonas. Estos resultados indican que la expresión de genes  y los cambios epigenéticos son requeridos para la plasticidad sináptica relacionada con la memoria a largo plazo en  la Aplisia. Entonces, las modificaciones epigenéticas son hechas independientemente de los cambios en la secuencia del genoma y provocan la creación del “epigenoma”. El epigenoma  subyace a los cambios  bioquímicos en respuesta a estímulos ambientales  y provoca la remodelación de la estructura de la cromatina. El término  remodelación de la cromatina se refiere principalmente  a los procesos  de transformación genómica dependientes de ATP por enzimas que cambian los nucleosomas, como el complejo SWI/SNF. Este cambio en la conformación genómica sugiere  una plataforma para varios procesos, como la exposición  del promotor  de un gen específico  a su maquinaria transcripcional. La remodelación de la cromatina, la metilación del ADN y las modificaciones post-translacionales (PTM)  de histonas  son importantes  procesos de la memoria a largo plazo. Hay muchos tipos  de modificaciones de histonas, como acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinación y ribosilación de ADP.

La memoria nos permite  adquirir nueva información  y almacenarla en el cerebro. Mientras la formación  y el desarrollo de la memoria requieren  muchos procesos a nivel celular, el “memory engram” puede ser considerado un rastro biológico de la memoria. Este término  acuñado por Richard Semon   denota la “base material hipotética de información  aprendida”. Las células que conforman el memory engram retienen cambios bioquímicos inducidos por el aprendizaje y sostienen la información hasta su recuperación posterior sobre la base de señales apropiadas. Después de la formación  de una memoria, ocurre una cadena de reacciones biológicas para su almacenamiento a largo plazo. Roberson y Sweatt describieron  estas reacciones  como “nemogénicas” e incluyen la síntesis de novo de proteínas y las modificaciones en las histonas del ADN, las cuales alteran químicamente el sistema biológico de la información adquirida. Otro aspecto importante de la memoria es el cambio  en la fuerza de la conexión sináptica. Este fenómeno es llamado potenciación de larga duración (LTP) y durante el mismo las conexiones sinápticas aumentan en fuerza y eficacia. La LTP tardía (L-LTP) es considerada la base celular para el almacenamiento de memoria. Bliss y Lomo describieron la LTP por primera vez en 1973 a través de un experimento que demostró que un tren de estimulación de alta frecuencia causa un incremento en la eficiencia  de la transmisión sináptica en el cerebro de conejo. Esta fuerza sináptica fue efectiva por varias horas  y requirió varios cambios biológicos. En el lado postsináptico, el glutamato  a través de receptores ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropionico (AMPA) y N-metil-D-aspartato (NMDA) dispara la activación de la proteína dependiente  de Ca²⁺/calmodulina (CaMKII), la cual a su vez activa a la proteína quinasa A (PKA) y la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK). La MAPK activada induce la transcripción mediada por  CREB en el núcleo. El CREB es un factor de transcripción que puede provocar la síntesis de proteínas como BNDF y tirosina hidroxilasa. Los brotes rítmicos de actividad que inducen LTP remedan al ritmo teta que ocurre naturalmente en el hipocampo durante el aprendizaje. Varios estudios han demostrado que  la inyección de bloqueadores de  la LTP causa alteraciones  de las tareas dependientes del hipocampo. Hay dos tipos principales de memorias: memorias de corto plazo  que duran pocas horas y memorias de largo plazo que persisten por varios días o más tiempo. La formación de la memoria de largo plazo requiere una cascada de procesos necesarios para producir nuevos ARNm y proteínas relacionados con la plasticidad sináptica. Las conexiones sinápticas son continuamente estabilizadas durante la adultez. Por otra parte, las tasas de recambio de espinas dendríticas varían en las diferentes regiones del cerebro. Esto indica que las diferentes regiones del cerebro difieren en su capacidad para la plasticidad dependiente de la experiencia.  El hecho que la plasticidad de una neurona pueda ser alterada  por un largo tiempo puede explicarse  por la síntesis de nuevas proteínas  en el soma de la neurona. La transcripción activa  y la translación local  ayudan al mantenimiento de la LTP y la consolidación de la memoria.

Una memoria, para ser establemente almacenada  debe superar su vulnerabilidad  a las disrupciones externas. Después de la adquisición inicial, la memoria se transforma  de un estado transitorio en un estado estable  durante la “consolidación de la memoria”. Los cambios estructurales a nivel celular y de circuito  apoyan el almacenamiento de la memoria de largo plazo e involucran diferentes regiones y redes  del cerebro.  Cómo persiste la memoria por largo tiempo puede explicarse por mecanismos de regulación epigenética. La transición de la cromatina entre los dos estados  son gobernados principalmente  por metilación del ADN y PTM de histonas. Un estudio reciente en ratas indica  que la expresión del gen de la ADN metiltransferasa (DNMT) aumenta en el hipocampo después del temor condicionado. Los autores también encontraron que la metilación del gen de la proteína fosfatasa 1 (PP1), represor de la memoria, aumenta después del temor condicionado, mientras el gen de plasticidad sináptica reelin es desmetilado y transcripto. La metilación de ADN cortical  es importante para la formación de la memoria remota. Por ejemplo, el aumento de la metilación del gen supresor de memoria, calcineurina (CaN), en las neuronas corticales  persiste hasta por 30 días. La infusión  de inhibidores de la DNMT en la corteza del cíngulo  causa disrupción de la memoria  y reduce los niveles de metilación  de CaN. Estos resultados apoyan la idea  que los cambios epigenéticos, como la metilación de ADN inducida por la experiencia, representan rastros de memoria de larga duración.

La metilación de ADN ocurre en las bases citosina que están próximas a guanina (CpG) y regula los estados de transición de la cromatina. Durante la metilación  del ADN, la DNMT ayuda a la unión covalente de un grupo metilo de la S-adenosilmetionina  en la posición 5´ de citosina. La metilación de ADN reprime la transcripción inhibiendo la unión de la maquinaria transcripcional a los sitios de unión y a menudo es referida como un cambio inhibitorio que induce genes silentes. En las neuronas, la metilación de ADN puede persistir porque las neuronas maduras no se dividen. Más aún, si una citosina metilada es dañada, la nueva citosina es metilada para reconstruir  el cambio epigenético. Entonces, podemos decir que la metilación de ADN, como otros procesos  epigenéticos, se auto-perpetúa  a través de la actividad DNMT.  Hay abundante evidencia que la metilación del ADN es regulada de una manera dependiente de la experiencia por la actividad neural.  Un estudio en ratones que indica el compromiso de la metilación de ADN en la memoria dependiente de hipocampo, demuestra que la activación neuronal induce cambios suficientes en la metilación de ADN  de los genes relacionados con la memoria y el tratamiento con inhibidores de la DNMT inhibe la formación  de memoria y la inducción de plasticidad sináptica. Hay tres tipos de DNMT: DNMT1, DNMT3a y DNMT3b. Antes del descubrimiento de la actividad desmetilasa de las enzimas Tet, se pensaba que la metilación  de ADN es irreversible y que la desmetilación rara vez ocurre en neuronas maduras.  Sin embargo, esta idea resultó ser equivocada con la publicación de un trabajo  que demostró que las enzimas Tet tienen actividad desmetilasa y afectan la formación y estabilización  de la memoria.  Los ratones transgénicos “knockout” Tet1 tienen afectada la expresión de genes  y la extinción de la memoria. Adicionalmente, cuando se bloquea la metilación de ADN en la corteza del cíngulo, con drogas que inhiben la DNMT, 30 días después de la formación  de memoria, se afecta la memoria remota. Estos datos implican que la metilación y la desmetilación  de ADN tienen  roles importantes en el mantenimiento y la extinción de la memoria.

¿Cómo regula la transcripción de genes la metilación de ADN? Un par de grupos metilo en la ranura mayor del ADN bloquea factores de transcripción   a partir del reconocimiento de sus sitios de unión. La metilación de ADN también incrementa la compactación  de cromatina por enzimas que remodelan histonas. Las proteínas que remodelan histonas son atraídas a sitios metilados del ADN por proteínas con dominios de unión a CpG metiladas (MDB).  Las proteínas MBD reclutan corepresores  transcripcionales, como las desacetilasas de histonas, lo cual incrementa la carga positiva  del nucleosoma y transforma la estructura de la cromatina en  heterocromatina transcripcionalmente incompetente. Las mutaciones en las proteínas MBD pueden causar discapacidades en el desarrollo, como el síndrome de Rett, el cual es causado por una mutación  en la proteína MECP2.

La capacidad cognitiva tiende a disminuir con la edad. Un estudio reciente reporta  que el declive cognitivo  asociado con el envejecimiento es concomitante con una reducción en la expresión de DNMT3a2 en el hipocampo. Cundo los autores restauraron los niveles de DNMT3a2 en ratones envejecidos, la capacidad cognitiva  fue restaurada a niveles normales  en determinadas tareas. En otro estudio, el aprendizaje del temor causado por cambios en la metilación de ADN en diferentes regiones del cerebro, así como la expresión de DNMT3a y 3b en el hipocampo, aumentó  después del temor contextual condicionado.  En este contexto, el bloqueo farmacológico de DNMT resulta en alteración del temor contextual condicionado. Estos datos son bastante controversiales  porque la metilación de ADN es conocida por regular negativamente la memoria. Sin embargo, la evidencia reciente  sugiere que la metilación de ADN puede regular la memoria interactuando con la acetilación de histonas y cambiando sus niveles. La evidencia acumulada claramente indica que la formación de memoria  requiere la hipermetilación de genes supresores de memoria y la hipometilación de genes promotores  de memoria. Entonces, la metilación de ADN es dinámicamente regulada en los procesos de la memoria.

Además de la metilación de ADN, las PTM de histonas son también importantes para la geometría de la cromatina y la expresión de genes. Las cargas positivas de las histonas no modificadas promueven una fuerte interacción con  el ADN cargado negativamente y causan un estado transcripcionalmente desfavorable de la cromatina.  Sin embargo, las histonas experimentan modificaciones (acetilación, fosforilación y metilación) que alteran sus cargas y las propiedades de unión. La acetilación de histonas involucra a la enzima histona acetiltransferasa (HAT). Las histonas acetiladas actúan como sitios para  la maquinaria transcripcional. La fosforilación de histonas también está asociada con la activación transcripcional, mientras la metilación  de histonas puede promover  la  represión transcripcional. Las memorias dependientes del hipocampo recién formadas necesitan  ser estabilizadas en una traza de memoria persistente. Los ratones con niveles disminuidos de PP1 tienen un rendimiento  de memoria remota aumentado con un  incremento de las PTM de histonas. Esto sugiere que las PTM de histonas son importantes para la consolidación y retención de la memoria. En la medida que la memoria madura, aumentan los niveles de PTM de histonas asociadas con la región promotora  de Zif268, un gen involucrado  en la memoria,  y su expresión se desvía del hipocampo a la corteza prefrontal.  Estos datos  demuestran los importantes roles de las PTM de histonas  en diferentes regiones del cerebro  y cómo ellas facilitan  la consolidación de la memoria. El incremento en los niveles de acetilación de histonas por bloqueo de desacetilasas de histonas (HDAC) puede causar un aumento en el almacenamiento de la memoria. Por lo tanto, alteraciones en  las modificaciones de histonas  o la actividad de enzimas que modifican histonas, incluyendo la proteína de unión a CREB (CBP), afecta el almacenamiento de memoria. Las modificaciones de histonas pueden disparar la transcripción de los genes  de plasticidad que cambian la respuesta de neuronas individuales y regulan la conducta. Estos patrones  de modificaciones de histonas pueden alterar la estructura de la cromatina y su punto de contacto para las interacciones con proteínas transcripcionales.

Entre los diversos  tipos  de modificaciones de histonas, la acetilación  es uno de los mecanismos más estudiados. Se trata de  la adición de un grupo acetil  a una lisina presente  en el N-terminal  del nucleosoma, la unidad básica de empaquetamiento de ADN en las células eucarióticas. Por mucho tiempo ha sido aceptado que la acetilación de histonas provoca una neutralización de carga en el nucleosoma, lo cual a su vez causa facilitación transcripcional. Sin embargo, varios estudios indican que el reconocimiento de una lisina acetilada por proteínas transcripcionales  es más importante  que el cambio de carga. La acetilación de histona es rápida,  reversible y controlada por las actividades  de HAT y HDAC. Las HAT a menudo son coactivadores transcripcionales que contienen bromodominios mientras las HDAC son corepresores. Un bromodominio  comprende aproximadamente 110 aminoácidos y reconocen lisinas acetiladas en el  N-terminal de los extremos de las histonas.

Es bien conocido que la formación de la memoria de largo plazo requiere  de la síntesis de novo de proteínas. Está demostrado que hay períodos de tiempo críticos  de síntesis de proteínas después del aprendizaje, lo que indica que hay un tiempo limite para la expresión de genes en la consolidación de la memoria.  La evidencia acumulada indica que la acetilación de histonas  es importante para la persistencia de la memoria de largo plazo. Los inhibidores de HDAC, como tirosina A y butirato de sodio (NaBu) aumentan la LTP en el hipocampo y la consolidación de la memoria durante el temor condicionante contextual. La acetilación de histonas ocurre  en varias posiciones lisina  en la histona. Por lo tanto, es posible que las diversas formas de aprendizaje induzcan diferentes patrones  de acetilación  en promotores de genes específicos. De las tres principales clases  de HDAC, la HDAC2 regula negativamente la memoria  mientras las lesiones en el gen Hdac2 causan facilitación de la memoria. La CBP es un coactivador  transcripcional  que tiene actividad  HAT y es importante para la formación de la memoria a largo plazo. Las mutaciones en el gen  de la CBP pueden contribuir  a la patología del síndrome Rubinstein-Taybi, un desorden del neurodesarrollo  que se caracteriza por déficit cognitivo y microcefalia. El promotor  del gen que codifica al  BDNF es conocido por responder a cambios en la acetilación de histonas  después del aprendizaje. Un estudio reciente encontró que el temor condicionante  provoca un patrón distinto de acetilación  en las histonas H3 y H4  alrededor  de las regiones promotores  del gen bdnf.

La estructura de la cromatina también es regulada  a través de la metilación  de histonas. Aunque la metilación  generalmente es considerada como un marcador silente  de la transcripción, la metilación de histonas  también puede inducir la activación transcripcional. La lisina puede ser mono, di y tri metilada. La di y tri-metilación de la histona H3 en  lisina 9 (H3K9) está relacionada con represión transcripcional, mientras  la metilación de histona H3 en lisina 4 (H3K4) está asociada con activación transcripcional. Tanto la expresión como la represión de genes  a través de la metilación de histonas son necesarias para la formación de memoria. La metilación de histonas es controlada por enzimas llamadas histona metiltransferasas e histona desmetilasas. Las histonas metiltransferasas pertenecen a una de tres familias de enzimas: PRMT1 arginina metiltransferasa, histona metiltransferasas dominio SET y DOT/DOT1L metiltransferasas no dominio SET. La metilación de histonas puede ocurrir  en los residuos arginina y lisina, pero la metilación de lisina en las histonas H3 y H4 es la más estudiada. El tratamiento con NaB, inhibidor de HDAC, induce un aumento en la metilación de histonas en el hipocampo. Esto sugiere un vinculo funcional entre metilación de histona y acetilación de histonas durante la consolidación de la memoria. Los ratones deficientes en el gen histona-metiltransferasa mieloide/linfoide en neuronas excitadoras adultas  muestran alteraciones  en las tareas de la memoria dependiente del hipocampo. La regulación bidireccional  de la transcripción basada en el contexto celular  y la cantidad de grupos metilos separa la metilación de histonas de otras modificaciones epigenéticas como la metilación de ADN y la acetilación de histonas, las cuales promueven principalmente una dirección de la transcripción.

Está claro que la regulación transcripcional involucra interacciones activas entre los factores de transcripción y la cromatina. La estructura de la cromatina es  dinámica y controla  procesos celulares, incluyendo la expresión de genes. Los cambios que resultan de la remodelación de la cromatina  han recibido considerable atención  en asociación  con la expresión de genes y los procesos de la memoria. Los resultados apoyan la idea que la cromatina actúa  como una dinámica plataforma de señal a través  de modificaciones  de histonas. El extremo N-terminal  de las histonas sujetas a modificaciones post-translacionales crea un estado para interacciones dinámicas  entre las histonas y las modificaciones en el ADN y las posibilidades combinatorias para la regulación de genes. La estructura de la cromatina es modificada a través de dos mecanismos. (1) Ruptura de las interacciones entre nucleosomas. (2) Reclutamiento de factores en los nucleosomas. Hay varios tipos de enzimas que modifican histonas incluyendo acetiltransferasas, metiltransferasas, serina/treonina quinasas, ubiquitina ligasas y prolina isomerasas. Las metiltransferasa y las quinasas son las más estudiadas de las enzimas que modifican histonas. El aprendizaje y los procesos de la memoria están asociados  con la remodelación de la cromatina.

En conclusión, la formación y el mantenimiento de la memoria  son controlados por procesos complejos que ocurren en diferentes niveles. Entre estos procesos, la regulación de la expresión de genes  es especialmente crucial  para la memoria.  Algunos genes necesitan ser activados mientras otros deben ser suprimidos. La regulación epigenética  del genoma  involucra procesos  como metilación de ADN y modificaciones post-translacionales  de histonas. Estos procesos editan propiedades genómicas o interacciones  entre el genoma y las histonas e inducen cambios estructurales en la cromatina y provocan cambios transcripcionales de diferentes genes. La remodelación de la cromatina es un importante proceso en el aprendizaje y la memoria que consiste en cambios estructurales en la cromatina en relación con la regulación de genes. Las modificaciones post-translacionales de histonas incluyen la metilación, la acetilación y la fosforilación. Estas modificaciones covalentes  afectan la remodelación física de la estructura de la cromatina  o regulan el reclutamiento  de señales complejas  que activan o reprimen la transcripción de genes. Las modificaciones en las histonas y la remodelación de la cromatina son críticas para la expresión de genes durante los procesos de memoria. Aproximadamente 1-4% del ADN del genoma de mamíferos  consiste de dinucleótidos CpG y aproximadamente 75% de estos dinucleótidos  son metilados.

Fuente: Kim S y Kaang BK (2017). Epigenetic regulation and chromatin remodeling in learning and memory. Experimental & Molecular Medicine 49: e281.

Producción de aldosterona inducida por VLDL

La aldosterona es una hormona mineralocorticoide  involucrada en el mantenimiento del balance de líquidos y electrolitos a través del control de la homeostasis de sodio y potasio y de esta manera  regula el volumen y la presión sanguíneos. La excesiva producción/secreción  de esta hormona no solo provoca  hipertensión arterial sino que también contribuye a la fibrosis cardiaca y a la insuficiencia cardiaca congestiva al tiempo que exacerba la morbilidad y mortalidad asociada con estos desordenes.  Por otra parte, una significativa proporción de individuos con hipertensión esencial en ausencia de hipokalemia son diagnosticados con hiperaldosteronismo. En efecto, el hiperaldosteronismo ocurre en aproximadamente 10% de todos los hipertensos, especialmente aquellos con hipertensión resistente (3 o más medicaciones para controlar la presión arterial). Adicionalmente, los resultados del Framingham Offspring Study sugieren  que los altos niveles de aldosterona están asociados con  un mayor riesgo  de desarrollar hipertensión arterial. La hipertensión, a su vez  ha sido asociada con alteración cognitiva y es un factor que contribuye a la enfermedad renal, pérdida de la visión e insuficiencia cardiaca congestiva. Se ha postulado  que hay efectos directos  de la aldosterona en la enfermedad renal, independientemente de sus efectos sobre la presión arterial y los estudios clínicos recientes apoyan esta idea.

La aldosterona, además de sus efectos  sobre la presión arterial que promueven disfunción cardiaca, exhibe acciones directas sobre los cardiomiocitos  que contribuyen a la fibrosis cardiaca y a la insuficiencia cardiaca congestiva.  La aldosterona también puede inducir daño vascular estimulando la generación de sustancias reactivas de oxígeno (ROS) y activando rutas pro-inflamatorias y pro-fibróticas en las células endoteliales, provocando disfunción vascular crónica. Más aún, algunos estudios sugieren  que las interacciones entre aldosterona  y angiotensina II (AngII) pueden aumentar la inflamación, la fibrosis y la proliferación celular. Los resultados de estos estudios sugieren la importancia  de la aldosterona en las patologías cardiacas. Adicionalmente, varios reportes han sugerido que la aldosterona puede ser uno de los vínculos  entre la obesidad y la hipertensión arterial, aunque los mecanismos que subyacen a esta asociación no son muy claros.  Por otra parte, es posible que no todos los efectos del receptor mineralocorticoide (MR) resulten de su activación  por aldosterona. Es conocido que el cortisol  se une al MR con aproximadamente igual afinidad que la aldosterona. En algunos tejidos como el riñón, la activación del MR por el cortisol es prevenida  por la co-expresión de la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa 2 (11β-HSD2), la enzima que  convierte  cortisol activo en cortisona inactiva. Sin embargo,  otros tejidos como el músculo cardiaco expresan mínima cantidad de 11β-HSD2, lo cual sugiere la posibilidad que en estas células, el cortisol pueda activar MR y contribuir a la fibrosis cardiaca, particularmente cuando los niveles circulantes de cortisol son 100 a 1000 veces mayores que los niveles de aldosterona. Sin embargo, en el músculo liso vascular, la 11-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD1), la cual usualmente cataliza la conversión  de cortisona inactiva en cortisol activo, muestra una inusual actividad oxidasa, es decir, actividad 11β-HSD2.  En un modelo experimental de hipertrofia y fibrosis cardiacas en roedores, la inhibición de la actividad 11β-HSD2 incrementó la presión arterial, el peso cardiaco y renal  y los niveles de marcadores inflamatorios. Estos resultados sugieren que los niveles endógenos de glucocorticoides pueden inducir patología cardiaca  a través de la inhibición  de la actividad 11β-HSD2.

La aldosterona es sintetizada por cuatro enzimas: el complejo clivador de la cadena lateral del colesterol (CYP11A1), la 3-beta-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II (HSD3B2), la 21-hidroxilasa (CYP21) y la aldosterona sintetasa (CYP11B2). Las enzimas CYP11A1 y CYP11B2 se localizan en el lado interno de la membrana mitocondrial interna. Las tres enzimas CYP (CYP11A1, CYP21 y CYP11B2) pertenecen a la familia citocromo P450, las cuales pueden aceptar electrones  a partir de la NADPH y usan oxigeno molecular para desarrollar reacciones de hidroxilación o conversión oxidativa. La HSD3B2 pertenece a la familia de deshidrogenasas  de cadena corta y se localiza  en el retículo endoplásmico con la CYP21. La primera reacción en la biosíntesis de aldosterona es la conversión  de colesterol  en pregnenolona por la CYP11A1 en la mitocondria. Sin embargo, para que el colesterol tenga acceso a esta enzima en la membrana mitocondrial interna debe ser  transportado de la membrana externa  a la membrana interna, donde se localiza la CYP11A1,  por la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (STAR). Esta etapa es la reacción limitante inicial. La pregnenolona es más soluble en agua  que el colesterol y puede moverse por difusión pasiva al retículo endoplásmico donde es convertida en progesterona por la HSD3B2.  La progesterona es convertida en deoxicorticosterona por la CYP21 y es convertida en aldosterona  por tres reacciones de oxidación: una 11 beta- y 18-hidroxilación,  seguidas por una 18-oxidacion, las cuales son  catalizadas por  la aldosterona sintetasa  CYP11B2 (en humanos).  La expresión de la CYP11B2 ocurre solamente en la zona glomerulosa, lo cual previene la producción de aldosterona  en las otras zonas adrenocorticales: la zona fasciculada y la zona reticular.  Entonces, la producción de aldosterona involucra dos etapas claves: la primera (aguda) etapa limitante requiere la expresión  y actividad de la proteína STAR, necesaria para el manejo mitocondrial  del colesterol por enzimas localizadas en la membrana interna mitocondrial. Una segunda (crónica) fase involucra la regulación  de la expresión  de la aldosterona sintetasa (CYP11B2), la enzima que cataliza las reacciones finales en la biosíntesis de aldosterona.

Varios estudios sugieren que la actividad STAR es regulada en los niveles transcripcional, translacional y post-translacional. Adicionalmente, la proteína STAR es fosforilada co-translacionalmente en respuesta  a elevaciones en AMPc, lo cual la convierte  en la forma activa  fosfo-STAR. La STAR moviliza colesterol  de la membrana mitocondrial externa  a la membrana interna, pero parece actuar en la membrana externa. Sin embargo, el mecanismo por el cual la STAR actúa  en la membrana externa para estimular el flujo  de colesterol hacia la membrana interna  aun no está claro.  Una hipótesis  es que cuando la STAR interactúa  con grupos fosfolípidos protonados  en la membrana externa, cambia su conformación, abriendo y cerrando el sitio de unión con el colesterol; este cambio conformacional presumiblemente es requerido  para la unión y translocación del colesterol. Los factores de transcripción como la proteína de unión  al elemento de respuesta  del AMPc (CREB) y el factor esteroidogénico 1 (SF-1) pueden regular la expresión de la proteína STAR actuando directamente o indirectamente sobre la región promotora del gen STAR.

El colesterol requerido  como precursor para la síntesis de aldosterona puede ser sintetizado de novo  o derivar  de las lipoproteínas. La biosíntesis  de novo de colesterol a partir de acil-coenzima A ocurre a través  de la ruta del mevalonato y la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoAR), la etapa limitante en la biosíntesis de colesterol. Esta enzima es regulada por el colesterol exógeno, esto es, el colesterol absorbido de la dieta y/o transportado por lipoproteínas, por un mecanismo  de retroalimentación. Las lipoproteínas son macromoléculas  que contienen proteínas y lípidos y funcionan principalmente para transportar lípidos y colesterol  en el cuerpo. La porción externa de las lipoproteínas  está compuesta por fosfolípidos, colesterol y apoproteínas que poseen grupos hidrofílicos y la porción interna (hidrofóbica) de estas partículas  está formada por triglicéridos  y esteres de colesterol.  Hay cinco grupos principales de lipoproteínas, las cuales pueden dividirse por su densidad: (1) quilomicrones que transportan triglicéridos absorbidos  en el tracto gastrointestinal hacia el tejido adiposo, el hígado y los músculos esqueléticos  y tienen la más baja densidad; (2) lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL),  tienen mayor diámetro, contienen una gran cantidad de triglicéridos y pequeñas cantidades  de esteres de colesterol y transportan triglicéridos  del hígado al tejido adiposo y otros tejidos. La VLDL es metabolizada a IDL  y luego a LDL; (3) lipoproteínas de densidad intermedia (IDL), las cuales se forman en el metabolismo de las VLDL y pueden transportar colesterol  del hígado al resto del cuerpo;  las IDL son intermediarias entre  las VLDL y las LDL y usualmente no son detectables  en la sangre; (4) lipoproteínas de baja densidad (LDL) de diámetro más pequeño (con una mayor densidad que las VLDL o las IDL), contienen una gran proporción de esteres de colesterol con pequeñas cantidades de triglicéridos y  transportan colesterol del hígado a otros tejidos del cuerpo; (5) lipoproteínas de alta densidad (HDL) que recogen el colesterol  de los tejidos  del cuerpo  y lo retornan al hígado.

Los estudios sugieren que, dependiendo del organismo, las LDL y las HDL son importantes fuentes del colesterol usado para producir aldosterona en respuesta a los secretagogos clásicos angiotensina II (AngII), hormona adrecorticotrópica (ACTH)  o niveles elevados de potasio extracelular. Las LDL proporcionan  la mayor parte del colesterol a las células glomerulosas, pero las HDL también son fuente importante  de colesterol para la biosíntesis de aldosterona.  Varios estudios han demostrado que las HDL y las LDL tienen efectos estimuladores equivalentes  sobre la esteroidogénesis  inducida por AngII. La LDL se une al receptor de LDL (LDLR) y el complejo LDL/LDLR es internalizado por endocitosis  en las células de la zona glomerulosa. Los niveles de LDLR pueden ser regulados  por el sistema de señalización  AMPc pero no por la AngII.  Por otra parte, la AngII puede incrementar  los niveles del receptor “scavenger” clase B, tipo 1 (SRB1) requerido para la captación  del colesterol de las HDL y esta proteína también es expresada  en las células de la zona glomerulosa.

Aunque se ha determinado que el exceso de depósitos de grasa contribuye a incrementar la presión arterial en pacientes con hipertensión esencial y que la ganancia de peso  está asociada con aumento de la presión arterial, no está claro cómo el exceso de peso resulta en mayor presión arterial. Los posibles mecanismos propuestos incluyen la activación del sistema nervioso simpático y/o el sistema renina-angiotensina II-aldosterona (RAAS) por tejidos extra adiposos.  Adicionalmente, también pueden estar involucradas la sobre secreción  de citoquinas derivadas del tejido adiposo (conocidas como adipoquinas) y/o citoquinas pro-inflamatorias y la compresión física  de los riñones, especialmente con incremento de tejido adiposo. Por otra parte, varios estudios sugieren que los niveles  de aldosterona constituyen un vínculo entre obesidad e hipertensión.  La  relación  aldosterona/renina es elevada en pacientes obesos, esta asociación es más obvia en individuos obesos que reciben una dieta rica en sal, en quienes está suprimida la actividad de la renina. Asimismo, se ha sugerido que la grasa visceral  incrementa la producción de aldosterona. Estas observaciones aumentan la posibilidad que en los pacientes obesos exista un sistema regulador  de aldosterona alternativo adicional  a los sistemas clásicos (agonistas AngII, niveles circulantes de potasio y ACTH).

Los pacientes obesos, además de un elevado riesgo de hipertensión y enfermedad cardiovascular tienen niveles aumentados  de lipoproteínas o dislipidemia que se caracteriza por un incremento en los niveles plasmáticos de triglicéridos, VLDL y LDL. Esta dislipidemia juega un rol importante en los efectos perjudiciales de la obesidad.  En sujetos obesos, los niveles de triglicéridos (una medida indirecta de los niveles de VLDL) se correlacionan positivamente  con los niveles plasmáticos de aldosterona. La eplerenona, un antagonista del MR, disminuye la presión arterial y los niveles plasmáticos de triglicéridos en individuos hipertensos con o sin síndrome metabólico. Por otra parte, las lipoproteínas, además de proporcionar colesterol para la biosíntesis de esteroides, pueden incrementar los niveles de aldosterona iniciando rutas de señalización que regulan la esteroidogénesis.  Por ejemplo, la HDL induce la expresión de CYP11B2 a través de eventos de señalización activados por calcio.

La evidencia acumulada apoya la capacidad de la VLDL  para inducir  eventos de transducción de señal. La VLDL, con un contenido de triglicéridos  de aproximadamente 50%,  es sintetizada en el hígado y es responsable de transportar  ácidos grasos y triglicéridos a los tejidos periféricos. En la circulación, la VLDL  convierte a las proteínas ApoC-II y ApoE de la HDL en su forma madura. Los triglicéridos de la VLDL son removidos por la lipoproteína lipasa para almacenamiento o producción de energía, formando primero una lipoproteína de densidad intermedia (IDL) y  a continuación una lipoproteína  de baja densidad (LDL). Aunque el receptor de VLDL  está presente en la glándula suprarrenal, la función de la VLDL en la esteroidogénesis adrenal ha sido poco estudiada. Sin embargo, los estudios en otros tejidos han establecido que la VLDL es capaz de iniciar varias rutas de señalización, lo que sugiere otros roles para la VLDL  adicionales al transporte de lípidos. Por ejemplo,  células HepG2 incubadas con VLDL incrementan los niveles de inositol 1,4,5-trifosfato (IP₃), lo cual sugiere  la estimulación  de una fosfolipasa C específica de fosfoinositido (PI-PLC), la liberación de araquidonato y la actividad de la proteína quinasa C y las quinasas reguladas por señal extracelular 1 y 2 (ERK1/2).  Adicionalmente, en células de músculo liso vascular tratadas con VLDL, se inhibe el ensamble dependiente de Src  de fibronectina y colágeno tipo 1 y en células de cáncer de próstata PC-3, la VLDL  estimula la proliferación celular y la activación  de las rutas de señalización ERK1/2 y Akt. La incubación de líneas de células derivadas de macrófagos con VLDL también estimula la actividad ERK1/2 de una manera dependiente  de proteína quinasa C (PKC). Por otra parte, la VLDL regula negativamente la ruta Wnt en células endoteliales. Entonces, la VLDL activa diferentes rutas de señalización en varios tipos de células.

La VLDL estimula la producción de aldosterona en múltiples modelos  de células de zona glomerulosa, incluyendo cultivos primarios de células glomerulosas adrenales de bovino y humanas así como también en células de carcinoma adrenocortical humano (células H295R). En las células H295R, la  VLDL también aumenta la producción  de dehidroepiandrosterona (DHEA). El efecto esteroidogénico de la VLDL es mediado por su capacidad para incrementar la expresión de  STAR y CYP11B2 a través de una cascada de señalización  iniciada por el calcio. La VLDL incrementa los niveles citoplasmáticos de calcio  de una manera similar a la AngII, a través de efectos sobre los canales de calcio. Estudios  recientes han demostrado un rol clave de  la fosfolipasa D (PLD) en la respuesta  VLDL, inhibidores de la PLD  reducen la expresión de CYP11B2  inducida por VLDL y la secreción de aldosterona. La inhibición de la PLD también resulta  en disminución de la expresión de STAR estimulada por VLDL. Estos resultados apoyan un rol un rol de la VLDL como secretagogo  de aldosterona y sugieren que este agente  actúa  a través de la activación  de varias rutas de señalización para inducir la esteroidogénesis en la zona glomerulosa.  Algunas de estas señales  son activadas agudamente (minutos a una hora de exposición) e incluye la unión del agonista a su receptor, que en el caso  de la VLDL parece ser el SR-B1 y el inicio  de la hidrólisis de fosfoinositido por activación de la PI-PLC. En minutos, la generación resultante  de diacilglicerol y PI₃ activa la PKC que estimula la actividad PLD y libera calcio  de los depósitos intracelulares para aumentar los niveles citoplasmáticos de calcio. Otras señales son activadas  de una manera más lenta  para mantener y sostener  la esteroidogénesis. Estas señales sostenidas son generadas en varias horas  e incluyen elevaciones en los niveles de factores de transcripción como Nurr1 y un incremento en la transcripción de CYP11B2.

La  capacidad de la VLDL para estimular la producción de aldosterona puede ser considerada, desde un punto de vista evolucionista, como un mecanismo fisiológico para promover la retención de sodio de la dieta cuando el acceso a este mineral  es incierto. En este contexto, sobre la base de resultados preliminares, se presume que las concentraciones patológicas  de VLDL, como por ejemplo en la obesidad, podrían jugar un rol aún más importante en elevar las concentraciones de aldosterona in vivo. Por otra parte, es conocido que los niveles plasmáticos de triglicéridos pueden ser disminuidos por ciertos medicamentos. Por ejemplo, las estatinas no solo disminuyen los niveles de colesterol sino también los niveles de triglicéridos. Un estudio reciente demuestra que el uso de estatinas en sujetos hipertensos y diabéticos, en particular estatinas lipofílicas, reduce los niveles plasmáticos de aldosterona así como la respuesta aldosterona a la AngII y a una dieta baja en sodio. Adicionalmente, la literatura sugiere que las estatinas pueden reducir la presión arterial al tiempo que mejoran la dislipidemia. Varias líneas de evidencia apoyan la idea que las estatinas  pueden regular varios componentes del sistema renina-angiotensina II-aldosterona. Por otra parte, muchos medicamentos  usados en el tratamiento  de la hipertensión arterial antagonizan algunos aspectos de la ruta aldosterona. Por ejemplo, los inhibidores de la síntesis  o acción de AngII, principal regulador fisiológico de la producción de aldosterona, funcionan interfiriendo con la secreción o acción de la aldosterona. Esto incluye a inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE),  bloqueadores del receptor de angiotensina (ARB), o del receptor mineralocorticoide (espironololactona y eplerenona) y antagonistas de la acción de la aldosterona (amiloride y triamterene).

En conclusión, la aldosterona secretada por la zona glomerulosa adrenal, aumenta la retención de sodio e incrementa el volumen sanguíneo y la presión arterial. Varios estudios sugieren que los niveles de aldosterona  son elevados en la obesidad y pueden representar un vínculo entre obesidad e hipertensión. Los pacientes obesos típicamente tienen dislipidemia, incluyendo elevados niveles plasmáticos de VLDL. Las VLDL  transportan triglicéridos  del hígado a los tejidos periféricos y estudios recientes demuestran que también estimulan la producción de aldosterona. La VLDL incrementa los niveles citoplasmáticos de calcio y estimula la actividad PLD que resulta  en la inducción  de  la expresión de STAR y aldosterona sintetasa.

Fuente: Tsal YY et al (2017). Very low-density lipoprotein (VLDL)-induced signals mediating aldosterone production.  Journal of Endocrinology 232: R115-R129.

Glucocorticoides y ejercicio

El ejercicio aeróbico, también conocido como actividad de resistencia o ejercicio cardiovascular, involucra un período sostenido  de movimientos rítmicos de los músculos esqueléticos y requiere  del bombeo de sangre oxigenada por el corazón para proporcionar oxigeno a los músculos  y generar energía. Está demostrado que el ejercicio aeróbico, (por ejemplo, correr) agudo o crónico (habitual/repetido), mejora la cognición, la memoria y la salud mental en humanos y roedores. Dos ejemplos en humanos son: (1) el ejercicio previene el declive  cognitivo y mejora la función cognitiva en adultos mayores, (2) el ejercicio tiene efectos terapéuticos comparables con el tratamiento farmacológico o la terapia psicológica  en pacientes con desordenes depresivos.  Sin embargo, mientras los beneficios del ejercicio están bien establecidos, su mecanismo de acción  es poco conocido.  Más aún, varios autores señalan  la existencia  de una paradoja (paradoja ejercicio-glucocorticoides).  A pesar  de los beneficios en la cognición, el humor y el cerebro, el ejercicio activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) e incrementa los niveles  de la “hormona del estrés”, el glucocorticoide (GC) cortisol en humanos (corticosterona en roedores). Numerosos estudios han demostrado  que el ejercicio agudo  incrementa los niveles de GC  inmediatamente, mientras el ejercicio crónico puede también elevar los niveles basales de GC. Por otra parte, los elevados niveles de GC que ocurren generalmente después de eventos estresantes, alteran la cognición/memoria y reducen la plasticidad estructural y funcional del cerebro. Contrario a los dos ejemplos que sugieren efectos beneficiosos del ejercicio, los niveles elevados de GC han sido definidos  como uno de los factores claves  o causa  de la depresión y del declive cognitivo en el envejecimiento.

Los efectos agudos  del estrés sobre los niveles de GC han sido bien establecidos. Varios estresores agudos incrementan significativamente  los niveles de GC en plasma y saliva, con un pico 21-40 minutos  después del inicio del estrés. Esto es cierto en hombres y mujeres. Sin embargo, la naturaleza del estresor y los sujetos examinados pueden moderar  la magnitud del efecto. Por ejemplo, niños, adolescentes y adultos muestran un incremento similar  en los niveles de GC, pero los hombres muestran mayor incremento que las mujeres. Mientras la exposición repetida  al mismo estresor puede inducir habituación, es decir, reduce cualquier respuesta GC posterior al mismo estresor, el estrés crónico  causa hiperactividad del eje HHA que resulta  en elevación de los niveles de GC en humanos y roedores. Los estudios en roedores demuestran que el estrés crónico incrementa los niveles basales de GC a través del ciclo luz-oscuridad en animales machos jóvenes y adultos. En roedores hembras jóvenes y adultas, el estrés crónico también puede incrementar los niveles basales de GC durante la fase de luz, especialmente en la mañana. Un estudio en ratas machos reporta un incremento consistente de los niveles de GC en orina de 24 horas durante las primeras cinco semanas  de estrés crónico, un efecto que desapareció después de la sexta semana. En otro estudio, tres semanas de estrés crónico incrementó significativamente los niveles urinarios  basales de GC en la mañana en ratones hembras adultas, mientras el mismo estresor  no afectó a los ratones machos adultos.  Entonces, la evidencia sugiere  que el estrés agudo incrementa significativamente los niveles de GC en humanos y roedores jóvenes y adultos de ambos sexos. Con respecto al estrés crónico, los niveles basales de GC  aumentan  en humanos y roedores varones y hembras, jóvenes y adultos, aunque el efecto en roedores hembras ha sido menos estudiado.

El efecto agudo del ejercicio sobre los niveles de GC es más pronunciado en la tarde  y en la noche. Adicionalmente, la respuesta GC es dependiente de la duración y la intensidad del ejercicio, los períodos de mayor duración y más intensos inducen una mayor respuesta GC.  A mayor intensidad (velocidad, duración) mayor es el incremento en los niveles de GC. En un estudio, 30 minutos de carrera a 15m/min  incrementó 200% los niveles de GC  con respecto a los niveles controles, mientras la carrera a 30m/min incrementó 360% los niveles de GC con relación a los niveles controles. El incremento en los niveles de GC disminuye gradualmente a los niveles controles  30 min a 1 hora después del ejercicio.  El ejercicio crónico regula hacia arriba los niveles basales  de GC. Elevados niveles basales de GC en la mañana  han sido reportados en mujeres y hombres adultos atléticos. En roedores, el ejercicio moderado incrementa los niveles de GC en la mañana y la tarde (fase oscura) de una manera dependiente de la intensidad del ejercicio. Un estudio con ratas machos adultos reporta que tres semanas de ejercicio  resultó en un incremento  de 2,5 veces  los niveles de GC en la mañana. Entonces, el ejercicio agudo incrementa los niveles de GC en ambos sexos  en humanos y roedores adultos. El ejercicio crónico, por otra parte, incrementa los niveles basales de GC en hombres y mujeres adultas  y roedores machos  jóvenes y adultos. El estrés crónico y el ejercicio crónico inducen un incremento en los niveles de GC en roedores machos  jóvenes y adultos. La magnitud  y el tiempo del incremento en GC  dependen de la naturaleza del estresor y el ejercicio. Sin embargo, el estrés  crónico  induce un incremento  más consistente en los niveles basales de GC a pesar de que tanto el estrés crónico como el ejercicio crónico pueden elevar los niveles basales de GC 1,5 a 3 veces  los niveles controles. Es sorprendente  que a pesar de incrementar los niveles de GC de manera similar al estrés, el ejercicio ejerza varios efectos beneficiosos en el organismo.

El estrés crónico induce  depresión, altera la memoria/cognición  y es perjudicial para la plasticidad funcional y estructural del cerebro y los GC han sido propuestos como mediadores  de estos efectos. Con respecto a los mecanismos neurobiológicos, los investigadores han propuesto la hipótesis  de la “cascada glucocorticoide” en el contexto de estrés y envejecimiento, la cual sugiere que el estrés crónico  induce hiperactividad del eje HHA y los continuos niveles elevados de GC dañan  áreas del cerebro como la corteza prefrontal (CPF) y el hipocampo, las cuales proporcionan  regulación por retroalimentación negativa  al eje HHA. El estrés crónico provoca la desregulación del eje HHA, lo cual resulta en un grupo de síntomas como anhedonia y déficit cognitivo que contribuyen a la depresión.  Los estudios en humanos reportan  niveles basales elevados de GC en plasma y saliva de pacientes clínicamente deprimidos, lo cual es normalizado  con tratamiento psicológico o con antidepresivos. Los estudios longitudinales han demostrado  que los elevados niveles basales  de GC en plasma, particularmente en la mañana, predicen el inicio o desarrollo de la depresión. El estrés crónico también altera la cognición y la memoria. Los pacientes  exhaustos a causa del estrés tienen  fallas en la memoria  de trabajo y las tareas  relacionadas con la memoria episódica. Hombres y mujeres con depresión  muestran significativos déficits en la función cognitiva y la toma de decisiones. Los efectos perjudiciales del estrés crónico  son mediados por los efectos  de los GC sobre la plasticidad estructural y funcional  en el cerebro. El estrés crónico  causa atrofia dendrítica  en la CPF  y el hipocampo, reducción de la neurogénesis en el hipocampo y supresión  de la proliferación y supervivencia de nuevas neuronas. La supresión de la neurogénesis  inducida por el estrés está asociada con alteración del rendimiento  cognitivo dependiente del hipocampo. Adicionalmente, el estrés crónico y los niveles crónicamente elevados de GC disminuyen los niveles de factor neurotrófico derivado  del cerebro (BDNF) en varias regiones del cerebro. El BDNF juega  un importante rol  en el mantenimiento  y la supervivencia de neuronas y en la plasticidad sináptica. La disminución de los niveles de BDNF  puede contribuir a la depresión, mientras su incremento  juega un importante rol  en la acción de los tratamientos antidepresivos.  El estrés crónico  o los niveles crónicamente elevados de GC  dañan la plasticidad funcional. Adicionalmente, alteran la potenciación de larga duración  (LTP), un mecanismo molecular  que subyace al aprendizaje  y la memoria en la CPF y el hipocampo, también inducen  déficits en la corriente postsináptica excitadora en las neuronas piramidales  de la CPF.

A diferencia del estrés crónico, el ejercicio crónico a pesar de incrementar los niveles de GC ejerce efectos beneficiosos. Esencialmente, previene/revierte la depresión, mejora la memoria/cognición y promueve la plasticidad estructural y funcional del cerebro. Varios estudios han demostrado que el ejercicio puede reducir significativamente la depresión en jóvenes y adultos, principalmente en varones. En ambos sexos, el ejercicio crónico mejora la memoria de corto y largo plazo, particularmente en jóvenes,  y el rendimiento académico  en niños. En paralelo con los beneficios en humanos, los estudios en roedores, particularmente en machos adultos, demuestran que el ejercicio promueve el aprendizaje espacial y la memoria. Con relación a la plasticidad estructural y funcional, el ejercicio crónico incrementa en roedores machos adultos la longitud, complejidad y/o densidad de las espinas dendríticas en la CPF y el hipocampo, al tiempo que promueve la neurogénesis en el  hipocampo incrementando la proliferación, diferenciación y supervivencia celular. El ejercicio crónico incrementa los niveles sanguíneos de BDNF en humanos y en varias regiones cerebrales de roedores machos adultos, incluyendo el giro dentado del hipocampo.  Funcionalmente, el ejercicio crónico  aumenta la LTP en el giro dentado del hipocampo  en roedores machos y hembras jóvenes y adultos. Entonces, debe (n) existir  algún (os) mecanismo(s) o diferencia(s) significativa(s)  entre el estrés crónico y el ejercicio crónico esencial(es) para los efectos beneficiosos  del ejercicio.

En roedores  machos jóvenes y adultos, varias formas de estrés crónico incrementan los niveles de GC en repuesta a un nuevo estresor, lo cual puede ser atenuado  por el tratamiento crónico con antidepresivos. Sin embargo, los animales sometidos a dos o cuatro semanas de ejercicio crónico muestran  niveles reducidos de GC inducidos por  un estresor nuevo. En un estudio reciente con ratones machos adultos, el ejercicio fue asociado con mayores niveles de GC (concentración absoluta) 20 minutos después del  inicio del estrés y con  niveles menores de GC  90 minutos después de finalizado el estrés. Análisis posteriores  demostraron que los niveles picos  de GC inducidos por el estrés fueron similares entre las ratas sometidas a ejercicio y las ratas controles.  Estos resultados sugieren que el ejercicio  puede  acortar la respuesta GC reduciendo la secreción de GC.  Entonces, el ejercicio puede ejercer sus efectos beneficiosos amortiguando la secreción de GC en respuesta al estrés. Sin embargo, el cambio en la secreción de GC en la respuesta al estrés es solamente un factor y el ejercicio puede  mejorar el estrés a través de otros mecanismos.

Es bien conocido que el estrés crónico  disminuye los niveles de dopamina  (DA) en la corteza prefrontal medial (CPFm). Adicionalmente, en ratas machos adultos, varios tratamientos antidepresivos como inhibidores selectivos de la recaptación de  serotonina (5-HT)  (ej fluoxetina), agonistas 5-HT (ej R-8-OH-DPAT), inhibidores selectivos de la recaptación  de noradrenalina  (ej reboxetina)  y antidepresivos tricíclicos (ej imipramina) incrementan los niveles de DA en la CPFm. Asimismo, el ejercicio crónico  incrementa los niveles de DA y otros neurotransmisores (glutamato, 5-HT, noradrenalina, glicina, alanina y taurina) en la CPFm  en ratas machos jóvenes.  Las observaciones que el estrés crónico disminuye mientras el ejercicio crónico incrementa los niveles de DA en la CPFm y que la DA está asociada con  efectos antidepresivos, sugieren que la DA en la CPFm  puede ser una diferencia clave  entre el estrés crónico y el ejercicio crónico y, por lo tanto, otra posible solución a la paradoja ejercicio-glucocorticoides.

La CPFm proporciona regulación por retroalimentación negativa al eje HHA. Las lesiones en la CPFm  resultan  en un incremento significativo  en los niveles plasmáticos (pero no los niveles basales) de hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y GC en respuesta  al estrés en ratas machos adultos, lo cual sugiere que la CPFm modula selectivamente la actividad del eje HHA en la respuesta al estrés. Más específicamente, los antagonistas de D1R/D2R inyectados en la CPFm aumentan los niveles de ACTH y GC inducidos por el estrés, lo que sugiere que la DA en la CPFm normalmente suprime la actividad del eje HHA. Sobre la base de estas evidencias, el aumento en los niveles de DA  en la CPFm inducido por el ejercicio crónico y la disminución  inducida por el estrés crónico reportados principalmente en animales machos jóvenes y adultos, se ha propuesto que el ejercicio crónico atenúa, mientras el estrés crónico aumenta, los niveles de GC en respuesta a un nuevo estresor. Por otra parte, hay evidencia que los elevados niveles basales de GC  juegan un importante rol en el mantenimiento de altos niveles de DA en la CPFm. En otras palabras, la razón por la cual el ejercicio  induce mayores niveles de DA en la CPFm  es el incremento en los niveles basales de GC, posiblemente a través de un mecanismo mediado por receptores GR. Entonces, bajo condiciones de ejercicio crónico, los GC normalmente funcionan para elevar los niveles de DA en la CPFm. Esto puede reflejar un mecanismo compensatorio fundamental subyacente a la retroalimentación  negativa de los GC, los niveles  basales de GC incrementan la DA que a su vez suprime la respuesta GC inducida por el estrés.  Los GC son liberados en la circulación y eventualmente alcanzan la CPFm. Los GC  pueden potenciar los impulsos glutamatérgicos en las neuronas DA en el área tegmental ventral (ATV), lo cual causa  la liberación de DA en la CPFm y por consiguiente, la  activación de sus efectos antidepresivos. Un estudio con microscopia electrónica  en ratas machos adultos  demuestra que las neuronas DA del ATV que reciben aferencias de la CPFm se proyectan recíprocamente a la CPFm. Más aún, hay evidencia que los GC inhiben la recaptación presináptica de DA, lo cual resulta  en elevados niveles de DA.

Reexaminando los efectos del estrés crónico versus  ejercicio crónico sobre los niveles basales de GC,  encontramos que el estrés crónico  induce un incremento más consistente  en los niveles basales de GC, mientras una considerable proporción de  estudios sobre el ejercicio crónico  no reportan  tal incremento. Una posibilidad puede ser que al asumir que el objetivo funcional de incrementar los  niveles basales de GC es elevar los niveles de DA en la CPFm para ejercer control, el ejercicio crónico puede tener otro mecanismo  de acción que podría  ser utilizado para alcanzar este objetivo. Por ejemplo, se ha demostrado que cinco días de  ejercicio en ratas incrementa la expresión  del ARNm de tirosina hidroxilasa, la enzima  de la etapa limitante en la síntesis de DA y un marcador de neuronas DA. Esto ha sido relacionado con los mayores niveles circulantes de calcio inducidos por el ejercicio, el calcio puede entrar  en el cerebro  e influir en la síntesis de DA  dependiente de calcio/calmodulina activando la tirosina hidroxilasa.  El incremento en la síntesis de DA en el ATV puede provocar el aumento en la liberación de DA en la CPFm. Más aún, es posible que el ejercicio reduzca el transporte (recaptación)  de DA. La expresión de transportadores de DA (DAT) en la CPFm es baja y la recaptación de DA ocurre vía DAT y transportadores de noradrenalina (NAT). Por el contrario, el estrés crónico regula hacia arriba  la expresión de  DAT y NAT en la CPFm de ratas machos jóvenes y adultos.

Otra potencial solución a la paradoja ejercicio-GC tiene que ver con los receptores mineralocorticoides  (MR) y glucocorticoides (GR). Mientras el estrés crónico y el ejercicio crónico regulan hacia arriba los niveles basales de GC, su influencia sobre MR y GR es diferente. Hay evidencia que el incremento en los niveles basales de GC inducido por el estrés crónico  se acompaña  con una disminución de MR y GR. En humanos, los individuos con función MR relativamente baja  pueden presentar mayor susceptibilidad al estrés, mientras los roedores con  incremento en la actividad o expresión de MR pueden prevenir o revertir los síntomas  de conductas depresivas relacionadas con el estrés. Adicionalmente, la regulación hacia abajo de los GR en el cerebro, especialmente en el hipocampo, inducida por el estrés crónico, es importante en la fisiopatología de la depresión. En animales machos jóvenes y adultos,  el ejercicio agudo disminuye transitoriamente la expresión de MR en el hipocampo, una respuesta adaptativa al incremento agudo en los niveles de GC, por el contrario, el ejercicio crónico no produce ese efecto y en cambio causa un incremento en la expresión de GR en el hipocampo, pero no en otras regiones del cerebro. Se puede concluir, entonces, que mientras el estrés crónico y el ejercicio crónico  incrementan los niveles de GC, el primero  regula hacia abajo mientras el último regula hacia arriba o no altera  la expresión de GR. Esta diferencia se vuelve significativa a la luz  de los siguientes hallazgos: (1) durante el ejercicio los GC incrementan los niveles de DA en la CPFm  activando los GR, (2) los antidepresivos  ejercen varios efectos terapéuticos  a través de la activación de GR, incluyendo un incremento en la neurogénesis en el hipocampo.  Entonces, los GR pueden jugar un rol en la paradoja ejercicio-GC.

En conclusión,  la paradoja ejercicio-GC sugiere que a pesar de incrementar  los niveles basales de GC, el ejercicio crónico promueve la plasticidad estructural y funcional, mejora la cognición/memoria y ejerce efectos antidepresivos. El objetivo funcional de elevar los niveles basales de GC por el ejercicio crónico  puede ser aumentar (a través de GR) la concentración de DA en la CPFm. La DA es esencial para activar conductas  frente al estrés. Consistente con esta teoría se han identificado tres potenciales  respuestas a la paradoja  ejercicio-GC.  (1) El ejercicio crónico reduce, mientras el estrés crónico aumenta, la respuesta GC ante un nuevo estresor; (2) el ejercicio crónico aumenta, mientras el estrés crónico reduce, la DA en la CPFm; (3) el ejercicio crónico  no cambia o regula hacia arriba, mientras el estrés crónico regula hacia abajo,  la expresión de MR y GR.

Fuente: Chen C et al (2017). The exercise-glucocorticoid paradox: how exercise is beneficial to cognition, mood and the brain while increasing glucocorticoid levels.  Frontiers in Neuroendocrinology 44: 83-102.

Pubertad y desarrollo cerebral

La pubertad es un importante periodo  del desarrollo humano que ocurre durante la adolescencia. Sin embargo, sólo recientemente se ha aceptado la noción que los cambios hormonales durante la pubertad  pueden continuar  para remodelar y facilitar la diferenciación sexual del cerebro. Originalmente  se pensaba que la diferenciación sexual en los mamíferos ocurría  durante un período relativamente  finito del desarrollo prenatal y postnatal, con incrementos específicos de testosterona  para la masculinización -y al mismo tiempo desfeminización-  del cerebro de los animales machos. En los años recientes, los estudios en animales sobre el impacto  de las hormonas de la pubertad han revelado que el cerebro continúa siendo remodelado  y diferenciado sexualmente por los esteroides sexuales  durante el desarrollo puberal. Asimismo, el campo de la neuroimagenología ha comenzado a explorar el rol de la pubertad  en el desarrollo del cerebro humano.

La pubertad es un complejo conjunto de procesos neuroendocrinos que ocurren entre la niñez y la adultez para producir los cambios físicos, internos y externos, en las características sexuales primarias y secundarias  que  permitan la reproducción sexual. La pubertad se inicia con la reactivación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG). Durante el desarrollo  prenatal y postnatal temprano, el eje HHG es responsable  de la diferenciación y organización sexual  del sistema nervioso central  a través de la producción  de altos niveles de esteroides gonadales incluyendo testosterona y estradiol. Después del primer año  de vida postnatal, el eje HHG se mantiene en quiescencia hasta la reactivación  de la secreción de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) por neuronas en la eminencia media del hipotálamo que facilitar el inicio de la pubertad.  La liberación pulsátil de GnRH  estimula en la hipófisis la producción de las gonadotropinas hormona luteinizante (LH) y hormona estimulante de folículos (FSH) así como también su liberación en el sistema circulatorio.  La producción inicial de   gonadotropinas ocurre  durante el sueño, la amplitud  de su liberación incrementa con el tiempo  y eventualmente actúan  sobre ovarios y testículos  para producir los esteroides sexuales  gonadales  estradiol y testosterona, respectivamente. Los esteroides sexuales provocan el desarrollo de mamas y útero así como incrementos en tamaño y estructura de pene y testículos. Estos procesos, a partir de la reactivación de la liberación de GnRH, son los primeros signos de maduración física y colectivamente son referidos como “gonadarquia”. Una función endocrina separada, conocida como “adrenarquia” es la maduración de las glándulas adrenales y es complementaria a la gonadarquia en términos de su contribución a los cambios físicos que ocurren durante la pubertad.  Las glándulas adrenales maduran aproximadamente entre  los 6 y 8 años en las hembras y entre los 7 y 9 años en los varones. Ellas producen andrógenos adrenales, incluyendo dehidroepiandrosterona (DHEA), sulfato de dehidroepiandrosterona (DHEAS) y androstenediona. El incremento en estos andrógenos continúa durante la gonadarquia así como en adultos jóvenes y son responsables del desarrollo del vello púbico y axilar.

Las mediciones físicas  pueden ser usadas  para estimar los estadios  de la gonadarquia y la adrenarquia. El sistema más reconocido para los estadios físicos del desarrollo puberal  se basa en la clasificación de los cinco estadios de Tanner. La mama (en hembras) o el desarrollo genital (en varones) (gonadarquia) así como el vello púbico (adrenarquia) son índices dados. Por ejemplo,  el estadio 1 es prepuberal, el estadio 2 indica que el desarrollo genital y de las mamas ha comenzado,  y así sucesivamente hasta llegar al estadio 5 o madurez completa. Por otra parte, la Pubertal Development Scale (PDS) es un cuestionario  verbal que ha demostrado ser confiable y válido  de los estadios físicos de la maduración  puberal. La PDS  formula 5 preguntas  a cada individuo, las primeras tres preguntas se refieren al crecimiento en estatura, crecimiento de vello corporal  y cambios en la piel, mientras las preguntas 4 y 5 incluyen la profundidad de la voz y el crecimiento  del vello facial para varones  o el crecimiento de las mamas y el año de  la menstruación para hembras. Las categorías de la pubertad incluidas en la PDS son: prepubertad, pubertad temprana, media pubertad, pubertad tardía  y postpubertad. Un avance más reciente es el audio computer-assisted self-interview (ACASI)  para ayudar a niños y adolescentes a completar un auto reporte  de maduración sexual.

Los niveles de hormonas pueden ser usados  para una medición objetiva del desarrollo puberal. Los niveles de testosterona y estradiol  aumentan en varones y hembras  durante la pubertad, pero la magnitud es mayor para testosterona en los varones  y estradiol en las hembras. La concentración de testosterona  es 45 veces mayor  en varones adultos que  en niños prepuberales, mientras, en las hembras, los niveles de estradiol  son 4-9 veces mayores en la adolescencia tardía que en  la niñez. Los esteroides sexuales de gónadas y adrenales  se pueden obtener de varias muestras biológicas incluyendo orina, saliva y sangre. La mayor parte de la testosterona y el estradiol circula en la sangre unida  a la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG) y solamente una cantidad muy pequeña (1-2%)  circula “libre”. La forma libre de la hormona  es biológicamente activa, capaz de entrar a la célula y unirse al receptor.  Con relación al método, es imperativo tomar la muestra  en la mañana (8-10 am) debido a los ritmos circadianos  con niveles picos en la mañana y disminución  a lo largo del día. La menstruación también es una variable importante en el desarrollo puberal de las hembras. En mujeres con ciclos regulares, los niveles de estradiol  son bajos en el comienzo  del ciclo (fase folicular, 1-14 días) y comienzan a aumentar  a través de la mitad del ciclo. Durante la segunda mitad del ciclo (fase luteal, 14-28 días), los niveles de estradiol  alcanzan dos picos, con el primero más grande y el segundo más pequeño. Durante la fase luteal, los niveles de progesterona  aumentan hasta el final del ciclo cuando caerán si no ocurre la fertilización del oocito. La testosterona también varía  a través del ciclo, la secreción es más alta después de la ovulación (fase periovulatoria) y sigue un patrón diurno  durante la fase folicular del ciclo menstrual pero no durante  las fases periovulatoria y luteal. Investigaciones recientes sugieren que para captar diferencias interindividuales con una sola muestra, el tiempo de la toma de muestra es vital. Sobre la base del inicio de la menstruación previa y usando valores estimados en suero, se ha encontrado que la muestra es consistente (correlacionada) cuando la  medición se hace  entre los días 9-11 del ciclo para estradiol, para progesterona entre los días 17-21 y  para  niveles de andrógenos libres entre los días 12-15. Sin embargo, a pesar de los esfuerzos para medir los niveles de las hormonas  durante una porción específica  del ciclo menstrual, hay que tener presente que la duración  del ciclo  es mayor 1-2 años después de la menarquia y aproximadamente  80% de las hembras  tienen ciclos anovulatorios en el primer año después de la menarquia.

Es importante  destacar que los cambios físicos u hormonales no ocurren aislados durante la pubertad. Un brote de crecimiento acelerado también ocurre con ambos marcadores de maduración así como el incremento en hormonas  durante la pubertad. En las hembras, el brote de crecimiento lineal comienza durante el estadio 2 de Tanner (9,5-14,5 años) con el pico de velocidad 6-12 meses antes de la menarquia. En los varones, el pico de velocidad  de crecimiento lineal ocurre más tarde, usualmente  durante el estadio 4 de Tanner (14,4 años aproximadamente) y coincide con el desarrollo de testículos  y vello facial. Más aún, el pico de la velocidad de crecimiento ha sido asociado  con hormona de crecimiento, estradiol y andrógenos. Asimismo, hay una superposición  entre patrones de desarrollo de las hormonas puberales y los estadios de Tanner, con un amplio rango de concentraciones de esteroides en cada estadio de Tanner en ambos sexos. Por esta razón, algunos investigadores argumentan que la medición de testosterona en la mañana  puede ser la única manera de distinguir prepubertad de pubertad. Mientras los valores de las hormonas aumentan con la maduración  puberal, el valor de una hormona específica puede no estar directamente asociado con un estadio de Tanner específico y pueden existir diferencias individuales en la concentración necesaria para avanzar con las características sexuales secundarias  de la maduración puberal. Por ejemplo, un estudio reciente examina cómo las diferentes características físicas basadas en el examen físico se relacionan con los niveles basales de las hormonas. Los resultados demuestran  que en las hembras el estradiol  se relaciona con el desarrollo de las mamas, mientras testosterona y DHEA  se relacionan con el desarrollo  de vello púbico. En los varones, la testosterona se relaciona con el desarrollo de genitales y vello púbico, mientras la DHEA se relaciona solamente con el vello púbico.

Los avances en imagenología por resonancia magnética (MRI) han permitido entender cómo el cerebro continúa  su desarrollo a través de la adolescencia. En la adolescencia, el cerebro continúa su desarrollo con cambios en volumen, forma y microestructura en la materia gris y blanca. La MRI estructural puede ser usada para cuantificar el tamaño y la forma de áreas de materia gris y blanca. Las imágenes por difusión tensora  (DTI) pueden ser usadas para examinar la difusión  de materia blanca, la cual puede ser influenciada  por la organización  de axones, mielinización, calibre de los axones y otros procesos intra y extra celulares. Otro procedimiento para examinar la composición de la materia blanca  es la relación  de transferencia magnética (MTR), la cual explora el contenido macromolecular y la integridad estructural para estimar diferencias en la mielinización. Estos métodos han permitido  un mejor entendimiento del desarrollo  cerebral, con patrones comunes  de cambios específicos de edad y sexo entre niños y adultos.  El desarrollo del volumen de materia gris es curvilíneo y generalmente hace un pico en la niñez tardía y disminuye  a través de la adolescencia.  El grosor cortical y el área de superficie tienen diferentes trayectorias en la niñez y la adolescencia. Por ejemplo, mientras el grosor cortical y el área de superficie  muestran curvas en forma de U invertida, las diferencias sexuales  se observan  en la forma y trayectoria  del área de superficie (pico a los 8,1 años en hembras y 9,7 años en varones), pero los patrones de engrosamiento cortical son similares en ambos sexos (pico a los 8,4 y 8,6 años).  Asimismo, la corteza y las regiones subcorticales  tienen cambios significativos morfológicos  a través de la niñez y la adolescencia. Esto incluye áreas importantes  de procesos sensorimotores como el tálamo y el núcleo caudado, así como regiones limbícas que son esenciales para la emoción y la memoria  como la amígdala y el hipocampo. Por el contrario, el volumen total  de materia blanca exhibe un patrón más lineal. Durante la adolescencia ocurre un robusto incremento en el volumen de materia blanca con la edad. Los estudios sugieren mayor organización  de mielina y/o fibras. Sin embargo, las diferencias sexuales en la microestructura de la materia blanca han sido muy inconsistentes.

Los marcadores físicos  de maduración han sido relacionados con el volumen de materia gris en regiones corticales y subcorticales. En un grupo  de gemelos de 9 años de edad, las hembras con algún signo de maduración física  (estadio de Tanner >2) tenían densidad de materia gris más pequeña en las áreas frontal y parietal  en comparación con las que no tenían signos de maduración (estadio de Tanner <1). En otro estudio, las hembras de media a tardía pubertad  tenían volúmenes  totales más pequeños de materia gris. Asimismo, los individuos en la postpubertad  tenían volumen del hipocampo más pequeño  que los individuos en estadios tempranos de la pubertad con efectos mayores en los varones que en las hembras. No se detectaron  efectos significativos en la amígdala.  El volumen y la microestructura de la materia blanca también se correlaciona con los marcadores físicos de desarrollo puberal. La maduración física  predice mayores volúmenes de materia blanca con significativos efectos en los varones en los lóbulos parietal y occipital que reflejan más mielinización. En otras regiones  de materia blanca de interés la maduración se mantiene incompleta en los individuos en media pubertad, pero alcanza los patrones microestructurales del adulto solamente cuando se completa la maduración puberal (estadio postpuberal). Las asociaciones entre características físicas (vello púbico, desarrollo de las mamas) y estructura cerebral sugieren  la importancia  de las distintas hormonas (andrógenos, estradiol) en los volúmenes  de materia blanca cortical y subcortical.

La asociación entre niveles de testosterona  y materia gris (volumen, densidad y relación blanca-gris) ha sido examinada  en individuos entre 12 y 18 años. Los mayores niveles de testosterona se relacionan con volúmenes más pequeños  de materia gris, una mayor relación  blanca-gris y una menor densidad de materia gris en múltiples regiones corticales.  Además  de estos hallazgos volumétricos, varios estudios  han examinado la relación de  los niveles de testosterona  con el grosor y el volumen cortical   en distintas regiones cerebrales. Por ejemplo, un estudio reporta que los mayores niveles de testosterona se  relacionan con una corteza occipital más gruesa  en varones (11-14 años de edad) y  con corteza  occipital y temporal superior más delgada en hembras (10-13 años de edad). Adicionalmente, los altos niveles de testosterona  también están relacionados  con corteza más delgada  en lóbulo parietal inferior y giro temporal medial en ambos sexos. Estos datos sugieren que la relación entre testosterona  y volumen y grosor de materia gris varía según  la región cerebral y el sexo del individuo.  Con  relación al volumen de materia blanca cortical, altos niveles de testosterona biodisponible se correlacionan con mayores volúmenes  de materia blanca. La testosterona  está relacionada  más con incrementos  en el calibre axonal  que con la mielina. Por otra parte, dos estudios han examinado  los niveles de andrógenos  y el volumen de la hipófisis. En un estudio con varones y hembras de 9 años de edad, niveles elevados de DHEA (peo no de testosterona) están asociados  con mayores volúmenes de la hipófisis. Alternativamente, otro estudio demuestra que la testosterona está positivamente asociada  con mayores volúmenes de la hipófisis en individuos de12-18 años de edad. Estos hallazgos sugieren que   diferentes andrógenos pueden estar relacionados con el volumen de la hipófisis en períodos únicos del desarrollo puberal durante la adolescencia.

Los niveles de estradiol  se relacionan  con baja densidad de materia gris en regiones  frontal inferior, frontal superior, frontal media  y giro órbitofrontal y giro temporal medio, pero con mayor densidad en los giros temporal inferior y occipital medio. Otro estudio reporta que altas concentraciones de LH en individuos prepuberales (9 años de edad) se asocian positivamente  con mayores volúmenes de materia blanca. Con relación a la hipófisis, un estudio reporta que altos niveles de estradiol y FSH están relacionados con mayor volumen de la hipófisis en hembras.

Los aspectos claves de la maduración puberal son marcadamente diferentes  no solo entre varones y hembra, sino también entre individuos del mismo sexo. Mientras edad y pubertad  se correlacionan altamente, los individuos maduran  en diferentes edades  y progresan a través de la pubertad  en varias tasas. La edad y los estadios de Tanner  tienen efectos únicos e interactuantes  sobre los cambios en volumen de hipocampo, amígdala y núcleo caudado entre las edades de 7-20 años. Examinando en ambos sexos por separado, la amígdala y el hipocampo  continúan aumentando mientras estructuras subcorticales disminuyen  con la maduración puberal. Sin embargo, cuando se estiman cambios de volumen, las hembras muestran mayores volúmenes con un pico más temprano. Por otra parte, en las hembras, los altos niveles de testosterona se  relacionan con  el engrosamiento  de corteza somatosensorial durante la niñez, pero se relacionan con adelgazamiento en la adultez temprana. En varones postpuberales, los elevados niveles de testosterona  se relacionan  con menor engrosamiento cortical en el cíngulo posterior y la corteza prefrontal dorsolateral. En un análisis longitudinal más reciente  de gemelos entre 9-12 años, se demostró una correlación negativa entre niveles de estradiol y densidad de materia gris en las regiones frontal izquierda y parietal.

La interpretación de los estudios en humanos se apoya en un gran cuerpo de evidencias a partir de investigaciones en animales que demuestran que las hormonas sexuales actúan directamente sobre neuronas  y procesos neurales.  Por ejemplo, los esteroides sexuales y el desarrollo puberal afectan el número de sinapsis, las ramificaciones dendríticas así como los eventos pre-mielinización y la mielinización. Similar a los humanos, los efectos de las hormonas  son diversos y específicos para región y sexo. Esto es, roedores machos  exhiben  incrementos lineales en mielinización, mientras en las hembras el estradiol inhibe los procesos de mielinización durante la adolescencia. Más aún, el estradiol en hembras (pero no en varones) está  relacionado con una mayor pérdida  de neuronas y glias en la corteza prefrontal medial y una reducción  de espinas dendríticas en la corteza visual. Alternativamente, los incrementos puberales  en testosterona  influyen en el número de neuronas y receptores de andrógenos en varios núcleos de regiones  subcorticales, incluyendo la amígdala.

En conclusión, los estudios existentes sugieren que los cambios físicos y hormonales durante la pubertad están relacionados con patrones únicos  de maduración estructural del cerebro en humanos. Más aún, los cambios relacionados con la pubertad tienen diferentes efectos  sobre regiones corticales y subcorticales.  Con el advenimiento de la MRI, los estudios en humanos han examinado el neurodesarrollo  en el contexto  de la edad. Los estudios con MRI estructural indican que los cambios físicos y hormonales  están íntimamente relacionados  con cambios en el desarrollo de materia gris y blanca. Está claro que mientras la edad puede ser usada como referencia para los cambios generales del desarrollo, la maduración puberal tiene una influencia única  y aditiva sobre las trayectorias del neurodesarrollo estructural. Por otra parte, los hallazgos en animales  sugieren que las hormonas sexuales continúan influyendo en el cerebro aún después del período prenatal, con efectos organizacionales y activacionales  durante la pubertad. Los esteroides sexuales afectan el número de sinapsis, las ramificaciones dendríticas y la mielinización.

Fuente: Herting MM, Sowell ER (2017). Puberty and structural brain   development in humans. Frontiers in Neuroendocrinology 44: 122-137.