Adipocitos termogénicos

El tejido adiposo es un órgano dinámico que representa desde 4% a más de 40%  de la composición del cuerpo en humanos adultos. A menudo, el tejido adiposo es estudiado principalmente por su función de almacenamiento de energía como tejido adiposo blanco (TAB). Sin embargo, los mamíferos también poseen tejido adiposo marrón (TAM), el cual juega un rol crucial en la homeostasis de energía a través de la termogénesis sin escalofríos. La evidencia emergente sugiere que los mamíferos posen al menos dos tipos de adipocitos termogénicos: marrones y beige. En roedores y niños, los adipocitos marrones están localizados en la región interescapular y alrededor del riñón. Por el contrario, los adipocitos beige constituyen una forma inducible de adipocitos termogénicos que esporádicamente residen  en los depósitos de TAB. Los adipocitos beige, similar a los adipocitos marrones, también poseen abundantes mitocondrias que expresan proteína desacopladora 1 (UCP1) y gotas de lípidos multiloculares. Sin embargo, la biogénesis de adipocitos beige en el TAB es fuertemente inducida por algunas condiciones ambientales y factores externos, incluyendo la aclimatación crónica al frío, el ejercicio, la caquexia cancerosa, el daño tisular  y el tratamiento de larga duración con agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma γ (PPARγ) o agonistas del receptor adrenérgico β3. El fenómeno es referido como “marronización” de TAB. Mientras la marronización de TAB que resulta de la aclimatación crónica al frío fue descrita hace más de 30 años, estudios recientes describen los reguladores moleculares y el desarrollo del proceso de marronización.

   El tejido adiposo beige ha captado la atención de los investigadores por dos razones. La primera razón es que su proceso de desarrollo sirve como modelo único  para entender como los factores ambientales controlan la especificación y el mantenimiento celular. La segunda razón está en la relevancia para los humanos adultos y su uso como blanco terapéutico en el tratamiento de la obesidad y otros desordenes metabólicos. Desde el descubrimiento del TAM en humanos adultos, la prevalencia de adipocitos beige en humanos adultos ha sido un tópico de mucho debate. El análisis transcripcional en TAM de humanos adultos demuestra que este tejido expresa marcadores moleculares selectivos de adipocitos beige en ratones, mientras las regiones cervicales profundas contienen grasa termogénica semejante a la clásica grasa marrón en ratones. El aislamiento y la caracterización de adipocitos similares a los beige derivados clonalmente de humanos adultos  constituyen la evidencia definitiva de la existencia de adipocitos beige en humanos. Más aún, la aclimatación crónica al frío  promueve el reclutamiento de nuevos adipocitos termogénicos en adultos que no poseen niveles detectables de grasa marrón antes de la aclimatación. En paralelo con el reclutamiento  de nuevo tejido adiposo termogénico inducido por el frío, estos estudios observaron un incremento significativo en la termogénesis sin escalofríos y/o mejoramiento en la sensibilidad a la insulina. Estos resultados sugieren que los humanos adultos también poseen adipocitos termogénicos inducibles que contribuyen significativamente  a la regulación de la homeostasis energética sistémica.

   Los adipocitos marones y beige  exhiben muchas características morfológicas y bioquímicas. El desarrollo embrionario del TAM precede a la formación de TAB  durante la embriogénesis. Desde el punto de vista de la termogénesis, esto es compatible con el entendimiento de una función primaria del TAM en la termogénesis sin escalofríos en el nacimiento, pues el recién nacido necesita mantener su temperatura corporal mediante la termogénesis sin escalofríos. En este contexto, los estudios demuestran que los adipocitos marrones clásicos en un depósito de TAM se originan a partir de una subpoblación de dermomiotomas marcados por la expresión de factores de transcripción específicos, incluyendo Pax7, En1 y Myf5. Por el contrario, los adipocitos beige  emergen en depósitos de TAB de adultos, aunque el desarrollo y la heterogeneidad celular  del TAB parecen ser más variables que los de los adipocitos marrones. Los estudios iniciales demostraron que la expresión de UCP1 en adipocitos marrones y adipocitos beige  es regulada de manera diferente y que los mecanismos de desarrollo para la biogénesis  de adipocitos beige son distintos a los de los adipocitos marrones. En ratones, los adipocitos beige derivan de progenitores que expresan Sma, Myh11, Pdgfra o Pdgfrb. Sin embargo, algunos adipocitos beige que residen en el TAB subcutáneo anterior, retroperitoneal y subcutáneo posterior derivan de progenitores que expresan Pax3 y/o Myf5. Más aún, la roscovitina, inhibidor farmacológico de CDK5, promueve el desarrollo de adipocito UCP1 positivos que exhiben características moleculares distintas a las de los adipocitos beige convencionales. Por lo tanto, es posible que los adipocitos beige sean heterogéneos en algunos depósitos de TAB y que emerjan múltiples subtipos de adipocitos beige dependiendo de la naturaleza del estímulo externo.

   Una característica notable de los adipocitos beige  es su capacidad termogénica inducible y reversible en respuesta a estímulos ambientales. Por ejemplo, en respuesta a la exposición crónica al frío, la diferenciación de adipocitos beige es estimulada primariamente  a partir de la diferenciación de novo de células precursoras. Por otra parte, varios estudios proponen la posibilidad de la transdiferenciación  de adipocitos blancos diferenciados en adipocitos beige. Los adipocitos beige inducidos por el frío gradualmente son reemplazados por adipocitos UCP1 negativos con gotas de lípido uniloculares (adipocitos blancos) cuando los ratones aclimatados al frío regresan a la temperatura ambiente o la termoneutralidad. Estudios recientes demuestran que los adipocitos beige UCP1 positivos inducidos por el frío revierten directamente a adipocitos blancos en aproximadamente dos semanas. Por el contrario, los adipocitos marrones clásicos retienen su morfología multilocular. Los adipocitos beige en ratones obesos  adquieren el estatus de adipocitos blancos mucho más rápidamente que en los ratones delgados, mientras los adipocitos marrones retienen la alta expresión de UCP1 en ratones obesos y delgados. Estos datos indican que el estado de adipocito beige es transitorio y que hay una diferencia intrínseca entre adipocitos beige  y adipocitos marrones en el mantenimiento de su morfología multilocular en ausencia de estímulo externo. Esta diferencia puede ser atribuida, en parte, al hecho que la biogénesis mitocondrial es activa constitutivamente en los adipocitos marrones mientras en los adipocitos beige  retorna rápidamente al nivel basal cuando se  alcanza el umbral del estímulo externo.

   La UCP1 disipa energía en la forma de calor  desacoplando el gradiente mitocondrial de protones a partir de la síntesis de ATP. El consenso prevaleciente señala a la UCP1 como la única proteína termogénica responsable  de la termogénesis sin escalofríos. La acción de la UCP1 media principalmente las acciones “anti-obesidad” y “anti-diabética” de los adipocitos marrones y beige. Sin embargo, los estudios genéticos en modelos de roedores indican la existencia de mecanismos independientes  de UCP1 que contribuyen a la regulación de la homeostasis energética. En efecto, un estudio reciente identifica un mecanismo termogénico en adipocitos beige que involucra a la Ca²⁺-ATPasa  del retículo sarcoplasmático 2b (SERCA2b) y al receptor de rianodina 2 (RyR2). Este mecanismo aparentemente es selectivo de adipocitos beige, lo cual se atribuye a su alta capacidad para generar ATP  a través del incremento de la glucolisis y el ciclo de ácidos tricarboxílicos en ausencia de UCP1. Por el contrario, los adipocitos marrones poseen muy baja expresión de la ATP sintetasa  y por lo tanto no pueden compensar la pérdida de UCP1  in vivo.  El mecanismo independiente de UCP1 en los adipocitos beige contribuye grandemente al metabolismo de energía y a la homeostasis de la glucosa en el organismo. Por otra parte, el descubrimiento de mecanismos termogénicos independientes de UCP1 ofrece nuevas oportunidades  para mejorar la salud metabólica, particularmente en las personas que no poseen adipocitos UCP1 positivos.

   En conclusión, a pesar de las semejanzas morfológicas y bioquímicas  entre adipocitos marrones y adipocitos beige, estudios recientes  han identificado características distintas  en la regulación del desarrollo y la función  de los dos tipos de células. Es importante hacer notar que la UCP1 aún es un regulador central  de la termogénesis en el TAM como ha sido demostrado por varios estudios en el pasado. No obstante, la evidencia emergente sugiere que rutas termogénicas alternas están presente en los adipocitos beige, las cuales contribuyen a la regulación del gasto de energía y la homeostasis de la glucosa. Sin embargo, se desconoce cómo los múltiples mecanismos termogénicos son coordinados para regular la homeostasis energética in vivo. La activación selectiva de la termogénesis independiente de UCP1 (aumentando la función de la SERCA2b) abre un nuevo potencial terapéutico para mejorar la salud metabólica de personas que carecen de adipocitos UCP1 positivos.

Fuente: Ikeda K et al (2018). The common and distinct features of brown and beige adipocytes. Trends in Endocrinology and Metabolism 29: 191-203.

Glucocorticoides y corazón fetal

Durante la mayor parte de la gestación, el feto se mantiene en un ambiente con bajos niveles de glucocorticoides (5 a 10 veces más bajos que los niveles maternos). En el momento del nacimiento, la concentración plasmática fetal de glucocorticoides aumenta dramáticamente. Esto es esencial para la supervivencia del neonato. Sin la acción glucocorticoide, los pulmones, el corazón y otros órganos y tejidos son inmaduros en el nacimiento, resultando en muerte neonatal. El nacimiento pretérmino (antes de la semana 37 de gestación) ocurre antes del aumento fisiológico de glucocorticoides endógenos. La terapia antenatal con corticorticoides (TAC), en la cual es administrado un potente glucocorticoide sintético (betametasona o dexametasona)  es ampliamente usada para la maduración de los pulmones. Esto ayuda a reducir la mortalidad neonatal y mejora la supervivencia de los niños con nacimiento pre-término.

   La glándula adrenal es el sitio  de síntesis  y liberación de las  hormonas corticoesteroides: mineralocorticoides y glucocorticoides. En embriones humanos, la corteza adrenal  es distinguible a partir de la octava semana de gestación, aunque la morfología difiere de la del adulto. Antes del nacimiento, la zona fetal  es el principal sitio de esteroidogénesis. La zona definitiva comienza  a producir mineralocorticoides en la gestación tardía, mientras la zona transicional produce cortisol y se  transforma  en  la zona fasciculada, el sitio de producción de glucocorticoides a partir de la gestación tardía. En la glándula adrenal fetal, la síntesis de novo de cortisol a partir de colesterol  se inicia alrededor de la semana 28  de gestación, pero la concentración plasmática de glucocorticoides permanece baja hasta una semana antes del nacimiento. Durante la gestación, el ambiente con baja concentración de glucocorticoides es mantenido al menos por dos mecanismos placentarios: (1) la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD)-2 convierte el cortisol activo en su ceto-metabolito, cortisona, intrínsecamente inerte y (2) el transporte retrogrado de glucocorticoides, mediado por la p-glucoproteína, del feto a la madre, manteniendo el gradiente feto-maternal de glucocorticoides. La 11β-HSD2 es ampliamente expresada en el feto durante la gestación temprana y media. En la gestación tardía, la actividad de la 11β-HSD2 placentaria disminuye marcadamente y la concentración materna de glucocorticoides aumenta coincidiendo con el incremento en la producción fetal de glucocorticoides. En conjunto, estos cambios generan el dramático aumento en la concentración plasmática fetal de glucocorticoides hacia el final del embarazo. El incremento en la concentración endógena de glucocorticoides actúa vía receptor glucocorticoide (GR) para madurar los pulmones y otros órganos fetales en preparación para la supervivencia en el ambiente extra-uterino después del parto.

   El uso de corticoesteroides antenatales es ampliamente aceptado como la terapia más efectiva  para reducir la morbilidad y mortalidad en niños nacidos entre 24-34 semanas  de gestación. La TAC reduce la incidencia de muerte neonatal y la severidad del síndrome de distrés respiratorio, la hemorragia cerebral y la enterocolitis necrotizante. Sin embargo, hay potenciales efectos adversos a corto y largo plazo asociados con tratamientos innecesarios o inapropiados  con corticoesteroides. En este contexto,  el parto después de 7 días de una TAC está asociado con un mayor riesgo  de muerte perinatal  e infección materna. Algunos estudios han demostrado efectos adversos en el neurodesarrollo en niños con nacimiento pre-término  o expuestos  a múltiples TAC. Si la TAC aumenta el riesgo de enfermedad cardiovascular en humanos aún no está claro. No obstante, hay estudios que demuestran que la excesiva exposición in útero a los glucocorticoides incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares y/o metabólicas en animales, incluyendo primates no humanos.

   En el corto tiempo antes -e inmediatamente después- del nacimiento, el corazón desarrolla un marcado crecimiento y una notable remodelación debidos a hiperplasia de los cardiomiocitos  y asociados con maduración estructural, funcional y bioquímica. Estos cambios son manejados por factores mecánicos y hormonales que son cruciales para la supervivencia después del nacimiento. Asimismo, son importante para la vida posterior e influyen en el riesgo de desarrollar enfermedad cardíaca en la adultez. El aumento de la carga cardíaca estimula la proliferación de los miocitos. Por otra parte, el corazón fetal necesita bombear en contra de la resistencia vascular placentaria y las fuerzas hemodinámicas resultantes son importantes para la maduración cardiaca. La complejidad de la parte fetal  de los vasos placentarios aumenta a través de la ramificación. La hipertensión fetal promueve la proliferación de los cardiomiocitos antes de la diferenciación terminal. Por el contrario, la reducción de la carga sistólica disminuye la proliferación de miocitos y por consiguiente el peso del corazón fetal. Sin embargo, la insuficiencia placentaria con alta impedancia contra el flujo pulsátil, también afecta la maduración miocárdica, pero el mecanismo aún está completamente dilucidado.

   Los cambios estructurales que ocurren en la maduración de los cardiomiocitos durante el periodo neonatal incluyen: incremento de la densidad y organización de  miofibrillas, maduración del acoplamiento mecánico y eléctrico entre los cardiomiocitos y el aparecimiento de células binucleadas.  En ratones, esto último está asociado con una onda de síntesis de ADN  que ocurre en los cardiomiocitos entre el cuarto y el séptimo día postnatal. Adicionalmente, algunos núcleos se vuelven poliploides. La mayoría de los núcleos de los cardiomiocitos murinos son diploides y solamente el 10% son poliploides. En humanos, la mayor parte de los núcleos de los cardiomiocitos son diploides.

   Los glucocorticoides juegan un rol vital en los cambios maduracionales normales que ocurren en los cardiomiocitos antes del nacimiento.  Los glucocorticoides, a través de receptores GR, promueven la remodelación estructural, funcional y metabólica en los cardiomiocitos fetales. No todas las acciones de los glucocorticoides endógenos  sobre el corazón fetal son directas. Los glucocorticoides ejercen poderosos efectos vasopresores y la insuficiencia adrenal es un factor de la inestabilidad hemodinámica que es muy común en los infantes pre-término. Los sitios no cardíacos para estos efectos hemodinámicos, incluyen a los vasos sanguíneos fetales y placentarios.  La excesiva concentración de glucocorticoides también puede impactar los vasos sanguíneos feto-placentarios en humanos. Por ejemplo, el uso de glucocorticoides en mujeres embarazadas con asma está asociado con reducción de longitud y volumen de los capilares fetales. Entonces, dado el rol crucial de los vasos sanguíneos placentarios en el desarrollo cardiaco, los glucocorticoides contribuyen a la maduración cardiaca fetal  a través de sus efectos sobre los vasos sanguíneos feto-placentarios.

   El mecanismo por el cual los glucocorticoides intervienen en la maduración de los cardiomiocitos fetales ha sido investigado   en experimentos in vitro. El tratamiento  de cardiomiocitos fetales de ratón con dexametasona o corticosterona por 24 horas promueve su maduración estructural, funcional y bioquímica e involucra una cascada de efectos mediados por GR que incluye numeroso factores de transcripción. La dexametasona induce al PGC-1α, un regulador crítico de la capacidad mitocondrial cardíaca y vital para la maduración funcional y metabólica  del corazón fetal. Los glucocorticoides, vía PGC-1α, pueden incrementar la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los cardiomiocitos en maduración. Otros blancos primarios del GR en cardiomiocitos fetales incluyen a Ppara, Klf15 y Lipina 1, lo que indica que el GR promueve la capacidad de los cardiomiocitos para oxidar ácidos grasos  como sustratos preferidos para la generación de ATP. El GR también induce a Dio2, el gen que codifica a la desyodasa 2 que convierte tiroxina (T4) en T3, la hormona tiroidea más activa biológicamente. Algunas de las acciones de los glucocorticoides y las hormonas tiroideas se sobreponen durante la maduración del corazón fetal y neonatal. Por ejemplo, ambas hormonas aceleran el paso de MHC-β a MHC-α e incrementan la producción de péptido natriurético atrial (ANP). Por otra parte, la T3 y los glucocorticoides sintéticos tienen una acción  anti-proliferativa en los cardiomiocitos, promoviendo el crecimiento hipertrófico e incrementando la población  de miocitos binucleados terminalmente diferenciados. Asimismo, T3 y dexametasona son requeridas para el desarrollo de los túbulos T en los cardiomiocitos humanos. Es interesante que mientras la dexametasona sola es inefectiva para inducir cardiomiocitos derivados de células pluripotenciales, en conjunto con la T3 mejora la electrofisiología, la bionergética y la generación de fuerza contráctil de  los cardiomiocitos. 

   La transición a la vida extra-uterina es acompañada por la pérdida de la placenta, una red vascular  de baja resistencia. En el nacimiento a término, los cambios circulatorios asociados  rápidamente incrementa la resistencia en la circulación sistémica con mayor carga cardiaca y presión arterial. Asimismo, aumentan la sangre y la oxigenación de los tejidos y también  las concentraciones plasmáticas de glucosa y ácidos grasos libres como combustibles para satisfacer las demandas energéticas. Los glucocorticoides endógenos tienen un rol crítico facilitando estas adaptaciones. Varios estudios sugieren que durante la transición de la vida fetal  a la vida neonatal, los glucocorticoides suprimen transitoriamente las respuestas inmunes y sirven como soporte para los cambios metabólicos.

   En conclusión, los glucocorticoides son esenciales para la maduración de los órganos y tejidos fetales y para la supervivencia después del nacimiento.  Los experimentos en roedores han demostrado que la acción de los glucocorticoides endógenos es requerida para la maduración del corazón fetal. Por otra parte, el tratamiento prenatal con glucocorticoides es usado comúnmente  en mujeres con riesgo de parto prematuro. Sin embargo, no está muy claro actualmente que los potentes glucocorticoides sintéticos utilizados en la terapia antenatal con corticoesteroides tengan efectos similares  sobre el corazón fetal. Más aún, la terapia antenatal con corticoesteroides puede incrementar el riesgo de enfermedad cardiovascular en el adulto.

Fuente: Agnew EJ et al (2018). Glucocorticoids, antenatal corticosteroid therapy and fetal heart maturation. Journal of Molecular  Endocrinology 61: R61-R73.

Glucagón, aminoácidos y células alfa

El glucagón es una sustancia hiperglucemiante descubierta en 1923. Las técnicas de clonaje molecular aplicadas casi 60 años después hicieron posible la identificación del proglucagón y sus péptidos derivados, incluyendo al péptido similar a glucagón-1 (GLP-1). El glucagón es producido principalmente en las células α de los islotes pancreáticos  mediante el clivaje proteolítico del proglucagón por la convertasa de prohormona 2 (Pcsk2) mientras el GLP-1 es producido principalmente en las células L intestinales por la Pcsk1. Aunque tanto el Glucagón como el  GLP-1 están involucrados en la regulación del nivel de glucosa, aparentemente trabajan en direcciones opuestas. El glucagón estimula la glucogenolisis y la gluconeogénesis en el hígado para incrementar el nivel de glucosa sanguínea. Por el contrario, el GLP-1, es una hormona incretina que estimula la secreción de insulina y la proliferación de células β para reducir el nivel de glucosa sanguínea. Dado que ambos péptidos derivan del proglucagón, es difícil producir deficiencia de glucagón  sin afectar la producción de GLP-1.

   La proliferación de células en varios órganos y/o tejidos endocrinos como la tiroides, la corteza adrenal y las gónadas, está estrictamente regulado por las correspondientes hormonas tróficas secretas por el eje hipotálamo-hipófisis.  Por el contrario, los mecanismos que regulan la proliferación de células de los islotes pancreáticos son menos entendidos. Los modelos animales, en los cuales la acción del glucagón es específicamente alterada, desarrollan hiperplasia de células α. En este contexto, las señales que estimulan la proliferación de células α son consideradas derivadas del hígado. Por otra parte, los resultados de los estudios sobre trasplante  de islotes o células similares a las células α en la cápsula subrenal de animales deficientes de glucagón sugieren que las señales son humorales más que neurales. Por lo tanto, la expresión de los genes que codifican estimuladores de la proliferación de células α en el hígado debe ser regulada al alza en modelos de animales con deficiencia de glucagón, mientras la expresión  de los genes que codifican supresores debe ser regulada a la baja. Sin embargo, esos estudios no han identificado los factores humorales específicos que controlan la proliferación de células α. Por el contrario, en ratones, varios genes involucrados en el catabolismo de aminoácidos  son regulados  a la baja. Estos cambios en la expresión de genes son acompañados por incrementos en las concentraciones de aminoácidos en plasma y extractos de hígado. Entonces, la ausencia de la acción del glucagón resulta en la alteración del metabolismo de aminoácidos en el hígado e incremento en los niveles plasmáticos de aminoácidos.

   En los años 80 se reportó que los niveles plasmáticos de aminoácidos aumentan en pacientes pancreatectomizados con deficiencia de glucagón. Asimismo, se reportó que el glucagón reduce los niveles plasmáticos de aminoácidos. Por otra parte, los pacientes con mutaciones en el gen que codifica al receptor de glucagón presentan hiperglucagonemia  e hiperplasia de células α. Estos reportes  demuestran que el glucagón  es requerido para regular a la baja  los niveles plasmáticos de aminoácidos en humanos. El glucagón incrementa la expresión de los genes  que codifican enzimas que convierten los aminoácidos en sustratos para la gluconeogénesis. Por el contrario, la insulina actúa como factor de crecimiento y promueve la utilización de aminoácidos como sustratos para la síntesis de proteínas. Glucagón e insulina regulan los niveles sanguíneos de glucosa en direcciones opuestas. La cantidad de insulina requerida para el control de la glucosa sanguínea disminuye en condiciones de deficiencia de glucagón. En modelos animales con deficiencia de glucagón, la utilización de aminoácidos para síntesis de proteínas y el consumo de aminoácidos para gluconeogénesis disminuyen, por lo que esos animales  desarrollan hiperaminoacidemia.

   El bloqueo de la acción del glucagón ha sido considerado como herramienta terapéutica para reducir el nivel de glucosa sanguínea. La administración de REGN1193, un anticuerpo monoclonal humano que inhibe la señal del receptor de glucagón, resulta en un incremento de tres veces el nivel total de aminoácidos en monos diabéticos. El incremento en los niveles plasmáticos de aminoácidos  combinado con la expresión alterada de genes que codifican el catabolismo de aminoácidos  ha sido reportado en ratones tratados con mAb7, un antagonista monoclonal del receptor de glucagón. Estos datos demuestran claramente que el bloqueo transitorio  de la acción del glucagón es suficiente  para remodelar el metabolismo de aminoácidos en el hígado.

   La resistencia al glucagón, como resultado  de defectos genéticos o intervención farmacéutica para inhibir la señal glucagón, causa hiperaminoacidemia  e hiperplasia de células α. En este contexto, estudios recientes reportan un mecanismo regulador de retroalimentación entre el hígado y las células α, el cual es mediado por glucagón y aminoácidos. El glucagón incrementa el catabolismo de aminoácidos en el hígado y también controla los niveles plasmáticos de aminoácidos. El bloqueo de la acción del glucagón resulta en un incremento  de los niveles plasmáticos de aminoácidos, lo cual a su vez activa el complejo mTORc1 en las células α y promueve su proliferación. Entre los diversos transportadores de aminoácidos, el SLC38A5 es regulado por el mTORC1 y juega un rol mayor en la regulación de la proliferación de células α. Por el contrario, el GLP-1 y los niveles bajos de glucosa no son prerrequisitos para la proliferación de células α inducida por la deficiencia de glucagón.  Aunque el SLC38A5 juega un rol importante en la proliferación de células α en respuesta al bloqueo de glucagón, la masa de células α en ratones con deficiencia del gen slc38a5 es comparable con la de ratones controles. Por tanto, el SLC38A5 no es requerido para la formación y mantenimiento de la masa de células α. Cómo la masa de células α es controlada  bajo condiciones de desarrollo normal y/o condiciones fisiológicas  permanece elusivo.

   El incremento en los niveles circulantes de aminoácidos tiene varios efectos sobre órganos con numerosos tipos de células. La respuesta  de las células a la alteración de la concentración  de aminoácidos  está determinada por el repertorio de transportadores de aminoácidos expresado en cada célula y los sensores intracelulares de aminoácidos, incluyendo al mTORC1. Los mecanismos involucrados en la proliferación selectiva  de células α en respuesta a la aminoacidemia como resultado del bloqueo de la acción del glucagón no ha sido dilucidado completamente. Las células α de los islotes pancreáticos y las células L del intestino expresan el gen glucagón. Sin embargo, aunque las células α muestran hiperplasia, el número de células L no aumenta en los modelos de animales con deficiencia de glucagón. Entre los aminoácidos, leucina y arginina juegan roles mayores en la activación de mTORC1 bajo condiciones de ayuno de aminoácidos. En un estudio reciente usando ratones con pérdida de la señal mTORC1 específicamente en células α, la masa de células α era normal en el nacimiento pero disminuyó gradualmente después del destete. Este resultado sugiere que la señal mTORC1 no es indispensable para el desarrollo de las células α, pero sí para su maduración durante la transición de la dieta a  base de leche a una dieta basada en comida. Estos hallazgos sugieren que los mecanismos involucrados en el desarrollo  de células α y aquellos involucrados  en la regulación  de la masa de células α en respuesta a alteraciones  de aminoácidos son distintos.

   El bloqueo de la acción del glucagón afecta muchas rutas metabólicas, incluyendo  las de aminoácidos, carbohidratos, ácidos grasos y nicotinamidas. La expresión de FGF21 es regulada por el glucagón y algunos investigadores postulan que la acción fisiológica del glucagón  es parcialmente mediada  a través de un incremento en el nivel de FGF21. Sin embargo, la proliferación de células α en respuesta al bloqueo de la acción del glucagón no es atenuada en ratones sin FGF21. Entonces, el FGF21 no es requerido para la regulación. Por el contrario, el FGF21 sirve como señal endocrina para la restricción de proteínas. Una dieta rica en proteínas incrementa la secreción de glucagón y suprime los niveles de FGF21, desacoplando la regulación al alza del FGF21 por el glucagón.

   En conclusión, la regulación del metabolismo de aminoácidos es la más importante función fisiológica del glucagón. La deficiencia de glucagón resulta en hiperaminoacidemia más que hipoglucemia. Aunque los efectos de la deficiencia de glucagón sobre el metabolismo de la glucosa son compensados por la supresión de la secreción de insulina, no ocurre lo mismo con los efectos del glucagón sobre el metabolismo de aminoácidos. Los datos recientes demuestran un mecanismo de regulación por retroalimentación entre el hígado y las células α de los islotes pancreáticos mediado por glucagón y aminoácidos. Entre los aminoácidos, la concentración plasmática de glutamina es la más alta y la glutamina puede servir como fuente de energía  a través de la glutaminolisis, especialmente en células con rápido recambio como las de la mucosa intestinal. Entonces, un incremento en la concentración plasmática de glutamina puede afectar el metabolismo de varios tipos de células.

Fuente: Hayashi Y, Seino Y (2018). Regulation of amino acid metabolism and α-cell proliferation by glucagon. Journal of Diabetes Investigation 9: 464-472.

Acciones fisiológicas del FGF23

El factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF23)  es un glucoproteína de 23 kDa producida principalmente en el hueso por osteoblastos y osteocitos bajo circunstancias fisiológicas. El FGF23 es inactivado por clivaje en el sitio ¹⁷⁶RXXR¹⁷⁹, el cual es mutado en los pacientes con raquitismo hipofosfatémico autosómico dominante (ADHR). El FGF23, junto FGF19 y FGF21, pertenece al grupo de FGF endocrinos. Todos los FGF endocrinos  requieren los co-receptores α y β kloto para unirse con alta afinidad a los receptores FGF (FGFR1-4) en sus células blanco. El co-receptor  necesario para la unión de FGF23 al FGFR es la proteína αkloto transmembrana o soluble. De los cuatro diferentes FGFR, el FGFR1c es probablemente el más importante para la señal FGF23, al menos bajo condiciones fisiológicas. La proteína αkloto aumenta la afinidad de unión del FGF23 al FGFR1c aproximadamente 20 veces. La “c” en el FGFR1 se refiere a la variante por “spilicing” alternativo que ocurre en los FGFR 1, 2 y 3.

   La principal acción del FGF23  sobre el metabolismo mineral  es el efecto supresor de la reabsorción de fosfato en el riñón. Adicionalmente, el FGF23 suprime la síntesis de 1,25 dihidroxivitamina D3 (1,25 (OH)₂D₃) en el riñón. Es bien conocido que las enfermedades que se caracterizan por excesiva concentración  sanguínea de FGF23  presentan niveles elevados de fosfato en orina  y bajos niveles circulantes de 1,25(OH)₂D₃ en pacientes con riñones normales. Ejemplos de desórdenes asociados con niveles elevados de FGF23 en humanos son el ADHR con defecto en el sito de clivaje del FGF23, el raquitismo hipofosfatémico  ligado al cromosoma X (XLH) y el raquitismo hipofosfatémico autosómico recesivo 1 (ARHR1) causados por la  sobre producción  de FGF23  en el hueso, y la osteomalacia inducida por tumor causada por tumores que producen FGF23. Los niveles circulantes de FGF23 también están elevados en los pacientes con enfermedad renal crónica (ERC) y pueden alcanzar valores hasta 1000 veces el rango normal. Aunque los niveles elevados de FGF23 pueden ayudar a mantener la normofosfatemia en los estadios tempranos  de la ERC, los niveles circulantes de fosfato aumentan en los estadios finales de la enfermedad a pesar de los altos niveles de FGF23. Por lo tanto, cuando la función renal está alterada, la acción fosfatúrica del FGF23 no es capaz  de corregir la hiperfosfatemia de los estadios más avanzados de la ERC.

   ¿Cuál es el rol del FGF23 en la fisiología normal? Los experimentos en ratones “knockout” han revelado que la principal acción fisiológica del FGF23 no es su función fosfatúrica, sino su rol supresor  en el control de la transcripción renal de la 1α-hidroxilasa (CYP27B1), la enzima clave para la síntesis de 1,25(OH)₂D₃. La principal función de la 1,25(OH)₂D₃ en el metabolismo mineral es la estimulación de la absorción intestinal de calcio y fósforo. En ausencia de FGF23 o αkloto, falla el control endocrino de la transcripción de 1α-hidroxilasa, provocando alta expresión y actividad de esta enzima. Las consecuencias de la sobre expresión de 1α-hidroxilasa son: niveles elevados de 1,25(OH)₂D₃, hipercalcemia, hiperfosfatemia, calcificaciones ectópicas y mineralización ósea alterada.

   A pesar de la importancia fisiológica de la supresión de la transcripción  de la 1α-hidroxilasa mediada por el FGF23, el conocimiento de la ruta de señalización intracelular involucrada en esta regulación es solo parcialmente conocida. La expresión de la 1α-hidroxilasa está localizada principalmente en los túbulos proximales del riñón. Los túbulos proximal y distal expresan el co-receptor αkloto y los receptores FGFR1, 3 y 4 y poco FGFR2. Todos los FGFR son receptores tirosina quinasa que inician cascadas de fosforilación intracelulares después de la dimerización inducida por el ligando. El FGFR1c  es el FGFR predominante en el efecto supresor del FGF23 sobre la síntesis de 1,25(OH)2D3 y, en menor extensión, FGFR3 y 4 también están involucrados. La supresión de la transcripción dela 1α-hidroxilasa mediada por el FGF23 involucra la activación de las quinasas reguladas por señal extracelular 1 y 2 (ERK1/2).

   La hormona paratiroidea (PTH) y el FGF23 regulan la expresión de 1α y 24 hidroxilasa (CYP24A1) recíprocamente. El FGF23 suprime la 1α-hidroxilasa, pero induce la expresión de la 24-hidroxilasa, mientras la PTH tiene el efecto opuesto. La 1α-hidroxilación  representa la conversión metabólica del precursor 25-hidroxivitamina D en la hormona biológicamente activa, mientras la 24-hidroxilación es una ruta de inactivación. La 1,25(OH)₂D₃  es un fuerte inductor  de la 24 hidroxilasa, estimulando su propia degradación. La regulación de la expresión de la 24-hidroxilasa mediada por el FGF23 y la PTH ocurre de manera indirecta  a través de la alteración de la síntesis de 1,25(OH)2D3  y los subsiguientes cambio en la actividad del promotor  de 24-hidroxilasa regulada por el receptor de vitamina D (VDR).

   El FGF23 promueve la excreción renal de fosfato  inhibiendo su captación en el túbulo proximal renal. A través de una cascada de señalización que involucra al complejo αkloto/FGFR1c, las proteínas ERK1/2 y la quinasa regulada por glucocorticoides-1 (SGK1), el FGF23 induce la fosforilación del cofactor regulador del intercambiador Na+/H+ (NHERF)-1, el cual a su vez provoca la internalización  y degradación de los cotransportadores de sodio-fosfato NaPi-2a y Na-Pi-2c.  El efecto fosfatúrico del FGF23  es fisiológicamente menos esencial que el efecto supresor sobre la 1α-hidroxilasa, al menos en ratones. Tanto el efecto fosfatúrico como la disminución de 1,25(OH)₂D₃ protegen contra la hiperfosfatemia, el primer efecto directamente  a través del incremento en la eliminación de fosfato y el segundo efecto indirectamente a través de la reducción de la absorción intestinal de fosfato. Adicionalmente, dado que la 1,25(OH)₂D₃ y el fosfato estimulan la secreción de FGF23 en el hueso, los dos efectos del FGF23 forman un asa de retroalimentación negativa entre el hueso y el riñón. Por otra parte, en los últimos años ha quedado claro que el FGF23 no sólo es un regulador del metabolismo de vitamina D y fosfato, sino que también influye en el manejo de calcio y sodio en el nefrón distal del riñón. En el epitelio del túbulo distal, el FGF23 regula la expresión del canal potencial receptor transitorio vanilloid-5 (TRPV5) y el cotransportador sodio-cloruro (NCC) a través de una cascada de señalización que involucra a ERK1/2 y SGK1. Las funciones del FGF23 en el túbulo distal para la conservación de calcio y sodio son de relevancia fisiológica. La conservación renal de calcio puede ayudar a mantener la calcemia a pesar de la supresión de la síntesis de 1,25(OH)₂D₃ inducida por la secreción de FGF23.

   La PTH y el FGF23 tienen funciones en los túbulos renales que se superponen parcialmente. Las dos hormonas inhiben la reabsorción de fosfato en los túbulos proximales y distales a través de la fosforilación de NHERF-1 e incrementan la reabsorción de calcio en los túbulos distales estimulando la expresión de TRPV5. El FGF23 y la PTH interactúan y una importante función del FGF23  puede ser permitir una respuesta normal a la señal PTH en el riñón y también en el hueso.

   El FGF23 también tiene funciones fisiológicas relevantes en la mineralización ósea y la hematopoyesis. Trabajos recientes reportan que el FGF23 es un poderoso supresor  de la transcripción de la fosfatasa alcalina no específica de tejido (TNAP) en las células óseas de una manera independiente de kloto. La TNAP  es esencial para la regulación de la mineralización ósea a través del clivaje de la pirofosfatasa inhibidora de la mineralización secretada por los osteoblatos para prevenir la mineralización prematura del osteoide. La expresión de kloto en el hueso es muy baja y no es suficiente para aumentar la unión de FGF23 al FGFR en osteoblastos y osteocitos. Sin embargo, debido a la producción local de FGF23 en los osteocitos, la concentración de FGF23 en el sistema canalicular es alta para la señal auto/paracrina independiente de kloto en el hueso. Por otra parte, el FGF23 puede ser un regulador fisiológico del linaje eritroide en el microambiente óseo. Los mecanismos de señalización que subyacen a este efecto no son conocidos.

   La primera descripción del FGF23 fue en núcleos talámicos de cerebro murino. Sin embargo, los datos acerca de las posibles funciones  del FGF23 en el cerebro son escasos. Algunos estudios sugieren que altas concentraciones de FGF23  pueden interferir con la ramificación neuronal e incrementar la densidad sináptica en cultivos de neuronas de hipocampo, pero muy poco  se conoce acerca de las potenciales funciones fisiológicas. Las glándulas paratiroides expresan abundantemente la proteína αkloto, lo que las convierte en un potencial blanco  para el FGF23. Sin embargo, ratones con una lesión específica de αkloto en las glándulas paratiroides muestran niveles normales de la PTH circulante. Por lo tanto, aunque las altas concentraciones sanguíneas de FGF23 pueden suprimir la secreción de PTH de una manera independiente de αkloto, es posible que la señal FGF23 no tenga un rol importante en la regulación fisiológica  de la secreción de PTH. Por otra parte, aunque el corazón  puede ser un blanco importante del FGF23 en concentraciones suprafisiológicas, promoviendo hipertrofia de cardiomiocitos por una ruta  de señalización independiente  de αkloto, el FGF23  no es expresado  en el corazón normal y la función cardiaca es normal en  ratones con mutaciones Fgf23/VDR. Estos hallazgos sugieren que el FGF23 no tiene un rol funcional  bajo circunstancias fisiológicas.

   En conclusión, los niveles excesivos de FGF23 circulante resultan en la excreción renal de fosfato en un riñón con función normal. Sin embargo, modelos  de ratón knockout han demostrado  que el efecto fosfatúrico no es la función fisiológica más importante del FGF23, sino el efecto supresor de la expresión renal  de 1α-hidroxilasa y la producción de 1,25 (OH)₂D₃, lo cual no puede ser compensado por otros sistemas endocrinos. El FGF23 tiene varias funciones fisiológicas adicionales, incluyendo la inhibición de la reabsorción renal de fosfato, el incremento de la conservación de calcio y sodio en el riñón, apoyar la respuesta normal del riñón a la PTH y la regulación de la mineralización ósea. Actualmente, hay poca evidencia de un rol del FGF23 en la fisiología normal de órganos distintos al riñón y el hueso.

Fuente: Erben RG (2018). Physiological actions of fibroblast growth factor-23. Frontiers in Endocrinology 9:267.