Neuronatina y estrés inducido por glucosa

La diabetes tipo 2 es causada por resistencia periférica a la insulina  y alteración de la secreción de insulina. En este contexto, la insuficiencia de células β pancreáticas, la cual resulta en alteración de la secreción de insulina, es especialmente importante. Muchas investigaciones sobre los mecanismos de la insuficiencia de células β pancreáticas tienen como aspecto central la “toxicidad de la glucosa”. La glucosa es importante para la inducción de la secreción de insulina en las células β pancreáticas a través de un incremento en los niveles intracelulares de adenosina trifosfato, pero también puede causar varias formas de estrés, incluyendo estrés oxidativo y estrés de retículo endoplásmico (RE) en las células β pancreáticas.  

   Cuando las células β pancreáticas son expuestas a  niveles altos de glucosa por un período largo de tiempo, disminuye la expresión del “homebox” 1 pancreático y duodenal y el factor de transcripción MAF bZIP, lo cual resulta en reducción de la secreción de insulina y la masa de células β pancreáticas. Este es uno de los mecanismos que subyacen a la inducción de estrés oxidativo por insuficiencia de células β. Cuando la demanda por insulina es aumentada por la hiperglucemia, una gran cantidad de preproinsulina es sintetizada en las células β pancreáticas y, por tanto, la proinsulina es plegada en el RE. La acumulación de proinsulina mal plegada causa estrés de RE e induce la expresión de chaperonas para la adaptación al estrés de RE (por ejemplo, la respuesta adaptativa a proteínas no plegadas, UPR). Más aún, en respuesta al estrés de RE, las células β pancreáticas activan la degradación de proteínas asociadas al RE y atenúan la traslación como un mecanismo de defensa. Cuando estas respuestas fallan en reducir el estrés de RE, las células β pancreáticas experimentan apoptosis.

   La UPR regula el número de células β pancreáticas cuando la demanda de insulina es incrementada por la carga de glucosa. La estimulación con glucosa de islotes pancreáticos de ratón incrementa la expresión de proteínas de unión, un marcador de la UPR. Este incremento en la expresión de proteínas de unión, a su vez, aumenta la proliferación de células β pancreáticas. Adicionalmente, la UPR es esencial para la proliferación, inducida por glucosa, de células β pancreáticas in vivo y ex vivo, y la activación de la ruta del factor de transcripción activante (ATF) 6 es importante en este proceso.  En la UPR, el ATF6 promueve la proliferación celular y la proteína de unión X-box 1 (XBP1) inducida por la enzima que requiere inositol activado (IRE) 1 suprime la muerte celular. Sin embargo, cuando la exposición al estrés de RE es excesiva, la proteína CHOP (enhancer-binding protein homologous protein) inducida por el ATF4 y  la caspasa 2 causan muerte celular en la UPR terminal. Este fenómeno también se observa en células β pancreáticas humanas, lo cual sugiere que la estimulación con glucosa es muy importante para la proliferación de células β pancreáticas.

   Un estudio reciente reporta que la expresión de neuronatina (Nnat) es inducida por estimulación con glucosa y procesa preproinsulina a proinsulina a través de la activación del complejo señal peptidasa (SPC) en las células β pancreáticas. Los ratones que carecen de la expresión de Nnat, globalmente y específicamente en las células β, muestran alteración de la secreción de insulina estimulada por glucosa y niveles elevados de la glucosa sanguínea. En los islotes con deficiencia de Nnat,  el contenido de insulina madura y proinsulina disminuye mientras aumenta el contenido de preproinsulina no procesada. Los autores del estudio demuestran que hay una interacción entre Nnat y tres componentes del SPC (SEC11A, SPCS1 y SPCS2). El estudio sugiere que la Nnat está localizada a través de la membrana del RE y regula la secreción de insulina inducida por glucosa a través de la translocación de preproinsulina en el RE por su interacción con el SPC.   La Nnat, en los islotes pancreáticos, es regulada por glucosa. Como la expresión de Nnat aumenta en ratones alimentados agudamente o con una dieta rica en grasas, se considera que la Nnat tiene un rol en el aumento de los niveles de insulina madura en respuesta a la demanda de insulina. Entonces, la Nnat es considerada un regulador importante de la homeostasis de la glucosa bajo condiciones fisiológicas.

   La expresión de Nnat es regulada por el micro-ácido ribonucleico (miR)-708. En las células β pancreáticas, la expresión de miR-708 es controlada por la glucosa. La expresión de miR-708 es reducida bajo condiciones de hiperglucemia y aumentada en el estado hipoglucémico. Este resultado indica una correlación inversa entre la expresión de miR708 y Nnat y ayuda a explicar porque la Nnat activa el proceso de preproinsulina a proinsulina en el estado hiperglucémico. Más aún, la expresión de miR-708 es regulada por CCAAT/CHOP, un factor de transcripción inducido por estrés de RE. La expresión de CHOP es inducida por la UPR terminal y causa detención del crecimiento celular y apoptosis. La CHOP es considerada un factor importante para la insuficiencia de células β pancreáticas y la expresión de miR-708 inducida por CCAAT/CHOP en las células β pancreáticas suprime la expresión de Nnat bajo condiciones de estrés de RE, lo cual resulta en reducción del contenido de insulina madura y de la secreción de insulina estimulada por glucosa.  En consecuencia, el prolongado estrés de RE puede inducir una  reducción del contenido de  insulina madura y una disminución de la secreción de insulina a través de la alteración del procesamiento de preproinsulina.  En condiciones patológicas, como el estrés de RE, la insuficiencia de células β pancreáticas puede ser aliviada suprimiendo la expresión de miR-708 o incrementando la expresión de Nnat. Entonces, La Nnat es una molécula esencial para mantener la homeostasis de la glucosa bajo condiciones fisiológicas. 

   Además del miR-708, otros miARN están asociados con la UPR, especialmente miR-211 y miR-17, los cuales incrementan la supervivencia de las células β pancreáticas a través de la supresión de CHOP y caspasa-2, respectivamente. Aunque actualmente no hay tratamiento para el estrés de RE, el cual es un factor de alto riesgo para la insuficiencia de las células β pancreáticas, los miARN pueden ser un factor notable. Recientemente, la desdiferenciación ha llamado la atención como mecanismo de insuficiencia de células β pancreáticas causada por el estrés inducido por glucosa. La hiperglucemia prolongada provoca  desdiferenciación de células β, lo cual resulta en disminución de la masa de células β e incremento en la masa de células α. La relación entre Nnat/miARN y desdiferenciación aún  no ha sido dilucidada completamente.

   En conclusión, la Nnat es un regulador importante de la homeostasis de la glucosa en condiciones fisiológicas. En las células β pancreáticas, la Nnat inducida por la estimulación por glucosa procesa preproinsulina a proinsulina. En la UPR, el ATF6 promueve la proliferación celular y la XBP1 suprime la muerte celular. Cuando la exposición de las células β pancreáticas al estrés de RE es excesiva, la CHOP inducida por ATF4 y la caspasa 2 causan muerte celular en la UPR terminal. La expresión de Nnat es regulada por el miR-708, el cual en condiciones de estrés de RE, suprime la expresión de Nnat resultando en reducción del contenido de insulina madura y de la secreción de insulina estimulada por glucosa.

Fuente: Asahara SI (2019). Neuronatin and glucose-induced stress in pancreatic β-cells. Journal of Diabetes Investigation 10: 574-576.

Geroprotectores y debilidad

La debilidad es considerada un síndrome clínico relacionado con el proceso de envejecimiento y a menudo asociada con un incremento en la vulnerabilidad y la dependencia. Alrededor del 10% de personas mayores de 65 años tienen debilidad, aumentando a 25-50 % en mayores de 85 años. El reciente progreso en el campo de la investigación sobre el envejecimiento ha generado el desarrollo de intervenciones (también llamadas geroprotectores) con el potencial para actuar sobre la debilidad. La principal característica de esta nueva clase de drogas es la capacidad para actuar sobre los mecanismos fundamentales del envejecimiento, como las respuestas al daño oxidativo, la inflamación y la senescencia. Aproximadamente 200 compuestos han sido clasificados como geroprotectores, cada uno de ellos enlentece el envejecimiento y/o extiende el tiempo de vida en una variedad de organismos. Los resultados de múltiples estudios sugieren que la debilidad puede ser retardada y revertida y que los geroprotectores  juegan un rol importante.

   Hay dos definiciones principales de debilidad. El modelo fenotípico de Fried define la debilidad como un síndrome clínico con tres o más de cinco criterios fenotípicos (FFC): flaqueza, enlentecimiento, baja actividad física, exhaustación auto-reportada y pérdida de peso no intencional. El modelo de déficit acumulativo propuesto por Rockwood asume una acumulación de déficits (por ejemplo, pérdida de la audición, temblor, demencia) que ocurren con el envejecimiento y que, combinados, pueden ser expresados en un índice de debilidad (ID). Un ID alto está asociado con un incremento en el  riesgo de muerte.

   El aumento de actividad física ha sido propuesto como una intervención clave en el tratamiento de la debilidad en un buen número de estudios. Sin embargo, debido a la heterogeneidad de los protocolos de ejercicio aplicados y las diferencias en edad, género y etnicidad  de los participantes en los estudios, es muy difícil asegurar cómo los efectos del ejercicio  facilitan una vida independiente. En otros estudios, las intervenciones de ejercicio son combinadas con suplementación nutricional. Los resultados de estos estudios sugieren que  la combinación de ejercicio y nutrición es la más beneficiosa para reducir significativamente la debilidad en comparación con el uso de ejercicio o nutrición solos.

   Los geroprotectores tienen la capacidad para retardar la disfunción de múltiples tejidos y las enfermedades relacionadas con la edad. Drogas como rapamicina, resveratrol, metformina y senolíticos (fisetina, dasatininb y quercetina, las cuales remueven las células senescentes), pueden mejorar la salud cardiaca, cognitiva, neuromuscular, metabólica e inmune y enlentecer el desarrollo de cataratas, sarcopenia, osteoartritis, osteoporosis, y  ateroesclerosis en modelos de roedores. La evidencia que los geroprotectores pueden retardar el inicio de múltiples enfermedades relacionadas con la edad sugiere que también pueden mejorar aspectos de la debilidad como la multimorbilidad, cuando está presente. La inhibición de la angiotensina II, a través del bloqueo de su síntesis o de su receptor, ha sido usada por décadas como medicación primaria y efectiva en enfermedades cardiovasculares. Como los niveles de angiotensina II aumentan con el envejecimiento y muchas de sus acciones negativas ocurren en enfermedades relacionadas con la edad, estas drogas han sido revisadas para otras indicaciones incluyendo una estrategia para enlentecer el envejecimiento. En este contexto, un estudio reciente demuestra que el inhibidor de la enzima convertasa de angiotensina (ACE) enalapril atenúa la debilidad en ratones viejos.  Por otra parte, las intervenciones usando restricción calórica y resveratrol confieren mejoría de la salud en múltiples órganos y sistemas. La rapamicina, inhibidor de mTOR, es un geroprotector bien caracterizado que reduce la debilidad y mejora la memoria a largo plazo, la coordinación neuromuscular y la arquitectura tisular en modelos de roedores.

   Mientras los esfuerzos para prevenir la debilidad se han enfocado principalmente en las intervenciones en el estilo de vida, la Conferencia Internacional sobre Investigación en Debilidad y Sarcopenia (ICFSR) ha reconocido que los enfoques farmacológicos son requeridos para los individuos que tienen condiciones de comorbilidad que contribuyen y complican el síndrome de debilidad. En este contexto, los geroprotectores surgen como prometedores candidatos para un enfoque farmacológico y han sido usados en investigaciones clínicas exploratorias. La rapamicina está entre los geroprotectores más estudiados y ha sido usada en pacientes con enfermedad de arteria coronaria sometidos a rehabilitación cardiaca. El efecto de la rapamicina sobre las células inmunes aparentemente se debe a un mecanismo anti-envejecimiento. Las células inmunes envejecidas son, al menos en parte, responsables del fenotipo pro-inflamatorio que se desarrolla con la edad y está asociado con una reducción de  masa y fuerza muscular.  La metformina es usada para el tratamiento de la diabetes pero también es uno de los geroprotectores más ampliamente estudiados con efectos sobre la duración de la vida en humanos y modelos animales. Los resultados de un meta-análisis indican que la metformina reduce todas las causas de mortalidad y enfermedad. La investigación clínica en adultos mayores diabéticos indica que  la metformina reduce el riesgo de declive cognitivo y demencia y los niveles plasmáticos de citoquinas, incluyendo la citoquina asociada con el envejecimiento CCL11.

   Hay muchas expectativas con el uso de los senoterapeúticos: (a) senolíticos que eliminan células senescentes y (b) senostáticos que neutralizan el fenotipo secretor asociado con senescencia (SASP). La acumulación de células senescentes es uno de los principales contribuyentes de la debilidad y las enfermedades relacionadas con la edad en general. La mayoría de los senoterapeúticos son drogas con perfiles de seguridad bien conocidos, lo cual representa el factor limitante más importante para su aplicación sistémica pues interactúan con enzimas CYP450 que metabolizan el 90% de drogas y pueden interferir con el metabolismo y la cinética de otras drogas en pacientes con necesidades médicas complejas. Sin embargo, los senoterapeúticos pueden ser usados en dosis intermitentes para limitar los efectos colaterales. Los estudios con quercetina en combinación con dasatinib y fisetina se han realizado en una variedad de condiciones y en adultos mayores sanos voluntarios. 

   La debilidad no es considerada un indicación por la US Food and Drug Administration (FDA) o la European Medicines Agency (EMA) y por tanto las drogas para debilidad no son elegibles por los sistemas de salud. Esto, en consecuencia,  no es un incentivo para que las compañías farmacéuticas puedan llevar a cabo investigaciones en el desarrollo de tales drogas, limita los recursos disponibles y el tamaño de los grupos de en estudio. Esto a su vez resulta en estudios con grupos pequeños con una  mezcla de resultados. Para que la debilidad sea una indicación, hay que cumplir con  algunos factores. La indicación tiene que ser bien definida, los modelos animales de la condición que reflejan la mayoría de los aspectos de la indicación deben estar disponibles, y también es necesario definir claramente los criterios seleccionados y resultados medibles que demuestren un beneficio para el paciente. Aunque hay un acuerdo general sobre la necesidad y utilidad de la debilidad como entidad clínica, aun se carece de una definición de consenso y procedimientos de evaluación  estandarizados para su uso en la investigación y práctica clínica. La definición más común de debilidad es un estado médico con múltiples causas y contribuyentes que se caracteriza por disminución de la fuerza y la resistencia que reduce la función fisiológica e incrementa la vulnerabilidad del individuo a los estresores. Estos pueden variar desde pequeños estresores, como una infección o una nueva medicación, hasta eventos más serios como una intervención quirúrgica que provoca serias consecuencias que incrementan la dependencia y/o la muerte.  La debilidad puede estar asociada con multimorbilidad aunque también existir en ausencia de multimorbilidad, lo cual complica aún más la definición. Los adultos mayores con debilidad tienen un considerable incremento en el riesgo de mortalidad post-operatoria, intolerancia a la quimioterapia y complicaciones post-operatorias. Ellos potencialmente podrían beneficiarse con el pre-tratamiento con geroprotectores para disminuir su vulnerabilidad al estresor.

   En conclusión, la debilidad es prevalente en la población mayor de 65 años y está fuertemente  asociada con discapacidad y hospitalización, lo cual tiene un significativo impacto en los costos de la salud y los cuidados sociales. Los geroprotectores son una nueva clase de drogas dirigidas a actuar sobre los mecanismos fundamentales del envejecimiento. La evidencia acumulada en los últimos años indica que la debilidad puede ser retarda o revertida y que los geroprotectores pueden mejorar la debilidad en modelos de roedores y en pacientes.

Fuente: Trendelenburg AC et al (2019). Geroprotectors: a role in the treatment of frailty. Mechanisms of Ageing and Development 180: 11-20.

Adiponectina como mensajero metabólico

La adiponectina, producida y secretada principalmente por el tejido adiposo, ejerce efectos sobre numerosos tejidos, incluyendo hígado, riñón, células β pancreáticas, vasos sanguíneos, cerebro, hueso y células inmune, antes de su aclaramiento en los hepatocitos. En 1995, un grupo de investigadores identificó en adipocitos el gen que codifica una proteína de 30 kDa relacionada con el complemento (Acrp30). Un año después, otros grupos independientes clonaron el mismo gen y llamaron a su producto AdipoQ, apM1 o GBP28. Un nombre de consenso, adiponectina, emergió en 1999 propuesto por Matsuzawa y colaboradores. Varias alteraciones congénitas del gen adiponectina han sido reportadas en roedores. Por ejemplo, ratones adiponectina-knockout muestran un deterioro de la sensibilidad a la insulina después de la alimentación con dietas ricas en grasas. Por otra parte, en modelos de ratones obesos y diabéticos, la administración de adiponectina puede mejorar los síntomas diabéticos, principalmente a través de mejorar la homeostasis de lípidos. Estos efectos gluco –y lipo- reguladores de la adiponectina están conservados entre ratones, primates no humanos y humanos. 

   La adiponectina contiene cuatro dominios, incluyendo un dominio péptido-señal  amino-terminal, un dominio hipervariable, un dominio colagenoso y un dominio globular carboxilo-terminal. Una vez conocida la estructura del dominio globular, se hizo evidente la homología estructural de la adiponectina con miembros de la familia del factor de necrosis tumoral (TNF), la cual hasta entonces no era  conocida sobre la base de la secuencia primaria de aminoácidos. Un avance notable en el estudio de los mecanismos moleculares de la acción de la adiponectina ha sido el descubrimiento de los genes Adipor1 y Adipor2 que codifican los receptores 1 y 2 de adiponectina, respectivamente, los cuales son conservados entre roedores y humanos. Las alteraciones congénitas de Adipor1 y Adipor2 provocan disrupción de los principales eventos de señalización en las células blanco, causando resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa. Por el contrario, el agonista de receptor de adiponectina, AdipoRon, mejora los síntomas de la diabetes. La estructura del receptor de adiponectina revela que los siete dominios transmembranas de Adipor1 y Adipor2 forman una cavidad que contiene tres residuos histidina para coordinar un ion zinc. La estructura de estos AdipoR es distinta a la de los receptores acoplados a proteína G porque el N-terminal es citoplasmático y el C-terminal es extracelular. Un análisis estructural más refinado revela la presencia de un dominio ceramida en los AdipoR, el cual tiene un potente efecto asociado con la acción de la adiponectina.  En efecto, las acciones anti-apoptosis y anti-lipotóxica de la adiponectina en miocitos cardiacos y células β pancreáticas, además de sus propiedades sensibilizadoras a la insulina en hepatocitos, están relacionadas con la actividad ceramidasa que la adiponectina dispara en las células blanco.

   Hasta el presente, la adiponectina es el único marcador derivado de adipocitos en el plasma que muestra una correlación inversa con la masa grasa, lo que la distingue de las demás citoquinas secretadas por el tejido adiposo (adipoquinas, incluyendo leptina), las cuales muestran una correlación positiva con la masa grasa. Numerosos estudios han establecido una correlación inversa entre adiponectina plasmática y diversos estados clínicos de enfermedades como diabetes tipo 2, enfermedad de arteria coronaria e infarto de miocardio. Por otra parte, varios estudios en modelos de roedores indican que el incremento en los niveles de adiponectina puede ser terapéuticamente útil.  Una manera altamente efectiva de aumentar los niveles circulantes de adiponectina es a través de la exposición a agentes anti-diabéticos conocidos como tiazolidinedionas (TZD), agonistas del factor de transcripción receptor γ activado por el proliferador de peroxisoma (PPARγ). En efecto, las acciones antidiabéticas de las TZD críticamente dependen de su capacidad para inducir adiponectina. Los niveles circulantes de adiponectina pueden servir como un marcador crítico de la salud del tejido adiposo y reflejan la flexibilidad metabólica del tejido durante las perturbaciones metabólicas. Mientras el tejido adiposo sano secreta más adiponectina, el tejido adiposo no sano, como en el caso de tejido adiposo fibroso o inflamado, secreta menos adiponectina. La adiponectina es considerada el mayor factor hormonal en los efectos beneficiosos del tejido adiposo para la salud de un individuo.

   La adiponectina es también un excelente gen marcador para distinguir adipocitos maduros de otros tipos de células. Mientras los elementos reguladores del gen de Fabp4 (también conocido como aP2) median el patrón de expresión de genes en macrófagos, células endoteliales y precursores de adipocitos, las regiones reguladoras del gen adiponectina muestran mayor selectividad por adipocitos maduros. Sin embargo, a pesar de su alta selectividad por los adipocitos maduros, la adiponectina ha sido identificada en otros tipos de células, incluyendo cardiomiocitos, células estrelladas hepáticas y subtipos específicos de células renales. Los estudios in vivo e in vitro sobre  los factores de transcripción claves que regulan la expresión del gen adiponectina indican que el tratamiento con agonistas de PPARγ incrementa la transcripción de adiponectina. La insulina también regula los niveles de adiponectina. En el nivel de proteína, la adiponectina es multimerizada en la ruta secretora del adipocito. La proteína es secretada en formas multiméricas y la multimerización depende de modificaciones post-translacionales. La forma más pequeña de la adiponectina  secretada es un trímero, la forma intermedia es un hexámero y también existe una forma de alto peso molecular con 12-18 subunidades. El múltímero de alto peso molecular es biológicamente la forma más activa de la adiponectina, regulando importantes procesos metabólicos en diversos tejidos y tipos de células. Los diferentes multímeros de adiponectina tienen afinidades de unión variables por los AdipoR y sus efectos sobre un tejido particular dependen del receptor y del multímero específico unido al receptor.  Específicamente, la forma de alto peso molecular muestra una mejor correlación con la sensibilidad a la insulina que las formas de menor peso molecular.

   La adiponectina circulante, a través de los AdipoR,  tiene muchos efectos en diferentes tejidos.  La sobre expresión de AdipoR (ADIPOR1 o ADIPOR2) en hepatocitos o adipocitos resulta en una potente sensibilización a la insulina y acción anti-lipotóxica. En términos de regulación endógena, bajo condiciones de ayuno, la transcripción de Adipor1 y Adipor2 es regulada al alza, mientras la realimentación tiene el efecto opuesto. Con respecto a potenciales receptores adicionales, la T-caderina es otra molécula con afinidad por la adiponectina y puede servir como un co-receptor.  La T-caderina es una glucoproteína de superficie celular con un glucosilfosfatidilinositol que carece de capacidad de señalización porque no tiene dominio transmembrana ni citoplasmático. La distribución tisular de T-caderina (también llamada CDH13 en humanos) se sobrepone ampliamente con la de los AdipoR.  Las principales funciones de la adiponectina pueden ser divididas en: anti-apoptosis, anti-inflamación/fibrosis y sensibilización a la insulina. Aunque los sitios claves de la acción de la adiponectina son tejido adiposo, corazón, riñón, hígado y páncreas, la amplia expresión de los AdipoR sugiere que los efectos beneficiosos ejercidos por la adiponectina no están restringidos a un limitado número de tejidos.

   Los efectos anti-apoptosis de la adiponectina son considerables. Cuando las células son programadas  genéticamente para morir por activación de la caspasa 8, la adiponectina ejerce una poderosa actividad anti-apoptosis en diversas células, incluyendo cardiomiocitos y células β pancreáticas. Adicionalmente, en cáncer de mama, la adiponectina ejerce un efecto anti-metástasis, el cual  ha sido atribuido a la inhibición de la adhesión, invasión y migración de las células cancerosas, proceso regulado a través del eje AMPK-S6K de señalización celular. Sin embargo, el efecto pro-angiogénesis de la adiponectina puede producir crecimiento del tumor, pero este efecto está limitado a tumores ya establecidos. Como miembro de la familia Clq/TNF, la adiponectina no solo muestra homología estructural con la citoquina TNFα, sino que también actúa sobre el sistema inmune y la médula ósea. A diferencia del TNFα, la adiponectina antagoniza la inflamación reprogramando células inmunes. Por ejemplo, la adiponectina puede desviar células de Kupffer y otros macrófagos hacia un fenotipo anti-inflamatorio. Las acciones de la adiponectina como factor anti-fibrosis  se observan en muchos tejidos, particularmente en hígado, riñón y tejido adiposo. Los niveles elevados de adiponectina protegen contra la fibrosis hepática y renal. Más aún, la fibrosis de la piel disminuye como consecuencia de los niveles elevados de adiponectina, mientras la ausencia de adiponectina exagera la fibrosis dérmica. La regeneración tisular es otro rol clave que la adiponectina ejerce sistemáticamente. Los podocitos son constituyentes funcionales claves en el riñón. Mientras la ablación de podocitos en ratones con deficiencia de adiponectina causa insuficiencia renal irreversible, la sobre expresión de adiponectina produce una recuperación rápida de la función renal. Estos efectos regenerativos se extienden a otros tejidos, incluyendo a las células β pancreáticas, en las cuales la adiponectina apoya la reconstitución de células β después de daños apoptóticos.   

   La adiponectina se une al AdipoR y su unión puede ser aumentada por T-caderina. La señal AdipoR dispara rutas metabólicas en la célula blanco a través de la regulación de la biogénesis mitocondrial, la lipogénesis y la oxidación de ácidos grasos. Los efectos sobre el recambio de ceramidas constituyen la mayoría de los eventos de señalización proximales al receptor de los AdipoR. Las ceramidasas desacetilan la ceramida para formar esfingosina, la cual a su vez puede ser fosforilada por la esfingosina quinasa a esfngosina-1-fosfato (E1F). Un incremento de la relación E1F/ceramida inhibe la apoptosis e induce proliferación. Las acciones de los AdipoR producen un incremento en E1F, activando los receptores E1P (E1PR). La proteína G heterotrimérica G_αq media la señal disparada por AdipoR a través de la inducción de la función de la fosfolipasa C (FLC). Uno de los productos de la FLC es el inositol (1,4,5)-trifosfato (IP₃), el ligando del receptor IP₃. Esta señal provoca liberación de Ca²⁺ del retículo endoplásmico, lo cual resulta en la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) por la proteína quinasa dependiente de Ca²⁺/calmodulina (CAMKK). Los hígados resistentes a la insulina muestran una desregulación de la lipogénesis que eventualmente produce lipotoxicidad. Algunos aspectos de los efectos anti-lipotóxicos de la adiponectina pueden ser explicados por la oxidación de ácidos grasos. Los principales efecto supresores de la adiponectina sobre la lipogénesis en el hígado son mediados por la AMPK. La sensibilidad a la insulina es afectada por la señal AdipoR hepática. Debido a que  las altas concentraciones de ceramida pueden inhibir la señal insulina, la disminución de las concentraciones hepáticas de ceramida revierte la resistencia a la insulina. La ceramida actúa sobre la cascada de transducción de la señal insulina inhibiendo la proteína quinasa B (PKB) a través de la activación de la proteína quinasa Cζ y la proteína fosfatasa 2A. De acuerdo con este modelo, la señal AdipoR media la translocación de los transportadores de glucosa Glut4 a la membrana plasmática y, por tanto, aumenta la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo. La de-represión de la PKB inhibe a la FoxO, la cual regula positivamente la expresión de genes de enzimas de la gluconeogénesis como la glucosa 6-fosfatasa y la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. El adipoR también regula la expresión de la ciclooxigenasa 2 (COX2), la cual produce prostaglandina E (PGE2).

   En conclusión, producida y secretada predominantemente por las células grasas en el tejido adiposo, la adiponectina ejerce efectos sobre numerosos tejidos. La adiponectina forma estructuras de orden superior a través de la multimerización. El multímero de alto peso molecular es biológicamente la forma más activa en una diversidad de tejidos. Los efectos de la adiponectina van desde acciones anti-apoptosis y anti-inflamatorias hasta la sensibilización a la insulina.

Fuente: Straub LG, Scherer PE (2019. Metabolic Messengers: Adiponectin. Nature Metabolism 1: 334-339.

Copeptina y diabetes insípida

La arginina vasopresina (AVP) es la principal hormona reguladora de la homeostasis del líquido corporal. Es secretada por la hipófisis posterior en respuesta a estímulos osmóticos y no osmóticos. El principal estímulo osmótico es el incremento de la osmolalidad plasmática y el principal estímulo no osmótico es la hipovolemia. La AVP promueve la reabsorción de agua vía receptores V2 en el riñón y, por tanto, normaliza la hipertonicidad y el tono vasomotor. Los desórdenes de la homeostasis del líquido corporal son comunes y pueden ser divididos en circunstancias: hiper- e hipoosmolares. El clásico desorden hiperosmolar (deficiencia de líquido corporal relativa a soluto corporal) es la diabetes insípida y mientras el más común desorden hipoosmolar (exceso de líquido corporal relativo a soluto corporal) es el síndrome de antidiurésis inapropiada (SADI).

   La diabetes insípida pertenece al síndrome poliuria-polidipsia y se caracteriza por una alta formación de orina  de más de 50 ml por kg de peso corporal en 24 horas, acompañada por polidipsia de más de 3 litros en un día. Después de la exclusión de diuresis osmótica (como la hiperglucemia, por ejemplo), el diagnóstico diferencial del síndrome poliuria-polidipsia incluye la alteración de la síntesis de AVP (diabetes insípida central) o de la acción de la AVP (diabetes insípida nefrogénica) así como también la polidipsia primaria. El SADI es la principal causa de hiponatremia y se caracteriza por excreción de agua libre reducida y natriurésis secundaria, debido principalmente a un desbalance en la secreción de AVP. La medición de AVP teóricamente podría ayudar en la guía del diagnóstico y tratamiento de los desórdenes de líquido corporal. Sin embargo, la AVP es difícil de medir debido a los complejos requerimientos analíticos. La copeptina, segmento C-terminal del péptido precursor de AVP, es secretada en una cantidad equimolar con la AVP y puede ser medida fácilmente proporcionando un marcador confiable para la AVP.  Las ventajas de la copeptina sobre la medición de AVP son que solamente se requiere un pequeño volumen  de la muestra (50 µl de suero o plasma), no se necesitan procedimientos pre-analíticos y los resultados usualmente están disponibles en 0,5-2,5 horas. La copeptina es muy estable en plasma o suero ex vivo con una pérdida <20% de recuperación por al menos 7 días a temperatura ambiente y por 14 días a una temperatura de 4^oC, lo cual hace menos complicado el manejo de la muestra de sangre.

   La copeptina, detectada en 1992 en la hipófisis posterior de cerdos, deriva de la proteína precursora pre-provasopresina junto AVP y neurofisina II. La prohormona es empaquetada en gránulos neurosecretores de las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular en el hipotálamo. Durante el transporte axonal de los gránulos del hipotálamo a la hipófisis posterior, el clivaje enzimático de la prohormona genera los productos finales: AVP, neurofisina II y copeptina. La copeptina es un péptido glucosilado de 39 aminoácidos, con una región rica en leucina y una masa molecular de alrededor de 5 kDa. La función fisiológica de la copeptina es bastante desconocida, su posible rol como factor liberador de prolactina no ha podido ser confirmado. Otra función podría ser el involucramiento de la copeptina en el plegamiento del precursor de AVP a través de la interacción con el sistema calnexina-calreticulina en el retículo endoplásmico. La ruta de eliminación de copeptina aún no ha sido clarificada, algunos estudios a partir de los resultados que demuestran una correlación inversa de los niveles plasmáticos de copeptina y la tasa de filtración glomerular, sugieren un aclaramiento renal. Otro estudio reporta una cinética de decaimiento dos veces más larga   de la copeptina en comparación con la AVP (26 minutos vs 12 minutos) durante la estimulación osmótica y después de la supresión osmótica.

   Actualmente, el principal uso de la copeptina es su rol como marcador estable para las concentraciones de AVP en humanos. La correlación con la osmolalidad plasmática es más fuerte para la copeptina que para la AVP. Los estímulos para la copeptina son similares a los de la AVP. En este contexto,  el principal estímulo osmótico es el incremento en la osmolalidad y el principal estímulo no osmótico es una disminución en el volumen sanguíneo arterial y la presión arterial. Adicionalmente, el estrés somático, que se observa en todos los estados de las enfermedades graves, es también un determinante de la regulación de copeptina.  En efecto, algunos estudios observacionales confirman el carácter predictivo de la copeptina plasmática como un marcador no específico de estrés en varios estados de enfermedades agudas, incluyendo infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca  e infecciones del tracto respiratorio como neumonía, con niveles de copeptina superiores a 100 pmol/L en pacientes severamente enfermos. El incremento relacionado con el estrés es de mayor magnitud en comparación con el estímulo osmótico “clásico”.  La influencia del  estrés psicológico sobre la liberación de copeptina, en comparación con el estrés somático, es bastante limitada. El incremento en los niveles plasmáticos de copeptina también ha sido reportado en respuesta al ejercicio físico.

   El rango normal de los niveles plasmáticos de copeptina ha sido establecido en dos estudios clínicos con voluntarios sanos bajo condiciones normo-osmóticas. En el primer estudio, los niveles plasmáticos de copeptina se encuentran en el rango de 1,0 a 13,8 pmol/L con una concentración media de 4,2 pmol/L. El segundo estudio reporta resultados comparables  con niveles plasmáticos de copeptina que varían de 1,0 a 13,0 pmol/L. Los dos estudios reportan mayores niveles plasmáticos de copeptina en hombres que en mujeres. La diferencia en género es pobremente entendida. En un estudio observacional, en mujeres voluntarias, los niveles de copeptina no cambian significativamente durante el ciclo menstrual. Sin embargo, a través del ciclo menstrual, los cambios en estradiol se relacionan positivamente con la copeptina, mientras los cambios en otras hormonas sexuales no presentan esa característica.  Los niveles plasmáticos de copeptina no muestran variación significativa en respuesta al ritmo circadiano o la digestión, pero disminuyen significativamente (de 4,9 a 3,2 pmol/L, por ejemplo) después de la ingesta oral de líquido en cantidades relativamente pequeñas como 200-300 ml.

   El síndrome poliuria-polidipsia es un problema común en la práctica clínica con dos entidades principales: la diabetes insípida, central o nefrogénica, y la polidipsia primaria. La diabetes insípida central se caracteriza por una insuficiencia completa (diabetes insípida central completa) o parcial (diabetes insípida central parcial) de la secreción de AVP por la hipófisis posterior, mientras la diabetes insípida nefrogénica resulta de la resistencia a la AVP por los riñones. En ambos casos se produce poliuria hipotónica con polidipsia compensadora. La diabetes insípida central puede resultar de varias condiciones que afectan el sistema hipotálamo-neurohipófisis, incluyendo   trauma quirúrgico o accidental, tumores locales o metástasis, enfermedades inflamatorias/autoinmunes o enfermedades granulomatosas. Varios reportes describen también defectos genéticos en la síntesis de AVP que provocan formas hereditarias de diabetes insípida central. La forma más frecuente de diabetes insípida central involucra una alteración de la percepción de la sed e hipodipsia, lo cual puede resultar en hiponatremia. La diabetes insípida nefrogénica resulta de la carencia de reabsorción de agua mediada por acuaporina 2 (ACQ2) en el túbulo colector de la nefrona. Esto puede ser una consecuencia de mutaciones de los genes del receptor V2 de vasopresina o de la AQP2, secundariamente es disparada por desórdenes de electrolitos o inducida por ciertas drogas como el litio. El mecanismo patogénico de la polidipsia primaria, la cual se caracteriza por excesiva ingesta de agua, es menos claro. Como la excesiva ingesta de líquido crónica en los pacientes con polidipsia primaria provoca la regulación a la baja de los canales AQP2 en los riñones, el gradiente de concentración en la médula renal disminuye, haciendo difícil cualquier evaluación diagnóstica de la osmolalidad de la orina y el volumen urinario. La diferenciación entre las tres entidades antes mencionadas es importante pues las estrategias de tratamiento varían y la aplicación de un tratamiento equivocado puede ser  perjudicial.

   El nivel de copeptina estimulado osmóticamente ha sido validado recientemente en un estudio internacional de pacientes con diabetes insípida o polidipsia primaria. La infusión salina hipertónica provocó un diagnóstico correcto en 97% de los pacientes usando el nivel de copeptina >4,9 pmol/. La prueba también permitió distinguir pacientes con diabetes insípida parcial de pacientes con polidipsia primaria con 95% de diagnóstico correcto. Por tanto, la estimulación osmótica  por solución salina hipertónica es necesaria para obtener mediciones confiables de copeptina. Es importante señalar que la infusión salina hipertónica requiere un monitoreo de los niveles de sodio para asegurar un incremento en los niveles plasmáticos de sodio en el rango hiperosmótico mientras se previene la sobre estimulación osmótica. La rápida normalización de los niveles de sodio después de la estimulación osmótica  es crucial para garantizar  la seguridad de la prueba. Sobre la base de estos resultados, la prueba salina hipertónica puede ser usada como  reemplazo de la prueba de privación de agua indirecta en el diagnóstico diferencial del síndrome poliuria-polidipsia. Los niveles de copeptina pueden ser medidos directamente para diferenciar entre diabetes insípida central o nefrogénica. En pacientes con síndrome poliuria-polidipsia no muy claro, la determinación de los niveles basales de copeptina es recomendada para excluir la diabetes insípida nefrogénica.  Otro rol de la copeptina es su uso como marcador para el desarrollo de diabetes insípida después de cirugía de la hipófisis. La determinación de copeptina en el primer día postoperatorio después de cirugía de la hipófisis es útil para predecir el desarrollo de diabetes insípida central.

   La hiponatremia es definida como un nivel plasmático de sodio <135 mmol/L y se caracteriza por un relativo exceso de agua corporal en comparación con el sodio total del cuerpo.  La hiponatremia está asociada con una variedad de desórdenes subyacentes y puede ser dividida, de acuerdo con el volumen de líquido extracelular, en hipervolémica (insuficiencia cardiaca, cirrosis hepática, síndrome nefrótico), hipovolémica y euvolémica, con el SADI como causa común. El SADI generalmente se caracteriza por retención de agua y natriurésis  secundaria, pero su fisiopatología es compleja y pobremente entendida. El SADI puede provenir de una variedad de condiciones, por ejemplo infecciones, desórdenes del sistema nervioso central, drogas, dolor, estrés y un importante número de canceres. El principal criterio diagnóstico para SADI  incluye osmolalidad plasmática <275 mOsm/kg, osmolalidad de la orina >100 mOsm/kg,  concentración de sodio en orina >30 mmol/L, euvolemia y ausencia de insuficiencia adrenal, tiroidea o renal. La hiponatremia también puede ser disparada por el uso de diuréticos, polidipsia primaria o condiciones  endocrinas (insuficiencia adrenal, hipotiroidismo). La copeptina ha sido propuesta y evaluada como un marcador diagnóstico confiable y estable. Los resultados de un estudio con 106 pacientes no mostraron utilidad diagnóstica de la copeptina en la diferenciación de hiponatremia, pero la relación copeptina-sodio urinario ayudó a discriminar entre SADI y condiciones con disminución  del volumen sanguíneo arterial efectivo y, por tanto, hemodinámicamente estimuladas por la liberación de AVP (sensibilidad 85%, especificidad 87%). En un estudio observacional con 298 pacientes con hiponatremia hipoosmolar, los niveles plasmáticos de copeptina   eran claramente elevados >84 pmol/L indicando hiponatremia hipovolémica (especificidad 90%, sensibilidad 23%), mientras los niveles bajos <3,9 pmol/L indicaban polidipsia primaria (especificidad 91%, sensibilidad 58%).

   En conclusión, la copeptina es secretada en una cantidad equimolar con la AVP. Los principales estímulos para la copeptina son similares a los de la  AVP, esto es, un incremento en la osmolalidad plasmática y una disminución en el volumen y la presión arterial. La copeptina, en contraste con la AVP, es estable y puede ser medida fácilmente en suero o plasma. La copeptina es un nuevo parámetro en el diagnóstico diferencial del síndrome poliuria-polidipsia, los  niveles basales altos inequívocamente indican diabetes insípida nefrogénica y los niveles de copeptina estimulados por solución salina hipertónica permiten diferenciar entre diabetes insípida central y polidipsia primaria con una alta sensibilidad y especificidad. Por el contrario, en el SADI, la medición de copeptina es de poco valor diagnóstico.

Fuente: Refardt J et al (2019). Copeptin and its role in the diagnosis of diabetes insipidus and the syndrome of inappropriate antidiuresis. Clinical Endocrinology 91: 22-32.

Estradiol como una hormona masculina

Los estrógenos fueron demostrados en la orina de los hombres en 1920 y en el testículo en 1952. En 1937, se demostró que la administración de grandes dosis de testosterona a hombres incrementa la actividad estrogénica de su orina y se  sugirió la conversión in vivo de la testosterona en estrógenos. Los avances posteriores incluyeron la identificación, el aislamiento, la secuencia y la caracterización de la enzima aromatasa citocromo P450, producto del gen CYP19A1, responsable de la aromatización de testosterona a 17β-estradiol (E2)  y de androstenediona a estrona (E1), los principales estrógenos endógenos. Muchos otros esteroides endógenos no aromatizados, metabolitos de estrógenos y compuestos ambientales y farmacéuticos con diversas estructuras tienen actividad estrogénica menor.

  En el hombre, de ¼ a ½ del E2 circulante se origina  por secreción testicular  directa  y el resto resulta de la aromatización periférica de la testosterona, particularmente en tejido adiposo, músculo esquelético, hueso y cerebro. Las concentraciones plasmáticas medias de E2 son de alrededor  de 150 pmol/L en hombres jóvenes sanos y 90 pmol/l en adultos mayores sanos. La ruta metabólica predominante para el E2 es la oxidación reversible a E1 por la 17β hidroxiesteroide deshidrogenasa. E2 y E1 tienen hidroxilaciones irreversibles en los carbonos de las posiciones 2, 4 o 16 por enzimas citocromo p450, particularmente CYP1A2 y CYP3A4, localizadas en el hígado y otros tejidos. Los 4-hidroxi-estrógenos son similares en potencia a E2 y E1, mientras los 2-hidroxi-estrógenos son menos potentes y, debido a que retienen la afinidad de unión al receptor de estrógeno (ER), pueden ser relativamente anti-estrogénicos. Los metabolitos 2 y 4 hidroxilados pueden ser metilados a formas menos activas. Los 16α hidroxiestrógenos, incluyendo al estriol (E3), retienen menor actividad estrogénica. En una ruta metabólica paralela, los estrógenos y sus metabolitos son inactivados irreversiblemente a través de conjugación con sulfato, glucurónido o glutatión por enzimas de conjugación ampliamente distribuidas. Los estrógenos conjugados son excretados en la orina o la bilis, pero también pueden circular en la sangre  y alcanzar algunos tejidos en donde son desconjugados para liberar estrógenos activos. Algunos tejidos extra-gonadales poseen la capacidad para llevar a cabo la síntesis de novo de esteroides sexuales y/o metabolizar precursores circulantes, como la glándula adrenal que produce sulfato de dehidroepiandrosterona y expresa enzimas esteroidogénicas reportadas como no activas en los tejidos gonadales.

   Los receptores ERα y ERβ, codificados por los genes ESR1 y ESR2 respectivamente, son miembros de la familia de receptores nucleares. Existen múltiples isoformas de cada tipo de receptor, creadas por “splicing” diferencial de exones. Recientemente, ha sido identificado un ER transmembrana acoplado a proteína G (GPER). En hombres, los ER son expresados en tracto reproductivo, cerebro, sistema cardiovascular, hígado, hueso, tejido adiposo, islotes pancreáticos y músculo esquelético. La señal ER ocurre a través de distintas rutas. La clásica ruta dependiente de ligando involucra la dimerización del ER activado por ligando con unión directa a los elementos de respuesta a estrógenos (ERE) en los promotores de genes provocando la regulación de la transcripción. Los receptores ERα y ERβ se unen a los mismos ERE. Otras rutas dependientes de ligando involucran la unión del ER con correguladores y factores de transcripción adicionales, permitiendo la interacción con promotores de genes que no contienen ERE. El ER también puede ser activado para modular la transcripción de genes de una manera independiente de ligando, por quinasas de segundos mensajeros involucradas en la transducción de señal por receptores de factores de crecimiento. Hay también rutas no genómicas por las cuales la unión ER-ligando induce efectos fisiológicos rápidos.

   Las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo expresan ERβ pero no ERα. El E2 actúa sobre receptores ERα en neuronas que expresan kisspeptina, neuroquinina B y dinorfina (conocidas como KNDy) en el  núcleo infundibular del hipotálamo para regular indirectamente a las neuronas GnRH. El E2 también tiene efectos directos sobre la producción de gonadotropinas en la hipófisis. El E2 reduce la sensibilidad de la hipófisis a la GnRH y, por tanto, reduce la amplitud de los pulsos de hormona luteinizante (LH). Los estudios en humanos sugieren que la retroalimentación negativa mediada por E2 sobre la activación de gonadotropinas involucra acciones en el hipotálamo y la hipófisis.

   En humanos, los receptores ERα y ERβ son expresados en el tracto reproductor masculino incluyendo células germinales. La enzima aromatasa es expresada en células germinales inmaduras, espermatozoides, conducto deferente y epidídimo. Varios estudios sugieren un rol del E2 en  el descenso testicular y la espermatogénesis. El hecho que algunos hombres tengan función testicular normal a pesar de una carencia congénita de E2 podría estar relacionada con la ingesta de fitoestrógenos, aunque no hay evidencia directa de esto en humanos. Una explicación alternativa es que los hombres con deficiencia de aromatasa podrían retener la señal ERα independiente de ligando en el tracto reproductivo. Los estudios con hombres con ERα no funcional o deficiencia de aromatasa sugieren que el E2 no es esencial para la libido y la función eréctil. Sin embargo, en otros estudios, el E2 claramente ejerce un efecto positivo sobre el interés sexual y la función eréctil, independiente de testosterona.

   En la próstata, los estrógenos son sintetizados por la aromatasa en el estroma  y tienen acciones autocrinas y paracrinas. El ERα está localizado principalmente en las células  del estroma de la próstata, mientras el ERβ se encuentra principalmente en el epitelio. El GPER ha sido identificado en células del estroma y células epiteliales progenitoras. La activación del ERα tiene efectos proliferativos en la próstata, pero los efectos mediados por ERβ y GPER parecen ser antiproliferativos y anticarcinogénicos. Como resultado, el efecto neto de la señal estrogénica en la próstata normal o en células de cáncer de próstata es difícil de predecir, y los efectos biológicos pueden diferir entre la próstata sana y la próstata enferma.   La evidencia clínica es consistente con un efecto antineoplásico del tratamiento basado en estrógenos si se usa en dosis suprafisiológicas para reducir las concentraciones circulantes de testosterona.  Los estrógenos parecen tener un rol durante el desarrollo in útero de la próstata, un tiempo de alta exposición a estrógenos. Sin embargo, en modelos animales, la exposición a los estrógenos durante el desarrollo de la próstata  en tiempos y dosis no fisiológicos influye más tarde en el riesgo de cáncer de próstata. El E2 es importante en el crecimiento de la próstata estimulado por testosterona, aunque hay claramente efectos mediados por el receptor de andrógenos (AR) ilustrados por el hecho que los inhibidores de la enzima 5α-reductasa  (convierte testosterona en dihidrotestosterona, DHT), son efectivos en el tratamiento de los síntomas de la hipertrofia prostática benigna. 

   Los hombres con deficiencia congénita de aromatasa tienen alterada la secreción de hormona de crecimiento (HC) y bajos niveles de factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1). El E2 exógeno en estos hombres no es capaz de normalizar la secreción de HC, posiblemente debido al desarrollo anormal del eje HC-IGF-1 en una situación de deficiencia congénita de E2 o porque la restauración de la concentración de E2 circulante normal es insuficiente si la producción local de E2 se mantiene alterada. La evidencia de modelos preclínicos sugiere que el E2 es importante en la regulación de la secreción de HC por mecanismos directos e indirectos. La secreción pulsátil de HC se correlaciona positivamente con la concentración de E2. Los receptores ERα y ERβ son expresados en las células somatotrofas de la hipófisis, y los estudios in vitro demuestran que aunque el promotor HC carece de ERE, el E2 actúa vía ERα y ERβ para estimular al factor de transcripción positivo específico de hipófisis-1, un potente factor de transcripción HC, el cual a su vez   regula al alza la síntesis y liberación de HC en las células somatotrofas. Por otra parte,  a pesar de estimular la liberación de HC, el E2 inhibe la respuesta del IGF-1 hepático a la HC y el efecto neto del E2 sobre el IGF-1  depende de la exposición relativa de hipotálamo, hipófisis e hígado. El E2 inhibe la respuesta hepática del IGF-1 a la HC estimulando al supresor de la señal citoquina-2 (SOCS-2), el cual inhibe la fosforilación de  la Janus quinasa 2 (JaK2) en la ruta de señalización de la HC y, por tanto, la señal de transcripción para IGF-1. Entonces, el E2 más que la testosterona parece ser el principal esteroide sexual regulador del eje HC-IGF-1 en hombres.

   Los osteoblastos, osteocitos y las células del estroma de la médula ósea contienen ER y AR. El peso de la evidencia establece que el E2, actuando vía ERα, es el esteroide sexual predominante en el desarrollo y mantenimiento del esqueleto masculino. Los andrógenos tienen un rol más pequeño, aunque importante, particularmente en la promoción de la aposición periosteal para incrementar el tamaño del hueso en los varones. El E2 tiene múltiples acciones directas e indirectas sobre el hueso y el efecto neto es mantener el balance de la remodelación ósea reduciendo la resorción ósea e incrementando la formación de hueso. De acuerdo con los resultados de estudios preclínicos,  las acciones predominantes del E2 son inhibir la diferenciación y promover la apoptosis de osteoclastos y promover la diferenciación e inhibir la apoptosis de osteoblastos. El E2 altera la producción de citoquinas por el hueso y las células inmunes para limitar la resorción ósea, en particular reduciendo la producción del factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) por las células T y la relación de secreción ligando del receptor de factor nuclear kappa B (RANKL)/  osteoprotegerina (OPG) por las células del linaje osteoblasto. Adicionalmente, los efectos de ERα y ERβ independientes de ligando en las células del linaje osteoblasto son importantes para la mecanotransducción, el mecanismo homeostático por el cual la fuerza del hueso ante una carga es regulada de acuerdo con la potencia de los músculos que actúan sobre el hueso.

   El E2 tiene efectos dependientes de concentración sobre el crecimiento del esqueleto. En la pre-pubertad, el E2 circulante y tisular es extremadamente bajo y el crecimiento del esqueleto, más apendicular que axial, es mediado por el eje HC-IGF-1. El dimorfismo sexual del esqueleto no se manifiesta antes de la pubertad. Los varones son de mayor talla que las hembras, debido principalmente a un período más largo de crecimiento prepuberal que provoca una mayor longitud de las piernas. En la pubertad temprana, en varones y hembras, el aumento de las concentraciones circulantes y tisulares de E2 estimula el “estirón” del crecimiento puberal con aceleración del crecimiento del tronco y desaceleración del crecimiento apendicular. Los estudios preclínicos sugieren que el efecto del E2 sobre el incremento en el crecimiento lineal en varones durante la pubertad temprana es una acción indirecta a través de la estimulación del eje HC-IGF-1. En la pubertad tardía, la mayor disponibilidad de E2 en la placa de crecimiento en ambos sexos causa el cierre de dicha placa y el cese del crecimiento lineal. Este es un efecto directo del E2 que consiste en inhibir la proliferación -y promover la apoptosis- de condrocitos. Los mayores niveles de E2 en las hembras estimulan el  cese del crecimiento lineal más tempranamente  que en los varones quienes  tienen un período más largo de crecimiento intra-puberal y mayor longitud del tronco en la adultez. El pico de masa ósea en la finalización del crecimiento es un importante determinante del riesgo de fracturas. Es una función de la densidad  mineral ósea (DMO) y el tamaño del hueso. Durante la pubertad, los varones tienen mayor expansión del hueso periostial que las hembras, lo cual resulta en  mayor grosor cortical y mayor pico de masa ósea en la adultez. Las hembras tienen menos formación de hueso periostial y predominantemente incrementan el grosor cortical por aposición endocortical.

   El hipogonadismo severo en adultos mayores induce aceleración del remodelado óseo y deterioro en la densidad ósea y la microarquitectura. La evidencia experimental sugiere que estos efectos dependen principalmente del E2. En adultos mayores, los estudios epidemiológicos reportan más correlaciones entre E2 circulante y DMO, microestructura y fracturas que con testosterona y estos parámetros. El tratamiento con DHT, un andrógeno no aromatizable que disminuye las concentraciones de E2, reduce la DMO en hombres. Varios estudios sugieren que la alta tasa de  remodelado óseo y pérdida de hueso que ocurre en el hipogonadismo masculino se debe principalmente a la deficiencia de E2. Muchos estudios observacionales han encontrado una asociación entre E2 plasmático, particularmente E2 libre, y riesgo de fracturas en adultos mayores. En este contexto, los datos disponibles sugieren que, mientras la testosterona tiene efectos directos sobre el remodelado óseo y la microestructura del hueso y efectos indirectos a través de acciones anabólicas sobre el músculo esquelético, el E2 parece ser el esteroide sexual más importante para la salud ósea en hombres.

   En hombres, la actividad aromatasa ha sido reportada en músculo esquelético y tejido adiposo.  La aromatasa es fuertemente expresada en el estroma del tejido adiposo humano. Los receptores ER también son expresados en tejido adiposo humano y hay baja expresión de ERα en músculo esquelético humano. El E2 no parece ser importante para el tamaño o la fuerza del músculo esquelético. Los datos en humanos apoyan un rol del E2 en limitar la ganancia de grasa. Los hombres con deficiencia congénita de aromatasa generalmente son obesos con exceso de adiposidad abdominal. El tratamiento con DHT incrementa el tejido adiposo visceral en los hombres sin cambios en el tejido adiposo subcutáneo y la masa magra en comparación con los hombres tratados con testosterona. Dado que la DHT es no aromatizable y disminuye significativamente el E2 circulante, es posible inferir un efecto específico del E2 en limitar la masa grasa, particularmente en el tejido adiposo visceral. Otro posible mecanismo de este efecto es a través del metabolito de la DHT, 3βAdiol, un agonista del ERβ. El ERβ es expresado en el tejido adiposo humano y en los estudios preclínicos aparece como un regulador negativo de la adipogénesis inducida por el receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (PPARγ).

   Los hombres con diabetes tipo 2 generalmente expresan niveles plasmáticos bajos de testosterona, los niveles de E2 también son bajos y se correlacionan directamente con los niveles de testosterona. El E2 puede tener efectos beneficiosos sobre el metabolismo de la glucosa. Los hombres con deficiencia congénita de aromatasa tienen resistencia a la insulina, la cual mejora con el tratamiento con E2. En ratones machos, el E2 parece tener un efecto beneficioso directo, actuando vía ERα en el hígado para mejorar la sensibilidad a la insulina. Los estudios en roedores también sugieren efectos beneficiosos de la señal E2 sobre la sensibilidad a la insulina en otros tejidos como cerebro, músculo esquelético, tejido adiposo y células de los islotes pancreáticos. Con respecto a los efectos del E2 sobre el metabolismo de lípidos, las inferencias son limitadas debido a la carencia de estudios apropiadamente diseñados.

   La estructura y fisiología del cerebro y la cognición y conducta resultantes son sexualmente dimórficas. Las mayores diferencias estructurales y conductuales están relacionadas con la reproducción. Estas diferencias son atribuidas a los distintos patrones de secreción de hormonas gonadales y a los efectos de los genes contenidos en los cromosomas sexuales. En el desarrollo del cerebro de los mamíferos, el fenotipo “default” es considerado femenino, con la masculinización dependiente de la exposición a esteroides sexuales liberados por el testículo fetal en tiempos críticos (prenatal en primates, postnatal temprano en roedores). En roedores y otras especies animales, la masculinización perinatal, inducida por la testosterona gonadal, del cerebro definida por la conducta sexual típica del macho en la adultez, es dependiente de aromatización. El feto macho tiene mayores concentraciones cerebrales de E2 que la hembra porque únicamente en el macho, ocurre una producción prenatal significativa de esteroides gonadales. El E2 cerebral, formado localmente a partir de la testosterona gonadal, es responsable de genes masculinizantes no metilados epigenéticamente reprimidos. Las observaciones en humanos sugieren que la testosterona, actuando vía AR, es importante en el desarrollo cerebral masculino mientras cualquier evento dependiente de aromatización es menos importante.  Los hombres con deficiencia congénita de aromatasa tienen identidad de género masculina y orientación heterosexual. Por otra parte, los hombres que carecen de ERα funcional también tienen identidad de género masculina y orientación heterosexual, lo cual sugiere que el ERα no tiene un rol importante en la masculinización del cerebro humano. Entonces, mientras el E2, actuando localmente es crítico para la masculinización del cerebro durante el desarrollo en roedores, en hombres, la masculinización del cerebro parece estar relacionada con la señal testosterona vía AR.

   La exposición excesiva a estrógenos en hombres puede causar ginecomastia, hipogonadismo hipogonadotrópico y, si la exposición es pre-puberal, cierre prematuro de las epífisis que provoca corta estatura. Este fenotipo ocurre en el síndrome de exceso de aromatasa que resulta de rearreglos subcromosomales que aumentan la transcripción de aromatasa. La ginecomastia es el efecto más consistente de la exposición excesiva a estrógenos en hombres jóvenes y adultos. Además del síndrome de exceso de aromatasa, la ginecomastia ha sido descrita en casos de tumores testiculares que secretan estrógenos, proliferación de células de Sertoli en el síndrome Peutz Jegher, exceso de expresión de aromatasa por carcinoma hepatocelular, exposición ocupacional, abuso de esteroides androgénicos aromatizables y uso farmacológico intencional de estrógenos incluyendo hombres con cáncer de próstata. La ginecomastia también puede ocurrir sin exceso absoluto de estrógenos. El tejido mamario masculino expresa receptores ER y AR. En las hembras, los estrógenos estimulan el tejido mamario, mientras los andrógenos lo inhiben. Este concepto ha sido extrapolado a los hombres. La ginecomastia puede ocurrir en circunstancias donde hay deficiencia absoluta de andrógenos o donde la relación de testosterona libre circulante a E2 libre es reducida. Ejemplos de lo último incluye condiciones en las cuales aumenta la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHDG) como la tirotoxicosis o el envejecimiento, porque la SHBG se une a la testosterona más  ávidamente  que al E2, la elevación de SHBG reduce la testosterona libre más que el E2 libre. El síndrome de Klinefelter comúnmente causa ginecomastia. Los hombres con síndrome de Klinefelter tienen aumentada la relación E2/T circulante, lo cual sugiere un incremento en la aromatización de la testosterona disponible.

   En conclusión, en los hombres, el E2 circula en concentraciones que superan a las de las mujeres post-menopaúsicas y los receptores de estrógenos son expresados en tejidos reproductivos y somáticos.  La evidencia reciente demuestra que muchas acciones biológicas atribuidas históricamente a la testosterona en hombres son, al menos en parte, mediadas por el E2, producto de su aromatización. Los datos de estudios en humanos y animales sugieren que, en hombres, el E2 es una hormona importante en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-testicular, la función reproductiva, la regulación del eje hormona de crecimiento-factor de crecimiento similar a insulina1, crecimiento óseo y mantenimiento de la salud del esqueleto, composición corporal y metabolismo de la glucosa.

Fuente: Russell N, Grossmann M (2019). Estradiol as a male hormone. European Journal of Endocrinology 181: R23-R43. 

Biología de la resistina

En el año 2001, la resistina fue descrita por primera vez en ratones como una pequeña proteína circulante expresada y secretada específicamente por adipocitos (adipose-tissue-specific secretory factor, ADSF). Los niveles plasmáticos de resistina aumentan marcadamente en modelos de ratones de obesidad genética o inducida por dieta. Sobre la base de estos datos, la resistina ha sido propuesta como un potencial enlace entre  obesidad y diabetes e implicada en el desarrollo de resistencia a la insulina. En el ratón, el gen de la resistina es  expresado casi exclusivamente en adipocitos blancos y células sanguíneas. Esta observación indica que la  resistina puede actuar a través  de un mecanismo paracrino. La resistina es producida durante la diferenciación de los adipocitos y antagoniza los efectos de la insulina  disminuyendo la captación de glucosa en adipocitos, células musculares y otros tejidos. En varios estudios con modelos de ratones, la resistina ha sido identificada como una proteína asociada con inflamación pulmonar, por lo que ha sido llamada proteína encontrada en la zona inflamatoria 3 (FIZZ3). Adicionalmente, en ratones, la resistina se encuentra predominantemente en la forma α-hélice  y en la circulación puede encontrarse como proteínas de alto peso molecular (HMW) y bajo peso molecular (LMW).

   En humanos, células sanguíneas mononucleares, macrófagos y células de la médula ósea son la fuente primaria de la resistina circulante. En el tejido adiposo humano, la producción de resistina refleja predominantemente la secreción por células inflamatorias no adipocitos residentes en ese tejido.  En menor extensión, la resistina se observa en hipófisis, hipotálamo, células epiteliales del tracto gastrointestinal, glándulas adrenales, músculo esquelético, páncreas, bazo, células trofoblásticas de la placenta y tejido sinovial. Las condiciones inflamatorias están asociadas con incremento en los niveles circulantes de resistina. La expresión y secreción de resistina en células mononucleares son inducidas por estímulos inflamatorios, lo cual incrementa los niveles circulantes de resistina, creando un círculo vicioso, donde la resistina aumenta la inflamación.

   La resistina ejerce efectos biológicos a través de mecanismos endocrinos, paracrinos y autocrinos en un amplio rango de procesos fisiológicos y  patológicos. La implicación de la  resistina en la función del sistema cardiovascular y en el cáncer, particularmente en la diseminación de metástasis, es de especial interés clínico, Sin embargo, estos roles de la resistina son pobremente entendidos. Por otra parte, la resistina está involucrada en el control de los niveles sanguíneos de glucosa, el metabolismo de lípidos, la regulación de las células   somatotropas de la hipófisis y el centro de la saciedad en el hipotálamo, la modulación de células del sistema nervioso central,  la síntesis y secreción de citoquinas pro-inflamatorias y la diferenciación de monocitos en macrófagos.  La resistina también afecta la contractilidad cardiaca, la actividad de células de músculo liso, la permeabilidad endotelial, la función renal y la remodelación ósea.

   La resistina humana es codificada por un gen (RETN) que se localiza en el cromosoma 19p13.3. El precursor de la resistina es una molécula de 12,5 kDa (108 aminoácidos) con el 59% de secuencia idéntica con su contraparte murino. La resistina es miembro de las moléculas similares a resistina (RELM), una familia de pequeñas proteínas ricas en cisteína con actividad similar a la de las hormonas que inician procesos inflamatorios. En humanos, la resistina muestra un cambio conformación reversible dependiente de concentración, el cual es considerado como responsable de sus actividades fisiológicas y patológicas. Normalmente, la concentración plasmática de resistina en humanos varía de 7 a 22 ng/ml. Adicionalmente, se han reportado varias isoformas de resistina que resultan de “splicing” alternativo. La resistina humana se encuentra principalmente en dos conformaciones diferentes: un oligómero con peso molecular de 660 kDa y un triméro con peso molecular de 45 kDa, los cuales  biológicamente  son más activos en humanos que en ratones y cruciales para las propiedades pro-inflamatorias de la resistina (promueven la secreción de factor de necrosis tumoral (TNF) e interleuquina (IL) 1β, -6, -8 y -12, la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y  la inhibición de eNOS). La resistina también estimula la liberación de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) y la activación del factor nuclear kappa B (NF-κB).

   Los mecanismos por los cuales la resistina ejerce sus efectos biológicos son entendidos solo parcialmente. El principal rol fisiológico de la resistina puede ser la modulación de las respuestas inflamatoria, inmune y auto-inmune. En macrófagos humanos, la resistina induce citoquinas pro-inflamatorias y promueve la expresión de moléculas de adhesión celular, incluyendo la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1), la molécula de adhesión intercelular-1 (ICAM-1) y la MCP-1; así como también la expresión del ligando de quimioquina (dominio C-C) 2 (CCL2), con lo cual contribuye a la quimiotaxis y al reclutamiento de leucocitos en el  sitio de la inflamación. Durante la inflamación patológica, la liberación de resistina por monocitos/macrófagos es incitada por citoquinas pro-inflamatorias como proteína C-reactiva (CRP), IL-1, IL-6, IL-12 y TNF-α (a través de la activación de NF-κB) o por otros estímulos pro-inflamatorios, como peptidoglucanos y endotoxinas. En los vasos sanguíneos, la resistina dispara la proliferación de músculo liso vascular y la disfunción endotelial, promoviendo la adhesión endotelio-monocito y la infiltración de monocitos. Más aún, la resistina puede activar directamente el sistema complemento.

   El receptor de resistina es aún desconocido. Sin embargo, algunos autores sugieren que los efectos pro-inflamatorios de la resistina pueden ser mediados por su unión al receptor similar a toll 4 (TLR4). Otros autores sugieren que la decorina (DCN) podría actuar como un receptor de resistina en el ratón. Otros potenciales candidatos a receptor de resistina son: el receptor orfan similar a tirosina quinasa-1 (ROR-1), el receptor del factor similar a insulina-1 (IGF-1R) y la proteína asociada a adenil ciclasa 1 (CAP1). Específicamente, la resistina unida a CAP1 podría provocar un incremento de cAMP intracelular, aumentando la actividad de la proteína quinasa A (PKA) y el NF-κB y, en última instancia, promover la producción de citoquinas inflamatorias. Varias cascadas de señalización intracelular son disparadas por la  resistina: la señal NF-κB vía activación de PI3K/AKT, la cascada adenil ciclasa/cAMP/PKA, el sistema MAP quinasa (MAPK), el canal de calcio tipo L  sensible a voltaje con entrada de  calcio y activación de la fosfolipasa C (PLC) que provoca la liberación de calcio de compartimentos intracelulares como el retículo endoplásmico.

   La resistina activa la transcripción de genes pro-inflamatorios, citoquinas y quimioquinas vía NF-κB, contribuyendo a la proliferación de células de musculo liso vascular (VSMC) y causando disfunción endotelial.  La estimulación de células sanguíneas mononucleares sanguíneas periféricas (PBMC) con resistina resulta en la translocación dependiente de dosis de las subunidades p65 y p50 del NF-κB del citoplasma al núcleo. La ruta NF-κB juega un rol clave en la osteoclastogénesis y es considerada una ruta especialmente importante para la remodelación ósea inducida por resistina, el incremento en la expresión de resistina inducida por hiperglucemia, el desarrollo de resistencia a la insulina, la estimulación de citoquinas pro-inflamatorias en macrófagos y PBMC y la disfunción endotelial. Otro mecanismo por el cual la resistina estimula la producción de citoquinas pro-inflamatorias es la fosforilación y la posterior activación de proteínas de transducción de señal, p38, JNK y ERK. La resistina, a través de la activación de ERK1 y ERK2, induce la proliferación de células de músculo liso de arteria coronaria humana, impactando los eventos de la estenosis vascular. La resistina también genera estrés oxidativo, el cual es un mecanismo clave para activar la ruta de señalización MAPK e inhibir la expresión del gen de la eNOS. Asimismo, la resistina reduce la biodisponibilidad de NO induciendo la proliferación de VSMC y causando disfunción endotelial. A su vez, la reducción de la biodisponibilidad de NO provoca alteración de la vasodilatación, aumento de la incidencia de trombosis, permeabilidad vascular, angiogénesis y adhesión celular. En conjunto, estos eventos contribuyen a la ateroesclerosis, la promoción del daño endotelial y la  inflamación de vasos sanguíneos y tejidos perivasculares, acelerando el inicio de enfermedades cardiovasculares.

   La resistina está implicada en un amplio rango de procesos fisiológicos y patológicos como ateroesclerosis, enfermedades cardiovasculares, hígado graso no alcohólico, osteoporosis, cáncer, asma, enfermedad de Crohn, enfermedad renal crónica, enfermedades metabólicas, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedades autoinmunes (lupus eritematoso). Más aún, los datos recientes demuestran que los altos niveles de resistina pueden provocar insuficiencia renal. La evidencia reciente indica que la resistina tiene un rol en la obesidad, el síndrome metabólico (SM) y la DMT2, aunque la resistina podría tener efectos opuestos en comparación con otras adipoquinas. Por ejemplo, la adiponectina, una adipoquina secretada principalmente por el tejido adiposo blanco, facilita los efectos de la insulina sobre los hepatocitos y mejora el metabolismo de la glucosa y los ácidos grasos. Los altos niveles de resistina están asociados con bajos niveles de adiponectina, lo cual antagoniza el rol protector de la adiponectina, promoviendo la inflamación y enfermedades como el SM. La asociación entre resistina y obesidad es más fuerte en mujeres que en hombres, aunque algunos estudios reportan resultados opuestos. La dieta y el ejercicio físico disminuyen los niveles de resistina, lo cual típicamente se acompaña con una reducción del índice de masa corporal (IMC) y la masa grasa. Entonces, aunque la resistina humana no deriva de célula grasa, la proteína está asociada con la obesidad y responde a los cambios en la masa de tejido adiposo.

   La resistina ejerce sus efectos glucorreguladores estimulando la producción hepática de glucosa. En este contexto, la resistina  disminuye la expresión del receptor de insulina y la actividad de la enzima glucógeno sintetasa al tiempo que incrementa la actividad de la enzima glucógeno fosforilasa. El resultado es un menor contenido de glucógeno en el hígado debido a la atenuación de la glucogénesis y el incremento en la glucogenolisis. Los componentes del SM están  interrelacionados a través de la hiperinsulinemia subyacente y la inflamación, en las cuales la resistina juega un rol importante. Los estadios iniciales del desarrollo de SM –pero no el SM ya establecido- pueden estar asociados con altos niveles de resistina. Esto puede deberse a un mayor estado inflamatorio en los estadios iniciales del SM. La resistina también contribuye fuertemente al inicio de la DMT2, la cual es un factor de riesgo adicional para una mayor morbilidad y mortalidad en sujetos obesos. Los altos niveles de resistina incrementan la incidencia de hipertensión  arterial en mujeres sin DMT2 y están relacionados con infarto de miocardio y eventos isquémicos recurrentes. Sin embrago, los mayores niveles de resistina se encuentran en pacientes con DMT2 y se correlacionan positivamente con las complicaciones de la diabetes gestacional y las enfermedades cardiovasculares.

   En varios estudios, la resistina es considerada una causa mayor de ateroesclerosis y enfermedades cardiovasculares, incluyendo insuficiencia cardiaca y eventos cardiacos isquémicos. Más aún, la resistina está involucrada en las rutas moleculares de la angiogénesis, la migración de trombosis,  la proliferación VSMC y el incremento en la expresión de MCP-1 y VCAM-1 en células endoteliales vasculares, indicando un posible mecanismo por el cual la resistina puede contribuir a la ateroesclerosis. El Health ABC Study demostró una asociación entre los niveles de concentración de resistina y eventos de enfermedades cardiovasculares como la insuficiencia cardiaca en adultos mayores. En cardiomiocitos de rata adulta, la sobre expresión de resistina reduce la contractilidad y las velocidades de contracción y relajación. En experimentos in vitro, los macrófagos promueven la calcificación de la válvula aortica a través de la producción de citoquinas con eventos pro-calcificantes directos sobre las células intersticiales valvulares. Los adultos mayores con altos niveles de resistina tienen aumentado el contenido de calcio valvular y mayor densidad de macrófagos.

   La resistina tiene un efecto anoréxico que provoca disminución de la masa corporal e incremento de enzimas lipogénicas y citoquinas pro-inflamatorias en el hígado. En varios estudios, los niveles plasmáticos de resistina se correlacionan positivamente con los niveles de triglicéridos y apoproteína B (APO B) e inversamente con los niveles de lipoproteína de alta densidad colesterol (HDLc) y apoproteína A1 (APO A1). Otros estudios indican que la resistina juega un rol activo en la génesis de placas ateroescleróticas, provocando daño focal en los vasos sanguíneos y lesiones isquémicas, incrementando el riesgo de trombosis. La resistina media la disfunción endotelial a través de la liberación de endotelina-1 (ET-1), la expresión de VCAM-1, ICAM-1, receptores de factor de crecimiento de endotelio vascular (VEGFR), metaloproteinasas de la matriz (MMP) y MCP-1; la resistina también reduce el factor asociado al receptor de  TNF-3  (TRAF3), un inhibidor clave de la señal CD40 en células endoteliales. Posteriormente, la disfunción endotelial incrementa la expresión, producción y liberación de resistina. In vivo, la resistina incrementa el tamaño, la progresión, la desestabilización y la vulnerabilidad  de la placa ateroesclerótica. Los resultados de los estudios clínicos indican una relación entre los niveles plasmáticos de resistina y la presencia y severidad de la enfermedad de arteria coronaria. 

   La resistina emerge como un factor capaz de modular la función renal. En primer lugar, los altos niveles de resistina se correlacionan positivamente con reducción de la función renal. Más aún, altos niveles de resistina se encuentran en pacientes con insuficiencia renal crónica y/o asociada con complicaciones clínicas. En varios estudios, los niveles plasmáticos de resistina son altos en adultos mayores con enfermedad renal crónica avanzada, particularmente en pacientes que reciben hemodiálisis. Por otra parte, la resistina juega un rol en la patogénesis del hígado graso no alcohólico y la esteatohepatitis no alcohólica. En varios estudios, la resistina circulante se correlaciona positivamente con los grados de esteatosis hepática y con la presencia y severidad de la inflamación y la fibrosis. La resistina también puede estar asociada con cirrosis hepática, los niveles de resistina aumentan en los estadios avanzados de la cirrosis hepática. En los pacientes con pancreatitis aguda, los niveles de resistina se correlacionan con la severidad de la enfermedad, la necrosis del tejido y las complicaciones clínicas.

   En el hueso, la resistina es expresada principalmente por los osteoblastos maduros. Los resultados de los estudios in vitro demuestran que la resistina incrementa la osteoclastogénesis mientras induce una débil diferenciación de pre-osteoblastos en osteoblastos. Los niveles elevados de resistina han sido detectados en pacientes con artritis reumatoidea (AR), osteoartritis (OA) y artritis psoriásica. Los elevados niveles de resistina en pacientes con OA indican el rol catabólico de la resistina. Adicionalmente, la resistina puede ser detectada en las articulaciones inflamadas de pacientes con AR y OA. En plasma y líquido sinovial, los niveles de resistina son elevados después de lesiones articulares traumáticas. La resistina incrementa la expresión de MMP-1, MMP-13 y ADAMTS-4 en condrocitos articulares humanos. La resistina puede estimular la síntesis de citoquinas inflamatorias como IL-6 y TNF-α, así como también de PGE2. Por otra parte, la resistina estimula la degradación de proteoglucanos e inhibe la producción de colágeno tipo 2 en cartílagos humanos.

   La producción de resistina ha sido observada en el hipotálamo, donde modula la conducta alimentaria y la ingesta de alimentos e inhibe la liberación de neuropéptidos. Los niveles de resistina están alterados en el líquido cerebro-espinal de pacientes con enfermedad de Alzheimer (EA). La resistina también provoca disfunción mitocondrial, la cual está asociada con el proceso de EA. Fisiológicamente, la resistina estimula el metabolismo mitocondrial y los altos niveles de resistina reducen el potencial transmembrana mitocondrial, provocando daño mitocondrial irreversible. Los monocitos y las células inmunocompetentes, típicamente presentes en las placas de la EA, incrementan la concentración de resistina. Un estudio in vitro reciente demuestra que la resistina induce resistencia a la insulina a través del TLR4 y el incremento de la señal insulina contribuye a la EA. Más aún, la resistina, al aumentar la inflamación, promueve el desarrollo de SM y desordenes cardiovasculares, los cuales son factores de riesgo para la EA.

   El envejecimiento es un proceso biológico complejo y multifactorial definido como disminución dependiente de edad, o progresivo con la edad (gradual), en la función fisiológica intrínseca después de la madurez, provocando un incremento en la tasa de mortalidad.  Con el envejecimiento aumenta la prevalencia de anormalidades metabólicas. Estas anormalidades incluyen obesidad, dislipidemia, hipertensión arterial y resistencia a la insulina, provocando un mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares. En particular, los adipocitos modulan la actividad de  pre-adipocitos, células endoteliales y monocitos/macrófagos debido a que incrementan la producción de citoquinas pro-inflamatorias (IL-1β, IL-6, IL-8, IL-10 y TNF-α), hormonas (leptina, adiponectina, resistina), ácidos grasos libres no esterificados,  PAI-1 y angiotensinógeno. Esto provoca inflamación, la cual media muchos aspectos del envejecimiento. En este complejo cuadro de alteraciones metabólicas relacionadas con la edad, los niveles de resistina también muestran un incremento relacionado con la edad. En los adultos mayores, la resistina aumenta en todas las situaciones de inflamación.

   En conclusión, la resistina es una pequeña proteína secretada que regula el metabolismo de la glucosa en los mamíferos. Los altos niveles de resistina inducen resistencia a la insulina y ejercen efectos pro-inflamatorios. En este contexto, la resistina juega un rol importante en varias enfermedades metabólicas, inflamatorias y autoinmunes. Recientemente, la resistina ha sido incluida entre las características del envejecimiento debido a su rol mediador en la inflamación, la disfunción mitocondrial, la apoptosis y la reducción de la actividad del tejido adiposo.

Fuente: Acquarone E et al (2019). Resistin: a reappraisal. Mechanisms of Ageing and Development 178: 46-63.