Péptidos como moduladores epigenéticos

El término epigenética se refiere a alteraciones heredables en la expresión de genes y la estructura de la cromatina debidas a modificaciones bioquímicas que no cambian la secuencia primaria de nucleótidos de los genes. Estas alteraciones pasan a la descendencia por modificaciones epigenéticas en las células germinales. Los principales mecanismos de la epigenética incluyen metilación de ADN, modificaciones post-translacionales de histonas (hPTM), remodelación de la cromatina y ARN no codificantes. Estas modificaciones epigenéticas son influenciadas por factores ambientales y de estilo de vida como dieta, microbioma, actividad física y contaminantes/toxinas. Más aún, los diferentes mecanismos epigenéticos pueden afectarse unos a otros. Por ejemplo, la metilación de histonas puede ayudar directamente a la metilación de ADN y, a su vez, la metilación del ADN puede actuar como molde para modificaciones de histonas. La desregulación epigenética está involucrada en una variedad de enfermedades y la naturaleza reversible de las modificaciones epigenéticas las convierte en interesantes blancos terapéuticos. El control epigenético puede ser disfuncional durante el desarrollo embrionario, posiblemente causado por incremento en el estrés oxidativo en los espermatozoides y resultar en enfermedades congénitas como la enfermedad de Hirschsprung. Más tarde en la vida, la regulación epigenética adversa puede  resultar en una variedad de enfermedades como cáncer, desórdenes  sanguíneos, desórdenes neurológicos y neurodegenerativos y desórdenes respiratorios.

   Las metilaciones de ADN son las modificaciones epigenéticas más comunes: un grupo metilo es transferido de la S-adenosilmetionina (SAM) a la posición 5´del anillo citosina por una ADN metiltransferasa (DNMT) y generalmente está correlacionada con represión de genes por bloqueo directo de la unión de unión de factores de transcripción o por reclutamiento de remodeladores de la cromatina. La metilación de ADN juega roles importantes en la estabilidad del genoma y los cambios anormales en la metilación de ADN están asociados con diferentes formas de cáncer. La metilación de ADN es un proceso relativamente estable mientras la desmetilación, la cual es necesaria para la reprogramación de genes, ocurre vía dilución pasiva o un proceso activo de hidroximetilación.

    Las histonas se asocian con el ADN para formar complejos nucleosomas. La compactación nucleosoma del ADN protege al genoma de agentes que dañan al ADN y permite empacar todo el ADN en el núcleo. Las modificaciones de histonas mejor estudiadas son la acetilación por enzimas histona acetiltransferasas (HAT) y la metilación por enzimas histona metiltransferasas (HMT). La acetilación neutraliza la carga positiva de lisina en las histonas, lo cual resulta en el no plegamiento de la cromatina y la activación de genes, mientras la metilación ejerce sus funciones indirectamente por reclutamiento de proteínas no histonas y el  resultado (activación o represión de genes) depende del dominio mono-di-trimetilado de la histona, la combinación específica de modificaciones y la localización de la histona a lo largo de la secuencia genética.  La reversión del fenómeno es catalizada por desacetilasas (HDAC)  y  desmetilasas, respectivamente.  Hay 18 HDAC diferentes identificadas y clasificadas en cuatro clases diferentes. Otras modificaciones de histonas son la butirilacion y la succinilación. Todas estas modificaciones pueden alterar la expresión de genes remodelando la cromatina, pero también juegan roles importantes en la respuesta al daño del ADN. Adicionalmente, las histonas pueden ser reemplazadas durante el ciclo celular por variantes de histonas, las cuales son codificadas por genes separados. Estas variantes pueden cambiar las propiedades de la cromatina desestabilizando al nucleosoma y alterando el patrón de hPTM, lo cual puede influir en la transcripción de genes, la replicación y reparación de ADN, el empaquetamiento y la segregación.

   Los ARN no codificantes (ncARN) también actúan como reguladores de la maquinaria epigenética. La mayoría de estas moléculas ARN no codifican proteínas pero ejercen una variedad de funciones, incluyendo la regulación de la expresión de genes y la metilación de ADN. Las funciones reguladoras de los ncARN son controladas por modificaciones epitranscriptómicas. Los ncARN se clasifican de acuerdo con su tamaño: los ncARN< 200 nucleótidos son llamados ARN no codificantes cortos (miARN, siARN, piARN), mientras los ncARN> 200 nucleótidos son llamados ARN no codificantes largos (lncARN). El grupo más conocido y más investigado de los ncARN es el de  micro ARN (miARN). Estas moléculas ARN tienen una longitud de 19-24 nucleótidos y reprimen la expresión de genes. Los miARN reconocen 6-7 nucleótidos en la región 5´no transladada (“región semilla”) de sus blancos y guían un complejo silente inducido por ARN (RISC) al mARN blanco. Cuando el miARN está completamente unido con su blanco, actúa como una endonucleasa y degrada al mARN. Sin embargo, en la mayoría de los casos, los miARN  son solo parcialmente complementarios e inhiben la translación por re-locación del complejo  mARN-miARN-RISC para procesar los cuerpos donde ocurre la degradación de mARN. Dado que la región semilla es relativamente corta, un miARN es capaz de regular cientos de genes diferentes. Los miARN también regulan la expresión de otros ncARN. Al presente, más de 1800 potenciales miARN han sido identificados. Los siARN tienen un mecanismo de acción similar, pero difieren de los miARN por la fuente de origen y en la estructura. Los lncARN pueden actuar como precursores de ncARN cortos o regular la expresión de genes en diferentes niveles, principalmente por remodelación de la cromatina. Estudios recientes reportan que los lncARN, a pesar de su nombre, pueden tener una función codificante para péptidos pequeños.

   Los péptidos son moléculas de menos de 50 aminoácidos que ejercen una variedad de funciones en el cuerpo humano y son capaces de modular los mecanismos epigenéticos. Dependiendo del péptido, estos efectos son directos o indirectos por unión a receptores y activación de cascadas de señalización intracelular. En el núcleo, estos péptidos cortos (di, tri y tetrapáptidos) interactúan directamente con el ADN en la región promotora del gen, causando separación de las bandas  e inicio de la transcripción del gen. Si este es el caso, estos péptidos cortos de cuatro o menos aminoácidos pueden ser considerados como una clase separada de reguladores epigenéticos. Otro mecanismo de acción propuesto es la unión de estos péptidos a la región promotora del gen haciéndola inaccesible para las DNMT, lo cual resulta en regiones promotoras no metiladas y activación del gen. En este caso, los péptidos cortos actúan como inhibidores de la metilación del ADN. Estos péptidos cortos pueden ser formados endógenamente por clivaje proteolítico de proteínas nucleares o por síntesis después que ellos penetran las membranas citoplasmática y nuclear. Estos péptidos están involucrados en la regulación epigenética del envejecimiento y pueden tener efectos promotores de la salud como la supresión del incremento relacionado con la edad de la expresión de metaloproteasas de matriz y la apoptosis dependiente de caspasas.

   El amiloide beta (Aβ) es un péptido de 37-43 aminoácidos que forma parte de las placas seniles en la enfermedad de Alzheimer (EA) y reduce la metilación de ADN global pero incrementa la metilación de ADN en la región promotora del gen neprilisina, una enzima responsable de la degradación del Aβ, por tanto, regula a la baja su propia producción. Los oligómeros solubles de Aβ también son capaces de disminuir la captación de cisteína en neuronas humanas causando una disminución de los niveles intracelulares de glutatión, acompañada por una disminución global de metilación de ADN, lo cual puede contribuir a la patología de la EA. En pacientes con síndrome de Down, los niveles plasmáticos aumentados de Aβ y la metilación disminuida de tres CpGs predicen el envejecimiento en adultos. Este hallazgo indica que el Aβ contribuye al envejecimiento acelerado que se observa en los pacientes con síndrome de Down. Entonces, los péptidos endógenos son capaces de regular la expresión de genes y ejercer sus propios efectos selectivamente incrementando o disminuyendo la metilación de ADN.

   Los efectos de los péptidos endógenos no se limitan a la metilación del ADN, también tienen efectos sobre las modificaciones de histonas. El péptido pro-islote humano (HIP) contiene 14 aminoácidos y es usado para el tratamiento de la diabetes porque incrementa la masa de células β y mejora el control de la glucemia. Este péptido promueve la diferenciación de células progenitoras pancreáticas derivadas de feto humano promoviendo la expresión de diferentes factores de transcripción pro-islote a través de la fosforilación e inhibición del factor de transcripción FOXO1. Esta inhibición provoca una reducción de la unión de menina a la región promotora de los factores de transcripción pro-islote y una posterior disminución del reclutamiento de  metiltransferasas H3K9. Entonces, el péptido HIP actúa sobre la metilación de histonas mediante un efecto represivo indirecto en la región promotora de los factores de transcripción pro-islote. Los péptidos endógenos también afectan la expresión de ncARN. El péptido natriurético B (BNP), una hormona cardiaca secretada por el miocardio atrial y ventricular, promueve la apoptosis de células miocárdicas durante el daño por isquemia-reperfusión regulando al alza al lncARN LSINCT5. Este lncARN regula la apoptosis de células miocárdicas a través de la activación de la ruta caspasa-1/IL-1β causando insuficiencia cardiaca crónica. Estos efectos podrían explicar el incremento en el riesgo de mortalidad  después del tratamiento con nesiritide, una forma recombinante del BNP.

   Los péptidos beta-casomorfino-7 (BCM7) y GM7, liberados por digestión hidrolítica de la caseína y la gliadina, respectivamente, disminuyen la captación de cisteína en neuronas y células gastrointestinales a través de la activación de receptores opioides. Esta disminución es acompañada por un incremento en la oxidación de glutatión intracelular y la metilación del ADN en las posiciones +65 a +80 de los sitios de transcripción de genes, lo cual resulta en la regulación a la baja de varios genes de la ruta de transulfuración y el ciclo de metionina. Estos resultados sugieren que los péptidos derivados de la leche y el trigo ejercen efectos antioxidantes importantes durante el desarrollo postnatal por mecanismos epigenéticos.  El BCM7 también promueve la neurogénesis de stem cells neuronales disminuyendo la metilación de ADN global. Por otra parte, el lunasin, un péptido de 43 aminoácidos derivado de la soya, es capaz de inhibir la acetilación de histonas de H3 y H4 y exhibe marcadas actividades anti-cáncer. En su extremo terminal carboxilo, el péptido contiene ocho residuos Asp cargados negativamente que actúan como inhibidores de las acetilaciones de H3 y H4 cargadas positivamente. Esta secuencia es inmediatamente precedida por un dominio Arg-Gli-Asp,  responsable de la adherencia a la matriz extracelular   facilitando la penetración celular del péptido y una estructura α-hélice de 9 aminoácidos que guía y une el lunasin a las proteínas histonas. Recientemente se ha encontrado que este péptido también ejerce efectos beneficiosos en enfermedades neurodegenerativas como la EA.

   Los péptidos derivados de alimentos también ejercen efectos reguladores sobre la transcripción de ncARN. Por ejemplo, en la medicina tradicional china, una mezcla de  péptidos derivados de tortuga modulan la expresión de 101 miARN diferentes en células de cáncer gástrico humano. Muchos de los miARN regulados al alza tienen acciones supresoras de tumor, lo que hace a estos péptidos potenciales blancos terapéuticos. Los efectos de los péptidos derivados de alimentos sobre la epigenética y su posible uso en el tratamiento de enfermedades hacen que estos productos sean tema de discusión acerca de si deben ser considerados alimentos funcionales o productos medicinales (también llamados productos “borderline”). Si un producto con péptidos epigenéticos bioactivos es clasificado como producto medicinal o producto alimenticio depende de características como composición, efecto farmacológico, manera de uso, dosis, distribución y familiaridad con los riesgos de los consumidores.

   Los péptidos con efectos epigenéticos también se pueden encontrar en el ambiente y son producidos principalmente por especies microbianas. La romidepsina, un producto de la fermentación de Chromobacterium violaceum, es la primera droga basada en péptido con efectos epigenéticos aprobada por la FDA. Se trata de un inhibidor de HDAC (HDACi) de amplio espectro, pero activo principalmente contra la clase 1 de HDAC. En la célula, el enlace disulfuro del péptido es reducido liberando tiol en el proceso. Este tiol interactúa con atomos de zinc en el sitio de la HDAC dependiente de zinc, inhibiendo, por tanto, su actividad. Otros depsipéptidos como espiruchostatinas (A, B y C), FR901375, largazole, plitidepsina, burkholdacs (A y B) y tailandepsina B pertenecen al mismo grupo de romidepsina y tienen mecanismos similares. Las espiruchostatinas, las burkholdacs y tailandepsina B se originan a partir de la bacteria Burkholderia thailandensis. Los compuestos burkholdacs difieren de las espiruchostatinas por la sustitución de metionina por alanina. FR901375 y largazole son estructuralmente relacionados con la romidepsina y producidos a partir de la fermentación de Pseudomonas chlororaphis y la cianobacteria marina Symploca sp, respectivamente. La plitidepsina es un depsipéptido cíclico que se origina a partir de la Aplidium albicans con efectos sobre células cancerosas que resultan en la detención del ciclo celular, la inhibición del crecimiento y la inducción de apoptosis por diferentes rutas.

   Una segunda clase de péptidos HDACi son los tetrapéptidos cíclicos, a la cual pertenecen la chlamidocina, la apicidina, el FR235222, las  microsporinas (A y B), las azumamides (A-E) y la trapoxina A. La chlamidocina es un metabolito micótico con alta potencia como HDACi que induce hiperacetilación de histonas H3 y H4 que resulta en detención del ciclo celular G2/M e inducción de apoptosis por activación de la caspasa-3.   Adicionalmente, la chlamidocina regula a la baja a la survivina, un inhibidor de la apoptosis expresado selectivamente en los tumores. Las microsporinas A y B son aisladas del hongo marino Microsporum gypseum y junto con las azumamides A-E derivadas de la esponja Mycale izuensi, son los primeros tetrapéptidos cíclicos aislados  de especies marinas con acción inhibidora contra HDAC.  El FR235222 es un metabolito aislado del hongo Acremoniun sp que muestra actividades inmunosupresoras, capaces de inhibir la proliferación de células T y la producción de linfoquinas a través de la inhibición de desacetilsas de histonas. La trapoxina A es aislada del hongo parasito Helicoma ambiens y muestra actividad inhibidora de HDAC. La apicidina es estructuralmente análoga a la trapoxina A, también muestra actividad inhibidora de HDAC y tiene efectos similares a los de la chlamidocina.

   La desmetilasa específica de L-lisina 1 (LSD1) es una enzima remodeladora de cromatina que remueve grupos metilos de la lisina en posición 4 de la histona H3. Esta enzima juega un rol importante en el cáncer y su sobre expresión resulta en el silenciamiento de genes supresores de tumor. Actualmente se encuentran bajo investigación clínica en humanos  diferentes inhibidores basados en péptidos; estos péptidos son análogos de la región de la H3 que es sustrato de la LSD1y actúan como antagonistas de la LSD1. Por otra parte, la EZH2 es una metiltransferasa de histona que cataliza la di y trimetilación de la lisina en posición 27 de la H3 y está relacionada con la represión de genes. La sobre expresión de esta enzima se ha correlacionado con varios tipos de canceres debido al silencio epigenético de importantes genes supresores de tumor. Los péptidos sintéticos también interactúan con miARN inhibiendo su maduración, lo cual resulta en la supresión de la formación de miARN y la regulación al alza de los genes blancos de miARN. Por ejemplo, el LK-LIC/K6W/L8C es un péptido ampifílico que se une al asa terminal del pre-miR29b, el cual madura a miR29b e induce apoptosis de células cancerosas. Los estudios indican que los péptidos sintéticos pueden promover o inhibir la maduración mediada por Dicer (la enzima responsable de la maduración de miARN) de pre-miARN a miARN maduro y, por tanto, regulan al alza importantes genes supresores de tumor o regular a la baja oncogenes que son sobre expresados en muchos canceres.

   Los péptidos pueden tener un efecto sobre múltiples aspectos de la regulación epigenética. Sin embargo, la expresión de péptidos endógenos también es regulada por mecanismos epigenéticos. Por ejemplo, durante la suspensión de fumado de cigarrillo o de consumo de alcohol, la expresión de péptidos natriuréticos y vasopresina es regulada por patrones cambiantes de metilación de ADN en las regiones promotoras de los péptidos. Por otra parte, en el cáncer, los mecanismos epigenéticos son responsables de la expresión de péptidos específicos de cáncer. Asimismo, las HDAC son capaces de regular a la baja la expresión de péptidos antimicrobianos.  

   En conclusión, péptidos de diferentes fuentes (endógenos, derivados de alimentos, ambientales y sintéticos) son capaces de influir en varios aspectos de la regulación epigenética. Los péptidos cortos endógenos pueden bloquear la metilación de ADN y por consiguiente regula la expresión de genes. Los péptidos que entran al cuerpo por digestión de proteínas relacionadas con los alimentos pueden regular la metilación de ADN y/o la acetilación de histonas mientras los péptidos ambientales, sintetizados por bacterias, hongos y esponjas marinas, principalmente inhiben la desacetilación de histonas. Por otra parte, los péptidos sintéticos pueden revertir o inhibir diferentes modificaciones epigenéticas de histonas. Los péptidos también pueden influir en la expresión de ncARN, como lncARN, y la maduración de miARN.

Fuente: Janssens Y et al (2019). Peptides as epigenetics modulators: therapeutic implications. Clinical Epigenetics 11:101.

Sirtuinas en endocrinología

El regulador de información silente, también conocido como sirtuina desacetilasa dependiente de NAD, es un miembro de la clase III de las desacetilasas de histonas, colectivamente llamadas sirtuinas (SIRT). La familia sirtuina de mamíferos está compuesta por siete miembros, SIRT1 a SIRT7, las cuales se caracterizan por un centro catalítico de 275 aminoácidos y extremos N-terminal y C-terminal de longitud variable. Las SIRT pueden desacetilar una variedad de factores de transcripción, incluyendo FOXO (forkhead box O), p53, factor nuclear-κB (NF-κB), receptor hepático X (LXR), coactivador del receptor γ activado por proliferador de peroxisoma-1α (PGC-1α), coactivador de la transcripción regulado por la proteína de unión de los elementos de respuesta del AMPc 2 y período homólogo 2.

   Las SIRT llevan a cabo una amplia variedad de funciones en los sistemas humanos, incluyendo enfermedades metabólicas asociadas con la obesidad, enfermedades endocrinas, cáncer y envejecimiento. Por ejemplo, la SIRT1 activada mejora la sensibilidad a la insulina en hígado, músculo esquelético y tejido adiposo y mantiene la homeostasis de función y masa de células entre las células β del páncreas, lo cual sugiere que la SIRT1puede ser un blanco terapéutico para la prevención de enfermedades relacionadas con la resistencia a la insulina como síndrome metabólico y diabetes mellitus tipo 2.  Adicionalmente, la activación de SIRT1 mediada por la lipasa de triglicéridos promueve la autofagia/lipofagia como medio para controlar el catabolismo de gotas de lípidos y la oxidación de ácidos grasos en el hígado. En mamíferos, la SIRT1 puede desacetilar y, por tanto, desactivar la proteína p53. La SIRT1 también estimula la autofagia a través de la prevención de la acetilación de proteínas (vía desacetilación) requeridas para la autofagia como ha sido demostrado en cultivos de células y tejidos embrionarios y neonatales, lo cual proporciona un enlace entre la expresión de sirtuinas y la respuesta celular a la limitación de nutrientes debida a restricción calórica.  Más aún, la SIRT1 desacetila y afecta la actividad del complejo PGC-1α/EERα, el cual es esencial para la regulación metabólica.

   El estrógeno 17β-estradiol (E2) induce CD34 y regula a la baja a la SIRT1. La pérdida de CD34 inhibe la reducción de SIRT1 y su actividad enzimática inducida por el E2, lo cual demuestra que el E2 regula a la baja a la SIRT1 a través de CD34. Por otra parte, la hipoxia estimula el eje CD38/SIRT1/p53. Está bien establecido que la proteína p53 acetilada induce la muerte celular por apoptosis. Entonces, el E2 promueve la apoptosis inducida por hipoxia a través de la ruta CD38/SIRT1/p53. La SIRT1 también está involucrada en la capacidad de la L-serina para prevenir la ingesta de alimento y mejorar el estrés oxidativo y la inflamación. En modelos de ratones envejecidos, la L-serina previene la ingesta de alimento y la ganancia de peso corporal relacionada con el envejecimiento a través de la regulación de la ruta de la leptina y los neuropéptidos anorexigénicos neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (AgRP). Adicionalmente, el rol anti-oxidativo y anti-inflamatorio de la L-serina es apoyado por la disminución de los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) y citoquinas pro-inflamatorias (IL-1β e IL-6), lo cual es significativamente regulado por las rutas SIRT1 y NF-κB. La administración de L-serina por tiempo prolongado reduce la ingesta de alimento y mejora el estrés oxidativo y la ruta SIRT1/NFκB en el hipotálamo de ratones viejos. Más aún, la SIRT1 en el cerebro controla la homeostasis metabólica sistémica, regula la función mitocondrial y promueve la neuroprotección en el contexto de isquemia cerebral y desórdenes neurodegenerativos. La SIRT1 también está involucrada en el mecanismo regulador del eje hipotálamo-hipófisis con relación al mantenimiento de la homeostasis.

   Los niveles elevados de SIRT1 regulan algunas condiciones relacionadas con enfermedades como obesidad, enfermedades cardiovasculares y neurodegeneración. En modelos de ratones con enfermedad renal diabética (ERD), la SIRT1 tiene roles protectores. La SIRT1 es un potencial blanco para el tratamiento de la ERD. En este contexto, varios activadores de la SIRT1 atenúan la ERD, incluyendo resveratrol, puerarina y BF175 (agonista específico de SIRT1). Los activadores de la SIRT1 también tienen roles beneficiosos en las enfermedades neurodegenerativas. Por otra parte, varios trabajos describen el rol de la SIRT1 en el cáncer con especial énfasis en el cáncer de órganos secretores. En estos trabajos, los autores describen la asociación entre la sobre expresión de SIRT1 y pobre supervivencia de pacientes con cáncer de hígado o pulmón. Los resultados demuestran que la supervivencia desfavorable está asociada con la sobre expresión de SIRT1 para tumores sólidos. Por tanto,  los eventos moleculares y los procesos biológicos mediados por SIRT1 podrían ser un mecanismo subyacente para metástasis y la SIRT1 un blanco terapéutico para la inhibición de metástasis. Otro estudio reporta el efecto estimulador de la SIRT1 sobre el programa de genes termogénicos en “stem cells” mesenquimales en adipocitos de médula ósea humana.

   Además de la SIRT1, otras moléculas de la familia sirtuina también juegan roles importantes en la secreción endocrina. En particular, hay trabajos que reportan los roles de las sirtuinas en varios procesos asociados con la resistencia a la insulina, incluyendo inflamación, disfunción mitocondrial, metabolismo de la glucosa y metabolismo de lípidos. Así como los roles de las sirtuinas en las rutas metabólicas de músculo esquelético, tejido adiposo e hígado. En este contexto, SIRT1, SIRT2, SIRT3 y SIRT6 son reguladores positivos de la resistencia a la insulina, mientras SIRT4 y SIRT7 regulan negativamente la secreción de insulina y la oxidación de ácidos grasos. Actualmente, la función de la SIRT4 es una de las menos conocida y estudiada de la familia sirtuina. Sin embargo, hay trabajos que reportan funciones metabólicas de la SIRT4 mitocondrial en varios tejidos y su rol como supresor tumoral. Otros trabajos describen las funciones y mecanismos de la SIRT7 en la regulación celular y la enfermedad.

   En conclusión, las sirtuinas son miembros de la clase III de desacetilasas de histonas que pueden desacetilar una variedad de factores de transcripción. Las sirtuinas llevan a cabo diversas funciones en enfermedades metabólicas relacionadas con la obesidad, enfermedades endocrinas, cáncer y envejecimiento. La SIRT1, la más estudiada de las sirtuinas, mejora la sensibilidad a la insulina y promueve la apoptosis para controlar la oxidación de ácidos grasos en el hígado. La SIRT1 también regula la función mitocondrial y promueve la neuroprotección en condiciones de isquemia cerebral y desórdenes degenerativos. La sobre expresión de SIRT1 está asociada con pobre supervivencia en pacientes con cáncer. Además de la SIRT1, otras sirtuinas juegan roles importantes en la secreción endocrina, particularmente en los procesos relacionados con la resistencia a la insulina.  

Fuente: Li T et al (2019). SIRT family in endocrinology. Frontiers in Endocrinology 10: 347.

Hepatoquinas inducidas por el ejercicio

Los efectos beneficiosos del ejercicio en el cuerpo son numerosos, particularmente las respuestas adaptativas en muchos órganos que confieren protección contra enfermedades metabólicas como la obesidad y la diabetes tipo 2 (DT2). Estudios recientes sugieren que las mioquinas liberadas por el músculo esquelético en reposo y/o durante el ejercicio pueden estar, al menos en parte, involucradas en los efectos beneficiosos del ejercicio. Las mioquinas inducidas por el ejercicio pueden actuar localmente para regular el metabolismo energético del músculo esquelético, mejorando la sensibilidad a la insulina, la función mitocondrial o la inflamación. Las mioquinas también participan durante y después del ejercicio en las relaciones del músculo esquelético con otros órganos como tejido adiposo, hígado y páncreas. Por otra parte, diversos estudios demuestran que el hígado es un órgano endocrino que puede liberar en la circulación sanguínea proteínas (hepatoquinas) que alteran la homeostasis corporal en reposo y durante el ejercicio. Las hepatoquinas pueden ser beneficiosas o perjudiciales en el contexto de las enfermedades metabólicas regulando rutas de señalización involucradas en el metabolismo energético. La evidencia reciente sugiere que el ejercicio puede modular la expresión de algunas hepatoquinas (factor de crecimiento de fibroblasto 21, fetuina-A, proteína similar a angiopoyetina 4, folistatina) y que el hígado participa en las relaciones entre tejidos durante la actividad física.

   Los efectos beneficiosos del ejercicio en el contexto de los desórdenes metabólicos son numerosos. Un estudio reciente revela que el ejercicio, independientemente de la pérdida de peso, mejora la esteatosis hepática. Por otra parte, las investigaciones de los últimos años se han enfocado en la búsqueda de los mecanismos moleculares involucrados en los efectos beneficiosos del ejercicio regular. Una posible explicación reside en los factores secretados durante el ejercicio. Primero, debido a su rol en la locomoción, la investigación se ha centrado principalmente en el músculo esquelético. La mioquina mejor caracterizada es la interleuquina 6 (IL-6), la cual es  liberada y secretada por el músculo esquelético al contraerse durante el ejercicio y estimula la producción hepática de glucosa para asegurar la energía que se necesita para la contracción muscular. La IL-6 derivada del músculo esquelético trabaja como un sensor de energía para incrementar la liberación de sustratos energéticos por el hígado y el tejido adiposo. Segundo, debido a su rol central en los desórdenes asociados con la obesidad, el tejido adiposo y las adipoquinas también han sido investigadas. En este contexto, un estudio reciente en pacientes con DT2 demuestra que un programa de ejercicio aeróbico cambia significativamente los niveles de leptina, pero no altera los niveles de adiponectina. Tercero, varios estudios reportan que el ejercicio puede disparar la secreción de proteínas derivadas del hígado en respuesta al ejercicio. Actualmente, está claro que una simple sesión de ejercicio es acompañada por la producción de proteínas secretadas del hígado. Las hepatoquinas también pueden mediar los efectos beneficiosos del ejercicio crónico o, al menos, representan biomarcadores de las mejoras metabólicas inducidas por el ejercicio.

  El factor de crecimiento de fibroblasto 21 (FGF21) es una proteína de 24 kDa que actúa en la superficie celular  a través de  un complejo receptor compuesto por un receptor clásico de FGF (FGFR1c) y el correceptor β-kloto. El FGF21 es altamente expresado en el hígado de roedores y humanos, juega un rol en el metabolismo de lípidos y glucosa y puede mejorar desórdenes relacionados con el metabolismo. Aunque es expresado en una variedad de tejidos, en condiciones fisiológicas la expresión del gen FGF21 aumenta en el hígado y en menor extensión en el cerebro y el páncreas. Debido a que las concentraciones circulantes  de FGF21 aumentan con la obesidad, la DT2 y el hígado graso no alcohólico, el FGF21es considerado un marcador de desórdenes metabólicos. Por otra parte, independientemente del índice de masa corporal, el contenido hepático de triglicéridos es el mayor determinante de la producción de FGF21 en el hígado. El ejercicio altera la expresión de FGF21. La producción de FGF21 por el hígado durante el ejercicio parece ser regulada por una acción sinérgica de la relación glucagón/insulina y los niveles de ácidos grasos libres (AGL). Esto resulta en la activación la ruta: AMPc/factor de transcripción activante 4(ATF4)/receptor activado por proliferador de peroxisoma (PPAR)α. La hiperinsulinemia o la resistencia a la insulina en el hígado  pueden alterar la secreción de FGF21 inducida por el ejercicio. La producción hepática de FGF21 inducida por el ejercicio puede representar uno de los mecanismos celulares involucrados en las adaptaciones metabólicas en respuesta al ejercicio. Adicionalmente, el FGF21 interactúa con muchos tejidos y su producción durante el ejercicio puede facilitar las interacciones entre diversos órganos.

   La fetuina-A es una glucoproteína de 64 kDa, codificada por el gen AHSG,  que es  conocida como ligando del receptor similar a Toll 4 (TLR4). Este receptor es expresado en varios órganos y más específicamente en tejidos involucrados en el metabolismo de sustratos como el hígado, el tejido adiposo y el músculo esquelético. La fetuina-A también se une a la subunidad β del receptor de insulina y ha sido propuesta como biomarcador de enfermedades metabólicas. Los niveles circulantes de fetuina-A se correlacionan con alteración de la tolerancia a la glucosa, resistencia a la insulina, DT2 y fibrosis hepática. Adicionalmente, varios trabajos sugieren que la fetuina-A puede jugar un rol en la patogénesis de desórdenes metabólicos. En este contexto, modelos in vivo e in vitro de resistencia a la insulina refuerzan la idea que la fetuina-A es regulada al alza y liberada en las disrupciones metabólicas. Cuando es secretada, la fetuina-A representa un ligando endógeno para el TLR4, una ruta de señalización  a través de la cual los AGL inducen resistencia a la insulina, infiltración de macrófagos e inflamación en adipocitos. La fetuina-A también puede promover la resistencia a la insulina a través de la unión directa a la subunidad β del receptor de insulina, provocando una disminución de la actividad tirosina quinasa del receptor. El ejercicio provoca una disminución significativa de la concentración plasmática de fetuina-A  a través de la regulación a la baja de la ruta TLR4, un mecanismo que contribuye al efecto beneficioso del ejercicio crónico en enfermedades asociadas con inflamación de bajo grado como la obesidad y la DT2. Varios estudios sugieren que el ejercicio regular, a través de la disminución de los niveles circulantes de fetuina-A,  mejora la sensibilidad a la insulina en el hígado y el organismo en general en pacientes con enfermedad metabólica. Entonces, si el ejercicio regula la expresión de fetuina-A, esto puede ser un mecanismo por el cual la actividad física  puede influir en el desarrollo de la enfermedad metabólica.

   La proteína similar a angiopoyetina 4 (ANGPTL4) es una proteína glucosilada de 45 a 60 kDa que pertenece a la familia del gen similar a angiopoyetina. El mARN de la ANGPTL4 es expresado en el hígado, pero también en el tejido adiposo y, en menor extensión, en el músculo esquelético. Está bien establecido que la ANGPTL4 participa en la regulación del metabolismo de lípidos a través de la estimulación de la lipolisis en adipocitos en estado de ayuno y la inhibición de la actividad de la lipoproteína lipasa (LPL). La LPL es una enzima responsable de la hidrolisis de los triglicéridos que se encuentran en las lipoproteínas circulantes ricas en triglicéridos, lo cual resulta en AGL que pueden ser almacenados u oxidados. La sobre expresión de ANGPTL4 en ratones resulta en un dramático incremento en triglicéridos y colesterol circulantes asociado con una disminución de la actividad de LPL. Con relación al metabolismo de la glucosa, el rol de la ANGPTL4 no está claro. En humanos, la producción de ANGPTL4 en respuesta al ejercicio se lleva a cabo en el hígado  sin contribución del músculo esquelético. La relación glucagón/insulina y los AGL juegan un rol clave en la producción hepática de ANGPTL4. La relación glucagón-insulina a través de la activación de la ruta AMPc/PKA dispara la producción de mARN de ANGPTL4 en hepatocitos.   Entonces, los datos de los estudios recientes sugieren que  la ANGPTL4 es una hepatoquina inducida por el ejercicio y que el músculo esquelético no está involucrado en el incremento de la concentración plasmática de ANGPTL4. No obstante, la producción de ANGPTL4 por el músculo esquelético durante el ejercicio puede tener una función autocrina. Como la ANGPTL4 es una hepatoquina inducida por el ejercicio, este mecanismo podría participar en la adaptación del metabolismo de lípidos a la actividad física. Por otra parte, dado que la ANGPTL4 parece jugar un rol importante en el metabolismo de lípidos del músculo esquelético, esta hepatoquina puede participar en la relación inducida por el ejercicio entre el hígado y el músculo esquelético.

   La folistatina (Fst) es una glucoproteína plasmática miembro de la familia TGFβ. La Fst fue descrita  primero por su rol en la reproducción, pero también está implicada en la regulación de la hipertrofia de músculo esquelético antagonizando a la miostatina. Estudios recientes reportan que la Fst es altamente expresada en  hígado, músculo esquelético, tejido adiposo blanco y tejido adiposo marrón. Hay dos isoformas Fst: Fst 288 y Fst 315. Los niveles de Fst aumentan en pacientes con DT2 y se correlacionan positivamente con HbA1c, glucosa sanguínea en ayunas y alteración de la tolerancia a la glucosa. Adicionalmente, hallazgos recientes reportan que la cirugía bariátrica disminuye significativamente los niveles de Fst y esto se correlaciona con mejoría de la concentración de HbA1c en pacientes obesos con diabetes. En línea con estas observaciones, las investigaciones in vivo e in vitro apoyan la idea que la Fst juega un rol clave en el metabolismo de la glucosa. La Fst es liberada en la circulación sanguínea por el hígado en respuesta al ejercicio agudo. Esta secreción puede ser explicada parcialmente por un incremento en la relación glucagón/insulina durante el ejercicio. La evidencia sugiere que la Fst es una hepatoquina inducida por el ejercicio, pero poco se sabe acerca de su adaptación a largo plazo al ejercicio regular. Sin embargo, debido a sus propiedades biológicas, se puede especular que la Fst participa en la adaptación celular al ejercicio y en la prevención de enfermedades metabólicas. Adicionalmente, la Fst podría mediar la relación entre órganos inducida por el ejercicio.

   En conclusión, el hígado es un órgano endocrino que libera en la circulación sanguínea proteínas específicas llamadas hepatoquinas. Algunas de estas hepatoquinas están involucradas en la homeostasis metabólica del cuerpo y participan en el desarrollo de enfermedades metabólicas. Por otra parte, hepatoquinas como FGF21, fetuina-A, ANGPTL4 y folistatina son producidas y secretadas por el hígado en respuesta al ejercicio. Dos mecanismos que disparan la liberación de hepatoquinas por el hígado en respuesta al ejercicio son la relación glucagón/insulina y los niveles de AGL. Los cambios hormonales durante el ejercicio generalmente ocurren para asegurar ajustes cardiovasculares, la disposición de sustratos energéticos y/o la hidratación. Por tanto, la secreción de hepatoquinas actúa como un mecanismo para la adaptación al ejercicio. Adicionalmente, las hepatoquinas inducidas por el ejercicio participan en las relaciones del hígado con otros tejidos.

Fuente: Ennequin G et al (2019). Role of exercise-induced hepatokines in metabolic disorders. American Journal of Physiology: Endocrinology and Metabolism  317: E11-E24.

Kisspeptina en la periferia

La función reproductiva es manejada por un complejo sistema neuro-hormonal, con la considerable contribución del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). El eje HHG está dividido en tres niveles principales con las siguientes señales reguladoras: (1) hipotálamo: hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH); (2) hipófisis: gonadotropinas (hormona luteinizante, LH y hormona estimulante del folículo, FSH); (3) gónadas: esteroides sexuales y péptidos. En la regulación del sistema reproductivo, las neuronas GnRH son el centro principal y su control es complicado, pues un amplio rango de tipos de células y moléculas de señalización convergen directa o indirectamente en la red de neuronas GnRH. Muchos reguladores de las neuronas GnRH actúan a través de receptores acoplados a proteína G (GPCR). El receptor KISS1R (también conocido como GPR54) es uno de los GPCR más importante en el control neuroendocrino de la función reproductiva y su ligando kisspeptina (KP) tiene un efecto significativo sobre el hipotálamo. La señal kisspeptina también está involucrada en la regulación local de los tejidos reproductivos periféricos, particularmente ovario, testículo, útero y placenta.

   La KP es un péptido Arg-Fen-NH₂ (RF-amida) codificado por el gen KISS1. En humanos, el gen KISS1 está localizado en el cromosoma 1q32.11 y codifica un péptido de 145 aminoácidos que es clivado en cuatro péptidos más cortos: KP-54, KP-14, KP-13 y KP-10 de 54, 14, 13 y 10 aminoácidos, respectivamente. Estos péptidos muestran un decapéptido (KP-10) C-terminal común, el cual es requerido para la unión con el receptor KISS1R. En humanos, la KP es sintetizada en dos secciones del hipotálamo: el núcleo arqueado (ARC) y el núcleo periventricular ventral anterior (AVPV). La unión de la KP al KISS1R activa la ruta fosfolipasa C en las células  hipotalámicas, provocando cambios en la actividad celular. La evidencia actual sugiere que la señal KP es esencial para el inicio de la pubertad. La pérdida de la función del KISS1R causa hipogonadismo hipogonadotrópico (HH) en humanos y una manifestación del HH es la insuficiencia para el establecimiento de la pubertad debido a la alteración de la secreción de gonadotropinas. Por el contrario, las mutaciones que causan hiperactividad del KISS1R en humanos provocan pubertad precoz central. Estos resultados sugieren que la KP juega un rol integral en la regulación del inicio de la pubertad.

   La expresión de Kiss1/kiss1r ha sido descrita en los ovarios de diferentes especies, incluyendo humanos. Debido a que el mARN de kiss1 es expresado principalmente en las células granulosas, estas células son consideradas como el principal sitio de síntesis de KP. El pico de LH puede estimular directamente la síntesis de KP a través de receptores de LH en las células granulosas. La expresión del mARN de KISS1 muestra un patrón específico de célula y estado bajo  regulación por LH. En los folículos en crecimiento de roedores y humanos, la KP está presente en las células tecales; en los folículos preovulatorios, la KP comienza a aparecer en las células basales de la  capa granular;  después de la ovulación, la KP puede ser detectada en el cuerpo lúteo. Estos resultados demuestran que la distribución de KP en el ovario tiene una significativa especificidad temporal y espacial, lo cual sugiere que el sistema KP/KISS1R lleva a cabo funciones en diferentes estados fisiológicos en el ovario.

   La expresión del mARN de Kiss1 aumenta gradualmente de la infancia a la adolescencia. Bajo condiciones de aporte nutricional óptimo, la administración de KP en el ovario reduce el número de folículos antrales e incrementa el número de folículos preovulatorios y estos cambios estructurales son revertidos por la administración de péptido 234 (P234),  antagonista de KP. Más aún, la administración de KP en ratas incrementa los niveles plasmáticos de hormona anti-mülleriana (AMH). La AMH, un marcador de reserva ovárica, es  secretada por folículos secundarios y puede  inhibir la activación de folículos primordiales por retroalimentación negativa. El eje FSH/FSHR es responsable del crecimiento folicular, pero la KP puede bloquear el incremento en la expresión  FSHR provocado por isoproterenol (un agonista β-adrenérgico). Entonces, la KP regula negativamente el desarrollo de folículos pre-antrales induciendo la producción de AMH y reduce la sensibilidad a la FSH a través de la inhibición de la inducción de la expresión de FSHR por activadores simpáticos, reduciendo, por tanto, el reclutamiento de folículos primarios.

   La KP promueve la maduración del oocito y el mecanismo puede involucrar la regulación al alza la expresión de C-MOS, factor de crecimiento y diferenciación 9 (GDF9)  y proteína morfogenética de hueso 15 (BMP15). Aun en ausencia de células del cúmulus, la KP puede incrementar la maduración del oocito porque el Kiss 1r  es expresado en los oocitos durante la maduración in vitro. Entonces, la KP puede actuar continuamente y directamente sobre los oocitos de una manera autocrina-paracrina. Cuando un oocito adquiere capacidad meiótica, aumenta la expresión del mARN de Kiss1. Sin embargo, cuando el oocito progresa hacia la primera y segunda división de la meiosis, la expresión del mARN de Kiss1 disminuye. Por tanto, el efecto de la KP sobre la maduración del oocito puede ser realizado a través de la regulación  de la meiosis.

   El pico de LH juega un rol crucial en la ovulación  a través de la inducción de la regulación al alza de la ciclooxigenasa 2 (COX-2) y la producción de prostaglandinas. El inhibidor no selectivo de COX-2, indometacina, inhibe significativamente la expresión del mARN de Kiss1 en el ovario de la rata y disminuye la eficiencia de la ovulación, lo cual sugiere que Kiss1 puede ser un blanco de la COX-2. Por otra parte, la KP estimula la secreción de progesterona por las células del cuerpo lúteo a través de la ruta de señalización ERK1/2. Por el contrario, la KP no promueve la secreción de estrógenos por las células luteales en la rata. Sin embargo, la KP aumenta significativamente la expresión de receptores de estrógenos en las células granulosas luteinizadas, lo cual sugiere que la KP puede incrementar la sensibilidad a los estrógenos. Adicionalmente, la KP derivada del ovario regula la secreción de LH.

   Hay diferencias significativas en la distribución testicular del sistema KP/KISS1R entre mamíferos y no mamíferos. Más aún, hay diversos patrones de distribución de KP/KISS1R en una misma especie o en especies similares. En ratones, el inicio de la expresión testicular de Kiss1/Kiss1r coincide con la formación de espermatozoides, lo que sugiere una relación entre la espermatogénesis y el sistema testicular KP/Kiss1r en mamíferos. Por otra parte, la KP  inhibe la quimiotaxis y la migración celulares, lo cual juega roles importantes en las primeras etapas de la espermatogénesis. La KP, en las últimas etapas de la espermatogénesis,  puede inducir cambios en la motilidad e hiperactivación de los espermatozoides humanos, posiblemente causados por el incremento en la concentración intracelular de Ca²⁺. Entonces, la KP es un importante regulador de la espermatogénesis aunque no parece ser necesaria para este proceso. Los andrógenos (principalmente testosterona) son hormonas esteroides secretadas por las células de Leydig del testículo y la interrupción de la expresión de Kiss1 está asociada con disminución de los niveles de testosterona en ratas. Las células de Sertoli responden a la KP que estimula la producción de proteína ligadora de andrógenos (ABP), indicando un potencial rol de la KP en la producción de ABP.

   En el tracto reproductor femenino humano, el sistema KP/KISS1R es expresado principalmente en células epiteliales y estromales del útero. En ratones, el nivel de expresión de Kiss1 y mARN de Kiss1r aumentan dramáticamente con el progreso de  la decidualización uterina y la expresión atenuada de Kiss1 puede inhibir significativamente la expresión de marcadores de la decidualización, indicando que el sistema KP/Kiss1r juega un rol importante en el proceso de decidualización. Sin embargo, los mecanismos involucrados son desconocidos. Algunos estudios sugieren que la señal KP puede actuar estimulando la expresión uterina de factor inhibidor de leucemia (LIF), lo cual es beneficioso para promover la implantación del embrión y la decidualización en ratones. El LIF es secretado por las glándulas uterinas y promueve la comunicación entre el embrión y el útero. Hay evidencia que la fuente primeria de la KP circulante durante el embarazo es el trofloblasto de la placenta. Los niveles circulantes de KP incrementan significativamente durante el embarazo y regresan al nivel normal 15 días después del parto, lo cual sugiere que la placenta produce grandes cantidades de KP durante el embarazo. Más aún, los bajos niveles circulantes de KP durante el embarazo están asociados con un mayor riesgo de aborto. Como uno de los biomarcadores del embarazo, la KP periférica tiene múltiples funciones, incluyendo la regulación de la invasión y migración placentarias, la apoptosis de células embrionarias y placentarias y el desarrollo fetal.   La administración de KP incrementa la apoptosis de células embrionarias por regulación al alza de genes pro-apoptosis. Por tanto, la KP puede ser un factor placentario pro-apoptosis durante el embarazo. Adicionalmente, varios estudios indican que el sistema KP/KISS1R  puede afectar la función adrenal fetal incrementando la producción de dehidroepiandrosterona (DHEA) en la gestación en la gestación media y tardía.

   La KP fue originalmente llamada metastina porque puede inhibir las metástasis de los tumores. Los procesos de invasión de la placenta y las células tumorales son bastante similares y la alta expresión de Kiss1 y Kiss1R en las células del trofoblasto es consistente con el pico de invasión del trofoblasto. Por otra parte, la KP inhibe la migración e invasión del trofoblasto. Una serie de estudios demuestran que la KP puede regular la migración e invasión del trofoblasto por una variedad de mecanismos. Primero, la KP estimula la fosforilación de ERK ½ en las células del trofoblasto e inhibe la expresión de metaloproteinasas de matriz (MMP) como la MMP-2, regulando por tanto la invasión trofoblástica. Segundo, la KP inhibe la migración celular estimulando la interacción por retroalimentación de ERK1/2-GSK-FAK. Tercero, la KP suprime la angiogénesis regulando a la baja al factor de crecimiento del endotelio vascular A (VEGFA). Adicionalmente, el sistema KP/KISS1R no solo suprime la migración de células del trofoblasto, también inhibe su crecimiento en la placenta.

   En conclusión, la KP y su receptor KISS1R juegan roles claves en la reproducción debido a su intervención en el inicio de la pubertad y el control del eje HHG. Adicionalmente, estudios recientes indican un potencial rol de la KP extra-hipotalámica en la función reproductiva. El sistema KP/KISS1 juega un rol directo en órganos periféricos (incluyendo ovario, testículo, útero y placenta) y está implicado en trastornos reproductivos como el aborto. La KP derivada del ovario regula el desarrollo folicular, la maduración del oocito y la ovulación de una manera autocrina o paracrina. La KP testicular puede no ser necesaria para la espermatogénesis pero es un importante regulador de este proceso. La señal KP promueve la implantación del embrión y la decidualización del endometrio. Adicionalmente, la KP puede ser un factor placentario pro-apoptosis durante el embarazo.

Fuente: Cao Y et al (2019). Reproductive functions of kisspeptin/KISS1R systems in the periphery. Reproductive Biology and Endocrinology 17: 65.

Oxitocina, estrés e ingesta de alimentos

La oxitocina es un nonapéptido sintetizado principalmente en las neuronas magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo, en las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular y, en parte, en el núcleo del lecho de la estría terminal. Las neuronas parvocelulares que sintetizan oxitocina proyectan sus axones a varias regiones del sistema nervioso central, incluyendo la médula espinal, el complejo dorsal del vago, el núcleo del tracto solitario, la médula rostral ventral, el área tegmental ventral y el hipotálamo. Las neuronas magnocelulares que sintetizan oxitocina proyectan sus axones principalmente a la neurohipófisis, pero también extienden sus axones colaterales a algunas regiones cerebrales, incluyendo amígdala, septum lateral y núcleo de la extremidad horizontal de la banda diagonal. Los estímulos relacionados con la reproducción, incluyendo parto y lactancia, activan las neuronas magnocelulares que sintetizan oxitocina y facilitan su liberación por los terminales axónicos de la neurohipófisis en la circulación periférica. La oxitocina no solo es liberada por los terminales axónicos de la neurohipófisis, también por dendritas o somas de las neuronas magnocelulares en el hipotálamo o la amígdala medial. La oxitocina también es liberada por terminales axónicos en  regiones intracerebrales. La oxitocina tiene múltiples funciones mediadas principalmente por el receptor de oxitocina y posiblemente por el receptor de vasopresina.

   Los estímulos estresantes inducen respuestas de alarma estereotipadas, especialmente en el sistema neuroendocrino, sistema nervioso autónomo y en las conductas e influyen en las condiciones de salud de los humanos. Algunos estímulos estresantes, incluyendo estímulos nocivos, rechazo social e  inmovilización, así como también la administración de lipopolisacáridos e IL-1 activan neuronas que sintetizan oxitocina en el hipotálamo y facilitan su liberación en el plasma o en el cerebro. El ejercicio también facilita la liberación de oxitocina. La activación de neuronas oxitocina en respuesta al miedo es mediada, al menos en parte, por neuronas A2 noradrenérgica/péptido liberador de prolactina (PrRP) en el núcleo del tracto solitario en la médula oblongada y por neuronas de la amígdala medial, mientras la activación de neuronas oxitocina después de estímulos nocivos es mediada por neuronas A1 noradrenérgicas en la médula oblongada. Los núcleos paraventricular y supraóptico del hipotálamo reciben impulsos de las neuronas noradrenérgicas de la médula oblongada y también de neuronas de otras áreas relacionadas con el estrés incluyendo, amígdala, septum, núcleo del lecho de la estría terminal, hipotálamo dorsomedial, núcleo parabraquial y núcleos del rafe.

   La oxitocina modula las respuestas al estrés en el sistema neuroendocrino, el sistema nervioso autónomo, el sistema inmune y en las conductas. En animales de laboratorio y humanos, la oxitocina endógena  reduce la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y la actividad simpática, atenúa la inflamación y reduce las conductas relacionadas con la ansiedad durante la exposición a estímulos estresantes. Las interacciones sociales mejoran la respuesta al estrés vía sensación de factores viscerales, táctiles, olfatorios, auditivos y visuales. La oxitocina está involucrada en la atenuación de la respuesta al estrés inducida por interacción social  (“amortiguación social”) en el sistema neuroendocrino y las conductas  de animales de laboratorio y humanos. Durante las interacciones sexuales, las neuronas oxitocina del hipotálamo son activadas en ratas machos y hembras. La oxitocina también tiene efectos analgésicos. Las neuronas oxitocina son activadas después de estímulos nocivos y la oxitocina actúa en múltiples sitios, incluyendo médula espinal y ganglios de la raíz dorsal, para inducir analgesia. Por otra parte, en algunas condiciones, la oxitocina tiene efectos ansiogénicos. Por ejemplo, en humanos, la administración de oxitocina potencia la respuesta después de la exposición a situaciones emocionales negativas. La oxitocina también induce emociones negativas a través del contagio emocional negativo. Los estados emocionales, especialmente las emociones negativas, pueden ser trasmitidos  entre los miembros de un grupo familiar. Esto es llamado contagio emocional y la oxitocina facilita este contagio.

   La oxitocina actúa principalmente sobre el receptor de oxitocina localizado en múltiples áreas cerebrales que modulan las respuestas al estrés, incluyendo corteza prefrontal, área límbica, hipotálamo y médula oblongada. Los estímulos estresantes activan neuronas que expresan receptor de oxitocina en varias regiones cerebrales. Por ejemplo, el estrés por rechazo social activa neuronas que expresan receptor de oxitocina en la corteza insular, la amígdala, el núcleo talámico paraventricular, el núcleo talámico intralaminar posterior y la parte ventrolateral del hipotálamo ventromedial, los cuales modulan respuestas al estrés autónomas o conductuales.

   La corteza prefrontal medial de roedores comprende tres partes: cíngulo anterior, corteza prefrontal prelímbica y corteza prefrontal infralímbica y coordina respuestas integrativas en los sistemas autónomo y conductual para adaptarse a ambientes estresantes. La activación del receptor de oxitocina en la corteza prefrontal medial tiene acciones ansiolíticas. La oxitocina activa interneuronas GABAergicas/proteína de unión del factor liberador de corticotropina (CRFBP), que expresan receptor de oxitocina en la corteza prefrontal medial, para inducir acciones ansiolíticas en ratones machos vía liberación de CRFBP, la cual suprime la activación de neuronas que expresan el receptor de CRF 1 (CRFR1). En humanos, la administración intranasal de oxitocina incrementa la actividad de la corteza prefrontal y la conectividad funcional de la corteza prefrontal con la corteza del cíngulo posterior y el precuneus, para disminuir la actividad de la amígdala. La oxitocina también induce acciones ansiolíticas evocando la conducta de consolación vía receptor de oxitocina en el cíngulo anterior. La consolación reduce la conducta relacionada con la ansiedad y la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal.

   El receptor de oxitocina en el núcleo accumbens es regulado al alza a través de una regulación epigenética que involucra un incremento en la acetilación de histonas en la región promotora del gen del receptor de oxitocina. Esta regulación al alza facilita la formación de pareja en machos y hembras. La separación de la pareja reduce la síntesis de oxitocina en el hipotálamo y la expresión de receptor de oxitocina en el núcleo accumbens. La activación del CRFR2 en el núcleo accumbens suprime la liberación local de oxitocina. La separación de la pareja incrementa la señal CRFR2 y reduce la transmisión oxitocina en el núcleo accumbens, lo cual resulta en una conducta similar a depresión.

   El receptor de oxitocina en el núcleo paraventricular del hipotálamo también está involucrado en las acciones de  amortiguación de las respuestas  conductuales y neuroendocrinas en hembras. La activación de neuronas GABAergicas está involucrada en las acciones inhibidoras de la oxitocina sobre las conductas relacionadas con la ansiedad y el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal. Por otra parte, la oxitocina reduce la frecuencia de la corriente postsináptica excitadora en algunas neuronas CRH de ratón. Estos hallazgos sugieren que la oxitocina suprime presinápticamente la actividad de las neuronas CRH hipotalámicas.

   La activación del receptor de oxitocina en el septum lateral aumenta la memoria social de las interacciones sociales positivas o negativas y como resultado facilita o reduce respuestas conductuales en ratones. Por otra parte, en ratones, el receptor de oxitocina en el septum lateral, en ciertas condiciones,  tiene acciones conductualmente ansiolíticas que no pueden ser explicadas por la acción facilitadora de la oxitocina sobre la memoria social.

   Varios estudios demuestran que la administración de oxitocina reduce la actividad de la amígdala en respuesta a estímulos sociales y, como resultado, reduce la ansiedad en humanos. La oxitocina en la amígdala basolateral está involucrada en la discriminación de aprendizaje, la oxitocina generalmente facilita el procesamiento de información de señales salientes. Por otra parte, la administración de oxitocina en la amígdala central reduce la conducta relacionada con la ansiedad en ratas hembras. La oxitocina en la amígdala central está involucrada en la expresión de la respuesta al miedo y en la adquisición del aprendizaje del miedo. Las neuronas GABAergicas que expresan receptor de oxitocina en la parte lateral de la amígdala central que inervan neuronas de la división medial  juegan un rol importante en el cambio entre respuestas activas y pasivas ante una amenaza inminente. El bloqueo del receptor de oxitocina en la amígdala central reduce la conducta de escape activo e incrementa la conducta pasiva, mientras la activación del receptor de oxitocina incrementa el rendimiento de escape activo y reduce la conducta pasiva en ratas.

   El receptor de oxitocina en el núcleo del lecho de la estría terminal facilita la discriminación entre señales de amenaza y seguridad y también incrementa el tiempo para la interacción social. Por otra parte, las neuronas serotoninérgicas en el núcleo del rafe expresan el receptor de oxitocina, el cual una vez activado facilita la liberación de serotonina. La oxitocina reduce la conducta relacionada con la ansiedad vía facilitación de liberación de serotonina.

   La ingesta de alimentos o la distensión gástrica activan neuronas oxitocina en el hipotálamo y facilitan la liberación de oxitocina, mientras el ayuno reduce la síntesis de oxitocina. Los ingredientes de los alimentos son importantes para la activación de las neuronas oxitocina. Por ejemplo, la administración oral de sucrosa y la ingesta de leche condensada azucarada activan neuronas oxitocina en el hipotálamo. Aunque los mecanismos para esta activación selectiva por macronutrientes no están claros, el factor de crecimiento de fibroblasto 21 (FGF21) podría estar involucrado. La ingesta de sucrosa libera FGF21 en el hígado de roedores y humanos. Por otra parte, la proteína β-kloto, co-receptor del FGF21, es expresada en las neuronas oxitocina del hipotálamo. Entonces, el FGF21 puede contribuir a la activación de neuronas oxitocina después de la ingesta de sucrosa. La activación de neuronas oxitocina después de la ingesta de alimento es mediada, al menos en parte, por las proyecciones noradrenérgicas A2 que llegan al hipotálamo, especialmente una subpoblación de neuronas A2 que expresan PrRP en el núcleo del tracto solitario. Las neuronas PrRP/noradrenérgicas son estimuladas por la activación del receptor de colecistoquinina (CCK) 1 en las neuronas aferentes de los nervios vagos gástricos. En efecto, no solo la CCK, sino también otros factores anorexigénicos liberados después de la ingesta de alimento activan neuronas oxitocina. Por ejemplo, las neuronas oxitocina del núcleo supraóptico expresan glucoquinasa y receptor de insulina. Las neuronas oxitocina también son activadas por leptina en ratas. La administración central o periférica de péptido similar a glucagón 1 (GLP-1) activa neuronas oxitocina del núcleo supraóptico o núcleo paraventricular. La hormona estimulante de melanocitos (MSH) α facilita la liberación dendrítica de oxitocina, pero disminuye la actividad eléctrica de neuronas oxitocina en ratas. El tratamiento con estrógenos también incrementa la liberación de oxitocina e induce anorexia en ratas. La oxitocina, por su parte, regula a la baja alguna sustancias anorexigénicas para inducir anorexia, incluyendo CCK, leptina, α-nesfatina-1, α-MSH y estrógenos.

   De acuerdo con el concepto que las neuronas oxitocina son activadas después de la ingesta de alimento, la grelina, una hormona orexigénica liberada durante el ayuno, hiperpolariza la mayoría de neuronas oxitocina en el hipotálamo. La relaxina 3, un péptido orexigénico involucrado en la  hipofagia inducida por estrés, inhibe neuronas oxitocina en el hipotálamo en ratas. La sensibilidad de las neuronas oxitocina en respuesta a la ingesta de alimento puede ser diferente en períodos de luz y oscuridad. Sin embargo, los porcentajes de neuronas oxitocina activadas por re-alimentación son similares durante la noche y el día, aunque la cantidad de alimento ingerido durante la noche es mayor que durante el día, lo cual es consistente con el concepto que las neuronas oxitocina son sensibles a la ingesta de alimento en el día, cuando la dicha ingesta es menor.

   La oxitocina tiene acciones anorexigénicas. La administración de oxitocina reduce la ingesta de alimentos en animales de laboratorio y humanos. El efecto anorexigénico de la oxitocina es más fuerte en roedores con obesidad inducida por dieta. La deficiencia de receptor de oxitocina incrementa el tamaño de la comida, lo cual sugiere que la oxitocina liberada por la ingesta de alimento juega un rol esencial para la terminación de cada comida. La oxitocina endógena suprime la ingesta de un macronutriente específico, particularmente carbohidratos. La oxitocina reduce la preferencia por los carbohidratos pero no por las grasas. Sin embargo, en ciertas condiciones, la oxitocina incrementa la ingesta de alimento. Por ejemplo, la oxitocina incrementa la ingesta de alimento en ratas embarazadas. La oxitocina también incrementa la ingesta de alimento bajo condiciones estresantes atenuando la anorexia inducida por estrés. La oxitocina endógena contribuye a la terminación de cada comida, aunque las neuronas oxitocina no están localizadas en la ruta principal del control de la ingesta de alimento. Las neuronas oxitocina magnocelulares expresan el receptor melanocortina 4 en ratas y reciben regulación por α-MSH.

   La oxitocina no solo termina la ingesta de alimento, sino que también afecta el metabolismo del cuerpo. La activación de neuronas oxitocina en el núcleo paraventricular del hipotálamo incrementa el consumo de oxígeno en ratones. La destrucción de neuronas oxitocina y la deficiencia de receptor de oxitocina en ratones, reduce el consumo de energía y la termogénesis en ambientes fríos. La oxitocina también actúa periféricamente para controlar la homeostasis metabólica. La oxitocina incrementa la captación de glucosa en músculo esquelético y tejido adiposo, la gluconeogénesis hepática, la secreción de insulina por el páncreas y la lipólisis. Estas acciones metabólicas de la oxitocina mejoran la sensibilidad a la insulina y la homeostasis de lípidos. Por otra parte, en ratas y ratones, la oxitocina contribuye al apetito sexual postprandial, la natriuresis y la inhibición de la ingesta de sodio y alcohol.

   La ingesta de alimentos es controlada principalmente por dos sistemas que se superponen anatómicamente y funcionalmente: un proceso homeostático o metabólico y un proceso relacionado con la recompensa. El proceso homeostático es controlado  por señales relacionadas con el estatus nutricional o el estatus de reserva energética como las señales de los péptidos catabólicos leptina e insulina y la hormona anabólica grelina. El proceso relacionado con la recompensa está asociado con la hedonia (placer, “afición” por el alimento). La ingesta de alimentos también es modulada por procesos emocionales relacionado con el estrés y por proceso cognitivos. El sistema oxitocina-receptor de oxitocina está involucrado en todos estos procesos. El receptor de oxitocina está localizado en el sistema homeostático incluyendo los núcleos hipotalámicos  arqueado, paraventricular, dorsomedial, ventromedial y lateral; el complejo dorsal del vago y el núcleo parabraquial. En el sistema relacionado con la recompensa, el receptor de oxitocina es expresado en el área tegmental ventral, el núcleo accumbens y el pallidum ventral. En los sistemas que procesan emociones, el receptor de oxitocina se localiza en la amígdala, el septum lateral, el núcleo del lecho de la estría terminal, el hipotálamo ventromedial y los núcleos del rafe; así como en sistemas cognitivos, incluyendo corteza prefrontal, cíngulo anterior y corteza insular. La oxitocina actúa sobre los sistemas homeostáticos incluyendo el núcleo arqueado del hipotálamo y el complejo dorsal del vago para terminar la ingesta de alimentos; sobre los sistemas recompensa incluyendo el área tegmental ventral y el núcleo accumbens para reducir la recompensa de alimento y sobre los sistemas cognitivos incluyendo la corteza prefrontal para facilitar el control cognitivo de la ingesta de alimentos.

   Las respuestas al estrés son influenciadas por el estatus metabólico del cuerpo. La información metabólica es trasmitida vía neural u hormonal al hipotálamo, el cual controla el metabolismo corporal y las respuestas al estrés. El ayuno reduce las conductas relacionadas con la ansiedad. La reducción de la ansiedad o el miedo contribuye a la inducción de conductas proactivas durante un estado de balance energético negativo. Por otra parte, el estrés percibido y la liberación de glucocorticoides son reducidos después de la ingesta aguda de un alimento rico en carbohidratos. Los estímulos estresantes modulan la ingesta de alimentos y el gasto de energía. En condiciones de estrés, la ingesta de alimento es suprimida y el gasto de energía aumenta como resultado del elevado tono simpático, provocando un balance energético negativo. Sin embargo, en algunas condiciones estresantes, son inducidas hiperfagia y/o hipotermia, lo cual resulta en balance energético positivo. En humanos, el incremento en el estrés percibido está asociado con un aumento en la ingesta de alimentos ricos en grasas/carbohidratos y obesidad visceral. Las hormonas relacionadas con el estrés, CRH y glucocorticoides, así como también la grelina, están involucradas en los efectos del estrés sobre la ingesta de alimentos. Las neuronas CRH inducen preferencia por una dieta rica en carbohidratos en ratones. La administración de glucocorticoides incrementa la ingesta de alimentos, especialmente la ingesta de carbohidratos y proteínas en humanos, posiblemente a través de la activación del sistema recompensa. La grelina está involucrada en la hiperfagia inducida por estrés.

   La oxitocina juega un rol en las interacciones entre el estrés y la homeostasis metabólica, Los estímulos estresantes y la ingesta de alimentos activan neuronas que sintetizan oxitocina, las cuales modulan las respuestas al estrés y la ingesta de alimentos activando sistemas cerebrales comunes, incluyendo los sistemas de homeostasis, recompensa, emoción y cognición. Es posible que la oxitocina contribuya a los cambios en la ingesta de alimentos inducidos por el estrés y la atenuación de las respuestas al estrés inducidas por la ingesta de alimentos. Los pacientes con desórdenes de la alimentación frecuentemente muestran disfunciones emocionales y sociales, las cuales inducen situaciones estresantes y exacerban los síntomas de los desórdenes de la alimentación. La oxitocina modula la actividad de regiones cerebrales relacionadas con la cognición en humanos. La oxitocina puede actuar sobre la corteza prefrontal para modular funciones ejecutivas, reducir la rigidez cognitiva y suprimir la impulsividad, lo cual está asociado con la ingesta de alimentos apetitosos y la obesidad en humanos. Estos datos sugieren que la oxitocina reduce las respuestas al estrés a través del mejoramiento de las funciones cognitivas. La oxitocina no solo controla las respuestas al estrés y la ingesta de alimentos, sino también las conductas sociales. Varias hipótesis han sido propuestas para explicar las acciones de la oxitocina de una manera integrativa. Los estudios sobre el rol de la oxitocina en las conductas relacionadas con la reproducción en animales de laboratorio y humanos indican que requieren funciones cognitivas superiores, lo cual ha dado lugar a la hipótesis prosocial que señala que la oxitocina facilita las conductas prosociales en general. El receptor de oxitocina está localizado en varios sitios cerebrales y la oxitocina tiene múltiples acciones para una decisión apropiada, dependiendo del ambiente social.

   En conclusión, la reproducción, la ingesta de alimentos, las respuestas al estrés y las conductas sociales están asociadas una con otra y la oxitocina modula estas funciones de una manera integrativa para inducir conductas activas y adaptativas. Las neuronas que sintetizan oxitocina en el hipotálamo son activadas por  estímulos estresantes y la ingesta de alimentos. El receptor de oxitocina está localizado en varias regiones cerebrales, incluyendo corteza cerebral, regiones relacionadas con la recompensa, áreas relacionadas con el estrés, núcleos del hipotálamo que controlan la homeostasis y el complejo dorsal del vago. La oxitocina afecta las respuestas conductuales y neuroendocrinas del  estrés y termina la ingesta de alimentos actuando sobre el sistema metabólico u homeostático, controlando procesos emocionales, reduciendo la recompensa de la ingesta de alimentos y  modulando procesos cognitivos. La oxitocina también juega un rol en las acciones interactivas entre el estrés y la ingesta de alimentos.

Fuente: Onaka T, Takayanagi G (2019). Role of oxitocin in the control of stress and food intake. Journal of Neuroendocrinology 31: 1-20.

Macrófagos y tejido adiposo

El tejido adiposo blanco (TAB) es metabólicamente muy activo y modifica significativamente el metabolismo sistémico regulando el almacenamiento y la liberación de lípidos. Los ácidos grasos libres sirven como fuente de combustible durante los períodos de  alta demanda de energía, como ejercicio, exposición al frío y respuestas inmunes. La desregulación de la liberación de ácidos grasos contribuye a las dislipidemias, resultando depósitos ectópicos de grasas en varios órganos. La grasa ectópica a su vez altera la funcionalidad de los órganos, como se observa en muchas enfermedades metabólicas. El TAB, además de ácidos grasos, también libera otros metabolitos (por ejemplo, lactato) y adipoquinas (por ejemplo, leptina y adiponectina). Por otra parte, la actividad mitocondrial impacta la capacidad de almacenamiento de lípidos y la función secretora. Los estudios clínicos reportan la fuerte asociación entre la disminución del contenido mitocondrial y el consumo de oxígeno de los adipocitos/TAB, lo cual es particularmente evidente durante complicaciones metabólicas como resistencia a la insulina, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedades cardiovasculares. Una característica durante el desarrollo de los desórdenes metabólicos asociados con la obesidad es la inflamación de bajo grado crónica del TAB. Aunque la inflamación asociada a la obesidad y la infiltración de macrófagos afectan muchos tejidos (hígado, músculo, cerebro y páncreas), la infiltración en el TAB es considerablemente alta. Varios estudios sugieren que la inflamación asociada a la obesidad del TAB humano compromete la función mitocondrial.

   Los macrófagos de tejido adiposo (MTA) también residen el TAB de individuos delgados y sanos, lo que sugiere un rol fisiológico de los MTA. Algunos procesos inflamatorios parecen ser importantes para la expansión saludable del TAB. Las citoquinas y quimioquinas secretadas por los MTA actúan de manera autocrina y paracrina en el control de la respuesta inflamatoria de otras células inmunes  y el metabolismo de adipocitos adyacentes. Los estudios en ratones sugieren que la secreción de factores por los MTA aumenta el metabolismo de los adipocitos durante el frío, el estrés y el ejercicio, lo cual es conocido como “marronización” del TAB. La mayoría de estudios apoyan un rol de los MTA en el metabolismo energético de los adipocitos, en particular controlando la función mitocondrial. Hay evidencia que los MTA aumentan o suprimen la función mitocondrial en el TAB.

   Los MTA son numéricamente el tipo dominante de células inmunes en el TAB humano y la obesidad aumenta su número en el TAB, lo cual contribuye al desbalance inmune relacionado con la obesidad. La excesiva ingesta de energía (sobre nutrición) induce un incremento en la infiltración de MTA en el TAB de individuos obesos, causando hipertrofia de adipocitos e hipoxia, lo cual eventualmente provocará disfunción de los adipocitos, muerte celular y fibrosis. Este escenario es acompañado por altos niveles de citoquinas quimioatrayentes como la quimioquina ligando 2 (CCL2/MCP-1), quimioquina ligando 3 (CCL3/MIP1a) y otras. Estas citoquinas proporcionan un gradiente quimiotáctico que atrae monocitos al TAB. En el TAB, los monocitos aumentan el gradiente quimiotáctico secretando sus propias quimioquinas, lo cual atrae macrófagos adicionales y acelera el proceso inflamatorio. Entre los individuos delgados y obesos no solo cambia el número de macrófagos, sino también la localización. En el TAB de individuos delgados, los MTA se localizan en los espacios intersticiales, contrastando con la acumulación local de MTA en las llamadas “estructuras como corona” alrededor de adipocitos muertos, apoptóticos y/o áreas fibrosas del TAB de individuos obesos. Los estudios en ratones indican que el incremento en el contenido de macrófagos en el TAB de individuos obesos presumiblemente resulta de varios procesos: alta tasa de reclutamiento/infiltración de monocitos, proliferación de monocitos residentes en el TAB y menor tasa de emigración de MTA fuera del TAB.

   Los MTA ejercen distintos roles fisiológicos y efectos beneficiosos en la homeostasis del TAB,  por ejemplo el almacenamiento saludable de lípidos, y, por tanto, previenen el almacenamiento ectópico de lípidos en otros órganos. Los MTA son células dinámicas que rápidamente adaptan su fenotipo y metabolismo a ambientes cambiantes como el ayuno y la sobre nutrición. Por otra parte, las señales anti y pro-inflamatorias están involucradas en la homeostasis del TAB. La expansión sana del TAB es afectada por la eliminación de MTA residentes  (anti-inflamatorios M2) o la reducción de señales pro-inflamatorias en el TAB. La función de los MTA también ha sido implicada en la adaptación al frío y el ejercicio en ratones. Los macrófagos activados parecen ser parte de una cascada de señalización que contribuye a la marronización inducida ´por frío y el reclutamiento de adipocitos beige en el TAB subcutáneo.

   Uno de los primeros estudios sobre los MTA propuso un cambio de fenotipo durante la obesidad: mientras los MTA similares a M2 residentes dominan en el TAB de individuos delgados, los MTA pro-inflamatorios (M1) dominan en el TAB de individuos obesos. El TAB de individuos obesos tiene niveles elevados de ácidos grasos y lipopolisacáridos (LPS), los cuales pueden activar la señal TLR4 y dirigir los macrófagos hacia el fenotipo pro-inflamatorio M1. Entonces, los MTA pueden asemejarse al fenotipo de macrófagos activados por LPS e IFNγ durante la obesidad inducida por dieta. Sin embargo, esta clasificación simplificada de macrófagos anti- (M2) vs pro- (M1) inflamatorios no refleja la situación in vivo, donde hay un espectro de marcadores mixtos. En particular, durante la obesidad, los MTA no pueden ser clasificados usando el modelo dual M1/M2. Recientemente fue propuesta una nueva categoría de macrófagos, llamados macrófagos activados “metabólicamente”, los cuales pueden ser activados por el ambiente específico del TAB (hormonas y nutrientes).  El microambiente y/o la retención de larga duración de macrófagos en el TAB durante la obesidad, puede ser la causa del fenotipo único de MTA. Los datos sobre monocitos/macrófagos durante la obesidad revelan altas tasas de inmigración y bajas tasas de emigración en el TAB de individuos obesos, lo cual indica un mayor tiempo de exposición para los MTA en el microambiente del TAB durante la obesidad.

   La síntesis de ATP a través de la fosforilación oxidativa (FO) es una función de las mitocondrias para proporcionar suficiente energía celular. Por tanto, las funciones del tejido adiposo que demandan energía como la señal endocrina y el almacenamiento de lípidos dependen de la adecuada actividad mitocondrial. Indirectamente, las mitocondrias también controlan los niveles de ácidos grasos libres (AGL) como consecuencia de la regulación del almacenamiento de lípidos. Las mitocondrias, además de la producción de ATP, también generan intermediarios metabólicos requeridos para la lipogénesis de novo. Por ejemplo, el complejo piruvato deshidrogenasa descarboxila piruvato a acetil-CoA y, por tanto, regula la producción de glicerol y el cambio del metabolismo de glucosa a metabolismo de lípidos en el adipocito. Asimismo, las mitocondrias tienen un rol importante en la lipólisis, es decir, la degradación de lípidos. Las mitocondrias facilitan la lipólisis a través de la oxidación de ácidos grasos. Por otra parte, las mitocondrias son importantes en la regulación de la homeostasis de calcio y procesos dependientes de Ca²⁺ en los adipocitos como la captación de glucosa estimulada por insulina, la secreción de leptina y la adipogénesis. Más aún, la actividad mitocondrial es requerida para  la función endocrina del TAB. Los procesos básicos de diferenciación y maduración de adipocitos están relacionados con el inicio de la biogénesis mitocondrial de novo y la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS).

   Como la mayoría de células progenitoras proliferantes, los preadipocitos subcutáneos humanos dependen principalmente de la producción de ATP en la glucólisis (85% por la glucolisis, 15% por la FO). Durante la diferenciación adipogénica, el contenido mitocondrial aumenta varias veces y la contribución relativa de la FO a la producción total de ATP aumenta 45-73% en adipocitos humanos. Al menos en condiciones in vitro, la glucólisis es la ruta productora de energía principal en preadipocitos y adipocitos maduros. Los adipocitos cambian parcialmente de la FO a la glucólisis en presencia de glucosa. En ausencia de glucosa, solamente los adipocitos –pero no los preadipocitos- son capaces de mantener su demanda de ATP incrementando la actividad mitocondrial. Por tanto, en adipocitos humanos, las mitocondrias permiten una mayor flexibilidad en la escogencia de sustratos para mantener el metabolismo energético. La capacidad celular de FO puede depender de la masa mitocondrial por célula (por ejemplo, mayor densidad mitocondrial en los adipocitos viscerales que en los subcutáneos), el control de la función mitocondrial a nivel celular (mayores niveles de receptores β3-adrenérgicos en TAB visceral que en TAB  subcutáneo) y el entorno específico del depósito de lípidos (por ejemplo, mayor vascularización en TAB visceral que en TAB subcutáneo), incluyendo el ambiente inflamatorio creado por los macrófagos (mayor concentración de citoquinas como IL-6 en el TAB visceral que en el TAB subcutáneo). Con la activación adrenérgica, los adipocitos subcutáneos de individuos delgados incrementa la tasa de consumo de oxígeno (representa la función mitocondrial) asociada con el aumento de la lipólisis. En paralelo, la tasa de acidificación extracelular, la cual es un indicador de la actividad glucolítica, también aumenta. Por otra parte, la estimulación con insulina de adipocitos subcutáneos de individuos obesos provoca un incremento de la actividad glucolítica y, simultáneamente, una disminución de la respiración relacionada con ATP. En resumen, la alta capacidad de FO mitocondrial, la cual está relacionada con el ciclo triacilglicerol/ácidos grasos y es inducida por hormonas y nutrientes, es esencial para la flexibilidad metabólica del TAB y representa un marcador de adipocitos saludables.

   La disminución de la función mitocondrial en los adipocitos blancos provoca disfunción en el almacenamiento de lípidos y la función endocrina del TAB, asociada con complicaciones metabólicas inducidas por la obesidad como la resistencia a la insulina. Varios estudios demuestran reducción del contenido y actividad mitocondrial en adipocitos subcutáneos y viscerales de individuos obesos, independientemente del tamaño de la célula grasa. Los adipocitos sanos poseen masa y actividad mitocondrial adecuadas, lo cual permite una variedad de respuestas metabólicas  a hormonas como insulina y adrenalina. La función mitocondrial es requerida para el metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y la capacidad de FO estimulada por adrenalina, permitiendo ajustes rápidos del metabolismo energético. La obesidad se caracteriza por disminución del número y actividad mitocondrial, alteración del metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y menos FO estimulada por adrenalina. Por tanto, los adipocitos no sanos son metabólicamente  menos flexibles que los adipocitos sanos. 

   La obesidad metabólicamente sana se caracteriza por bajos niveles de marcadores inflamatorios circulantes (TNFα y PCR). Las citoquinas son potenciales candidatos para mediar la relación entre los MTA y el metabolismo energético de los adipocitos. Las citoquinas involucradas en la inflamación del TAB son: TNFα, IL6 e IL1β. Estas citoquinas promueven la resistencia a la insulina y/o inducen la lipólisis. Algunas de estas y otras citoquinas suprimen la función mitocondrial. La relación entre MTA y adipocitos es bidireccional y la disfunción mitocondrial de los adipocitos promueve la inflamación del TAB. In vivo, las interacciones paracrinas entre MTA y células adiposas son complejas, pues los macrófagos son células muy dinámicas con un perfil de citoquinas cambiante que es influenciado por adipoquinas, sistema nervioso simpático, insulina y nutrientes.

   Los MTA poseen el potencial para incrementar la captación de glucosa en los adipocitos. Los factores responsables son las citoquinas inflamatorias asociadas con la inflamación del TAB en la obesidad, como TNFα e IL1β. El incremento en la captación de glucosa puede obedecer a un aumento de la demanda de energía. Sin embargo, el incremento en la captación de glucosa también puede ser un mecanismo compensatorio ante la disminución de la FO. El último escenario describe un cambio en las rutas de producción de energía, más que un incremento en la actividad metabólica. IL10/TGFβ y/o IL1β promueven tal cambio metabólico en los adipocitos, incrementando la captación de glucosa/glucólisis y simultáneamente  disminuyendo la actividad mitocondrial. La ruta de señalización IL1β suprime el metabolismo oxidativo de los adipocitos. El TNFα representa una citoquina que reduce las principales rutas productoras de energía, glucólisis y FO. La disminución de la producción celular de energía resulta en la muerte del adipocito.

    Los MTA y sus factores secretados no solo afectan directamente el metabolismo energético de los adipocitos, también indirectamente alteran las señales neuronales en el tejido. Una de estas señales es la de las catecolaminas, las cuales aumentan la disipación de energía. Dos mecanismos han sido descritos sobre como los macrófagos pueden limitar las catecolaminas bioactivas en TAB y tejido adiposo marrón (TAM). Un mecanismo propone la inhibición de la inervación neuronal. Los macrófagos específicos de TAM inhiben la inervación simpática y, por tanto, alteran la señal catecolamina en el TAM, mientras la inervación en el TAB no es afectada. El otro mecanismo propone el aclaramiento de  neurotransmisores. Un tipo distinto de macrófagos  es adherido -o al menos situado cercano-  a axones del sistema nervioso simpático toma y degrada noradrenalina (NA). Estos macrófagos son llamados macrófagos asociados con neuronas simpáticas (MAS) o macrófagos asociados al nervio (MAN). Estos macrófagos pueden regular las concentraciones locales de catecolaminas y prevenir su paso a la circulación sanguínea. El sistema de macrófagos que median la captación y degradación de NA aumenta durante la obesidad y el envejecimiento y potencialmente contribuyen a la disminución del metabolismo energético con la edad y la obesidad.

   La “marronización” del TAB es definida como la regulación al alza de la proteína  desacopladora 1 (UCP1) y el aparecimiento de adipocitos multiloculares en el TAB, llamados adipocitos beige. Los adipocitos beige están asociados con la biogénesis mitocondrial y alto recambio de  energía. La UCP1 reside en la membrana interna mitocondrial y desacopla la generación de protones a partir de la síntesis de ATP, liberando directamente energía como calor y acelerando procesos catabólicos. Con esta maquinaria quemadora de energía, la marronización del TAB puede restaurar la desregulación del metabolismo de glucosa y lípidos en ratones obesos y diabéticos. En el contexto de la marronización, los MTA pueden liberar citoquinas que inducen la expresión de UCP1 y aumentan el recambio de energía en los adipocitos. Una citoquina que afecta el metabolismo energético del TAB, directamente o a través de los macrófagos, es la IL4. La IL4 es secretada en el TAB por los macrófagos y, en mayor extensión, por los eosinófilos. Esta citoquina puede controlar directamente el metabolismo del TAB actuando sobre los preadipocitos para promover su diferenciación en adipocitos beige o inducir un mayor recambio de energía en los adipocitos. Varias publicaciones colocan a los macrófagos activados por IL4 en las cascadas de señalización que son capaces de inducir la expresión de UCP1 y la actividad mitocondrial en los adipocitos. El eje IL4-macrófagos puede ser modulado por factores endocrinos y/o paracrinos.

   La función mitocondrial en los adipocitos también es impactada por miembros de la familia TGFβ. El TGFβ3 inhibe la marronización del TAB y estimula la proliferación de adipocitos blancos. Otros miembros de la familia TGFβ regulan el metabolismo oxidativo de los adipocitos afectando el metabolismo energético del cuerpo. Muchos de estos factores son secretados por los macrófagos y sus efectos dependen del estado de desarrollo de los adipocitos y si las citoquinas actúan directamente sobre las stem cells mesenquimales,  los preadipocitos o  los adipocitos o indirectamente cambiando la infiltración de macrófagos y su fenotipo. Otros mediadores entre los MTA y el metabolismo de los adipocitos son los metabolitos. Por ejemplo, lactato y acetato inducen la marronización del TAB. Los mediadores lípidos (por ejemplo, prostaglandina E2, PGE2) son liberados diferencialmente por los macrófagos, dependiendo del modo de activación. Los metabolitos circulantes y los mediadores lípidos están involucrados en la marronización del TAB, lo cual indica que estos factores representan medios adicionales en la modulación de la actividad mitocondrial por los macrófagos en los adipocitos blancos. Aunque los macrófagos pueden no ser la principal fuente de algunas citoquinas o factores (por ejemplo, IFNγ, ácido retinoico, IL17) relacionados con el incremento o la disminución del gasto energético en el TAB, el rol indirecto de estos factores no puede ser excluido.

   En conclusión, los adipocitos sanos poseen adecuada masa y actividad mitocondrial. La función mitocondrial es requerida para el metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y la capacidad de FO estimulada por noradrenalina.  Los MTA pueden ser activados por el microambiente específico del TAB, el cual es impactado por factores circulantes endocrinos y auto-/paracrinos (citoquinas, nutrientes y hormonas). El microambiente específico del TAB se caracteriza por MTA activados y factores secretados por los macrófagos que contribuyen al microambiente y a la regulación del metabolismo energético del TAB. La infiltración de macrófagos aumenta en el TAB durante la obesidad, lo cual está relacionado con disminución del contenido y la actividad mitocondrial, alteración del metabolismo de la glucosa estimulado por insulina y baja capacidad de FO estimulada por noradrenalina.

Fuente: Keuper M (2019). On the role of macrophages in the control of adipocyte energy metabolism. Endocrine Connections 8: R105-R121.