Esteroides sexuales y hormona de crecimiento

   La hormona de crecimiento (HC) regula el metabolismo de sustratos, la composición del cuerpo, el rendimiento físico  y el bienestar general en la vida adulta. La importancia  de la acción fisiológica de la HC está ejemplificada en las consecuencias de la deficiencia de HC (DHC), la cual se caracteriza por una reducción en la masa magra del cuerpo y un incremento en la masa grasa. Estas anormalidades en la composición del cuerpo, incluyendo la reducción de la masa y fuerza muscular, son revertidas por la terapia de reemplazo de HC. En adultos con DHC, además de la reducción de la fuerza muscular, la capacidad de ejercicio aeróbico medida como VO₂max, disminuye 20% aproximadamente. Varios estudios reportan que la terapia de remplazo de HC mejora la VO₂max en personas con DHC. La mejoría ocurre a través de varios mecanismos, incluyendo efectos sobre la función cardiorespiratoria, glóbulos rojos y volumen sanguíneo. La evidencia reciente indica que la HC aumenta la capacidad de ejercicio anaeróbico  promoviendo el metabolismo anaeróbico. Durante la terapia de reemplazo de HC, muchos factores influyen en la respuesta al –y la efectividad del- tratamiento. En este contexto, los esteroides sexuales, como reguladores de la secreción y la acción periférica de la HC, requieren especial consideración.

   La secreción  pulsátil de HC por la hipófisis anterior es estimulada por la hormona liberadora de HC (GHRH) e inhibida por la somatostatina (SST). Muchos factores regulan la secreción de HC por la hipófisis, incluyendo ácidos grasos libres, aminoácidos (arginina), glucosa, neurotransmisores, esteroides sexuales, hormonas tiroideas, hormona liberadora de corticotropina (CRH), leptina, grelina, neuropeptido Y (NPY), factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) y la misma HC. Los esteroides sexuales no solo influyen en la secreción  de HC, también  modulan muchos factores  que regulan la secreción de HC. La evidencia acumulada indica que los esteroides sexuales  modulan la secreción de HC  en hembras y varones. El patrón dimórfico de secreción de HC depende grandemente de la SST, las mujeres tienen mayores niveles de HC que los varones. Este patrón diferencial de la secreción de HC resulta en la expresión dimórfica de varios genes hepáticos  involucrados en el metabolismo de glucosa, lípidos y proteínas. Durante el ciclo menstrual ocurre un incremento preovulatorio de la  secreción de HC. La regulación de la secreción de HC por los estrógenos ocurre en la hipófisis y el hipotálamo. Altos niveles del receptor de estrógenos ERα son expresados en hipófisis e hipotálamo. La evidencia reciente también revela la expresión de ERβ en las células somatotropas de la hipófisis. Ambos subtipos de receptores están involucrados en la regulación de la expresión del gen HC. Más aún, los estrógenos reducen la expresión de receptores de SST, lo cual resulta en un aumento de la secreción de HC. Los estrógenos también aumentan la secreción de HC inducida por grelina. Por lo tanto, los estrógenos juegan un rol importante en la regulación de la secreción de HC.

   La evidencia reciente indica que los estrógenos locales, derivados  de la aromatización  de testosterona, estimulan la secreción de HC por la hipófisis  en humanos. Más de 80% de las células somatotropas de la hipófisis expresan la enzima aromatasa. Los ratones aromatasa “knockout” (ArKO) o los humanos con mutación en el gen aromatasa tienen reducida la secreción hipofisaria de HC. En los hombres con deficiencia de aromatasa, la secreción de HC en respuesta a la estimulación  es sustancialmente reducida y no es restaurada por el reemplazo sistémico de estradiol. Esta observación indica que los estrógenos producidos localmente más que los estrógenos sistémicos estimulan la secreción de HC por la hipófisis en los hombres. Hay evidencia que también en las mujeres los estrógenos locales manejan la secreción de HC. Dado que  la menopausia es un estado de deficiencia de estrógenos y el tamoxifeno no cambia los niveles circulantes de estrógenos, es posible que los estrógenos regulen la secreción de HC a través  de mecanismos paracrinos. Por lo tanto, los estrógenos locales derivados de la aromatización  de andrógenos manejan la secreción  de HC en hombres y mujeres.

   El efecto de los estrógenos sobre la secreción de HC depende de la ruta de administración. La administración de estrógenos por vía oral  estimula la secreción  de HC, mientras la administración por vía transdermal no la estimula. Cuando se administran por vía oral, los estrógenos reducen la producción hepática de IGF-1 dependiente de HC, lo cual no ocurre cuando se administran por vía transdermal. La caída en IGF-1 después del tratamiento oral con estrógenos reduce la retroalimentación negativa sobre la secreción de HC y, de esta manera, los estrógenos estimulan indirectamente la secreción de HC. Más aún, la administración oral de estrógenos incrementa la concentración de IGFBP-1, lo cual disminuye la bioactividad de una concentración ya reducida de IGF-1 provocando la pérdida del efecto anabólico del IGF-1. Entonces, los estrógenos ejercen efectos distintos y sitio-específicos sobre el sistema HC: una acción paracrina en la estimulación central de la secreción  de HC y una acción endocrina a través de la inhibición  de la acción hepática de la HC, lo cual resulta en la estimulación indirecta  de la secreción  de HC.

   La evidencia acumulada indica que los estrógenos inhiben la función  del receptor de HC (HCR). La ruta JAK-STAT es el principal efector  de la señal HCR, necesaria para la regulación transcripcional  del IGF-1. Los estrógenos inhiben la activación de la ruta JAK-STAT por la HC. La inhibición es dosis-dependiente y suprime la fosforilación de la JAK2 inducida por HC y regula hacia abajo la actividad transcripcional. La finalización de la señal HCR es controlada por las proteínas supresoras de la señal citoquina (SOCS) y por proteínas tirosina fosfatasa. Los estrógenos no afectan la actividad fosfatasa pero estimulan la expresión hepática de la SOCS-2, la cual a su vez inhibe la activación de la JAK2. Por lo tanto, los estrógenos suprimen la señal HCR a través de la estimulación  de la expresión de SOCS-2, la cual a su vez inhibe la fosforilación de la JAK2. Los estrógenos afectan la expresión y función del HCR  de manera tejido-específica. Por ejemplo, Los ejes gonadotrópico y somatotrópico  ejercen roles que se entrecruzan  en la regulación  del crecimiento óseo en hembras y varones. En los huesos, a diferencia del efecto hepático, el estradiol estimula la señal HC  reduciendo la expresión de SOCS-2 en osteoblastos. Los estrógenos amplifican la fosforilación  de la STAT-5 inducida por HC en los osteoblastos e incrementa la expresión de sialoproteínas, osteopontina e IGF-2. El co-tratamiento de HC con estrógenos induce la proliferación de osteoblastos. Por lo tanto, los estrógenos potencian  el efecto de la HC sobre la formación de hueso al menos parcialmente a través de la reducción  de SOCS-2, lo cual estimula la expresión de genes que responden a la HC en el hueso.

   Los compuestos terapéuticos que modulan la acción de los estrógenos o su disponibilidad afectan al sistema HC-IGF-1. Estos compuestos son de dos clases terapéuticas: moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) e inhibidores de la aromatasa. Los SERM son compuestos sintéticos  que ejercen acción agonista o antagonista de una manera tejido-específica. Ellos emergieron como agentes terapéuticos  para la infertilidad, la osteoporosis y el cáncer de mama. Ejemplos de SERM son clomifeno, tamoxifeno y raloxifeno. El tamoxifeno ejerce antagonismo sobre receptores de estrógeno (ER)  centrales y efecto agonista periférico sobre el hígado. El tamoxifeno bloquea la acción  central de los estrógenos y por consiguiente reduce la secreción de HC. Actuando como agonista en el hígado, el tamoxifeno reduce la producción hepática de IGF-1. A pesar de la caída en la acción inhibitoria del IGF-1, la secreción de HC no aumenta, por el contrario es reducida por el tamoxifeno, una manifestación de su poderoso efecto antagonista sobre el ER a nivel central. Los SERM, por lo tanto, ejercen un doble efecto negativo sobre el eje HC-IGF-1, centralmente inhiben la secreción de HC y periféricamente en el hígado, inducen un estado  de deficiencia de HC. Los inhibidores de la aromatasa son usados  en el tratamiento del cáncer de mama. Exemestane, anastrozole y letrozole son inhibidores de la aromatasa. La inhibición  de la actividad aromatasa  reduce la secreción de HC. El  efecto central  de los inhibidores de la aromatasa  es similar al del tamoxifeno. Dado que la aromatasa no es expresada en el hígado adulto, los inhibidores de la aromatasa no afectan la acción hepática de la HC. Por lo tanto, su efecto farmacodinámico sobre el sistema HC es exclusivamente central, pero menor que el efecto de los SERM.

   El efecto de los SERM y los inhibidores de la aromatasa sobre el eje HC  es diferente entre hembras y varones. En varones, los SERM estimulan el eje hipófisis-gónada, incrementando la producción de testosterona, lo cual mitiga la supresión del sistema HC. Por otra parte, los estrógenos regulan la secreción de gonadotropinas  a través de un mecanismo paracrino. Sin embargo, a diferencia del sistema HC, los estrógenos locales derivados de la aromatización de andrógenos, inhiben la secreción de gonadotropinas. El bloqueo de la acción central de los estrógenos con los SERM aumenta la secreción de LH y por lo tanto, incrementa los niveles de testosterona. Los altos niveles de testosterona a su vez resultan en la estimulación secundaria  de la secreción de HC. Dado que este efecto no ocurre en las hembras, el efecto inhibitorio de los SERM sobre la secreción  de HC  es mayor  en las mujeres que en los hombres.

   La testosterona ejerce efectos anabólicos en parte a través de la estimulación del sistema HC-IGF-1. En hombres con hipogonadismo, el tratamiento con  testosterona  estimula la secreción de HC que maneja la producción  de IGF-1. Sin embargo, los andrógenos no aromatizables no estimulan la secreción de HC y los inhibidores de aromatasa o el antagonismo central de la acción de los estrógenos atenúan la estimulación de la secreción de HC por la testosterona. Estos hallazgos proporcionan evidencia inequívoca que los estrógenos locales juegan un rol clave en la regulación de la secreción de HC en hombres. Por lo tanto, en hombres, la testosterona requiere su conversión en estradiol para estimular la secreción de HC. Con relación a los mecanismos que median la modulación de la acción de la HC por la testosterona, hay evidencia que la testosterona  modifica HCR en hígado y tejidos extrahepáticos. La testosterona incrementa la expresión de HCR en el hígado y las placas de crecimiento de conejos castrados. Un efecto similar ocurre en las placas de crecimiento de ratas hipofisectomizadas. La testosterona, por tanto, modula la acción periférica de HC sobre el hígado y la placa de crecimiento  a través del incremento de la expresión de HCR.

   Los estudios con humanos demuestran que la testosterona aumenta los efectos biológicos  de la HC. En niños con hipopituitarismo, la estimulación  del crecimiento por HC aumenta con el co-tratamiento con testosterona. En hombres con hipopituitarismo, la testosterona aumenta la estimulación de la oxidación de grasas, la síntesis de proteínas y la expresión del gen IGF-1 en músculo esquelético inducida por la HC. La HC a su vez incrementa la expresión del gen del receptor de andrógeno en músculo esquelético de hombres con hipogonadismo. Estas observaciones proporcionan fuerte evidencia que los andrógenos, a través del aumento de HCR, incrementa la respuesta de los tejidos a la HC. El tratamiento con testosterona induce un efecto anabólico en el metabolismo de proteínas solamente en presencia de HC, ambas hormonas son requeridas para optimizar el anabolismo y la interacción ocurre en el hígado. Este hallazgo indica que el hígado, más que los tejidos periféricos, es el sitio donde la HC y la testosterona interactúan positivamente para aumentar el anabolismo de proteínas. La testosterona también aumenta otros aspectos de la acción de la HC, como la síntesis de colágeno. La HC incrementa la síntesis de colágeno en músculo esquelético y tendón y el efecto estimulador sobre los marcadores circulantes  de síntesis de colágeno es potenciado por la testosterona. Por otra parte, en atletas, el tratamiento combinado de HC y testosterona incrementa el componente funcional de masa muscular. Estos hallazgos indican que la HC y la testosterona interactúan aumentando el anabolismo y la función muscular.

   En conclusión, los esteroides sexuales  regulan la secreción  y acción  de la HC a través de mecanismos endocrinos y paracrinos. En hombres y mujeres, los estrógenos locales derivados de la aromatización de los andrógenos estimulan la secreción de HC por la hipófisis. Estrógenos y andrógenos ejercen efectos distintos y opuestos sobre la producción hepática de IGF-1. Los estrógenos inhiben la acción de la HC sobre el hígado, un efecto que ocurre cuando son administrados por vía oral. En el hueso, los estrógenos potencian el efecto de la HC sobre la formación de hueso. Las drogas que inhiben la producción local de estrógenos o su acción central reducen la secreción de HC, mientras los agonistas del receptor de estrógenos  antagonizan la acción de la HC sobre el hígado. En la periferia, los andrógenos aumentan la acción de la HC. El hígado es un sitio primario donde la testosterona y la HC  interactúan para regular el metabolismo de proteínas. HC y testosterona son requeridas para ejercer efectos anabólicos completos.

Fuente: Birzniece V y Ho KKY (2017). Sex steroids and GH axis: implications for the management of hypopituitarism. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism 31: 59-69.

Conexiones endocrinas entre cerebro y sistema cardiovascular

   El paradigma clásico  del rol del sistema nervioso central (SNC) en la regulación  de la homeostasis cardiovascular  se focaliza  en la importancia crítica  del SNC  en el control agudo, a corto plazo. En este paradigma, una variedad de reflejos envían información aferente al cerebro y controlan el tráfico nervioso simpático hacia arterias, venas, corazón y riñones. Estos reflejos  y la actividad simpática tienen un rol limitado en la regulación crónica de la homeostasis  cardiovascular y no están involucrados  en el “setpoint” de la presión arterial. Sin embargo, en las últimas dos décadas, este concepto ha sido sometido a revisión y, en la actualidad, se considera que las aferentes endocrinas y las conexiones eferentes hacia -y desde- el cerebro pueden jugar rol en el control a largo plazo de la circulación en, por ejemplo, insuficiencia cardiaca e hipertensión arterial. En este contexto, la angiotensina II (AngII), la aldosterona  y la ouabaína endógena (OE) no son simples hormonas circulantes que actúan sobre el SNC sino que también son neurohormonas paracrinas producidas localmente en el SNC que ejercen poderosos efectos en rutas claves del SNC involucradas en el control a largo plazo de la función simpática y neuroendocrina y la regulación  de la homeostasis cardiovascular.

   La vida diaria depende críticamente de la regulación segundo a segundo del SNC  sobre el tráfico de impulsos nerviosos simpáticos y parasimpáticos al corazón y las arterias. Después de la liberación en la hendidura sináptica,  neurotransmisores como glutamato y GABA se unen a receptores ionotrópicos activados por ligandos, los cuales cambian su conformación y abren sus canales iónicos en menos de un milisegundo. Las corrientes iónicas resultantes pueden iniciar la despolarización de la membrana celular y generar potenciales de acción de alta velocidad  a lo largo del axón, así como también la posterior repolarización de la membrana. Una variedad de mecanismos puede influir en la efectividad de esta trasmisión sináptica rápida. Por ejemplo, la cantidad de neurotransmisor liberado por el terminal pre-sináptico en respuesta a un potencial de acción  puede ser modulada. También, la respuesta de la neurona post-sináptica a una cantidad dada de neurotransmisor puede ser alterada por cambios en el número de receptores  y/o la actividad  de rutas de señalización intracelular. En general, la actividad del sistema nervioso autónomo regresa rápidamente a su “setpoint” debido a mecanismos amortiguadores  como los baroreflejos arteriales.

   Por el contrario, las rutas de acción lenta del SNC involucran la transducción de señales  de segundos a minutos. En el caso de las rutas angiotensinérgicas, la Ang II liberada en la hendidura sináptica se une  a receptores angiotensina tipo 1 (AT₁R); esto estimula una ruta de señalización  dependiente de proteína G, activa NADPH oxidasas e incrementa especies reactivas de oxígeno (ROS) intracelulares. El incremento de ROS, a través de la alteración de la expresión de genes  y otros mecanismos, provoca la activación de neuronas pre-simpáticas que se proyectan a la columna intermediolateral de células en la médula espinal. Las rutas angiotensinérgicas se originan en neuronas de órganos circunventriculares (OCV) en el cerebro anterior como el órgano subfornical (OSF) y el órgano vasculoso  de la lámina terminal (OVLT).   Estos OCV están localizados fuera de la barrera hematoencefálica (BHE) y se proyectan al núcleo paraventricular (NPV) en el hipotálamo y la médula ventrolateral rostral  (MVLR) en el tallo cerebral. Los cuerpos celulares y los terminales axónicos de las neuronas que contiene Ang II están presentes en estos núcleos reguladores cardiovasculares y los AT₁R se encuentran en terminales pre y post-sinápticos en estos núcleos. El sistema Ang II/AT₁R, además de acciones neuronales directas,  también puede activar microglias para  generar  citoquinas pro-inflamatorias, lo cual en núcleos como el NPV contribuye  a la producción de ROS y regula hacia abajo las respuestas simpato-excitadoras y presoras.

   La renina activa  es casi indetectable en el cerebro. Estudios recientes reportan que la prorenina se une  a receptores de prorenina (PRR) en la membrana y juega un rol importante  en la producción local de Ang II en condiciones fisiológicas y fisiopatológicas como  hipertensión arterial. Una vez liberada en la hendidura sináptica, la Ang II (Ang 1-8) puede unirse directamente al AT₁R, pero en el cerebro, la Ang III ((Ang 2-8) parece ser que actúa como el agonista primario de AT₁R. Por otra parte, una alta actividad de la aminopeptidasa A (APA) ha sido detectada en núcleos del hipotálamo y el tallo cerebral, y la Ang III generada a partir de la Ang II por la APA puede actuar como el principal agonista AT₁R del sistema renina-angiotensina (SRA) del cerebro. 

   Varios grupos de investigadores han demostrado la presencia en el hipotálamo de un factor similar a la oubaina. La aldosterona vía receptor mineralocorticoide (MR), por acción local o a través de la hipófisis,  incrementa la liberación en la circulación de este factor por neuronas magnocelulares del NPV y el núcleo supraóptico (NSO). Este factor cerebral parece ser idéntico a la OE plasmática. En el cerebro, la isoforma α₃ sensible a ouabaína de la Na⁺, K⁺-ATPasa es expresada altamente  en neuronas y la isoforma α₂ también sensible a ouabaína es la isoforma en glías. La evidencia reciente sugiere que en el SNC la ouabaína u OE puede actuar  principalmente  sobre las glías más que sobre las neuronas.

   La aldosterona, a través de rutas neuromoduladoras lentas, incrementa la expresión de enzima convertasa (ACE), AT₁R y subunidades de NADPH oxidasa y eleva los niveles intracelulares  superóxido y la entrada de Ca²⁺. La aldosterona puede, por lo tanto, aumentar la liberación  de Ang II y la señal AT₁R en, por ejemplo, OSF y NPV. Consistente con este concepto, la infusión central de aldosterona u ouabaína causa un incremento gradual  en la actividad nerviosa simpática, la presión arterial y la frecuencia cardiaca que puede ser prevenido  con la infusión central de un bloqueador de AT₁R. Adicionalmente, la infusión central  de Ang II en una tasa baja (no efectiva  cuando es infundida periféricamente) incrementa 2-3 veces los niveles de  aldosterona en el hipotálamo, este incremento puede ser prevenido con la infusión central  de un inhibidor de la aldosterona sintetasa (AS). Más aún, cuando se combina con la infusión central  de un inhibidor de AS o un bloqueador de MR, la infusión central de Ang II solo causa un incremento transitorio  de la presión arterial  pero no hipertensión persistente.  En conjunto, estos hallazgos sugieren que la aldosterona producida localmente en el SNC, actúa sobre los MR en, por ejemplo, el NSO o el NPV, y vía mecanismos neuromoduladoraes  causa activación persistente  de rutas angiotensinérgicas simpato-humorales.

   La Ang II circulante incrementa la relación AT₁R/ROS en el OSF seguida por la activación AT₁R/ROS en el NPV, presumiblemente por Ang II producida localmente. La activación de esta ruta angiotensinérgica parece ser esencial para la hipertensión arterial inducida por la Ang II circulante. La activación persistente de AT₁R/ROS en el SNC por la Ang II plasmática también parece depender  de la estimulación  de la ruta neuromoduladora aldosterona-MR-OE. La elevación de la Ang II plasmática por una infusión s.c. incrementa la expresión de AS y los niveles de aldosterona en el hipotálamo. La infusión central  de un inhibidor de la AS previene este incremento en la aldosterona hipotalámica sin afectar el incremento en aldosterona plasmática inducido por Ang II. Esto implica que la Ang II plasmática incrementa la producción local de aldosterona. La infusión central  de un inhibidor de la AS  o un bloqueador de MR atenúa marcadamente la activación de genes tempranamente inmediatos (IEG) en las partes magnocelular (neurosecretora) y parvocelular (presimpatitética) del NPV. Entonces, la activación persistente del NPV depende  de la señal aldosterona/MR. Por otra parte, la señal aldosterona-MR central juega un rol crítico  en la activación persistente de rutas angiotensinérgicas en el SNC   y la  hipertensión arterial. Un incremento en la aldosterona plasmática puede contribuir a la activación de MR en el OSF, mientras la aldosterona producida localmente (posiblemente en neuronas magnocelulares en el NSO y/o NPV) puede  ser responsable  de la activación  de los MR en el NPV. Por otra parte, las acciones periféricas de la Ang II plasmática juegan un rol esencialmente amplificador de las acciones en el SNC. A mayor concentración plasmática de Ang II, las acciones periféricas  pueden ser suficientes para causar severa hipertensión arterial.

   Las acciones renales  de la aldosterona son importantes para el mantenimiento de la homeostasis del sodio y a menudo son consideradas claves para el rol de la aldosterona en la hipertensión arterial y la insuficiencia cardiaca. En roedores con ingesta regular de sodio, la infusión s.c. de aldosterona  en tasas bajas, no solo eleva la presión arterial  sino que cuando se combina con una alta ingesta de sal aumenta gradualmente la presión arterial 20-30 mmHg por 2-3 semanas. Los estudios en ratas  adrenalectomizadas demuestran niveles hipotalámicos de aldosterona paralelos a los niveles plasmáticos. Por el contrario, en ratas intactas, la aldosterona circulante penetra pobremente la mayoría de áreas cerebrales protegidas por la BHE y la infusión crónica de aldosterona causa solo un mínimo incremento en la aldosterona hipotalámica. Sin embargo, la aldosterona circulante puede tener acceso rápidamente a neuronas en núcleos cerebrales fuera de la BHE, como el OSF, que expresan MR y canales epiteliales de sodio (ENaC). La aldosterona puede aumentar el incremento en Ca²⁺ intracelular inducida por Ang II en neuronas del OSF y, por consiguiente, activar hacia abajo rutas angiotensinérgicas. Esto sugiere que la aldosterona circulante, como la Ang II, activa rutas angiotensinérgicas involucradas en la producción local de aldosterona. Estas rutas se proyectan del  OSF al NPV.

   En 1991, una sustancia “indistinguible de la ouabaína” fue identificada por espectroscopía  de masa  como un esteroide cardiotónico endógeno  en plasma humano. Este descubrimiento  fue validado  por EM y resonancia magnética nuclear  en plasma de bovinos, roedores y humanos. Las glándulas adrenales son ricas en OE en humanos, roedores, y la OE plasmática es extremadamente baja  en ratas adrenalectomizadas y pacientes con insuficiencia adrenal. Estos hallazgos sugieren que en condiciones normales, las adrenales son la fuente primaria  de la OE circulante. Adicionalmente, hay evidencia de la biosíntesis local de OE en el cerebro. La extensión en la cual la OE cerebral  contribuye a los niveles plasmáticos aún no ha sido determinado. La ruta biosintética de la OE no ha sido establecida completamente. La OE, como la aldosterona, es derivada de la progesterona, pero las etapas siguientes de la síntesis no son conocidas. El incremento crónico  en OE plasmática activa múltiples rutas de señalización intracelular involucradas en la función cardiaca y arterial. Las acciones de la OE en el SNC también juegan un rol importante en esa función. En el SNC, la OE inicia estas acciones a través de OCV del cerebro anterior. La hipertensión y la taquicardia  pueden ser prevenidas con la infusión central de anticuerpos contra ouabaína y puede ser revertida con  bloqueo ganglionar agudo. Esto sugiere un rol esencial de los efectos centrales de la OE que incrementan el tono simpático. Más aún, la infusión central de un bloqueador de AT₁R previene las respuestas simpato-excitadora y presora de la infusión central y s.c.  de ouabaína, lo cual indica que estas respuestas de la ouabaína son mediadas por la activación de rutas angiotensinérgicas dependientes de AT₁R en el SNC. Dado que las acciones de la OE parecen ser dependientes de glía, y los componentes del SRA también están presentes en las glías, esta interacción puede ocurrir en las glías más que en las neuronas. Entonces, la OE puede incrementar la liberación de Ang II por células gliales, actuando sobre AT₁R en glías y/o neuronas.

   La señal aldosterona-MR central es necesaria para las acciones de la Ang II central o Ang II periférica. La liberación de hormona adrenocorticotropa (ACTH) por la hipófisis podría ser el enlace entre las rutas cerebrales y la secreción de aldosterona, glucocorticoides  y OE por la corteza adrenal. Sin embargo, la ACTH tiende a elevar la aldosterona plasmática solo transitoriamente y por lo tanto es poco probable que sea un intermediario para las acciones crónicas de la Ang II del SNC. Los mecanismos alternativos incluyen el aumento de impulsos nerviosos simpáticos en las adrenales, el incremento en vasopresina plasmática  o los efectos adrenocorticales directos de la OE que estimulan la secreción de aldosterona. El mecanismo estimulador de la OE depende de su capacidad para aumentar el Ca²⁺ intracelular, aumentar la liberación  de renina por las células y, en presencia de angiotensinógeno,  formar localmente altos niveles de Ang II. En conjunto, estos datos son consistentes con las siguientes interpretaciones: (1) El cerebro, vía OE circulante, puede proporcionar un estímulo fisiológicamente relevante a la zona glomerulosa de las adrenales. (2) La elevación de Ang II cerebral aumenta la producción de OE en el SNC, aumenta la OE circulante y por consiguiente estimula la secreción adrenal de aldosterona y glucocorticoides.

   La consecuencia más evidente  de la elevación crónica  de Ang II cerebral  en la rata es la hipertensión arterial con niveles circulantes elevados de OE y aldosterona. Ahora bien, ¿están presentes estas características humorales en los pacientes con hipertensión? Un estudio reciente que involucra  a 590 pacientes  con hipertensión esencial leve a moderada no tratada reporta niveles circulantes elevados de OE y aldosterona en aproximadamente un tercio de los pacientes. Adicionalmente, es bien conocido que los niveles circulantes elevados de OE y aldosterona ocurren en aproximadamente 50% de los pacientes con adenomas suprarrenales productores de aldosterona, pero no entre los pacientes  con hiperaldosteronismo  debido a hiperplasia adrenal bilateral. En los pacientes con adenoma suprarrenal unilateral, la remoción de la glándula enferma normaliza los niveles circulantes de OE y aldosterona y la presión arterial. Esto sugiere que en estos pacientes, la elevación de OE se origina primariamente en las glándulas adrenales y que la co-elevación de OE y aldosterona es suficiente para disparar la hipertensión. Más aún, como se mencionó anteriormente,  la OE y la aldosterona circulantes tienen acciones que activan las rutas Ang II en el cerebro y el bloqueo central  de alguno de estos agentes previene la hipertensión. Esto implica que el SNC está posicionado como un componente crítico entre la hiperfunción adrenocortical  y la hipertensión arterial  aún en pacientes  con adenoma adrenal que produce hiperaldosteronismo.

   La OE a través de los receptores α₂ y α₃ bomba Na⁺ inhibe bombas de Na⁺ cardiacas y aumenta la concentración intracelular de Na⁺ promoviendo, por tanto, la ganancia neta de Ca²⁺  y aumentando la señal Ca²⁺ cardiaca y la contracción (efecto inotrópico positivo). Mecanismos similares son responsables de los efectos vasotónicos  de la OE en las arterias. Esta acción, conjuntamente con el incremento en la actividad simpática, puede contribuir  a elevar la resistencia vascular periférica que es una característica de la hipertensión arterial. Adicionalmente, las acciones crónicas tejido-específicas de la OE involucran la activación de cascadas de proteínas quinasas. En las arterias, por ejemplo, la regulación hacia arriba inducida por OE del intercambiador Na/Ca-1, la bomba de Ca²⁺ del retículo sarcoplasmico-2 (SERCA2) y varios canales permeables a Ca²⁺ promueve entrada de Ca²⁺, vasoconstricción e hipertensión. Por otra parte, el sistema endocrino OE-α₂ bomba Na⁺ contribuye a la hipertrofia cardiaca.

   En conclusión, las acciones del SRA a nivel renal, cardiaco y vascular juegan un rol importante en el mantenimiento a corto y largo plazo  de la homeostasis cardiovascular y el equilibrio de electrolitos. La Ang II, la aldosterona y la OE (primariamente vía OCV como el OSF) activan rutas angiotensinérgicas en el SNC involucradas en la regulación cardiovascular. La señal AT₁R-ROS es el disparador primario  de la activación neuronal  en estas rutas. El bloqueo de la señal AT₁R–ROS central  normaliza la actividad de rutas periféricas y mantiene la regulación y función fisiológicas. Las neurohormonas Ang II, aldosterona  y OE, producidas localmente en el SNC, ejercen poderosos efectos en rutas claves del SNC involucradas en el control a largo plazo de la función simpática y la homeostasis cardiovascular.

Fuente: Leenen FNH et al (2017). Update on angiotensin II: new endocrine connections between the brain, adrenal glands and the cardiovascular system. Endocrine Connections 6: R-131-R145. 

Acciones glucoreguladoras de la leptina

    En humanos y roedores, la leptina es una proteína de 167 aminoácidos secretada principalmente por el tejido adiposo blanco (TAB) en la circulación sanguínea y puede ser transportada a través de la barrera hematoencefálica. La leptina también es expresada, aunque en pequeñas cantidades,  en tejido adiposo marrón (TAM), glándula mamaria, placenta, músculo esquelético, estómago e hipófisis. Los niveles de leptina, en humanos y roedores,  generalmente se correlacionan con la cantidad de grasa del cuerpo, excepto durante el ayuno. Los niveles circulantes de leptina son similares  entre humanos delgados, ratas y ratones y varían entre 0,5 y 15 ng/ml. En ratones, el gen del receptor de leptina por “splicing” alternativo produce seis isoformas, LepRa-LepRf. Todas las isoformas, excepto LepRe tienen dominios extracelular y transmembrana idénticos pero difieren en la longitud de la región intracelular. La forma larga del receptor de leptina (LepRb) es la única isoforma capaz de activar la ruta de señalización janus quinasa (JAK)-transducción de señal y activadores de transcripción (STAT) y es el principal mediador de los efectos metabólicos de la leptina. La activación de la JAK resulta en la autofosforilación de  múltiples residuos tirosina cuya activación crea el sitio de unión para moléculas STAT. La fosforilación de la STAT3  resulta en su dimerización  y translocación nuclear para  actuar como un factor de transcripción que afecta varios genes, incluyendo al supresor de señal citoquina 3, el cual actúa en un asa de retroalimentación negativa para afectar la señal de leptina después de estimulación prolongada. La isoforma LepRb está distribuida en el sistema nervioso central (SNC) y la periferia. En humanos, la carencia de leptina o su receptor debido a mutaciones, causa obesidad  y afecta la tolerancia  a la glucosa.

   En roedores, la mejoría de la hiperglucemia con el tratamiento con leptina inicialmente fue atribuida a los efectos secundarios  de la reducción de peso corporal. Sin embargo, numerosas observaciones sugieren que la leptina puede tener efectos metabólicos independientemente de la reducción de peso corporal. (1) En ratones ob/ob y db/db, la hiperinsulinemia precede a la obesidad, lo cual sugiere que la mejoría de la regulación de la glucosa  ocurre de una manera distinta a la ganancia de peso. (2) Los ratones ob/ob que consumen la misma cantidad de alimentos que los ratones ob/ob tratados con leptina no mejoran la los niveles de glucosa sanguínea o insulina plasmática en la misma extensión  que los animales tratados con leptina. (3) Una dosis baja de leptina (1mg/kg/día) es incapaz de disminuir el peso corporal, pero es capaz de normalizar los niveles  de glucosa e insulina  en ratones ob/ob. (4) La disrupción aguda de la señal leptina con un antagonista de leptina eleva los niveles de glucosa e insulina antes de alterar el peso corporal. (5) Roedores y humanos con lipodistrofia acompañada por pérdida  de tejido graso y niveles de leptina extremadamente bajos también exhiben hiperglucemia, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina que son corregidas con el tratamiento con leptina. (6) Roedores con deficiencia de leptina a los cuales les han eliminado los depósitos de tejido adiposo blanco, exhiben hiperglucemia, resistencia a la insulina y alteración de la tolerancia a la glucosa, las cuales se normalizan con el tratamiento con leptina. En conjunto, estos hallazgos demuestran que la señal leptina puede influir en la regulación de la glucosa  independientemente de sus efectos sobre el peso corporal.

   Los estudios para conocer las regiones del SNC involucradas en la regulación de la glucosa mediada por leptina involucran la inyección de leptina en regiones específicas del cerebro, la alteración genética o la restauración  del LepR en poblaciones neuronales específicas. Los LepR son expresados primariamente en neuronas GABAergicas y, en menor extensión, neuronas glutamatérgicas de varias regiones del hipotálamo incluyendo núcleo ventromedial (NVM), núcleo arqueado o infundibular (ARC), área hipotalámica lateral (AHL) y núcleo dorsomedial (NDM), así como también regiones extra-hipotalámicas. Las neuronas que responden a la leptina en estas regiones constituyen poblaciones heterogéneas que no han sido completamente caracterizadas. Sin embargo, las principales poblaciones neuronales implicadas en los efectos sobre la homeostasis de la glucosa mediados por leptina se encuentran en NVM y ARC. La inyección de leptina en el NVM de ratas delgadas no afecta los niveles de glucosa sanguínea o insulina plasmática pero estimula la captación de glucosa en TAM, músculo esquelético y corazón. Sin embargo, en ratas diabéticas con estreptozotocina (STZ), la inyección de leptina en el NVM normaliza completamente los niveles de glucosa sanguínea y la producción hepática de glucosa pero no afecta la captación de glucosa en TAM o músculo esquelético. En el NVM, las neuronas glutamatérgicas que expresan factor esteroidogénico-1 (SF1) han sido implicadas en la regulación de la glucosa y el peso corporal. En animales delgados, la acción de la leptina sobre las neuronas SF1 puede contribuir a la homeostasis de la glucosa, pero en un estado hiperglucémico, otras células en el NVM pueden estar involucradas en la reducción de la glucosa sanguínea mediada por la leptina.

   El ARC contiene neuronas que producen pro-opiomelanocortina (POMC) y neuropéptido Y/proteína relacionada con el agouti (AgRP) y expresan LepR, y son estimuladas e inhibidas por la leptina, respectivamente. Las proyecciones de las neuronas POMC y NPY/AgRP al núcleo periventricular (NPV) del hipotálamo median  efectos opuestos de la leptina sobre la ingesta de alimentos y el gasto de energía a través del balance entre α-MSH (secretada por neuronas POMC) y NPY/AgRP sobre receptores melanocortina 4 (MC4R). Estos circuitos han sido manipulados para investigar el rol de estas poblaciones neuronales en la reducción de la glucosa sanguínea mediada por leptina. La inyección de leptina en el ARC incrementa la captación de glucosa en el TAM de ratas delgadas. Sin embargo, la pérdida de LepR en las neuronas POMC de ratones ob/ob no bloquea la acción de la leptina sobre la reducción de glucosa y en ratones inyectados con STZ solo previene parcialmente  la reversión de la hiperglucemia  mediada por leptina. Por lo tanto, la acción de la leptina exclusivamente sobre neuronas POMC es suficiente -pero no requerida únicamente- para disminuir la glucosa sanguínea en ratones.

   Las neuronas NPY/AgRP son GABAergicas y la restauración de la expresión de LepR en estas neuronas de ratones ob/ob normaliza completamente los niveles de glucosa sanguínea mientras la perdida de LepR en las mismas  neuronas bloquea la acción de la leptina sobre los niveles de glucosa sanguínea. Por otra parte, en ratones inyectados con STZ, la falta de GABA en las neuronas que expresan LepR no previene las acciones de la leptina sobre la disminución de glucosa, lo cual sugiere que el GABA no media el efecto de la leptina sobre la reducción de glucosa. La lesión del LepR de neuronas glutamatérgicas resulta en un incremento en el peso corporal y ningún cambio en los niveles de glucosa. Las neuronas glutamatérgicas que responden a la leptina incluyen poblaciones neuronales en NVM, NDM, AHL y un pequeño subgrupo de neuronas POMC, pero no son necesarias para los efectos reductores de glucosa de la leptina. En conjunto,  estos hallazgos sugieren que las neuronas GABAergicas, en particular las neuronas NPY/AgRP, juegan un rol en los efectos de la leptina sobre la reducción de glucosa, pero el GABA en sí no es requerido.

   El SNC actúa a través de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático para modular tejidos periféricos. En roedores delgados, la inyección intravenosa o ICV de leptina incrementa  actividad simpática en TAM, músculo esquelético, hígado, riñón y glándulas adrenales y la actividad parasimpática en el hígado. Más aún, la microinyección de leptina en el NVM de ratas delgadas incrementa la captación de glucosa en el TAM, la cual es bloqueada con la desnervación simpática quirúrgica. Sin embargo, en ratones inyectados con STZ, ni la simpatectomía química parcial, la vagotomía subdiafragmática, el antagonismo de receptores β-adrenérgicos o la lesión de estos receptores, bloquean la acción reductora de glucosa de la leptina. Por el contrario, la vagotomía hepática en ratones delgados con diabetes mellitus tipo 2 inhibe modestamente la acción de la leptina para mejorar la tolerancia a la glucosa. Colectivamente, estos estudios proporcionan evidencia que la leptina estimula los sistemas nerviosos simpático y parasimpático.

   La insulina y el glucagón, sintetizados por células β y α de los islotes pancreáticos, respectivamente, son reguladores claves  de la homeostasis de la glucosa. El tratamiento con leptina, además de disminuir los niveles sanguíneos de glucosa, reduce la insulina circulante en ratones ob/ob. Más aún, la secreción de insulina disminuye minutos después de la administración de leptina en islotes pancreáticos de ratones, ratas y humanos y los niveles de mARN de proinsulina disminuyen 24 horas después de la inyección  de leptina en ratones ob/ob. Estos datos indican que la leptina puede suprimir la producción y secreción de insulina por las células β. La disminución de insulina mediada por leptina no es secundaria a la disminución de glucosa pues también se observa con el tratamiento con leptina en ratones delgados euglucémicos. La insulina puede actuar sobre el tejido adiposo para estimular la producción y secreción de insulina. Esta interacción ha sido llamada eje adipoinsular, un asa de asa de retroalimentación hormonal dual que involucra a la insulina de las células β y la leptina del tejido adiposo, y puede funcionar para mantener el balance de nutrientes. Aunque los efectos directos de la leptina sobre las células β son controversiales, los efectos indirectos sobre la supresión de la producción y secreción de insulina no son ambiguos. En este contexto, la administración ICV o sistémica de leptina reduce los niveles de insulina en roedores y la lesión de los LepR en cerebro de ratón resulta en hiperinsulinemia, lo cual sugiere que la regulación de insulina por leptina puede ser mediada a través del SNC. Por lo tanto, la leptina puede reducir la hiperinsulinemia a través del SNC, pero no está claro si los LepR en las células β afectan directamente los niveles de insulina.

   La hiperglucagonemia está presente en roedores deficientes en leptina o diabéticos-STZ, y el tratamiento con leptina reduce los niveles circulantes de glucagón en ambos modelos. Algunos estudios in vitro apoyan un rol directo  de la leptina sobre las células α. Por ejemplo, la incubación de islotes de ratón y humano con leptina disminuye las oscilaciones de calcio, el mARN de preproglucagón, el contenido intracelular de glucagón y la secreción de glucagón.  Sin embargo, in vivo  la lesión de LepR en células α no resulta en alteraciones de la homeostasis de glucosa. Este hallazgo sugiere que el LepR en células α (u otras células que expresan proglucagón) no juega un rol critico en la homeostasis de glucosa. Aunque no está claro si la leptina actúa directamente sobre las células α para disminuir la producción de glucagón, la administración sistémica o ICV de leptina en ratones diabético no obesos o diabéticos-STZ reduce los niveles plasmáticos de glucagón. La leptina administrada ICV  puede disminuir el contenido de glucagón en el páncreas, lo cual sugiere que la leptina puede actuar a través del cerebro para suprimir la producción  de glucagón en las células α. Dado que el glucagón contribuye a la hiperglucemia a través de la promoción de la producción hepática de glucosa, se ha postulado que el  efecto reductor de glucagón puede contribuir al efecto glucorregulador de la leptina. Sin embargo, la disminución de glucagón  puede no ser crítica para las acciones metabólicas  de la leptina. Por ejemplo, la administración de una dosis baja de leptina a ratones diabéticos-STZ induce solo una ligera reducción en la glucosa sanguínea a pesar de la normalización de los niveles plasmáticos de glucagón. Por lo tanto, aunque la disminución de glucagón puede ser beneficiosa para la diabetes, no parece contribuir a la acción reductora de glucosa de la leptina.

   La expresión de LepR ha sido detectada en el eje HHA (hipotálamo, hipófisis anterior  y corteza adrenal) de roedores y humanos. En ratones ob/ob y ratones con deficiencia de insulina, los niveles de ACTH y corticosterona son elevados y la administración de leptina puede reducir los niveles de estas hormonas. La leptina suprime la liberación de glucocorticoides  estimulada por ACTH  en cultivos de células adrenocorticales de ratas y humano, lo cual sugiere que la leptina puede tener un efecto directo sobre esas células en el eje HHA. Adicionalmente, la leptina ICV normaliza los niveles de corticosterona  en ratones diabéticos-STZ, por lo que la supresión del eje HHA también podría ser mediada  a través del SNC. Algunos estudios sugieren que la leptina normaliza la glucosa sanguínea  disminuyendo los niveles circulantes de glucocorticoides.

   La expresión de LepRb  ha sido reportada en músculo esquelético. Sin embargo, hay evidencia conflictiva sobre el efecto directo de la leptina sobre el músculo esquelético. Algunos estudios reportan que no observaron ningún efecto del tratamiento con leptina sobre la captación de glucosa, mientras otros estudios demuestran un efecto de la  leptina sobre el transporte de glucosa y la síntesis de glucógeno a través de la actividad de la fosfoinositido 3-quinasa (PI3K) y la fosforilación de la proteína sustrato de insulina (IRS)-2. Adicionalmente, el tratamiento de músculo soleo aislado de roedores con leptina sola o en combinación con insulina  incrementa  la captación de glucosa,  la oxidación de la glucosa y la síntesis de glucógeno. Por lo tanto, la leptina puede tener un rol directo sobre la sensibilidad a la insulina, la captación y utilización de glucosa  y la síntesis de glucógeno en el músculo esquelético. Por otra parte, in vivo, la leptina ICV promueve la captación de glucosa  y aumenta la sensibilidad a la insulina en músculo esquelético, lo que sugiere un rol del SNC en la regulación de la captación de glucosa  en músculo esquelético. La inyección de leptina en el hipotálamo incrementa la actividad de la proteína quinasa activada por 5´adenosina monofosfato (AMPK) en los músculos soleo y gastronemio de ratón. El incremento en la actividad de la AMPK estimula la oxidación de ácidos grasos  y mejora la sensibilidad a la insulina. Estos estudios sugieren que la leptina puede promover la captación de glucosa en el músculo esquelético  y este efecto es mediado a través de la señal leptina en el SNC.

   En años recientes, el TAM ha generado mucho interés debido  a su capacidad para captar glucosa y disipar energía como calor. La leptina puede tener efectos directos sobre el TAM pues el LepR es expresado en TAM de ratón. Adicionalmente, la fosforilación y translocación  de STAT-1 y STAT-3 ha sido detectada en adicpocitos marrones tratados con leptina. En cultivos de adipocitos marrones, la leptina inhibe la captación de glucosa estimulada por insulina y reduce la actividad de la proteína IRS-1, lo que sugiere una interacción negativa entre leptina e insulina  en el TAM. In vivo, la administración ICV de leptina en ratones delgados, ratones ob/ob y ratones diabéticos-STZ estimula la captación de glucosa, la expresión de transportador de glucosa GLUT4 y la expresión de las proteínas desacopladoras (UCP) 1 y 3 en el TAM. Dado que la UCP1 puede mediar la termogénesis y la disipación de energía como calor, se ha propuesto la hipótesis que la UCP1 puede ser requerida para el efecto antidiabético de la leptina. Sin embargo, a pesar del efecto inhibidor  de la señal leptina sobre la captación de glucosa en el TAM, parece ser que in vivo la acción de la leptina a través del SNC es suficiente para incrementar la captación de glucosa  de una manera independiente de UCP1 en el TAM. El LepRb es expresado en TAB de ratón. En contraste con el efecto de la leptina sobre el TAM in vivo, la administración sistémica o IVC de leptina no promueve y tampoco suprime la captación de glucosa o la expresión de GLUT4 en  TAB de ratones delgados y ratones ob/ob. A pesar de estos efectos opuestos sobre la captación de glucosa mediada por el SNC, el efecto directo de la leptina sobre el TAB es similar al que se observa en el TAM que consiste en la inhibición de la acción de la insulina. En adipocitos blancos aislados, la incubación con leptina altera la captación de glucosa estimulada por insulina, la síntesis de glucógeno, la fosforilación del receptor de insulina y la unión de insulina a su receptor. En conjunto, estos datos sugieren que la leptina directamente o indirectamente inhibe la captación de glucosa en el TAB.

   La evidencia reciente sugiere que los ácidos grasos y el glicerol resultantes de la lipólisis pueden influir en la producción hepática de glucosa y jugar un rol en el efecto reductor de glucosa de la leptina. Sin embargo, el efecto de la leptina sobre la lipólisis difiere sustancialmente entre ratones delgados y ratones ob/ob en comparación con ratones diabéticos deficientes de insulina. En roedores deficientes de leptina y delgados, el tratamiento con leptina causa pérdida de masa de TAB. Los adipocitos de ratones delgados y ratones ob/ob incubados con leptina incrementan la liberación de glicerol, indicando un aumento de la lipólisis. Más aún, in vivo, una simple inyección de leptina en roedores delgados o ratones ob/ob incrementa los niveles plasmáticos de glicerol y ácidos grasos, mientras en ratones con diabetes no controlada, el tratamiento con leptina disminuye los niveles plasmáticos de glicerol y ácidos grasos.  Por otra parte, en ratas diabéticas, la administración de un inhibidor de la lipasa de triglicéridos en el TAB previene el efecto lipolítico de la corticosterona, lo que sugiere que la leptina suprime la lipólisis a través de la reducción de los niveles de corticosterona. Entonces, en presencia de insulina, la leptina incrementa la lipólisis, pero cuando los niveles de insulina son bajos, la leptina inhibe la lipólisis. Esta reducción de la lipólisis disminuye la liberación  de glicerol y ácidos grasos  contribuyendo a la disminución de la gluconeogénesis.

   En el hígado existe un cruce entre las rutas de señalización de leptina e insulina. Si la ruta de señalización de insulina  es estimulada o suprimida por la leptina puede depender de varios factores incluyendo el estatus nutricional. Un estudio reporta que la ausencia de LepR en hepatocitos no causa alteraciones en el peso corporal o la homeostasis de la glucosa. En otro estudio, ratones “knockout” de la forma larga del LepR en hepatocitos tienen metabolismo de glucosa normal.  Adicionalmente, los datos in vivo sugieren que en condiciones hiperinsulinémicas, la acción directa de la leptina sobre los hepatocitos antagoniza la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, el tratamiento con leptina en ratones diabéticos-STZ suprime la gluconeogénesis e incrementa la síntesis de glucógeno, lo cual resulta en una disminución de la producción hepática de glucosa. Entonces, el efecto neto del tratamiento con leptina  resulta en una disminución de la producción hepática de glucosa.

   En conclusión, la hormona leptina disminuye los niveles sanguíneos de glucosa, particularmente en modelos hiperglucémicos o con deficiencia de insulina. La leptina ejerce una plétora de efectos metabólicos en diversos tejidos, incluyendo supresión de la producción de glucagón y glucocorticoides, incremento de la captación de glucosa e inhibición de la producción hepática de glucosa. La leptina puede reducir los niveles circulantes de insulina en roedores delgados y ob/ob y también puede actuar independientemente de la insulina para reducir los niveles sanguíneos de glucosa. A pesar de la relevancia en la diabetes, los mecanismos por los cuales la leptina actúa para regular los niveles sanguíneos de glucosa no son entendidos completamente.

Fuente: D´Souza AM et al (2017). The glucoregulatory actions of leptin. Molecular Metabolism 6: 1052-1066.

Nicotina e ingesta de alimentos

   La ingesta de alimentos es un proceso fisiológico complejo necesario para la supervivencia  y es afectado por mecanismos homeostáticos y la palatabilidad de alimentos. Los mecanismos homeostáticos  involucrados en la regulación  de la ingesta de alimentos y el gasto de energía incluyen factores endocrinos como las hormonas liberadas por el páncreas, las células neuroendocrinas  gastrointestinales  y el tejido adiposo, así como reflejos intestino /cerebro activados a través del sistema nervioso autónomo por señales periféricas de más de veinte hormonas reguladoras. Las aferentes neurales y las señales hormonales de la periferia son integradas con circuitos neuronales  localizados en el sistema nervioso central (SNC) implicados la regulación del apetito y el control del balance energético. El hipotálamo y el núcleo del tracto solitario en el tallo cerebral son las principales regiones del cerebro responsables del control de la homeostasis energética, mientras las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas y otras áreas cerebrales, involucradas en la motivación y la emoción, están a cargo de los aspectos hedónicos de la ingesta de alimentos. Las neuronas hipotalámicas se proyectan  a regiones extra-hipotalámicas como la amígdala y el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST), estableciendo conexiones entre el metabolismo y la conducta alimenticia.

   Hay dos áreas neuronales en el hipotálamo identificadas como reguladoras de la ingesta de alimentos: el hipotálamo ventromedial (HVM), reconocido como centro supresor del apetito, y el hipotálamo lateral (HL), involucrado en la estimulación del apetito. El núcleo arqueado (ARC) o infundibular, es otra región hipotalámica con funciones relevantes en el control de la ingesta de alimentos. El ARC está localizado  en el HVM y se caracteriza por la presencia de dos distintas, pero intermezcladas, poblaciones neuronales con efectos opuestos sobre la conducta alimenticia: las neuronas proopiomelanocotina (POMC) que contienen POMC y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART), anorexígenas, y las neuronas neuropeptido Y (NPY)/péptido relacionado con el agouti (AgRP), orexígenas. La localización de estas neuronas y la rica inervación  de esta área permiten un fácil acceso  de señales de órganos periféricos y de múltiples partes del SNC que hacen que las neuronas POMC y NPY/AgRP integren señales periféricas y centrales  para modular la conducta alimenticia. La activación directa de las neuronas que POMC suprime el apetito a través de la liberación  de hormona estimulante de melanocitos –α (α-MSH), un producto de la POMC; mientras, las neuronas AgRP inhiben las neuronas POMC posiblemente a través del bloqueo directo  de los receptores melanocortina (MCR).

   Los sujetos fumadores de tabaco pierden peso en comparación con individuos no fumadores  del mismo sexo y edad. Por el contrario, el cese del fumado está asociado con incremento en la ingesta de alimentos, disminución en la tasa metabólica y concomitantemente ganancia de peso. Adicionalmente, en el primer año después del cese del fumado de cigarrillo, los individuos ganan en promedio 10 libras. Esta ganancia de peso durante  la abstinencia representa un obstáculo en el cese del fumado  porque sirve como factor de motivación para volver al uso del tabaco.

   La regulación de la alimentación y el metabolismo energético involucra dos circuitos cerebrales interactuantes: un sistema centrado en el hipotálamo y un sistema hedónico compuestos por circuitos cortico-límbico-estriado. Varios estudios han demostrado que la nicotina reduce el peso corporal incrementando el gasto energético e inhibiendo el consumo de alimentos y que estos efectos son resultado del rol modulador de la nicotina en los procesos metabólicos y los circuitos recompensa. Los estudios en roedores demuestran que la nicotina ejerce efectos placenteros similares, aunque más débiles, que la cocaína y otras drogas adictivas. Más aún, la administración subcutánea continua de nicotina en ratas obesas por dieta rica en grasas reduce la ingesta de alimentos  y suprime la ganancia de peso, lo que indica que los efectos de la nicotina  son el resultado  de su rol modulador  sobre los procesos metabólicos y los circuitos recompensa. La nicotina ejerce sus efectos sobre la homeostasis energética  a través de receptores colinérgicos nicotínicos (nACHR). Los nACHR son expresados ampliamente  en los sistemas nerviosos central y periférico, particularmente en el hipotálamo, y su activación  altera la expresión, secreción o función  de neuropéptidos que regulan el apetito  y la ingesta de alimentos, y por lo tanto, modulan la homeostasis energética  y la conducta alimenticia. Los nACHR también se encuentran en áreas cerebrales involucradas en la motivación  y la recompensa y por lo tanto podrían estar involucrados  en las acciones de la nicotina  sobre aspectos hedónicos de la ingesta de alimentos. Los nACHR son canales iónicos  activados por ligando que comprenden cinco subunidades transmembrana, las cuales pueden estar arregladas  en combinaciones  αβ (α2-α7 y β2-β4; por ejemplo α3β4). Un estudio de hibridización in situ reporta que hay moderados a altos niveles de expresión  de α4, α7 y β2 en el hipotálamo, lo cual sugiere que estas subunidades de nACHR pueden estar involucradas en la regulación  del control del apetito por la nicotina. La nicotina también cambia los niveles de ciertos péptidos en la periferia, a través de la activación de nACHR  localizados en rutas aferentes vagales gustativas, viscerales y nociceptivas, las cuales también juegan un rol funcional  en la capacidad de la nicotina para alterar la ingesta de alimentos.

   La homeostasis en los mamíferos es un intrincado proceso dirigido a mantener un delicado balance entre ingesta de alimentos, gasto de energía y actividad termogénica. La mayoría de reacciones químicas en la célula procuran hacer disponible la energía de los alimentos para los diversos sistemas fisiológicos. Toda la energía de los alimentos como carbohidratos, grasas y proteínas puede ser oxidada en las células, y durante este proceso son liberadas grandes cantidades de energía con el objetivo de producir adenosina trifosfato (ATP). El ATP es un compuesto lábil con una  estructura caracterizada por la presencia de dos radicales fosfato con enlaces de alta energía, aproximadamente 12000 calorías en las condiciones fisiológicas usuales en el cuerpo humano. Por lo tanto, la remoción de cada radical en el cuerpo libera aproximadamente 12000 calorías de energía. Si se pierde solo uno de esos enlaces, el ATP se convierte  en adenosina difosfato (ADP). Cuando el segundo fosfato  es liberado, el ATP se convierte en adenosina monofosfato (AMP). La energía proporcionada por el ATP no es calor, sino energía para la conducción de impulsos nerviosos, para el transporte activo de moléculas, para causar movimientos mecánicos  en el caso del músculo esquelético o para concentrar solutos en el caso  de la secreción glandular.

   La homeostasis energética también depende  de la actividad termogénica. El tejido adiposo marrón (TAM) es crítico para la producción de calor por termogénesis adaptativa (o termogénesis sin escalofríos) a través del desacoplamiento mitocondrial. El tejido adiposo marrón y el tejido adiposo beige son órganos cruciales  en la termogénesis facultativa (respuesta aguda)  y tienen una gran plasticidad para responder  a cambios de larga duración (Ej: adaptación al frío). Las mitocondrias del TAM se diferencian de su contraparte  en otros tejidos en que la producción de ATP no es su rol fisiológico primario. La membrana interna de las mitocondrias  del TAM  está cargada con la proteína desacopladora-1 (UCP1). Cuando es activada, la UCP1 permite que los protones en el espacio intermembrana  re-entren a la matriz mitocondrial  sin generar ATP. Como consecuencia, el calor es generado  a partir de la combustión  de sustratos disponibles y es distribuida al resto del cuerpo a través de la circulación.

   La termogénesis por UCP1 en el TAM es disparada por la liberación de noradrenalina en los terminales nerviosos simpáticos regulados por el hipotálamo. Por otra parte, la exposición aguda  o crónica a la nicotina regula hacia arriba la termogénesis en el TAM. La nicotina incrementa la actividad de la lipoproteína lipasa, mejora el perfil lipídico en ratas a través de la disminución de colesterol  y lipoproteínas de baja densidad e inhibe la sintetasa de ácidos grasos  en cultivos de adipocitos. Más aún, la microinyección de nicotina (0,5 mg/kg) en el área preóptica (APO) o el hipotálamo dorsomedial (DMH), pero no en el núcleo paraventricular (NPV) de ratas, incrementa la actividad simpática y la temperatura en el TAM a través de la activación  de receptores de hormona liberadora de corticotropina  tipo 1 (CRHR1), lo cual sugiere que uno de los mecanismos por los que la nicotina afecta  la homeostasis energética  es provocar la termogénesis del TAM en el hipotálamo. En este contexto, es necesario destacar  que la nicotina  lleva a cabo algunas acciones  a través del opioide endógeno encefalina, la cual ha sido implicada en el proceso de “marronización”, donde la grasa blanca se convierte en grasa marrón. Considerando que la grasa marrón es  metabólicamente activa y provoca mayor utilización de energía  y por consiguiente pérdida de peso corporal, es posible que la nicotina cause un incremento en la expresión de encefalinas en las células grasas, induciendo mayor proporción de conversión de grasa blanca en grasa marrón. La nicotina, además de incrementar la termogénesis en el TAM, también incrementa su masa a través del sistema nervioso adrenérgico.

   El tejido adiposo blanco (TAB) juega un rol crítico en el mantenimiento  de la homeostasis energética a través de la secreción de adipoquinas, las cuales interactúan con órganos centrales y periféricos como cerebro, hígado, páncreas y músculo esquelético para controlar el metabolismo de carbohidratos y lípidos, el gasto de energía y la conducta alimenticia. La adiponectina es una adipoquina secretada por el TAB, presente en altas concentraciones en la circulación, que se correlaciona negativamente con el peso corporal, la masa grasa del cuerpo, el grado de resistencia a la insulina y la reducción de peso  en individuos obesos. En roedores, la administración central de adiponectina provoca una significativa pérdida de peso y de masa grasa  como consecuencia  del incremento en el gasto de energía (estimulación de la oxidación de lípidos por acción periférica sobre músculo esquelético e hígado) independiente de ingesta de alimentos y consistente  con sus efectos mediados centralmente.  Por otra parte, los estudios que han evaluado el efecto de la nicotina sobre la función de los adipocitos, revelan la presencia de nACHR en el tejido adiposo y que la exposición a corto o largo plazo a la nicotina  estimula la secreción  de adiponectina en el medio de cultivo, lo cual sugiere que la nicotina modula la ingesta de alimentos  y el peso corporal, al menos en parte, incrementando  la secreción de adiponectina a través de la activación de nACHR. Los estudios clínicos demuestran que los niveles plasmáticos promedio de adiponectina aumentan significativamente después de cuatro meses de abstinencia de nicotina. Más aún, los niveles plasmáticos de adiponectina  se relacionan directamente  con la ganancia de peso  después del cese del fumado, lo cual sugiere que la nicotina regula el peso corporal controlando la homeostasis del tejido adiposo.

   La nicotina regula muchos procesos  del balance energético a través de la modulación  de las acciones  de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). La AMPK integra señales hormonales y nutritivas  en hipotálamo y órganos periféricos.  Activada en un estado de bajo balance energético, la AMPK estimula la conducta alimenticia modulando la oxidación de ácidos grasos en las mitocondrias en el hipotálamo y su actividad es regulada por cambios en  la expresión  de neuropéptidos en el ARC. Por ejemplo, el AgRP incrementa la actividad de la AMPK en el hipotálamo, mientras es inhibida por la leptina  en ARC y NPV, y por la insulina en múltiples áreas del hipotálamo. La nicotina regula hacia abajo la actividad AMPK en el hipotálamo y este efecto media una disminución en la ingesta de alimentos y la activación del TAB, así como un incremento en la oxidación de lípidos. En conjunto, estos datos sugieren que la nicotina, actuando a nivel central y periférico, modula la ingesta de alimentos y la homeostasis energética y controla la expresión de varios neuropéptidos en hipotálamo y adipocitos para ejercer su acción reguladora sobre la ingesta de alimentos y el gasto de energía.

   La ingesta de alimentos es un proceso controlado por el SNC con el hipotálamo como la principal región cerebral responsable del control  de la ingesta de alimentos a través  de las acciones de neuropéptidos  secretados por dos grupos de neuronas en el ARC. La activación de las neuronas NPY/AgRP incrementa la ingesta de alimentos mientras la estimulación  de las neuronas que contienen POMC/CART disminuye la ingesta de alimentos. AgRP y α-MSH actúan sobre MC3R y MC4R para regular la conducta alimenticia. El AgRP es un agonista inverso, mientras la α-MSH actúa como un agonista  de MCR. Estas neuronas hipotalámicas se proyectan predominantemente  a otras neuronas localizadas en NPV, área hipotalámica lateral (AHL), área perifornical (APF), núcleo ventromedial(NVM) y núcleo dorsomedial (NDM), estableciendo una conexión anatómica y funcional entre estos núcleos  donde los neuropéptidos  expresados por ellos  pueden modular la conducta alimenticia. Los individuos fumadores tienen niveles reducidos  de NPY, mientras el cese del fumado  está relacionado con un incremento en los niveles  de NPY. En estudios con animales, los ratones expuestos crónicamente  a dosis bajas  de nicotina muestran disminución  de los niveles de NPY en NPV y ARC.

   Otros neuropéptidos involucrados en la regulación  de la conducta alimenticia son la hormona concentradora de melanina (MCH) y las hipocretinas (también conocida como orexinas), las cuales son producidas en el hipotálamo lateral. El incremento de MCH o hipocretinas estimula la ingesta de alimentos. La administración de nicotina en ratas está asociada con un incremento en la expresión de receptores de hipocretina en el ARC. La modulación  que la nicotina ejerce sobre la expresión  de péptidos en el ARC es muy significativa  considerando que este núcleo también integra las señales procedentes de órganos periféricos y el resto del SNC para ejecutar el comando de la conducta alimenticia. Por ejemplo, cuando el nivel de azúcar aumenta en la circulación sanguínea, el páncreas  libera insulina, la cual no solo incrementa la captación de azúcar por el músculo esquelético y el hígado, sino que también  inhibe las neuronas las neuronas NPY/AgRP al tiempo que estimula las neuronas que contienen POMC/CART en el ARC, provocando saciedad. Un efecto similar  es inducido por la leptina liberada por las células del tejido adiposo. Entonces, la nicotina regula la homeostasis energética influyendo en la secreción de insulina y leptina para regular la expresión de neuropéptidos en núcleos hipotalámicos específicos.

   Las neuronas hipotalámicas también producen endocanabinoides, los cuales juegan un rol crítico en el mantenimiento de un equilibrio preciso entre la ingesta calórica y el gasto, el almacenamiento y el transporte de energía. El sistema endocanabinoide está compuesto por los receptores canabinoides (CB1 y CB2), sus ligandos endógenos, N-araquidonoiletanolamina (AEA) y 2-araquidonoilglicerol (2-AG), las enzimas que producen e inactivan endocanabinoides y los transportadores de endocanabinoides. Los endocanabinoides estimulan el apetito a través de diferentes regiones cerebrales, como el sistema límbico (responsable  de la evaluación hedónica de los alimentos), el hipotálamo y el cerebro anterior, pero también periféricamente, a nivel de tejido adiposo e intestino. Los receptores CB1 están presentes  en regiones cerebrales que juegan roles importantes  en los procesos de reforzamiento/recompensa como el área tegmental ventral (ATV) y el núcleo accumbens (NAc)  y en varias áreas que se proyectan a estas dos estructuras, incluyendo la corteza prefrontal, la amígdala central y el hipocampo. Estudios recientes implican a los endocanabinoides en los efectos farmacológicos y conductuales de la nicotina. Por ejemplo, la inyección crónica de nicotina  aumenta los niveles de endocanabinoides  en cerebro anterior límbico y  tallo cerebral, pero los disminuye en hipocampo, estriado y corteza cerebral, las mismas áreas involucradas en los efectos reforzamiento/recompensa de drogas adictivas. El bloqueo de receptores CB1  en ratones reduce el apetito y la lipogénesis  en el TAB. La administración crónica de nicotina  reduce el peso corporal  en ratones silvestres pero no en los animales CB1^-/-, lo cual sugiere que la pérdida de peso mediada por nicotina puede ser por el sistema endocanabinoide. Más aún, la disminución del nivel de endocanabinoides en la corteza cerebral  que se produce con la administración crónica de nicotina puede representar uno de los mecanismos  de pérdida de peso inducida por nicotina.

   La relación entre el efecto recompensa  de los alimentos y la nicotina también se ha encontrado  en estudios con humanos donde los circuitos neuronales activados por alimentos ricos  en azúcar y grasa  se sobreponen  con los activados por la nicotina. Más aún, la ausencia de fumado incrementa  el umbral recompensa para alimentos, lo cual significa que se necesita una  mayor cantidad de alimentos altamente recompensantes para satisfacer el efecto recompensa previamente activado con nicotina.  En este contexto, se ha propuesto que la nicotina puede secuestrar  el circuito recompensa y devaluar el poder motivacional de los alimentos, provocando la disminución en la ingesta de alimentos. Adicionalmente, la nicotina activa el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA). Este proceso involucra la liberación de CRH, la cual es una hormona conocida por ejercer un efecto anorexígeno. Entonces, es posible que la nicotina, activando el eje HHA y causando la liberación de CRH ejerza su efecto inhibitorio  sobre la ingesta de alimentos.

   El estatus metabólico del cuerpo también depende de señales endocrinas producidas por el sistema gastrointestinal. Las células enteroendocrinas del tracto gastrointestinal producen y liberan hormonas que promueven el apetito  como la grelina, o la saciedad como la colecistoquinina (CCK), el péptido glucagonoide-1 (GLP-1), el péptido tirosina-tirosina (PYY) y la serotonina. La administración  de serotonina en NPV, HVM y NDM de ratas resulta en inhibición de la ingesta de alimentos. La grelina es una hormona producida por células enteroendocrinas  del fundus del estómago y es liberada antes de la comida y su cantidad se reduce después de la comida. La grelina regula el apetito estimulando las neuronas que contienen AgRP y NPY en el ARC, lo cual a su vez incrementa la ingesta de alimentos. La nicotina altera la expresión y los niveles plasmáticos  de varias hormonas gastrointestinales. Por ejemplo, la elevación sistémica de los niveles plasmáticos de grelina ocurre en fumadores agudos pero no en fumadores crónicos. Por otra parte, estudios clínicos demuestran que el incremento de leptina que se observa después de la administración crónica de nicotina, puede ser el resultado del incremento de la concentración plasmática de insulina como  consecuencia  de la resistencia a la insulina  inducida por el fumado  de tabaco de larga duración.

   La nicotina reduce la ingesta de alimentos y la ganancia de peso estimulando la función  del sistema melanocortina primariamente a través de nACHR  que contienen la subunidad α3β4. En particular, la nicotina activa α3β4nACHR expresados en las neuronas POMC del ARC del hipotálamo que se proyectan al NPV. La unión de la nicotina a estos receptores provoca la despolarización  de las neuronas que contienen POMC, lo cual a su vez resulta  en la liberación de α-MSH y la activación de MCR localizados en el NPV, causando por lo tanto la  reducción de la ingesta de alimentos. Un estudio reciente indica que la activación de nACHR que contienen β2 también regula la función del sistema melanocortina para reducir la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal en ratones. Por otra parte, nACHR que contienen subunidades α4β2 han sido identificados en AHL, ARC y NPV. Estos receptores se encuentran en axones y cuerpos celulares  de neuronas dopaminérgicas, donde están involucrados en la liberación de dopamina y la recompensa inducida por nicotina. La activación de estos receptores en el AHL reduce la ingesta de alimentos. Sin embargo, a pesar de la relevancia  de la mayoría  de receptores nicotínicos  involucrados en el control de la conducta alimenticia, se considera que la acción más prominente  de la nicotina en el control  de la ingesta de alimentos es a través  de la activación de nACHR que contienen la subunidad α7. Las neuronas que expresan α7nACHR se encuentran en ARC, HVM y NDM.  Los receptores α7nACHR son expresados en neuronas POMC y NPY/AgRP del ARC y la nicotina ejerce su acción sobre la conducta alimenticia modulando la actividad de estas neuronas. Adicionalmente, los α7nACH en el hipotálamo han sido implicados en la liberación de neurotransmisores, incluyendo GABA, glutamato, serotonina y dopamina.

   La nicotina, la principal sustancia psicoactiva del cigarro, activa rutas de señalización dopaminérgicas mesolímbicas, las cuales son componentes importantes del sistema  recompensa en el cerebro y están implicadas  en el desarrollo de adicción. Así como la nicotina, los alimentos altamente sabrosos  también son capaces  de alterar la liberación de dopamina en este sistema, dando lugar a respuestas adictivas en los individuos susceptibles. La nicotina media su efecto en la recompensa estimulando directamente la transmisión dopaminérgica del ATV al NAc y los alimentos producen respuestas similares  en el sistema mesolímbico.

   En conclusión, en la regulación de la ingesta de alimentos y el metabolismo, la nicotina actúa central y periféricamente, para regular a múltiples hormonas y neuropéptidos. La nicotina ejerce  sus efectos moduladores uniéndose a nACHR, los cuales son ampliamente distribuidos en el ARC, facilitando la regulación de señales  que llegan al cerebro desde  la periferia.  La nicotina al estimular la transmisión dopaminérgica  en el sistema mesolímbico, también estimula el sistema recompensa de la misma manera que la drogas recreacionales.

Fuente: Stojakovic A et al (2017). Effects of nicotine on homeostatic and hedonic components of food intake. Journal of Endocrinology 235: R13-R31.

Regulación del nicho eritropoyético embrionario

   En los mamíferos adultos, la eritropoyesis normalmente está restringida a la médula ósea. Durante el desarrollo embrionario, la eritropoyesis no está limitada  a un sitio único sino que puede ser localizada en varios sitios, los cuales varían con la edad de desarrollo del embrión o feto. Esta migración de las “stem cells” hematopoyéticas  (HSC)  a través del saco vitelino, la placenta y el embrión/feto depende del estado de desarrollo embrionario y requiere la formación  de microambientes de soporte, llamados nichos eritropoyéticos.  

   Ontogénicamente, la actividad hematopoyética puede ser identificada en  saco vitelino, aorta dorsal a nivel del mesonefro gonadal (AGM), placenta, arteria vitelina, arteria onfalomesentérica, hígado, bazo, músculo esquelético que rodea a los huesos largos y médula ósea. La eritropoyesis puede ser dividida en primitiva y definitiva. En la eritropoyesis primitiva, las primeras células se originan a partir de diferentes poblaciones del mesodermo que se origina en la línea media posterior del epiblasto. Las células eritropoyéticas definitivas derivan de la placa lateral del mesodermo. En el embrión de ratón, tanto la eritropoyesis primitiva como la eritropoyesis definitiva se inician en el saco vitelino. Sin embargo, la eritropoyesis definitiva se desvía más tarde hacia el hígado fetal. La hematopopoyesis embrionaria  puede ser dividida en tres ondas o estadios, una primitiva y (al menos) dos definitivas. La hematopoyesis primitiva es una onda transitoria de producción sanguínea que no da origen a células encontradas en el adulto y es distinta a la hematopoyesis  definitiva que ocurre en el hígado fetal. La hematopoyesis primitiva se caracteriza por la producción de glóbulos rojos que expresan hemoglobina fetal así como la producción de megacariocitos y macrófagos primitivos. Por el contrario, durante la hematopoyesis definitiva, los glóbulos rojos expresan hemoglobina adulta y son generados con progenitores linfoides y stem cell hematopoyéticas con propiedades multilinaje.

   El saco vitelino es un tejido similar a membrana que rodea al feto de ratón y es el primer sitio hematopoyético. En el embrión humano, el saco vitelino es una membrana de corta vida que gradualmente es reabsorbida durante el desarrollo. El saco vitelino de ratón contiene estructuras conocidas como “islas de sangre” compuestas por grupos de células endoteliales vasculares y células hematopoyéticas en desarrollo que se forman en la luz de las estructuras vasculares. Estas células hematopoyéticas incluyen células eritroides primitivas, macrófagos y megacariocitos. Es conocido que estas células sanguíneas derivan del mesodermo y su diferenciación es promovida por IHH (Indian Hedgehog) y VEGF (Vascular Endothelian Growth Factor) secretados por el endodermo visceral adyacente al mesodermo, el cual sirve como nicho.

   Las células eritroides primitivas  y los proeritroblastos definitivos entran en la circulación sanguínea y casi todos los eritrocitos prematuros terminan su maduración. Los eritroblastos primitivos maduros pueden ser observados en la circulación sanguínea hasta tres semanas después del nacimiento. En el saco vitelino, además de actividad hematopoyética primitiva, se observa actividad hematopoyética definitiva con células rojas tipo adulto, células progenitoras mieloides, células formadoras de colonias altamente proliferativas, células precursoras de linfocitos B y HSC.  Las células endoteliales vasculares del saco vitelino secretan factores de crecimiento  como TGFβ1 y angiopoyetina-1. El endodermo visceral también produce factores de crecimiento que apoyan la hematopoyesis. El análisis transcriptoma del saco vitelino maduro revela cambios en la expresión de genes que solamente se han observado en el epitelio gástrico. Esto incluye a la gastroquina-2, un pequeño péptido normalmente producido por las células epiteliales gástricas, la cual es  fuertemente expresada por las células del endodermo visceral cuando la actividad hematopoyética en el saco vitelino está finalizando.

   La  AGM deriva de la región para-aortica-esplacnopleural (p-Sp) y contiene una variedad de  células sanguíneas incluyendo HSC, células progenitoras linfoides, células progenitoras mieloides y células progenitoras eritroides adultas producidas como parte de la hematopoyesis definitiva. La región AGM contiene  tres arterias: aorta, onfalomesentérica y vitelina. Estas arterias contienen grupos intra-aorticos de células  (IAC) adheridos al endotelio vascular que consisten  de HSC y células progenitoras que expresan c-kit, CD31 y CD34. La región AGM actúa como nicho hematopoyético y está compuesta por numerosos tipos de células que secretan factores hematopoyéticos, los cuales controlan el desarrollo y la diferenciación  de células sanguíneas. Entre estas células, las células endoteliales vasculares expresan el gen jag1 y secretan factor stem cell (SCF). Las células mesenquimales expresan los genes tromobopoyetina (Tpo) y Hedgehog (Dhh, Ihh, Shh) y secretan  proteínas BMP4 e IL3. Las células mesonéfricas, las cuales formarán el riñón, secretan proteína CSF1 y los IAC expresan genes para factores hematopoyéticos  (Notch1, Ptcc1, Bmpr2, AIK3, AIK6) y proteínas KIT, MPL, IL-3Ra, CSF1R. Los IAC derivan de células endoteliales vasculares, incorporan Ac-LDL y migran al hígado.

   La placenta es formada a partir de la fusión del alantoides en el lado fetal y el corion que existe en el lugar donde más tarde se formará la placenta y el cordón umbilical. La placenta funciona como intercambiador de O₂ y CO₂ entre la madre y el feto, pero también funciona como órgano hematopoyético. En el ratón, el alantoides es un sitio de eritropoyesis definitiva. La placenta juega un rol en la producción de HSC para suplir al hígado fetal y a la región AGM. Similar a la región AGM, la placenta también contiene IAC. La expresión del gen Scf ha sido detectada en las células que rodean a los IAC, mientras las células endoteliales vasculares  expresan altos niveles  de SCF. El factor de crecimiento derivado de plaquetas  (PDGF)-β secretado por células endoteliales vasculares  regula la expresión del gen eritropoyetina (Epo), el cual regula indirectamente la eritropoyesis. Sin embargo, dado que el trofoblasto no expresa EPO durante la hematopoyesis normal, esta regulación puede ocurrir bajo condiciones que alteran la señal PDGF-β/PDGFR.

   El hígado fetal actúa como sitio de expansión de HSC y de diferenciación  de progenitores mieloides, linfoides, eritroides y megacariocitos. Las HSC generadas en el saco vitelino, la región AGM y la placenta migran  al hígado.  La actividad hematopoyética en el hígado comienza tempranamente después del  inicio del desarrollo hepático. Las HSC de otros órganos incrementan el número de HSC en el hígado fetal a través de la autorenovación y la diferenciación en progenitores. Los progenitores luego se diferencian  en varios tipos  de células rojas maduras, incluyendo eritrocitos tipo adulto. El hígado fetal también contiene células no hematopoyéticas, incluyendo hepatoblastos (progenitores de hepatocitos), angioblastos sinusiodales y células endoteliales. Aunque el tamaño y el peso del hígado incrementan a lo largo del desarrollo, la proporción de células hematopoyéticas alcanza un pico (74%) y, cuando esto ocurre, el hígado se desvía hacia una función hepática y disminuye la actividad hematopoyética. Los focos hematopoyéticos contienen hepatoblastos y una isla hematopoyética (EBI) en el centro. Las EBI son nichos hematopoyéticos con grupos multicelulares  de progenitores eritroides alrededor de un macrófago central. El macrófago aporta el hierro requerido para la síntesis de la hemoglobina de los eritroblastos. Los hepatoblastos se diferencian  en células hepáticas y células epiteliales biliares. La integrina β1, también conocida como CD29, es altamente expresada en la superficie de las células hematopoyéticas del hígado fetal. Funcionalmente, la integrina β1 es esencial para la hematopoyesis en el hígado fetal.

   El bazo es uno  órgano hematopoyético que sirve de puente entre el hígado fetal y la medula ósea. El bazo sirve como sitio  para la eritropoyesis tipo adulto. Sin embargo, poco se conoce  sobre la función del bazo fetal como nicho eritropoyético. Las células mesenquimales  expresan CD51 y promueven la eritropoyesis  a través de la secreción de factores eritropoyéticos como SCF y factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF1), los cuales son altamente expresados. La expresión  de EPO también es detectada en el bazo, lo cual indica que  en el embrión de ratón,  la eritropoyesis definitiva  pasa del hígado al bazo.

   Las HSC proliferan en el hígado fetal y el bazo y luego se alojan en la médula ósea antes del nacimiento para iniciar la hematopoyesis tipo adulto en este sitio. Las HSC que derivan del hígado fetal  se acumulan  en el músculo esquelético cerca de los huesos largos, y un subgrupo de ellas migra a la médula ósea. Sin embargo, el significado fisiológico del rol del músculo esquelético  como nicho hematopoyético no está muy claro.

   En conclusión, la eritropoyesis ocurre en dos ondas durante el desarrollo intrauterino, primero la eritropoyesis primitiva seguida por la eritropoyesis definitiva. En el ratón, ambos procesos se originan en el saco vitelino. La onda definitiva migra al hígado, el bazo y la médula ósea en la medida que se forman estos órganos. El hígado fetal sirve como el principal órgano para la expansión de células hematopoyética y la maduración eritroide después de la mitad de la gestación. El nicho eritropoyético, el cual expresa citoquinas críticas como factor de stem cells (SCF), trombopoyetina (TPO) y los factores de crecimiento similares a insulina IGF1 e IGF2, apoya la expansión hematopoyética en el hígado fetal. Los hepatoblastos  apoyan la hematopoyesis en el hígado fetal a través de la liberación de eritropoyetina (EPO)  y SCF.

Fuente: Yumine A et al (2017). Regulation of the embryonic erythropoietic niche: a future perspective. Blood Research 52: 10-17.