Fisiología de las hormonas natriuréticas

Las hormonas natriuréticas forman parte de un importante sistema endocrino de origen cardiovascular y renal. El sistema natriurético comprende cinco péptidos y tres receptores. Los cinco péptidos son: el  péptido natriurético atrial (ANP), el péptido natriurético cerebral (BNP), el péptido natriurético tipo C (CNP), el péptido natriurético dendroaspis (DNP) y la urodilantina. Los tres receptores (NPRs) son: el receptor de péptido natriurético-A (NPR-A o guanil ciclasa A), el receptor de péptido natriurético B (NPR-B o guanil ciclasa B) y el receptor de péptido natriurético-C (NPR-C o receptor de aclaramiento). Los niveles plasmáticos de ANP y BNP aumentan en una variedad de condiciones  como insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, hipertensión, hipertrofia de ventrículo izquierdo e hipertensión pulmonar.

El ANP es un péptido de 28 aminoácidos sintetizado y secretado por los miocitos de las aurículas cardíacas. En los humanos, el gen ANP está localizado en el brazo corto del cromosoma 1. El ANP es sintetizado como una preprohormona de 151 aminoácidos, la cual es almacenada en los miocitos auriculares como una prohormona de 126 aminoácidos. La proANP es procesada en el extremo N-terminal  para dar lugar a la hormona biológicamente activa (ANP) de 28 aminoácidos del extremo C-terminal Ambos fragmentos, N-terminal y C-terminal, son secretados en cantidades equimolares. El BNP, aislado por primera vez de extractos de cerebro porcino,  es un péptido de 32 aminoácidos, estructuralmente similar al ANP con quien tiene una secuencia común de 17 aminoácidos. El gen BNP consiste de tres exones y dos intrones y se localiza en el cromosoma 1.  El BNP es almacenado como hormona madura en el corazón humano. Los cardiomiocitos sintetizan un prepropéptido de 134 aminoácidos el cual es fragmentado en un péptido señal de 26  aminoácidos y un proBNP de 108 aminoácidos. En los cardiomiocitos, el proBNP es fragmentado,  en  relación 1:1, en BNP (32 aminoácidos), fisiológicamente activo, que corresponde al fragmento C-terminal y el fragmento N-terminal (76 aminoácidos), biológicamente inactivo. El CNP, aislado por primera vez en cerebro porcino, es un péptido de 22 aminoácidos con una estructura homologa con ANP y BNP pero sin la extensión del carboxilo terminal. El preproCNP comprende 126 aminoácidos y se convierte en proCNP cuando pierde los primeros 23 aminoácidos. El proCNP es posteriormente procesado a CNP. El DNP es un péptido de 38 aminoácidos,  aislado por primera vez del veneno de culebra verde mamba, Dendroaspis angusticeps. La urodilantina es un péptido natriurético no-glucosilado de 32 aminoácidos aislado de la orina humana. La secuencia de aminoácidos de la urodilantina  es idéntica a la del ANP excepto por la presencia  de cuatro aminoácidos adicionales en el extremo amino-terminal.

La expresión del gen ANP es más alta en las aurículas  y más baja en los ventrículos de adulto normal. La aurícula es el principal sitio de síntesis de ANP, sin embargo, la expresión ventricular de ANP aumenta marcadamente en el corazón insuficiente e hipertrofiado. El mayor nivel de expresión de BNP está en el miocardio ventricular. Sin embargo, el ARNm del BNP ha sido identificado también en tejidos extracardíacos como cerebro humano, médula  suprarrenal de bovino y células del amnios en humanos.  El CNP está distribuido en el cerebro de ratas y humanos, su concentración en líquido cerebro-espinal es 10 veces mayor  que la de ANP Y BNP. El CNP también se localiza en endotelio, riñón, glándulas suprarrenales, corazón, intestino, timo, útero y testículo. El DNP ha sido detectado en plasma y miocardio de humanos.

Los NPRs son proteínas transmembrana que pertenecen a la familia de receptores guanil ciclasa y son codificados en tres cromosomas humanos. Las acciones biológicas de las hormonas natriuréticas son mediadas por NPR-A y  NPR-B, mientras que el NPR-C actúa principalmente como un receptor de aclaramiento. La designación, sin embargo, no corresponde  a sus afinidades relativas por los péptidos. Así, por ejemplo, ANP, BNP y urodilantina  activan selectivamente al NPR-A. El ANP tiene mayor afinidad por el NPR-A que el BNP. El CNP se une más selectivamente con el NPR-B. ANP, BNP y CNP se unen al NPR-C. El NPR-C actúa a través de la internalización e hidrólisis lisosomal del complejo hormona-receptor.  El número y la distribución de los NPRs varían ampliamente. El NPR-A es expresado principalmente en corazón, pulmón, riñón, glándula suprarrenal, tejido adiposo, ojo y útero gestante. El NPR-B tiene una distribución similar a la del NPR-A, pero con menor densidad en riñón y mayor densidad en cerebro. El NPR-C es el más abundante de los tres receptores y su presencia ha sido demostrada en corazón, riñón, cerebro, endotelio, músculo liso y glándula suprarrenal.

ANP y BNP son liberados continuamente del corazón, pero su síntesis y secreción es regulado por varios factores. El estiramiento auricular es el principal estímulo para la liberación de ANP de los miocitos auriculares. El principal estímulo para la liberación de BNP es el estiramiento ventricular y sus niveles son marcadamente altos en pacientes con  incremento en la presión diastólica final de ventrículo izquierdo  y en la presión de la arteria pulmonar. La transcripción del gen CNP es regulada por factores como la interleuquina-1 y el factor de necrosis tumoral. Los niveles sanguíneos de CNP son elevados en condiciones caracterizadas por daño endotelial como sepsis, hipoxia e insuficiencia renal crónica.

El ANP causa contracción del volumen intravascular con la consiguiente disminución de la precarga y la presión sanguínea. En dosis bajas causa natriuresis pero sin cambiar la presión sanguínea. El BNP, como el ANP, es natriurético en humanos y animales.  La infusión sostenida de dosis bajas de ANP reduce la resistencia vascular periférica mientras que en dosis altas disminuye la presión arterial pero aumenta la resistencia vascular periférica  probablemente debido a la activación de hormonas contra reguladoras.  El BNP no causa cambios significativos en la presión sanguínea o la frecuencia cardiaca cuando es administrado a sujetos normotensos o hipertensos en dosis suficientes para elevar las concentraciones plasmáticas a niveles comparables a los observados en insuficiencia cardiaca. Cuando se administra en dosis altas, causa una disminución  en la resistencia vascular sistémica y la presión sanguínea, eleva el índice cardíaco y reduce la presión capilar pulmonar.  El CNP induce relajación vascular e inhibe el crecimiento de células de músculo liso vascular, tiene además un poderoso efecto vasodilatador.

En los vasos sanguíneos, el ANP ha demostrado ser anti-mitótico en células endoteliales y de músculo liso vascular, además atenúa el crecimiento celular estimulado por adrenérgicos. El CNP ejerce una acción inhibitoria en los vasos sanguíneos  sobre el crecimiento celular y antagoniza la acción promotora del crecimiento de la angiotensina II. Por otra parte, el ANP reduce el tono simpático porque suprime la liberación de catecolaminas de las terminaciones adrenérgicas del sistema nervioso autónomo y la descarga simpática del sistema nervioso central. Los efectos del ANP en el sistema nervioso central también contribuyen al balance de electrolitos y a la regulación hemodinámica. El CNP inhibe la liberación presináptica de noradrenalina.

La secreción de renina o de aldosterona es inhibida marcadamente  por infusiones de ANP, mientras que el BNP causa disminución  o ningún cambio en la actividad de la renina. El ANP, pero no el BNP, inhibe la respuesta de la aldosterona a la angiotensina II. La infusión de pequeñas dosis de BNP inhibe el sistema renina-angiotensina-aldosterona mientras que el CNP lo hace sólo cuando es administrado en dosis muy altas.

En resumen, el sistema natriurético comprende al péptido natriurético auricular (ANP) y otros cuatro péptidos  similares incluyendo al erróneamente llamado péptido natriurético cerebral (BNP). Químicamente, ellos son pequeñas hormonas péptídicas secretadas principalmente por los miocitos cardíacos en respuesta al estiramiento. Estos péptidos ejercen múltiples efectos renales, hemodinámicos y antiproliferativos a través de tres clases de receptores. El interés clínico en estos péptidos ha sido estímulado por su uso como marcadores del pronóstico de pacientes con insuficiencia cardíaca  o infarto de miocardio.

Fuente: Chopra S et al (2013). Physiology and clinical significance of natriuretic hormones. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 17: 83-89.

Progesterona: mecanismos no-genómicos en el cerebro

Aunque el rol paradigmático de la progesterona (pregn-4-ene 3, 20-diona) está en la reproducción, también ejerce acciones extra-reproductivas significativas a través de múltiples rutas de señalización no nuclear (no-genómicas). Estas diferentes  funciones incluyen la inmunomodulación, la inhibición de la biosíntesis de colesterol y la neuroprotección.  El mecanismo clásico mediante el cual la progesterona ejerce sus acciones es vía  receptor de progesterona (RP), el cual ha sido descrito  como un factor de transcripción nuclear que actúa  a través de los elementos de respuesta  específicos de progesterona en la región promotora de los genes para regular la transcripción. Existen dos isoformas principales del RP clásico, el RP-B y su variante truncada en el extremo N-terminal, el RP-A. Este último ejerce un control negativo no sólo sobre la transcripción mediada por el RP-B sino también sobre la transcripción mediada por receptores de estrógenos y glucocorticoides. La regulación negativa de la función del receptor de estrógenos por un RP puede explicar, al menos en parte, el mecanismo por el cual las progestinas antagonizan funcionalmente los efectos de los estrógenos. Sin embargo,  la relación entre progesterona y receptor de estrógenos no siempre es antagónica. La progesterona también ejerce efectos vía mecanismos no-nucleares  a través de la activación  de rutas de señalización que pueden ser mediadas por RP distintos, incluyendo los RPs asociados  a membrana.

Los efectos celulares/fisiológicos de la progesterona mediados por el RP clásico generalmente no son rápidos, dado el tiempo requerido para inducir la transcripción de genes y el traslado de esos genes en proteínas. Por el contrario, las acciones no-genómicas son rápidas y ocurren en varios tejidos, incluyendo al cerebro,   a través de mecanismos alternativos. Estos efectos “no-clásicos” de la progesterona pueden  iniciarse   en la superficie celular y activar rutas de  señalización intracelular, a través de la modulación de receptores de superficie, canales iónicos y segundos mensajeros citoplasmáticos. Es conveniente hacer notar que aunque estos efectos son llamados no-genómicos, la activación rápida de kinasas citoplasmáticas puede resultar en efectos tanto independientes como dependientes de la transcripción de genes. Entre las rutas de señalización  no-nucleares activadas por la progesterona están: la kinasa relacionada con señal extracelular (ERK), la  AMPc/proteína kinasa A (PKA), la proteína kinasa G (PKG),  la entrada de Ca²⁺/activación de  la proteína kinasa C (PKC) y la fosfatidilinositol 3 kinasa (PI3K) /Akt. Adicionalmente, la progesterona (o sus metabolitos) puede actuar directa y rápidamente  sobre receptores de neurotransmisores como los receptores GABA _A y sigma-1/2 para regular la función celular.   Con respecto a la señal de Ca²⁺, varios reportes sugieren un enlace funcional entre la progesterona y los niveles intracelulares de Ca²⁺. Las consecuencias de la activación de  estas rutas de señalización son numerosas e incluyen influencias sobre la liberación de neurotrofina, proliferación  del progenitor neural, regulación de los niveles intracelulares  de Ca²⁺ y regulación de la viabilidad celular.

Los efectos neuroprotectores de la progesterona no pueden  explicarse por una sola ruta de señalización porque requieren la activación complementaria de múltiples rutas, incluyendo las que involucran RP de membrana. En efecto, varias líneas de evidencias apoyan el rol de los RP asociados a la membrana celular en la mediación de los efectos de la progesterona sobre el cerebro. Al presente han sido identificadas dos tipos de proteínas asociadas a la superficie  celular: RP de membrana  (mRP) y el componente receptor de membrana de progesterona (Pgrmc). Los mRP (aproximadamente 40 KDa) comprenden tres subtipos: mRP α, β y γ, los cuales pertenecen a la familia  de receptores  acoplados a proteína G.  Recientemente, se han caracterizados en el cerebro dos nuevos subtipos, mRPδ y mRPε. Los mRPs se unen a la progesterona con alta afinidad y median importantes funciones fisiológicas en tracto reproductivo, hígado, tejidos neuroendocrinos y sistema inmune.  Aunque los RP clásicos y los mRPs son co-expresados en algunas regiones cerebrales (hipocampo, corteza, hipotálamo y cerebelo), su perfil de especificidad por el ligando no es idéntico.  Por ejemplo, los mRPs se unen  a la 17α-hidroxiprogesterona y a la 5-dihidroxiprogesterona  con mayor afinidad que los RP clásicos.  En términos de distribución celular, la isoforma mRPα normalmente es expresada  por neuronas, pero no por oligodendrocitos  o astrocitos. Sin embargo, en casos de injuria cerebral traumática,  puede ser expresada por astrocitos, oligodendroccitos y microglía. Este incremento en la expresión de mRP ha sido propuesto para  mediar los efectos anti-inflamatorios de la progesterona en casos de injuria cerebral. Por lo tanto, el complemento de RPs expresado en el cerebro puede ser manejado  por la salud del tejido.

Las proteínas  transmembrana pgrmc1 y pgrmc2  son parte de un complejo multiproteico que se  une a la progesterona y otros esteroides. El  Pgrmc1 (conocido como 25-Dx en ratas y Hpr6 en humanos) fue descubierto en hígado y musculo liso vascular porcinos y más tarde clonado en otras especies, incluyendo humanos. El Pgrmc1 tiene un dominio N-terminal transmembrana y un dominio citoplasmático para la unión de proteínas con  dominios SH2 y SH3 así como también tirosinas kinasas. Esto sugiere un potencial rol del Pgrmc1 como un adaptador involucrado en interacciones de proteínas  y señales de transducción intracelulares.

Los mRPs y los Pgrmc son expresados en altos niveles en el cerebro, pero sus funciones   en los efectos de la progesterona en el sistema nervioso central apenas comienzan a ser reveladas. Por ejemplo, un reporte reciente señala que la alopregnanolona y otros  neuroesteroides se unen a mRPδ y disminuyen la apoptosis inducida por el ayuno en neuronas del hipocampo. Adicionalmente, mRPα, mRPβ y pgrmc1 han sido implicados  en el efecto represor de la progesterona sobre la liberación de GnRH en neuronas hipotalámicas. El efecto positivo de la progesterona sobre la proliferación del progenitor neural puede ser mediado por el Pgrmc1. En el sistema nervioso central, la función de los RPs asociados a membrana  no se limita a las neuronas.  En efecto, la progesterona dispara la liberación del factor neural  derivado del cerebro (BDNF), vía Pgrmc1, en las glías. Es importante señalar que los dos receptores no siempre trabajan de manera independiente. Por ejemplo, la activación de los mRPα y β en el miometrio humano provoca la transactivación del RP-B. Los RP clásicos  pueden también mediar los efectos de la progesterona  a través de mecanismos no-genómicos/extranucleares. El RP-B humano contiene un residuo poliprolina en su dominio amino-terminal que interactúa con el dominio SH3 de Src. Por lo tanto,  el RP citoplasmático puede mediar la activación rápida de c-Src inducida por la progesterona. Los RPs  también  pueden mediar los efectos  de la progesterona  sobre el desarrollo y progresión del cáncer de mama  a través de la activación de las rutas Src/ERK1/2 o PI3K/Akt.

Otro mecanismo por el cual la progesterona puede ejercer efectos neuroprotectores es a través de sus metabolitos, los cuales a su vez, pueden interactuar con receptores asociados a membrana acoplados  a canales iónicos como el receptor GABA_A. Tales metabolitos incluyen a la alopregnanolona (3α, 5α tetrahidroprogesterona) que puede unirse a sitios discretos  en el dominio hidrofóbico  del receptor GABA_A y producir la potenciación de la conductancia de Cl^- inducida por el GABA.  Adicionalmente, la alopregnanolona puede llevar a cabo efectos protectores a través de sus acciones sobre la mitocondria. Por ejemplo, la alopregnanolona  inhibe corrientes asociadas con la permeabilidad mitocondrial. Más aún, la alopregnanolona  ejerce efectos significativos sobre la  neurogénesis. La alopregnanolona puede también ejercer efectos neuroprotectores mediante la regulación del BDNF. 

Por otra parte, se ha demostrado que la progesterona  puede tener influencias no alostéricas sobre el receptor GABA_A. La progesterona puede influenciar al receptor GABA_A vía activación de una ruta de señalización  que a su vez influye en las corrientes disparadas por  el GABA  a través de la fosforilación  de sitios discretos en ciertas subunidades del receptor GABA_A. En vista de la importancia que tiene la regulación  del receptor GABA_A para la supervivencia celular, particularmente en modelos de excitotoxicidad,  la acción de la progesterona sobre este receptor puede ser relevante para su efecto neuroprotector. Otra acción no-clásica de la progesterona  consiste en un efecto protector a través de la interacción con el receptor  sigma 1(σ₁), dado el rol  de este receptor en la neuroproteción.

En resumen, la progesterona tiene una diversidad de tejidos blanco, los mecanismos a través de los cuales ejerce sus efectos son igualmente diversos. Por ejemplo, la progesterona puede activar receptores alternativos, distintos de los clásicos RP, como los receptores asociados a membrana y a través de ellos activar rutas de señalización intracelular que a su vez pueden influir en la función celular. Numerosos reportes apoyan la importancia de estos mecanismos no-genómicos en los efectos de la progesterona sobre el sistema nervioso central, especialmente  aquellos que influyen en la viabilidad celular en el cerebro.

Fuente: Singh M et al (2013). Non-genomic mechanism of progesterone action in the brain.  Frontiers in Neuroscience volume 7, Article 159.

Los ácidos grasos  y el sistema canabinoide endógeno

El sistema canabinoide endógeno está implicado en la homeostasis y en la ingesta hedónica de alimentos, la activación del sistema produce un incremento en el hambre. Específicamente, el N-araquidonoíletanolamida(o anandamida, AEA) yel 2-araquidonoíl glicerol (2-AG), ambos derivados del ácido araquidónico, se unen a dos tipos de receptores de canabinoides: CB₁ y CB₂,  para estimular la ingesta de alimentos a través de la activación  de rutas de señalización en  sistema límbico, hipotálamo,  y cerebro anterior.  CB₁ y CB₂ pertenecen a la clase de receptores acoplados a proteína G.  El AEA  es un ligando para el CB₁, con baja afinidad  por el CB₂, mientras que el 2-AG  se une a ambos receptores.  La modulación de la función de los receptores de canabinoides  puede ocurrir  través  de modificaciones en la ingesta de ácidos grasos.

Los canabinoides endógenos (o endocanibinoides) son productos de los ácidos grasos de la dieta y aunque originalmente se pensaba que eran generados por demanda,  actualmente se sabe que el AEA puede ser almacenado en gotas de lípidos intracelulares. Dado que las grasas de la dieta son la única fuente  de los ácidos grasos requeridos para la síntesis de los canabinoides endógenos, es posible que las grasas consumidas puedan modular los niveles circulantes de endocabinoides.  Las recomendaciones dietéticas promueven el consumo de grasa de origen vegetal en detrimento de las grasas de origen animal, lo cual produce un incremento en la ingesta de ácidos grasos poli-insaturados, especialmente de ácido linoleico. En los humanos, el ácido linoleico es fácilmente  convertido en ácido araquidónico, vía ácido γ-linoleico y ácido eicosatetranoico,  una ruta que depende de la acción  de dos enzimas desaturasas y una enzima elongasa.  El ácido araquidónico puede ser convertido en AEA por varias rutas, incluyendo la condensación  de ácido araquidónico  y etanolamida mediante la actividad  de la enzima ácido graso amida hidrolasa. Esta enzima es también la responsable  de la degradación del AEA, por lo que su acción  es capaz de disminuir la activación del receptor de canabinoide a través de una reducción  en la disponibilidad del  agonista. Otra ruta anabólica, considerada como la principal fuente de AEA,   involucra la biosíntesis  de N-araquidonoílfosfatidiletanolamina, el cual puede ser convertido en AEA  y ácido fosfatídico  por la enzima N-acilfosfatidiletanolaminafosfolipasa D. Hay varias rutas  por las cuales se puede sintetizar 2-AG. Una de esas rutas involucra la conversión de diacilglicerol  en 2-AG,  vía diacilglicerol lipasa,con el diacilglicerol producido a partir  de fosfatidilinositol, fosfatidilcolina  o ácido fosfatídico, los dos últimos sintetizados por la fosfolipasa C y fosfatasas, respectivamente.  La fosfolipasa  C también es capaz  de convertir fosfatidilinositolbifosfato a diacilglicerol y lisofosfatidilinositol a 2-AG, aunque esto requiere  una isoforma específica de la fosfolipasa C.

La evidencia acumulada en los últimos años indica que existen claras asociaciones entre el peso corporal  y la modulación del sistema endocanabinoide. La más común deestas asociaciones  es que los niveles circulantes de 2-AG  aumentan significativamente en individuos obesos cuando se los compara con controles delgados. Hay también correlaciones positivas entre el 2-AG  y el índice de masa corporal, la circunferencia de la muñeca y la adiposidad intra-abdominal. Esto puede deberse a que la actividad de la monoacilglicerol lipasa, la enzima que degrada al 2-AG, no incrementa con el índice de masa corporal. El incremento  en 2-AG puede también ser un resultado del aumento de actividad de la enzima diacilglicerol lipasa en la obesidad, lo cual ha sido demostrado en adipocitos de animales y humanos. El peso corporal también influye en la expresión de los receptores de canabinoides, se han encontrado correlaciones significativas entre la expresión de CB₁ y el índice de masa corporal, el porcentaje de grasa corporal y la presencia de síndrome metabólico (independiente del índice de masa corporal). Los individuos obesos o con sobrepeso a menudo presentan disrregulaciones del sistema endocanabinoide en tejidos periféricos que afectan el metabolismo  de la glucosa y los lípidos. La captación deglucosa en los adipocitos aumenta con el tratamiento  con 2-AG o AEA. Más aún, la expresión de CB₁  aumenta en los adipocitos durante la diferenciación y esto es perpetuado por condiciones de hiperglucemia. La estimulación crónica  de CB₁  puede dar lugar a un ciclo con diferenciación aumentada de los adipocitos  y esto a su vez incrementar la expresión de CB₁.

Las dietas  con alto contenido de grasas son capaces de modular los niveles circulantes de los endocanabinoides con respecto a su composición de ácidos grasos.  En animales, las dietas ricas en grasas (aproximadamente 40% de energía)  producen incrementos significativos en los niveles de AEA y 2-AG debido a la disminución de la actividad de las enzimas monoacilglicerol lipasa y ácido graso amida hidrolasa  y al aumento de la acción de la N-acilfosfatidiletanolaminafosfolipasa D. La investigación sobre los efectos de las grasas saturadas sobre el sistema endocanabinoide es extremadamente limitada. Sin embargo, un estudio reciente reporta que ellauroiletanolamida, precursor del ácido laurico,  es capaz de parar la síntesis de  AEA en basófilos de  rata. Esto es apoyado por estudios en humanos que han encontrado que la infusión intraduodenal de ácido laurico disminuye el apetito y la ingesta de energía. El ácido graso mono-insaturado más estudiado con relación a la síntesis de endocanabinoides  es el ácido oleico, el principal ácido graso del aceite de oliva.  El ácido oleico es el precursor de la oleoíletanolamida (OEA), la cual reduce los niveles de grelina y neuropéptido Y, disminuyendo por consiguiente  la ingesta de alimentos. La administración oral de OEA  en ratones  resulta en la disminución  de la ingesta de alimentos y de la masa de tejido adiposo indicando una reducción de agonistas  CB1. También se observa disminución del contenido delípidos en el hepatocito, y de los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol. Más aún, la OEA incrementa la saciedad,  a través de la activación  del PPARα, y  disminuye los niveles circulantes de ácidos grasos (precursores de la síntesis de endocanabinoides), a través de un incremento en la β-oxidación.  La OEA también disminuye la captación y oxidación de ácidos grasos  en el músculo esquelético sin afectar la utilización de glucosa. El rol de los ácidos eicosapentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA) de la dieta en la modulación de la síntesis de endocanabinoides ha sido investigado extensamente debido a su capacidad para desplazar al ácido araquidónico de los fosfolípidos de las membranas y reducir su síntesis, lo cual resulta en una mayor producción de eicosapentaenoíletanolamida  y docosahexaenoíletanolamida. El DHA es capaz de contrarrestar  la conversión de ácido araquidónico en AEA  y de detener la transferencia de ácido araquidónico a la posición n-1 de los fosfolípidos, a partir de la cual el ácido araquidónico puede ser convertido en AEA. Los estudios en humanos y animales  han encontrado que la suplementación DHA/EPA resulta en una disminución  de los niveles cerebrales de 2-AG y de la masa corporal, además de prevenir el desarrollo de obesidad. Esto puede ser debido a un incremento de la β-oxidación y a la reducción en la producción de AEA y 2-AG por lo que disminuye la estimulación del receptor CB₁ y, por consiguiente, disminuye el apetito y la ingesta de alimentos.

El ácido linoleico modula la síntesis  de endocanabinoides por su capacidad  de convertirse en ácido araquidónico  en el cuerpo humano. El contenido deácido linoleico en la dieta occidental ha aumentado significativamente en los últimos años  como resultado del mayor uso  de aceites de soya y de maíz en la producción de alimentos. Estos cambios en la dieta  resultan en una desviación de la relación de ácidos grasos n3/n6,   con mayor consumo degrasas poli-insaturadas en la forma de ácido linoleico, precursor del AEA.  Las dietas ricas en ácido linoleico promueven la obesidad  en animales y humanos y se correlacionan con aumentos de la glucemia e insulina en ayunas y resistencia a la insulina. Un estudio reciente  señala que el ácido linoleico   de en una dieta rica en grasas (60% de energía  en forma de lípidos) causó un incremento de ácido araquidónico  en hígado y eritrocitos de ratones. Esto se tradujo en incrementos en los niveles  de 2-AG y AEA,  de la ingesta de alimentos y de la adiposidad, posiblemente como resultado de la mayor activación del receptor canabinoide. Estos cambios fueron abolidos  con la adición en la dieta de ácidos grasos poli-insaturados n-3 en valores comparables a los de ácido linoleico, demostrando la capacidad de los ácidos grasos poli-insaturados n-3 de desplazar el ácido araquidónico y por lo tanto de disminuir la producción de endocanabinoides.

En resumen, los endocanabinoides son productos de las grasas de la dieta y la manipulación de los ácidos grasos de la dieta ha demostrado resultados positivos con respecto a la modulación de los endocanabinoides y la actividad del receptor CB₁ que, debido a su rol en el apetito, afectan la ingesta de energía y por lo tanto el peso corporal.  Así, los ácidos eicosapentaenoico y docosahexaenoico son capaces de desplazar el ácido araquidónico (precursor de los endocanabinoides) de las membranas celulares, reduciendo la producción de AEA y 2-AG. De manera similar, la oleoíletanolamida, un producto derivado del ácido oleico, induce saciedad, disminuye las concentraciones circulantes de ácidos grasos, incrementa la β-oxidación de ácidos grasos y es capaz de inhibir la acción de AEA y 2-AG en el tejido adiposo.

Fuente: Naughton SS et al (2013). Fatty acid modulation of the endocannabinoid system and the effect on food intake and metabolism.International Journal of Endocrinology, Article ID 361895.

Glutamato, GABA  y la regulación del apetito

El apetito es un fenómeno altamente regulado, con el hambre y la saciedad como factores cruciales en el control de la ingesta de alimentos. Dos grupos  de señales derivadas de la periferia informan al cerebro del estado energético del organismo: (a) señales de corto plazo producidas por el sistema gastrointestinal y (b) señales de largo plazo  producidas por el tejido adiposo. Una amplia variedad de  hormonas   causa pérdida del apetito: hormonas secretadas por el intestino como colecistoquinina, péptido similar a glucagón-1 (GLP-1), péptido YY y oxintomodulina;  hormonas derivadas del páncreas, como polipéptido pancreático, glucagón, insulina y amilina; y hormonas derivadas del tejido adiposo como leptina, adiponectina y resistina. Por otra parte, la grelina producida en el tracto gastrointestinal, es el único ejemplo conocido de hormona periférica con acciones orexigénicas.  Los estudios con lesiones discretas  en el hipotálamo o con transecciones quirúrgicas  de rutas neurales  han demostrado que la integración central de las señales periféricas ocurre principalmente en el hipotálamo.

En los últimos años, se han identificado varios neurotransmisores  involucrados en la regulación hipotalámica del apetito. En el núcleo arcuato, dos poblaciones de neuronas expresan los neuropéptidos orexigénicos neuropéptido Y (NPY)  y péptido relacionado con el Agouti (AgRP), o los neuropéptidos anorexigénicos pro-opiomelanocortina (POMC) y transcripto relacionado con cocaína y anfetamina (CART). El NPY es sintetizado en neuronas de la subdivisión ventromedial del núcleo arcuato y las fibras que expresan NPY  se proyectan al núcleo paraventricular, donde es liberado el péptido que actúa incrementando  la ingesta de alimentos.  Las poblaciones neuronales que expresan NPY se colocalizan con neuronas que liberan AgRP. Las neuronas localizadas en la subdivisión ventrolateral del núcleo arcuato contienen el péptido CART y  POMC. El gen  que codifica a la POMC  da origen a sus productos peptídicos: hormona adrenocorticotropa (ACTH), las hormonas estimulantes de melanocitos (MSH) α, β, γ y β-endorfina. La activación de las neuronas que expresan POMC en el núcleo arcuato dispara la liberación de   α-MSH, la cual activa receptores melanocortina MC4R provocando la supresión de la ingesta de alimentos. Por otra pare, la estimulación de las neuronas que expresan AgRP en el núcleo arcuato  libera el AgRP que antagoniza el  efecto de la α-MSH sobre  MC4R   y por lo tanto incrementa la ingesta de alimentos. Las neuronas  NPY/AgRP  y POMC/CART reciben abundante señales excitadoras e inhibidoras. Los dos neurotransmisores que actúan sobre la mayoría de neuronas hipotalámicas son los aminoácidos glutamato y ácido γ-aminobutírico (GABA) y la administración de agonistas de sus receptores en los núcleos hipotalámicos estimula la ingesta de alimentos.

El glutamato es el neurotransmisor excitador dominante en el sistema nervioso central. Para que una neurona libere glutamato, el neurotransmisor  debe primero ser empacado  en altas concentraciones  en vesículas sinápticas por medio de transportadores vesiculares específicos (VGLUT 1, VGLUT 2 y VGLUT 3). El glutamato es liberado en la hendidura sináptica para que se una a receptores postsinápticos ionotrópicos (N-metil-D-aspartato (NMDA), α-amino-3hidroxi-5-metil-isoxazole ácido propiónico (AMPA), ácido kaínico) o metabotrópicos (mGLUR),  presentes tanto en neuronas como en astrocitos.  Dado que el glutamato liberado en la sinapsis excede grandemente la cantidad necesaria para la neurotransmisión, el exceso de neurotransmisor  debe ser reciclado del espacio extracelular por transportadores de aminoácidos excitadores (GLY-1 y GLAST) expresados predominantemente en los astrocitos. En los astrocitos, el glutamato  puede ser metabolizado a glutamina vía glutamina sintetasa o puede ser asimilado en el ciclo de Krebs. La glutamina liberada por los astrocitos  es tomada por las neuronas donde es reconvertida en glutamato por la enzima glutaminasa. Las neuronas debido a que carecen  de la enzima piruvato carboxilasa son incapaces de llevar a cabo la síntesis de novo de glutamato a partir de glucosa. Por tanto, el ciclo glutamato-glutamina asegura un adecuado reemplazo de glutamato en el sistema nervioso central. En los astrocitos, el aspartato funciona como  donador de grupo amino, requerido para la síntesis de novo  de glutamato y glutamina. Los requerimientos  de energía para el reciclaje de glutamato derivan exclusivamente del metabolismo de la glucosa  con la concomitante producción de lactato, el principal combustible oxidativo para las neuronas.

La inyección intracerebroventricular  de glutamato en ratas produce una rápida e intensa ingesta de alimentos y estudios recientes han identificado la presencia de un denso plexo  de fibras glutamatérgicas en áreas hipotalámicas involucradas en la regulación del apetito. Por ejemplo, una elevada expresión de VGLUT2  ha sido encontrada  en neuronas localizadas en el núcleo  ventromedial  y en la porción ventrolateral del núcleo arcuato.  La presencia de VGLUT2  ha sido demostrada en las neuronas  que expresan POMC/CART  del núcleo arcuato que  reciben impulsos  de las neuronas glutamatérgicas  del núcleo ventromedial. En el núcleo arcuato, también se  demostrado la existencia de inervación glutamatérgica en las neuronas que expresan NPY.  Los receptores NMDA de las neuronas AgRP, pero no de las neuronas que expresan POMC, juegan un rol crítico en el control del balance energético, lo que indica que la activación inducida por el ayuno de las neuronas que liberan AgRP  está asociada con un marcado incremento en la descarga glutamatérgica. Más aún, está demostrado que la privación de alimentos eleva la actividad sináptica excitatoria. Estos hallazgos han llevado a algunos autores a sugerir que la grelina actúa sobre  receptores presinápticos para incrementar la liberación de glutamato y activa las neuronas que expresan NPY/AgRP a través de receptores ionotrópicos de glutamato.

En la última década, varios reportes han señalado que los astrocitos participan en algunos procesos neuroendocrinos, pero sólo recientemente  se ha establecido su importancia en el control del apetito y la homeostasis de energía. Los astrocitos expresan receptores para numerosos neuropéptidos, neurotransmisores y factores de crecimiento; producen sustancias neuroactivas  y expresan enzimas claves  necesarias para procesar señales nutricionales. Por ejemplo, la leptina, una hormona anorexigénica, modula la captación de glutamato en los astrocitos, estimulando un rápido incremento el cual es atenuado con la exposición crónica.  El rápido incremento inicial de la captación de glutamato en los astrocitos  indica que la leptina podría reducir el efecto estimulador del glutamato en las sinapsis y, por tanto, reducir el apetito. Los roedores hiperfágicos deficientes de leptina se caracterizan por presentar elevada oxidación neuronal y neurotransmisión glutamatérgica con incremento del ciclo glutamato-glutamina.  

Los astrocitos recapturan el exceso de glutamato liberado en la hendidura sináptica conjuntamente con iones Na⁺  a través de los cotransportadores GLAST.  Los iones Na⁺ incorporados en el astrocito regresan al espacio extracelular a través de  cotransportadores electrogénicos (Na⁺/K⁺ ATPasa y Na⁺K⁺2Cl^-), lo que produce un incremento  intracelular de iones K⁺. El incremento en la concentración intracelular de K⁺ dispara el transporte de agua mediado por acuaporina 4 que causa hinchazón del astrocito. Sobre la base de estos hallazgos se ha propuesto una hipótesis que indica que mientras la captación inicial de glutamato en el astrocito estimulada por  la leptina tiene un potencial anorexigénico (menos glutamato en neuronas y por tanto disminución de la neurotransmisión glutamatérgica),  la excesiva captación de glutamato, como ocurre en condiciones de ayuno, causa hinchazón del astrocito y una eventual respuesta por el glutamato liberado en la hendidura sináptica  (aumento de la neurotransmisión glutamatérgica asociada con incremento del apetito).

El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor  en el sistema nervioso central. La regulación del GABA es activada  por varios mecanismos moleculares que intervienen en el transporte, secuestro, síntesis y degradación del neurotransmisor. Las neuronas GABAergicas expresan  la enzima glutamato descarboxilasa  que convierte  el glutamato en GABA. Más aún, la glutamina puede ser usada  como fuente alternativa de GABA. Por tanto, el incremento en la síntesis de GABA  involucra un aumento en la actividad del ciclo glutamato-glutamina-GABA, pues el glutamato y la glutamina  son considerados los principales precursores del GABA.  El aclaramiento  de GABA de la hendidura sináptica es mediado por transportadores específicos de alta afinidad, dependientes de sodio y cloruro, (GAT1, GAT2, GAT3) y por el transportador vesicular de GABA (VGAT). Después de su liberación, el GABA produce una respuesta bifásica a través de la activación  de dos clases de receptores de membrana: ionotrópicos (GABA_A) o metabotrópicos (GABA_B). Más del 90% del GABA del sistema nervioso central es degradado por transaminación  de GABA y α-cetoglutarato  a succinil semialdehído  y glutamato en las mitocondrias de astrocitos y neuronas.

La mayoría de las  neuronas NPY/AgRP del núcleo arcuato expresan en gran extensión el transportador VGAT así como las enzimas GAD65/GAD67 que sintetizan GABA. El VGAT no ha sido detectado en las neuronas POMC. La liberación sináptica de GABA por las neuronas del núcleo arcuato  que expresan AgRP es requerida para la regulación normal del balance energético. Por otra parte, los impulsos GABAergicos  de las neuronas del núcleo arcuato que expresan AgRP que se proyectan hacia el núcleo parabraquial son requeridos para mantener un nivel crítico de apetito.  El estado de ayuno está asociado con el uso de lactato  como combustible neuronal y con un incremento de la neurotransmisión GABAergica en el hipotálamo. El  incremento en la concentración de GABA en el hipotálamo de animales en ayuno parece deberse  más a  la reducción de las rutas que lo metabolizan  que al incremento en su síntesis.

Fuente: Delgado TC (2013). Glutamate and GABA in appetite regulation.  Frontiers in Endocrinology 4: Article 103.