Ácidos grasos de cadena corta y metabolismo energético

Muchos estudios han identificado que la obesidad está asociada con una multitud de  enfermedades no comunicables, como enfermedad cardiovascular, enfermedades renales, hipertensión arterial y diabetes tipo 2. Aunque las causas de obesidad son multifactoriales, es el resultado de un balance energético positivo crónico donde la ingesta diaria de energía excede al gasto de energía. Sobre la base de la ganancia de peso promedio observada en adultos jóvenes y de mediana edad (0,5 kg/año), se estima que la obesidad puede desarrollarse a partir de un pequeño balance energético positivo habitual (50 kcal/día). Teóricamente, las intervenciones para prevenir este pequeño balance energético positivo y el correspondiente incremento de peso, solo necesitan promover una relativamente pequeña reducción en la ingesta diaria de energía y/o aumentar el gasto de energía.

   El manejo del peso corporal a largo plazo podría mejorar con un incremento en la ingesta de fibra en la dieta. En muchos países se recomienda una ingesta diaria de fibra  de 25-35 g. Sin embargo, la mayoría de individuos fallan en alcanzar este nivel. Por ejemplo, en el Reino Unido, la ingesta promedio de fibra es de 13,6 g/día, la cual es casi la mitad de la recomendación para adultos (30 g/día). La evidencia acumulada sugiere que los efectos positivos de la fibra de la dieta sobre la ganancia de peso corporal pueden deberse a los metabolitos  producidos por fermentación microbiana en el intestino. El tracto gastrointestinal humano aloja alrededor de 10¹³ a 10¹⁴ bacterias con aproximadamente 2000 especies diferentes que representan 1kg del peso corporal total. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) son los principales productos metabólicos de la  fermentación microbiana de la fibra de la dieta en el intestino con acetato, propionato y butirato generados en una relación molar de 60:20:20. El acetato (C₂H₃O₂) es generado principalmente a través de la metilación reductiva del CO₂. El propionato (C₃H₅O₂) es producido a través de las rutas acrilato y dicarboxílico, dependiendo del tipo de bacteria propiónica. El butirato (C₄H₇O₂) es producido por la condensación y posterior reducción de dos moléculas de acetil-CoA. El incremento en la ingesta de fibra de  la dieta promueve la producción de AGCC y estos metabolitos derivados del intestino modulan rutas metabólicas y mecanismos mediados por receptor en varios órganos y tejidos. Específicamente, los AGCC actúan como ligandos de los receptores acoplados a proteína G (GPR) de ácidos grasos libres 2 (AGLR2), AGLR3 y GPR109a, los cuales son expresados a través del cuerpo y regulan la homeostasis de energía. La administración de AGCC promueve mejorías en el peso corporal a largo plazo aumentando el gasto de energía. Para que el gasto de energía aumente se necesita una elevación en la oxidación de sustratos, principalmente lípidos y/o carbohidratos para satisfacer las aumentadas demandas de energía.

   Varios estudios han medido el gasto de energía y la oxidación de sustratos en ratones que reciben suplementación oral de AGCC aguda y crónica. En uno de estos estudios, la administración aguda de ácido acético (1,5% 10 ml/kg de peso corporal) incrementó el gasto de energía y la oxidación  de lípidos en comparación con el agua destilada. No hubo diferencias en la tasa de oxidación de carbohidratos. La administración  crónica de acetato tiene efectos similares. Adicionalmente, varios estudios han observado que los AGCC promueven efectos crónicos similares cuando son incorporados en la dieta. Por ejemplo, la suplementación con butirato (5% w/w) de una dieta rica en grasas por 16 semanas previene la obesidad inducida por dieta en ratones. Los autores explican que esto puede ser posible a través de un incremento en el gasto de energía vía incremento de la oxidación de lípidos, acompañado de un cambio en la oxidación de carbohidratos a la oxidación de lípidos, lo cual es indicado por una tasa baja de intercambio respiratorio. Otros estudios en roedores han examinado el impacto de la administración de AGCC sobre el metabolismo energético después de una infusión intraperitoneal (1g/kg peso corporal). Los ratones que recibieron la infusión con acetato no mostraron diferencias en la ingesta de alimentos, pero tenían una elevada producción de calor, lo cual podría indicar un incremento en el gasto de energía.

   En humanos, un estudio reciente demuestra que la ingestión oral aguda de propionato de sodio (6,8 g) incrementa el gasto de energía en reposo y la oxidación de lípidos en hombres y mujeres. Los estudios en humanos tienen resultados comparables con los estudios en roedores cuando los AGCC son administrados por infusión directa en el intestino. Por ejemplo, la infusión de acetato de sodio (180 mM) en el colon distal en hombres con sobrepeso y obesos en ayunas incrementa la oxidación de lípidos en comparación con un placebo de cloruro de sodio. 

   La concentración total de AGCC en el colon humano es 200 mM  aproximadamente con la mayor cantidad presente en el ciego. El butirato es oxidado preferencialmente por los colonocitos como un sustrato energético. Acetato y propionato también pueden ser metabolizados por los colonocitos, pero en menor extensión. Los AGCC no metabolizados por el intestino son absorbidos en la vena porta y con los AGCC que no son extraídos por el hígado entran en la vena hepática y la circulación periférica. Marcadas diferencias en las concentraciones de AGCC son observadas entre la vena porta y la vena hepática, con el 80% de propionato y butirato de la vena porta tomado por el hígado en comparación con 40% de acetato. En consecuencia, el acetato es el único AGCC derivado del intestino presente en cantidades apreciables (>50µM) en sangre periférica, lo cual es imperativo para asegurar los potenciales efectos de los AGCC sobre la regulación metabólica en diferentes órganos.

   En los mamíferos, los tres AGCC son disponibles como precursores para síntesis de lípidos o carbohidratos, o pueden ser oxidados en el ciclo del ácido tricarboxílico (CAT). Acetato y butirato entran al ciclo ATC como acetil coenzima A (acetil CoA), la cual también puede ser usada como sustrato para la lipogénesis de novo. El propionato entra al CAT como succinil-CoA, el cual puede ser usado como precursor para la gluconeogénesis hepática. La oxidación completa de acetato, propionato y butirato genera 10, 18 y 27 ATP/M, equivalentes a 73, 131,4 y 197,1 kcal/M, respectivamente. Por tanto, los AGCC derivados del intestino son considerados sustratos importantes para el metabolismo energético y contribuyen con 5-10%  de los requerimientos energéticos diarios en humanos. Se ha propuesto que el incremento en el gasto de energía y la oxidación de lípidos se debe a que los AGCC estimulan la utilización de fuentes endógenas de energía. Sin embargo, es posible que una proporción del  incremento en el gasto de energía se deba a la oxidación de AGCC exógenos y/o el costo energético de utilizar los AGCC para la síntesis de  lípidos o carbohidratos.

   Un estudio con ratones demuestra que la suplementación de la dieta con AGCC por un período de 12 semanas protege contra la esteatosis hepática. Uno de los posibles mecanismos subyacentes es la disminución en la actividad del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (Pparg) en el hígado. El Pparg incrementa el gasto de energía y sirve como un “switch” metabólico de la síntesis de lípidos a la oxidación de lípidos, incrementando la relación ADP:ATP y la expresión de la proteína mitocondrial desacopladora 2 (UCP2) vía  proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Otro estudio demuestra que el butirato puede estimular el gasto de energía en ratones alimentados con una dieta rica en grasas modulando el metabolismo hepático. Los ratones tratados con butirato muestran un incremento en la fosforilación de AMPK y p38 y la expresión de Ppargc1a, lo cual podría suprimir el almacenamiento de lípidos en el hígado en favor de la oxidación. Por otra parte, la administración de acetato puede disminuir la acumulación intrahepatocelular de lípidos y mejorar la función hepática en roedores. El acetato suprime la expresión de varios genes en el hígado involucrados en la lipogénesis de novo disminuyendo, por tanto, la acumulación de lípidos. Más aún, el acetato incrementa la expresión de los complejos III, IV y V en la cadena transportadora de electrones de las mitocondrias hepáticas, lo cual podría elevar la eficiencia mitocondrial y elevar la capacidad generadora de ATP. El acetato también puede proteger contra la obesidad inducida por dieta en ratones y promover la oxidación de lípidos a través de cambios en el metabolismo hepático.  

   Los AGCC inducen cambios profundos en el metabolismo del tejido adiposo que podrían explicar los cambios en el gasto energético y la oxidación de lípidos que observan con la suplementación de la dieta con AGCC. Los efectos de los AGCC sobre el tejido adiposo blanco (TAB) protegen a los ratones de la obesidad inducida por dieta y sus anormalidades metabólicas asociadas a través de la regulación a la baja del Pparg y el consiguiente incremento en la expresión de UCP2 y la oxidación de ácidos grasos, similar a lo observado en el tejido hepático. Este mecanismo ha sido confirmado en ratones Pparg-KO específico de tejido adiposo, los efectos de los AGCC sobre la ganancia de peso corporal y la oxidación de lípidos en el TAB fueron eliminados en los ratones KO, confirmando el rol del Pparg en la mediación de estos efectos. En adipocitos humanos, los AGCC disminuyen la lipólisis intracelular y el acetato parece tener el mayor efecto vía disminución de la fosforilación de la lipasa sensible a hormona. Este efecto anti-lipolítico es mediado principalmente por los AGLR2 y AGLR3 expresados en el TAB.

   Aunque los AGCC reducen la lipólisis y promueven la oxidación de lípidos en el TAB, metabólicamente  el TAB no es clasificado como un tejido altamente activo. Entonces, es cuestionable que los efectos de los AGCC sobre el gasto de energía o el metabolismo de lípidos sean manejados por cambios metabólicos en el TAB. Un mecanismo más probable es el potencial efecto de los AGCC sobre el tejido adiposo marrón (TAM) o la “marronización” del TAB. Los AGCC, a través de la regulación de AGLR2/3, pueden proteger contra la obesidad inducida por dietas ricas en grasas promoviendo la marronización del TAB, lo cual podría incrementar el gasto de energía y la oxidación de ácidos grasos. Los ratones alimentados con una dieta rica en grasas suplementada con AGCC tienen mayor expresión de genes relacionados con la biogénesis mitocondrial, incluyendo Ppargc1a, así como también marcadores específicos para adipocitos beige involucrados en la oxidación de lípidos. Los ratones alimentados con dieta rica en grasas tratados con acetato muestran mayor producción de calor. Esto coincide con una mayor expresión de UCP1 en TAB subcutáneo conjuntamente con  un incremento en Prdm16, el cual está involucrado en la diferenciación de adipocitos similares a los marrones, lo cual aumenta el potencial termogénico vía marronización de TAB. Por otra parte, los ratones tratados con butirato muestran una  mayor adaptación a la exposición al frío en comparación con ratones controles. Esto ha sido relacionado con un aumento de la termogénesis por el TAM, donde aumentan los mARN de dos prominentes genes relacionados con la termogénesis, Ppargc1a y Ucp1. El butirato también tiene un efecto sobe la actividad termogénica del TAM a través del incremento de la descarga simpática en el TAM. El impacto de los AGCC sobre la actividad del TAM y la marronización del TAB es un mecanismo atractivo para explicar los efectos de los AGCC sobre el metabolismo energético, sin embargo, hasta el presente estos efectos no han sido demostrados en humanos.

   Los AGCC modulan respuestas metabólicas en el músculo esquelético que podrían promover cambios en el gasto de energía y la oxidación de sustratos. Por ejemplo, los ratones tratados con acetato tienen  niveles de transcripción significativamente altos en músculo esquelético de los genes mioglobina, transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4) y KLF15 (Kruppel like factor 15), los cuales están involucrados en la regulación del metabolismo energético. Más aún,  la ingesta de acetato incrementa la relación AMP:ATP y, por tanto, promueve la fosforilación de la AMPK, la cual regula a numerosas enzimas involucradas en el metabolismo de lípidos. Un reciente estudio in vitro apoya el hallazgo que el acetato promueve la fosforilación de la AMPK y la regulación a la baja de sus rutas metabólicas en el músculo esquelético. Por otra parte, el butirato promueve el desarrollo de fibras de contracción lenta tipo 1, las cuales se caracterizan por tener aumentada la densidad mitocondrial y la capacidad para la oxidación de lípidos. Esta adaptación metabólica está asociada con un incremento en la expresión de genes blancos de Ppargc1a, como Cpt1b,  mt-Co1 (citocromo c oxidasa 1) y Ppard. Estos cambios pueden ser debidos a una disminución en la  histona desacetilasa, la cual regula la transcripción de genes. Adicionalmente, el propionato incrementa la expresión del gen -y la proteína- UCP1, lo cual podría aumentar la capacidad termogénica y el gasto de energía en las células de músculo esquelético.

   Varios estudios reportan un importante rol del sistema nervioso como mediador de los efectos positivos de los AGCC sobre el gasto de energía. Por ejemplo, un estudio reporta que el efecto del butirato sobre el TAM es a través de un circuito neural “intestino-cerebro” pues los ratones con vagotomía subdiafragmática no exhiben incremento en la capacidad termogénica del TAM después de la administración de butirato. Otro estudio demuestra que el propionato puede inducir directamente la descarga simpática vía AGLR3 expresados en el ganglio simpático. Más aún, el propionato puede incrementar el consumo de oxígeno y por tanto el gasto energético vía AGLR3, un efecto que es abolido en los ratones AGLR3-KO. Por otra parte, algunos autores proponen que los efectos beneficiosos de los AGCC sobre el metabolismo energético son mediados a través de la gluconeogénesis intestinal (GNI). En este contexto, una dieta enriquecida con propionato o butirato (5% w/w) reduce la ganancia de peso corporal en ratas después de 10 días. El propionato puede inducir la GNI a través de la comunicación neural intestino-cerebro que involucra a los AGLR3 expresados en la vena porta. El butirato, por su parte, puede aumentar la GNI incrementando el cAMP, un potente activador de genes de la gluconeogénesis, específicamente G6pc (glucosa-6-fosfatasa) y Pck1.

   En conclusión, los AGCC son metabolitos producidos a partir de la fermentación de la fibra de la dieta por la microbiota intestinal. Los AGCC ejercen múltiples efectos sobre varios órganos y tejidos que podrían promover la oxidación de lípidos y el gasto de energía. Muchos estudios reportan que los AGCC pueden prevenir o atenuar la ganancia de peso corporal a largo plazo incrementando el gasto de energía a través del incremento en la oxidación de lípidos.

Fuente: Sukkar AH et al (2019). Regulation of energy expenditure and substrate oxidation by short-chain fatty acids. Journal of Endocrinology 242:R1-R8.

Ritmos circadianos y microbiota intestinal

Los ritmos circadianos son una característica fundamental de la mayoría de organismos vivos y   se encuentran a nivel molecular, fisiológico y conductual. Ellos incrementan la eficiencia de energía separando temporalmente procesos metabólicos incompatibles, como anabolismo y catabolismo. Ahora bien, los ritmos circadianos no se limitan al huésped y, por ejemplo, la microbiota intestinal imita los ritmos circadianos del huésped reforzando la eficiencia de  sistemas fisiológicos, como la motilidad del colon. Los ritmos circadianos (circa: aproximadamente; dian: día) son oscilaciones, con una periodicidad de cerca de 24 horas, que entonan finamente la función de casi todos los sistemas y  órganos, incluyendo el tracto gastrointestinal. En los mamíferos, el reloj circadiano consiste en un reloj central en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo y los relojes periféricos localizados en todo el cuerpo. En términos muy básicos, la ritmicidad a nivel del NSQ tiene dos roles: (a) integrar los impulsos procedentes de la retina vía nervio óptico, (b) establecer comunicación con  los relojes periféricos  a través de señales endocrinas y nerviosas. Como consecuencia de la contribución  directa de la retina, el ciclo luz-oscuridad es un poderoso conductor (“zeitgeber”) de ritmos circadianos.

   En la mayoría de organismos, el mecanismo molecular del reloj circadiano consiste en un asa de retroalimentación transcripción-traslación (TTFL). En los mamíferos, el componente positivo de la TTFL consiste en los activadores transcripcionales BMAL1 (brain and muscle ARNT-like protein 1) y CLOCK (circadian locomotor output cycles kaput), los cuales forman heterodímeros.  El heterodímero inicia la transcripción uniéndose a elementos específicos, un “E-box motif”, en el promotor de los genes blanco, incluyendo los genes período (Per) y criptocromo (Cry). A medida que  los niveles de las proteínas PER y CRY aumentan, ellas también forman heterodímeros que desactivan al dímero CLOCK: BMAL1 en el núcleo inhibiendo, por tanto, su propia transcripción. Finalmente, la degradación de PER y CRY es requerida para iniciar el nuevo ciclo.   La pérdida de CLOCK o BMAL1 elimina la funcionalidad de la TTFL con la consiguiente pérdida de los ritmos circadianos en la fisiología y la conducta.

   Los relojes periféricos exhiben ritmicidad que está bajo el control del NSQ. Sin embargo, los relojes periféricos también responden a conductores como la ingesta de alimentos, la temperatura y la actividad. El tracto gastrointestinal contiene un poderoso reloj circadiano que puede estar desacoplado con el reloj master en el NSQ alterando la composición de nutrientes o el tiempo de la ingesta de alimentos.  El tracto gastrointestinal juega un rol esencial en el aporte de nutrientes y energía y la desincronización de los relojes gastrointestinales favorece el desarrollo de enfermedades metabólicas y otros desórdenes gastrointestinales. Por ejemplo, el reloj del hígado puede ser influenciado por la ingesta de alimento/nutriente. La sincronía de los relojes circadianos a las fluctuaciones diarias en la ingesta de alimento es importante para optimizar la eficiencia de energía. Los relojes circadianos activan esto regulando procesos metabólicos que tienen efectos opuestos como la síntesis y degradación de ácidos grasos en el hígado. La disrupción de la ritmicidad circadiana puede tener significativas implicaciones para la salud.

   Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) derivados de la microbiota intestinal, por fermentación de fibra, pueden ser un mecanismo de comunicación entre la microbiota intestinal y el huésped.  Hay publicaciones recientes que indican que la microbiota intestinal también exhibe ritmos diurnos con la ingesta de alimentos como conductor. Esta influencia de la ingesta de alimento puede reflejar la disponibilidad de nutrientes para las bacterias. Adicionalmente, es posible que estos ritmos diurnos en la microbiota intestinal puedan ser sincronizados por los ritmos circadianos del huésped y está demostrado que los patrones diurnos en el nivel de AGCC fecales son abolidos por la disrupción del reloj circadiano del huésped. Sin embargo, la disrupción del reloj circadiano del huésped usualmente es acompañada por cambios en la ingesta de alimentos. Por ejemplo, la ausencia de genes reloj, como BMAL1, altera los ritmos circadianos del huésped y los patrones diurnos en la ingesta de alimentos. Los patrones diurnos de los niveles de AGCC fecales también pueden ser manipulados por la dieta. Por lo tanto, es extremadamente difícil establecer si el reloj circadiano del huésped es manejado por la ritmicidad circadiana en la microbiota intestinal o si es manejado por los patrones de ingesta de alimento.

   Un estudio reciente reporta que el efecto inhibidor de los AGCC sobre la contractilidad muscular  en tiras de  músculo liso de colon muestra un ritmo diurno que oscila en fase con las concentraciones de AGCC fecales y los niveles de mARN de receptor de ácido grasos libres 2 (RAGL2) y RAGL3 con un pico en la fase de reposo y un nadir en la fase activa.  Por lo tanto, la regulación circadiana  del tracto gastrointestinal es reforzada por los ritmos diurnos en la microbiota intestinal y viceversa. En los ratones BMAL1 “knockout”, no se observan fluctuaciones en los niveles de AGCC fecales, la expresión de mARN de RAGL3 y el efecto inhibidor de los AGCC sobre la contractilidad del músculo liso del colon. Estos datos sugieren que los ritmos circadianos del huésped son manejados por los ritmos diurnos del huésped y de la microbiota intestinal. Sin embargo, los patrones diurnos en la ingesta de alimentos también son alterados en los ratones BMAL1 knockout, y por tanto es imposible determinar si los cambios observados son debidos a la disrupción del reloj circadiano del huésped o secundario  a cambios en los patrones de ingesta de alimentos.  

   En los ratones Per 1/2 knockout hay una pérdida de las oscilaciones diurnas de la microbiota intestinal. Más aún, similar a los ratones BMAL1, la disrupción de Per 1/2 resulta en una atenuación de los patrones diurnos de alimentación. Un régimen restringido de alimentación resulta en oscilaciones diurnas de la microbiota intestinal en los ratones Per 1/2, reforzando el hecho que los tiempos de alimentación son centrales en el entrenamiento y sincronización de los relojes periféricos, lo que sugiere que los tiempos de alimentación acoplan los patrones circadianos del huésped con las fluctuaciones diurnas en la composición y función de la microbiota intestinal. Por lo tanto, en teoría, podría ser posible revertir la pérdida de fluctuaciones en AGCC fecales y sus efectos funcionales en los ratones BMAL1 usando un régimen de alimentación de tiempo restringido. Adicionalmente, ha sido demostrado que los ritmos diurnos en la producción de AGCC en la microbiota intestinal manejan la expresión de RAGL3 en el colon y sus efectos funcionales sobre la contractilidad del colon. Los AGCC producidos en la microbiota intestinal tienen varios roles en el cuerpo. Por ejemplo, la microbiota intestinal puede estar involucrada en diversas enfermedades como la enfermedad hepática no alcohólica. Los AGCC pueden modular la expresión de los genes reloj en el hígado y, por tanto, es posible que la disrupción de los patrones diurnos en la microbiota intestinal pueda jugar un rol en la acumulación de grasa en el hígado.

   En conclusión, hay una estrecha asociación entre las oscilaciones diurnas del huésped y las oscilaciones diurnas de la microbiota intestinal. Esto ha sido desarrollado a través de la evolución para coordinar la relación simbiótica entre el huésped y la microbiota intestinal. El tiempo de la ingesta de alimentos juega un rol importante en este proceso acoplando el reloj circadiano del huésped con las fluctuaciones en la microbiota intestinal y su producción de AGCC.

Fuente: Page AJ (2019). The synchronized clock of the host and microbiota. Acta Physiologica 225: 1-2.

Orexinas y protección del miocardio

Las orexinas (OX), también conocidas como hipocretinas, son dos pequeños péptidos producidos por un restringido número de neuronas del hipotálamo dorsolateral, un centro cerebral regulador de la alimentación y la función del  sistema nervioso autónomo. Las dos formas funcionales de las orexinas, orexina-A (OX-A) y orexina-B (OX-B), derivan de un precursor común, pre-pro-orexina, y actúan a través de dos receptores acoplados a proteína G, receptor orexina-1 (OX1R) y receptor orexina-2 (OX2R). La OX-A tiene igual afinidad por OX1R y OX2R, mientras la OX-B tiene mayor afinidad por el OX2R. Los OXR están ampliamente distribuidos en los sistemas nerviosos central y periférico y, de acuerdo con esta distribución, las OX regulan funciones endocrinas, metabólicas y cardiovasculares, como la presión arterial y la frecuencia cardiaca.

   En el sistema nervioso central (SNC), las dos OX y el receptor OXR2 son expresados en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, un área central de integración del sistema nervioso simpático y la función cardiovascular. Las enfermedades cardiovasculares, incluyendo infarto del miocardio e  insuficiencia cardiaca, forman parte de las principales causas de mortalidad en el mundo. Varios trabajos reportan que una acción central de las OX regula la presión arterial y la frecuencia cardiaca a través de la estimulación de la actividad nerviosa simpática, funciones neuroendocrinas y funciones autónomas como el tono simpático vasomotor. Algunos estudios atribuyen estos efectos cardioprotectores a la OX-A revelando la capacidad de los impulsos OX-A excitadores en locus ceruleus (LC), médula rostro-ventral (MRV) y núcleo del tracto solitario (NTS) para incrementar la sincronización de disparo de las neuronas que contienen noradrenalina. Una red negativa entre impulsos OX-A despolarizantes en las neuronas C1-, C2- y C3-que contienen NA y  las neuronas A1-, A2-, A4-, A5- y A7-que contienen NA y los impulsos A1/C1 inhibidores en las neuronas OX ha sido descrita para regular centralmente las respuestas nerviosas simpáticas. De acuerdo con los estudios, la enfermedad cardiovascular modula el sistema OXR, pues en dos modelos de hipertensión espontánea la regulación al alza de la señal OX es debida a un incremento en la expresión de OX y a una mayor sensibilidad de los OXR, principalmente OX2R. Sin embargo, el bloqueo de los OXR atenúa la hipertensión arterial y la respuesta cardiovascular relacionada con el estrés. 

   Un estudio reciente identifica un rol directo de la OX-B en la protección miocárdica a través de una acción autocrina/paracrina de este péptido en el corazón de la rata. Con experimentos in vitro, in vivo  y ex vivo, los investigadores demuestran que el corazón de la rata no solo expresa OXR, también represente una fuente directa de OX. El estudio reporta un rol crucial de la ruta OX-B/OX2R, ejercido por OX locales, sobre el control de la frecuencia cardiaca. El estudio in vitro demuestra que el tratamiento con OX-B provoca un incremento significativo en la fosforilación de  troponina I (TnI) y  la cadena liviana de miosina (MLC) en los cardiomiocitos ventriculares de la rata  de una manera dependiente de dosis y acompañado por un incremento en la fuerza de la contracción. Los eventos cardiacos agudos y la insuficiencia cardiaca usualmente se caracterizan por una reducción en el estatus de  fosforilación de la TnI. El estudio también determinó el efecto de las OX y algunos agonistas de los OXR sobre la función cardiaca. Los investigadores encontraron que el tratamiento con OX-B y un agonista selectivo de OX2R en modelos de pre -o post- isquemia miocárdica en ratones es capaz de reducir el tamaño del  infarto. De esta manera, demuestran un rol protector de la señal OX-B/OX2R sobre la función miocárdica. En muestra de tejido cardiaco de pacientes con insuficiencia cardiaca, los autores reportan una significativa correlación negativa entre  la severidad de los síntomas de insuficiencia cardiaca y la expresión de OX2R, en concordancia con otros estudios que demuestran una pobre función cardiaca y un gran daño miocárdico en ratones con deficiencia de OX2R.

   Los  datos de los análisis in vitro en rata fueron confirmados en un estudio ex vivo en humanos. En particular, los autores demuestran que OX-B, pero no OX-A, induce la fosforilación de la quinasa regulada por señal extracelular 1/2 (ERK1/2) en tejido miocárdico humano. Es bien conocido que los OXR pueden activar la cascada PI3K y ERK, por lo que los autores sugieren que la cardioprotección inducida por la OX-B es mediada por la ruta de señalización ERK/Akt, una ruta usualmente implicada en la protección y recuperación del miocardio en el estrés isquémico. Los investigadores proponen que la OX-B activa la ruta OX2R-ERK1/2-MLC Ca²⁺ en el corazón provocando un incremento en la contractilidad de los cardiomiocitos a través de la fosforilación directa de la MLC quinasa (MLCK) dependiente de calmodulina. Los autores concluyen que el corazón humano y el de  rata  no solo expresan OX2R funcional sino que también son fuentes de OX. La OX-B puede ejercer efectos cardioprotectores directos provocando una reducción en el tamaño del infarto en caso de isquemia. Los OXR cardiacos pueden influir en el tono contráctil a través de mecanismos que involucran la fosforilación de TnI y MLC. Por otra parte, la severidad de la insuficiencia cardiaca puede influir negativamente en la expresión del OX2R.

   En conclusión, la evidencia emergente atribuye a las OX una función protectora en la regulación de las respuestas cardiovasculares, frecuencia cardiaca e hipertensión arterial. Esto es de especial relevancia considerando que las enfermedades cardiovasculares son   unas de las principales causas de mortalidad en el mundo. Las OX ejercen un efecto directo sobre la frecuencia cardiaca actuando de manera autocrina/paracrina sobre sus respectivos OXR. La OX-B, pero no la OX-A, a través del OX2R, ejerce efectos cardioprotectores directos en modelos de insuficiencia cardiaca. La señal OX-B/OX2R aumenta la fosforilación de MLC y TnI provocando un incremento en la fuerza de contracción. Este efecto es mediado por la fosforilación de ERK1/2 y Akt en tejido miocárdico de ratas y humanos. Entonces, además de los conocidos efectos centrales de la ruta OX/OX2R, la OX-B ejerce una acción directa sobre la función cardiaca.

Fuente: Imperatore R, Cristino L (2019). Role of orexin-B/orexin 2 receptor in myocardial protection. Clinical Science 133:853-857.

Kisspeptina y PCOS

El síndrome de ovario poliquístico (PCOS) es un desorden endocrino y metabólico, el cual se caracteriza por anovulación crónica, ovarios poliquísticos e hiperandrogenismo que afecta a 5-22% de las mujeres en edad reproductiva. Aunque la patogénesis del PCOS aún  no está clara, la alteración del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal (HHG) que eleva la relación hormona luteinizante (LH)/hormona estimulante folicular (FSH), está fuertemente asociada con el desarrollo de PCOS en aproximadamente 35-90% de las pacientes. Sin embargo, el mecanismo involucrado en la desregulación del eje HHG en el PCOS aún no ha sido bien ilustrado.

   La kispeptina (Kp) es un péptido hipotalámico codificado por el gen KISS1, aislado por primera vez de la placenta humana. A partir de su descubrimiento, estudios en humanos y modelos animales reportan un rol clave de la Kp en la regulación del eje HHG. Algunos estudios indican que la administración de Kp aumenta dos veces el nivel de LH, acompañada por una pequeña –o ninguna-elevación del nivel de  FSH. Por otra parte, varios investigadores notaron que la Kp ejerce un efecto directo en la regulación al alza de las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en términos de despolarización, mayor tasa de disparo y regulación hacia arriba de la expresión del  mARN de GnRH, lo cual explica el aumento de la relación LH/FSH después de la administración de Kp. Aunque la presencia de receptores de Kp en la hipófisis ha sido reportada en varios estudios, estos receptores tienen poco efecto estimulador sobre la liberación de gonadotropinas cuando se aplican antagonistas de la GnRH, lo que sugiere que el efecto directo de la Kp sobre los receptores expresados en las neuronas GnRH es la ruta principal. De acuerdo con la evidencia existente de la regulación del eje HHG por la Kp, es posible que el número de neuronas Kp pueda  correlacionarse positivamente con el nivel de LH, aunque no está claro si los niveles circulantes de Kp reflejan el número de neuronas Kp en el hipotálamo.

   De acuerdo con los hallazgos in vivo e in vitro, biológicamente es posible que el nivel de Kp sea mayor en mujeres con PCOS que en mujeres sin PCOS. En este contexto, varios estudios reportan un mayor nivel de Kp en mujeres con PCOS en comparación con los controles sin PCOS. Sin embargo, algunos estudios no comparan  edad e índice de masa corporal entre los grupos PCOS y no PCOS y solo consideran la “oligomenorrea” y el “ovario anormal” en el criterio diagnóstico de PCOS. Otros solo consideran “anovulación crónica” e “hiperandrogenismo” en el diagnóstico de PCOS en las participantes de sus investigaciones. En la actualidad, hay diferentes fenotipos de PCOS caracterizados por varios rasgos metabólicos, lo que aumenta la posibilidad que el nivel de Kp no se encuentre aumentado en todos los fenotipos.  Además de la sobre actividad hipotalámica, otros factores como la disfunción de la hipófisis y/o del ovario también pueden contribuir, al menos parcialmente, al desarrollo de PCOS. Para algunas pacientes, la sobre actividad hipotalámica puede ser menos severa que la disfunción ovárica, mientras el rol de la Kp en el ovario raramente ha sido reportado y aparentemente es insignificante, lo cual explica porque estas pacientes muestran síntomas de PCOS pero los elevados niveles de Kp no son detectados en su sangre.

   La Kp es un efectivo estimulador de la liberación pulsátil de GnRH, lo cual predominantemente determina los niveles circulantes de LH. Por tanto, no es sorprendente encontrar una correlación positiva entre concentración de Kp y niveles circulantes de LH. Sin embargo, la mayoría de estudios fallan en proporcionar una adecuada evidencia estadística para apoyar esta teoría. Aunque estos estudios reportan una mayor concentración de Kp en mujeres con PCOS en comparación con su contraparte sin PCOS, los niveles de Kp y LH no se correlacionan. Por otra parte, mientras varios investigadores reportan una correlación positiva entre los niveles de Kp y LH, fallan en encontrar un nivel significativamente alto de Kp en mujeres con PCOS en comparación con el grupo control sin PCOS. Un estudio reciente puede ayudar a explicar este fenómeno al proporcionar evidencia que en las pacientes con PCOS, la secreción espontánea episódica de Kp está acoplada con los pulsos de LH solamente en las pacientes sin oligomenorrea. Las pacientes con oligomenorrea no muestran acoplamiento de los pulsos de Kp con la pulsatilidad de la LH, lo cual sugiere que la regulación del eje HHG por la Kp podría estar ya alterada. Por lo tanto, debido a la heterogénea constitución de pacientes con/sin oligomenorrea en los diferentes estudios, la relación entre Kp y secreción de LH no está clara.

   La resistencia a la insulina (RI) se encuentra en 50-70% de mujeres con PCOS, lo cual es ampliamente aceptado como un significativo factor de riesgo para el desarrollo de síndrome metabólico. Sin embargo, la evidencia existente es conflictiva en términos de la relación entre Kp y RI. Aunque algunos estudios reportan que la Kp podría inhibir la secreción de insulina, otros estudios no encontraron ningún cambio en la secreción de insulina después de la administración de Kp. Por otra parte, los estudios in vitro demuestran que la Kp facilita la secreción de insulina inducida por glucosa en islotes pancreáticos de humano, porcino y roedores. Adicionalmente, un estudio reciente demuestra un rol beneficioso de la Kp en la secreción de insulina in vivo en humanos, lo cual tiene significativas implicaciones en la relación entre metabolismo y reproducción. Con relación a otros marcadores metabólicos, varios estudios reportan una correlación positiva entre  Kp y concentración plasmática de testosterona, sulfato de dehidroepiandrosterona, índice de andrógeno libre, leptina, proteína ligadora de retinol, lipoproteína de alta densidad y globulina ligadora de hormonas sexuales.

   Dos poblaciones de neuronas kisspeptina han sido descritas en roedores, las cuales están localizadas en el núcleo arqueado del hipotálamo (ARC) y el núcleo anteroventral periventricular (AVPV). En roedores, las neuronas Kp en el ARC son consideradas un generador Kp más importante que las neuronas Kp en el AVPV, y son llamadas neuronas KNDy (kisspeptina, neuroquinina B, dinorfina). Estas neuronas autosinápticamente regulan la secreción pulsátil de Kp a través de receptores de neuroquinina B y receptores kappa de péptidos opioides. Aunque alguna evidencia sugiere que la Kp es importante en la regulación fisiológica del eje HHG, la función del sistema KISS1 en la patogénesis del PCOS aún no está clara. Recientemente varios estudios midieron la expresión del gen KISS 1 y la inmunoreactividad Kp en modelos de ratas con PCOS, sugiriendo que el sistema KISS1 actúa de manera diferente en varios modelos de PCOS. En uno de estos estudios, la inmunoreactividad Kp en el hipotálamo está reducida en modelos de ratas con PCOS inducido por dihidrotestosterona (DHT). Por otra parte, la regulación a la baja de la expresión del gen KISS1 inducida por testosterona y estradiol fue detectada en  modelos de rata con PCOS. Por el contrario, un estudio reciente falló en encontrar una diferencia en la inmunoreactividad Kp postnatal  inducida por DHT en ratas en comparación con los controles. Sin embargo, encontraron un incremento en la expresión del gen KISS1 en el modelo de rata con PCOS inducido prenatalmente por DHT. En dos  modelos de ratas con PCOS inducido por letrozole, los autores notaron en uno de ellos más células Kp positivas en el ARC que el AVPV. En el otro modelo  también encontraron mayor expresión del mARN de Kp en el ARC que en el AVPV, lo cual apoya la teoría que el ARC es el  regulador más importante del sistema KISS1 en modelos de animales con PCOS. Por lo tanto, los modelos animales de PCOS con distintos fenotipos metabólicos pueden resultar en diferencias en la expresión de Kp en las diversas partes del hipotálamo. Entonces, el sistema KISS1 es sobre activado solamente en los modelos animales con elevados niveles de LH, en línea con la presunta función de la Kp en la regulación del eje HHG. Además, la inmunoreactividad Kp está disminuida en las ratas con PCOS de mayor peso, lo cual sugiere que el peso corporal se correlaciona negativamente con la actividad del sistema KISS1. Los hallazgos en modelos animales sugieren que el sistema KISS1 solamente es regulado al alza en los fenotipos PCOS con mayores niveles de LH y peso corporal normal.

   En conclusión, aunque la patogénesis del PCOS aún no está clara, la alteración del eje HHG es considerada la principal causa en el desarrollo del PCOS. La Kp es un factor clave en la  regulación de la secreción de LH/FSH, lo cual potencialmente podría estar involucrado con el desarrollo de PCOS. En general, los niveles de Kp son mayores en la población PCOS, lo cual apoya la hipótesis que un sistema KISS1 sobre activo causa un incremento en la actividad del eje HHG, provocando aumento de la relación LH/FSH, ciclos menstruales irregulares y excesiva liberación de andrógenos en las mujeres con PCOS. Sin embargo, los hallazgos de los estudios con animales sugieren que los niveles de Kp no aumentan en todos los subtipos de PCOS. La concentración de Kp es elevada en los subtipos de PCOS con altos niveles de LH y peso corporal normal.

Fuente: Tang R et al (2019). Kisspeptin and polycystic ovary syndrome. Frontiers in Endocrinology 10:298.

Resistencia a la leptina

La obesidad es una condición crónica y multifactorial relacionada con numerosas enfermedades  que a menudo provoca prematura discapacidad y mortalidad. El descubrimiento de la hormona anorexigénica leptina en 1994 abrió un nuevo campo en las estrategias terapéuticas para combatir la obesidad. La leptina, un producto del gen obesidad (ob) exhibe acciones anti-obesidad claves como inhibir la ingesta de alimentos e inducir el gasto de energía. Este efecto anti-obesidad ha sido demostrado en individuos con deficiencia congénita de leptina y aumentó las expectativas con respecto a su potencial como droga para reducir el peso corporal en pacientes obesos. Sin embargo, está demostrado que  la mayoría de individuos obesos tienen hiperleptinemia asociada con pérdida de respuesta a esta hormona. La carencia de sensibilidad a la leptina ha dado lugar a la noción de resistencia a la leptina. La resistencia a la leptina ha sido descrita en varias condiciones (desde individuos obesos a mujeres embarazadas y animales estacionales) y comprende numerosos mecanismos moleculares y celulares que aún no han sido dilucidados completamente. La restauración de la sensibilidad a la leptina podría ser una estrategia útil para tratar la obesidad, mantener la pérdida de peso y/o reducir la tasa de recidivas de reganancia de peso. La idea de resensibilización a la leptina emerge como un nuevo concepto que se refiere a la reversión de estados de resistencia a la leptina.

   La leptina es una hormona peptídica de 167 residuos producida principalmente por los adipocitos y actúa en el sistema nervioso central primariamente para coordinar las adaptaciones metabólicas al ayuno. La leptina también es expresada en otros tejidos, pero su contribución a la leptinemia es casi nula. Con excepción del estado de ayuno prolongado, la leptinemia se correlaciona con la masa de tejido adiposo representando, por tanto, un marcador de almacenamiento de energía. La leptinemia disminuye cuando los depósitos de energía disminuyen (por ejemplo, en el ayuno), incrementando el apetito y disminuyendo el uso de energía. Por el contrario, la leptinemia aumenta con adecuados depósitos de energía. La leptina es secretada en la misma tasa que es sintetizada; en consecuencia, la secreción estimulada de leptina depende principalmente de las tasas de transcripción y translación del gen ob. Entonces, la leptinemia muestra poca variación a corto plazo y requiere varias horas (o días) para modificarse en respuesta a los cambios en el estatus nutricional. El contenido de leptina en el tejido adiposo depende directamente del tamaño de la célula grasa y es regulado por el medio hormonal: la exposición a altos niveles de insulina y glucocorticoides incrementa la producción de leptina. Por el contrario, el sistema nervioso simpático, a través de la activación de receptores beta-adrenérgicos, inhibe la producción de leptina.

   La leptina actúa vía receptores específicos, llamados LepR, que pertenecen a la clase 1 de la familia de receptores citoquina y carecen de actividad enzimática intrínseca. El gen Lepr murino por “splicing” alternativo da origen a seis isoformas (LepRa-LepRf). Las isoformas LepR, excepto LepRe, difieren en la longitud del dominio intracelular, y por tanto, en su rol fisiológico. La isoforma LepRa  transporta leptina plasmática en el cerebro. Solamente el LepRb contiene todos los dominios intracelulares requeridos para la completa activación de las rutas de señalización y, por consiguiente, es esencial para la acción de la leptina. La unión de la leptina al LepRb activa la tirosina quinasa janus quinasa 2 (JAK2), la cual está asociada con el LepRb y fosforila los residuos tirosina Y985, Y1077 y Y1138 del LepRb. Estos residuos fosforilados actúan como sitios de unión para moléculas de señalización que contienen dominios SH2 (Src homology 2) y median los eventos intracelulares posteriores. El residuo Y1138 fosforilado recluta al transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) 3, un factor de transcripción latente que media los principales efectos del LepRb. El STAT3 es fosforilado por la JAK, generando pSTAT3 que experimenta  dimerización y es trasladado al núcleo celular para actuar como un  factor de transcripción activo. El residuo Y985 fosforilado recluta a la tirosina fosfatasa que contiene SH2 (SHP2), la cual activa  las rutas de señalización  proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) y quinasas reguladas por señal extracelular (ERK). El Y985 fosforilado  también se une al supresor de la señal citoquina 3 (SOCS3), cuya transcripción del gen depende del pSTAT3 y ejerce un efecto inhibidor sobre la señal LepRb. El residuo Y1077 fosforilado recluta STAT5, el cual media algunos efectos de la leptina sobre el balance energético, la reproducción y efectos de la prolactina. La activación de la JAK2 inducida por la leptina también provoca la activación de la fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K), la cual es la mayor ruta de señalización utilizada por insulina y los factores de crecimiento similares a insulina (IGF). La ruta JAK2/STAT regula principalmente la expresión de  genes mientras la ruta JAK2/PI3K regula no solamente la expresión de genes sino también eventos celulares rápidos  dependientes de canales iónicos.

   La leptina es una hormona con una variedad de efectos que dependen de su nivel circulante. La leptinemia disminuye en el ayuno, lo cual tiene un rol crítico en el inicio de la respuesta neuroendocrina al ayuno, incluyendo restricción de la procreación, disminución de la termogénesis tiroidea e incremento de la secreción de esteroides del estrés que en conjunto contribuyen a la supervivencia durante la privación nutricional prolongada. La leptina reemplaza algunas de estas adaptaciones inducidas por el ayuno, principalmente las relacionadas con los ejes gonadal, adrenal y tiroides. La leptinemia en su concentración más baja es un coordinador clave de la adaptación a las condiciones de balance energético negativo. Por el contrario, en qué extensión  la concentración más alta de la leptinemia afecta algunas funciones fisiológicas es aun materia de debate.  Algunos grupos sugieren que la hiperleptinemia muestra algunas acciones en la obesidad que previenen una posterior ganancia de peso, mientras otros argumentan que el efecto anti-obesidad de la hiperleptinemia no ha sido demostrado claramente.

   La leptina exógena, independientemente de la ruta de administración, reduce la ingesta de alimento en animales delgados y la infusión de leptina en dosis que incrementan la leptinemia en rangos fisiológicos provoca una reducción transitoria de la ingesta de alimento y la pérdida de peso.   El efecto anoréctico de  la leptina es mediado principalmente por el núcleo arqueado del hipotálamo (ARH). En el ARH, la leptina activa neuronas anorexigénicas que expresan proopiomelanocortina (POMC), la cual es clivada en diferentes neuropéptidos, incluyendo hormona estimulante de α-melanocitos (α-MSH). La α-MSH inhibe la ingesta de alimentos vía receptores melanocortina 3 y 4 (MC3R/MC4R). La leptina, en el ARH, también inhibe neuronas orexigénicas que producen neuropéptido Y (NPY), proteína relacionada con el agouti (AgRP) y ácido gamma aminobutírico (GABA). Las neuronas hipotalámicas que responden a la leptina fuera del ARH también podrían mediar el efecto anoréctico de la hormona. Particularmente, el núcleo ventromedial (VMH), el núcleo dorsomedial (DMH) y el núcleo paraventricular (PVH) responden a la leptina y trabajan como un circuito interconectado. Otros blancos del efecto anorexigénico de la leptina incluyen neuronas glutamatérgicas del área preóptica medial (MPO), neuronas dopamina del área tegmental ventral (VTA) y neuronas del núcleo del tracto solitario, un sitio que recibe impulsos sensoriales gastrointestinales. La regulación de la ingesta de alimento por la leptina depende grandemente del pSTAT3. La ruta de señalización PI3K inducida por el LepRb parece ser más importante para la supresión aguda de la ingesta de alimento. 

   Una inyección intracerebroventricular o una infusión periférica de leptina incrementan levemente o tienen ningún efecto sobre el gasto de energía. La administración crónica de leptina disminuye levemente el gasto de energía y dosis altas de leptina inducen efectos de larga duración que pueden vaciar completamente los depósitos de grasa corporal en animales. Por otra parte, la deficiencia de leptina causa una reducción en la tasa metabólica en ratones ob/ob. Entonces, la leptinemia endógena  es capaz de afectar el gasto de energía y la termogénesis en condiciones normales. Los efectos de la leptina sobre el gasto de energía son mediados por el sistema nervioso autónomo y el eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT). La leptina regula al alza la actividad del sistema nervioso simpático presumiblemente a través  de su acción sobre múltiples blancos neuronales que incluye, además de las neuronas POMC y NPY/AgRP/GABA del ARH, a neuronas de MPO, VMH y DMH. La leptina activa al eje HHT a través de su acción directa sobre las neuronas hormona liberadora de tirotropina (TRH) del PVH y también a través de una acción indirecta a través de las neuronas POMC/NPY/AgRP/GABA del ARH que proporcionan potentes impulsos estimuladores e inhibidores, respectivamente,  a las neuronas TRH del PVH.

   El LepRb es expresado en regiones cerebrales y órganos periféricos (corazón, riñones y adrenales) que son importantes en el control cardiovascular y la presión arterial. La administración central de leptina o las inyecciones directas en el DMH o el VMH incrementan la presión arterial media y/o la frecuencia cardiaca en roedores. Sin embargo, el significado fisiológico de estas observaciones es incierto. En humanos, la administración crónica de leptina no eleva la presión arterial.

   La administración de leptina, en una dosis que no afecta  el peso corporal y la ingesta de alimento, normaliza la glucosa sanguínea y los niveles de insulina en ratones ob/ob hiperglucémicos. La leptina disminuye la glucemia sensibilizando tejidos metabólicamente relevantes a la insulina pero  también de una manera independiente de la insulina.  La leptina mejora el control glucémico a través de sus efectos a nivel central y periférico, donde la leptina suprime la producción de glucagón y glucocorticoides, incrementa la captación de glucosa e inhibe la producción hepática de glucosa. El efecto central de la leptina sobre la homeostasis de la glucosa depende fuertemente del ARH. 

   La administración de cantidades fisiológicas de leptina previene el retardo de la ovulación inducido por el ayuno. La leptina es requerida para la pubertad. El LepRb no es expresado en las neuronas hormona liberadora de gonadotropina (GnRH). Por lo tanto, la leptina controla indirectamente la función reproductiva  a través de interneuronas localizadas en el núcleo premamilar ventral o a través de las neuronas POMC/NPY/AgRP/GABA del ARH.

   El término resistencia a la leptina se refiere a los estados en los cuales la leptina falla en promover sus efectos anticipados, frecuentemente coexiste con marcada leptinemia. La valoración de la resistencia a la leptina comprende diversos aspectos. El marcador bioquímico estándar para la acción celular del LepRb es la fosforilación de STAT3 inducida por la leptina y la alteración de esta inducción usualmente es interpretada como una indicación de resistencia a la leptina. La medición de la capacidad aguda o crónica de la leptina administrada exógenamente para reducir el peso corporal, la adiposidad y/o la ingesta de alimento también es usada para estimar la sensibilidad a la leptina. En la práctica, “resistencia a la leptina” es un término dependiente de contexto y ampliamente aplicado sin una definición universal, cuantificable y clínicamente útil. Como una función fisiológica de la leptina es señalar la deficiencia de energía, las implicaciones de la hiperleptinemia y la noción de resistencia a la leptina se vuelven controversiales. Además, mucha de la evidencia para la resistencia a la leptina se debe a estudios farmacológicos que usan dosis o rutas de administración no fisiológicas. Una variedad de argumentos sugieren que una resistencia a la leptina subyace al desarrollo de la obesidad. Sin embargo, hay que considerar que la acción de la leptina naturalmente tiene un efecto límite, más allá del cual promueve poco efecto adicional. El concepto de resistencia a la leptina también depende de cuales efectos biológicos son afectados. El hecho que algunas formas de obesidad puedan ser resistentes a las acciones anoréctica y reductora de peso de la leptina pero preservan su acción sobre la hipertensión arterial ha dado lugar al concepto de resistencia a la leptina selectiva. 

   La resistencia a la leptina puede involucrar una limitada accesibilidad de la hormona al cerebro. La leptina tiene acceso al cerebro a través de un sistema de transporte saturable y la relación líquido cerebroespinal/plasma  de leptina disminuye en la obesidad. La administración central de leptina a animales obesos reduce la ingesta de alimento de una manera más potente que la administración periférica, lo que sugiere que el transporte de leptina al cerebro está alterado en la obesidad. En los animales obesos, el transporte de leptina a través de la barrera sangre-liquido cerebroespinal es más afectado  que el transporte a través de la barrera sangre-cerebro.   Por otra parte, las ratas que carecen de un LepRa funcional muestran disminución del transporte de leptina al cerebro y desarrollan obesidad.

   En algunos modelos animales con hiperleptinemia se observa una reducción de la expresión hipotalámica de LepRb y se ha propuesto la hipótesis que, en la obesidad,  la resistencia a la leptina es secundaria a la hiperleptinemia. En apoyo de esta noción, varios estudios reportan que la hiperleptinemia crónica disminuye los niveles hipotalámicos de LepRb y altera la señal leptina. Adicionalmente, la elevación crónica de la leptina central desensibiliza sus efectos fisiológicos en roedores delgados susceptibles a la obesidad.

   La resistencia a la leptina involucra proteínas intracelulares que afectan la señal de los LepR. Por ejemplo, la SOCS3 bloquea la señal LepRb. Como la alta expresión hipotalámica de SOCS3 se observa en la mayoría de condiciones hiperleptinémicas, se ha propuesto la hipótesis que la regulación al alza de SOCS3 en la obesidad altera al pSTAT3 inducido por leptina. El rol clave de la SOCS3 en la  regulación de la sensibilidad a la leptina ha sido confirmado mediante su inactivación  selectiva o su sobre expresión. La acción de la leptina también es regulada a la baja por proteínas tirosina fosfatasas (PTP como la PTP1B), la cual bloquea la señal leptina a través de la desfosforilación de LepRb, JAK2 o pSTAT3, los cuales  son incrementados en algunos modelos que exhiben resistencia a la leptina. Recientemente, la metaloproteinasa de matriz-2 (Mmp-2) ha sido sugerida como un mediador clave de resistencia a la leptina. La obesidad promueve la actividad de la Mmp-2 hipotalámica y su secreción por astrocitos y neuronas AgRP. La Mmp-2 rompe el dominio extracelular del LepRb y disminuye la acción de la leptina.

   La resistencia a la leptina ha sido relacionada con la inflamación hipotalámica, la cual involucra la ruta de señalización IκB quinasa-β/factor nuclear κB (IKKβ/NFκB). La activación de la ruta IKKβ/NFκB induce la expresión de SOCS3 y la producción de citoquinas proinflamatorias como las interleuquinas (IL) 1 y 6 y el factor de necrosis tumoral-α (TNF-α). Las citoquinas proinflamatorias, a su vez, incrementan la expresión de SOCS3 y PTP1B, provocando resistencia a la leptina. La activación de la IKKβ hipotalámica altera la señal leptina e incrementa la ganancia de peso corporal y la ingesta de alimento, mientras la inhibición genética o farmacológica de la actividad IKKβ protege contra la obesidad y mejora la sensibilidad a la leptina en ratones obesos. Por otra parte, recientemente se ha demostrado que el estrés oxidativo hipotalámico altera la función de las neuronas POMC y suprime la señal leptina en el hipotálamo, resultando en el desarrollo de resistencia sistémica a la leptina y obesidad.

   La alteración de la señal leptina ha sido relacionada con el estrés de retículo endoplásmico (RE), el cual es causado por la acumulación excesiva de proteínas no plegadas que activa la llamada respuesta de proteínas no plegadas.  Esta respuesta promueve un mejoramiento de la capacidad de plegamiento de proteínas del RE, la degradación de proteínas mal plegadas y la reducción de la carga de nuevas proteínas que entran al RE para resolver los defectos de plegamiento de proteínas.   El estrés RE hipotalámico inducido por la obesidad reduce el procesamiento post-transcripcional de la POMC y altera la biosíntesis de α-MSH. El estrés RE inducido farmacológicamente en animales delgados incrementa los niveles de SOCS3 y PTP1B y promueve resistencia a la leptina. Entonces, el estrés RE hipotalámico relacionado con obesidad puede promover resistencia central a la leptina.

   Varios modelos de obesidad en roedores han sido usados para investigar la base molecular de la resistencia a la leptina. Estos modelos incluyen, entre otros,  obesidad inducida por dieta (OID), modelos genéticos, obesidad relacionada con la edad y animales con lesiones hipotalámicas. La OID es el modelo usado más frecuentemente porque exhibe muchas características de la forma más común de obesidad humana, incluyendo una respuesta atenuada al efecto anorexigénico de la leptina. Sin embargo, la obesidad per se en los modelos OID no es suficiente para el desarrollo de resistencia a la leptina y se requiere la presencia de hiperleptinemia. Los cambios moleculares relacionados con la resistencia hipotalámica a la leptina en los modelos OID incluyen altos niveles basales de pSTAT3, disminución de pSTAT3 inducido por leptina, aumento de SOCS3 y estrés RE. La expresión hipotalámica de PTP está aumentada en los ratones obesos y su ablación selectiva mejora la sensibilidad a la leptina y parcialmente previene la obesidad. Los ratones OID son menos obesos que los ratones ob/ob y, en contraste con los ratones ob/ob o los ratones deficientes en LepR (db/db), conservan la función reproductiva, el gasto de energía y otros procesos regulados por la leptina. Por otra parte, la administración de un antagonista de LepRb a ratones OID induce efectos sobre el balance energético similares a los observados en ratones delgados.  Estas observaciones sugieren que la resistencia a la leptina en los modelos OID afecta selectivamente el efecto anoréctico de la hormona, mientras la hiperleptinemia endógena es capaz de ejercer varios efectos biológicamente relevantes en los animales OID. En línea con esta posibilidad, está demostrado que el grado de resistencia a la leptina en los modelos OID difiere entre las áreas cerebrales. Es decir, la leptina falla en disminuir la ingesta de alimento o incrementar el pSTAT3 en el ARH de ratones OID mientras retiene su acción en otras regiones hipotalámicas.

   La gestación está asociada con hiperleptinemia y resistencia a la leptina. La resistencia gestacional a la leptina se caracteriza por alteración del pSTAT3 inducido por leptina en el hipotálamo y juega un rol en las adaptaciones observadas en el embarazo, incluyendo un aumento en la ingesta de alimento y la adiposidad. Algunas evidencias indican que la prolactina y el lactógeno placentario están involucrados en la resistencia gestacional a la leptina. Los niveles de prolactina son elevados durante la primera mitad del embarazo, mientras el lactógeno placentario aumenta progresivamente durante la gestación tardía. Muchas neuronas hipotalámicas que expresan LepR responden directamente a la prolactina, lo cual incrementa la expresión de SOCS3 a través del pSTAT5 resultando en la abolición del efecto anorexigénico de la leptina. La resistencia gestacional a la leptina también puede incluir reducción de la expresión hipotalámica del mARN del LepRb y alteración del transporte de leptina en el cerebro debida a la sostenida hiperprolactinemia.  

   La resensibilización a la leptina se refiere a la reversión de los estados de resistencia a la leptina. La normalización de los niveles circulantes de leptina después de la hiperleptinemia crónica afecta la sensibilidad a la hormona. En animales obesos, la resistencia a la leptina puede ser revertida con tratamientos que reducen la adiposidad corporal y la leptinemia, mientras la resistencia fisiológica a la leptina se revierte espontáneamente una vez que el medio hormonal de la mujer retorna a los niveles basales cuando finaliza el embarazo o cuando los animales estacionales son expuestos a un corto fotoperíodo. La reversión de los estados de resistencia a la leptina es activada a través de la modulación de diversos mecanismos moleculares dependiendo del caso. Dado que la hiperleptinemia es requerida para el desarrollo de resistencia a la leptina, la normalización de los niveles de leptina debe mejorar la sensibilidad a la leptina. Las intervenciones dietéticas, incluyendo el ayuno, la restricción energética y el cambio de una dieta rica en grasa en una dieta baja en grasas, inducen resensibilización a la leptina. Un día de ayuno disminuye significativamente la leptinemia y restaura parcialmente la respuesta a la leptina en ratones obesos. La hiperfagia inducida por el ayuno y la reganancia de peso involucran cambios en la expresión de SOCS3. La disminución de la leptinemia inducida por el ayuno es regulada parcialmente por la inervación simpática del tejido adiposo regulando la producción y secreción de leptina. La restricción de energía también reduce la leptinemia y restaura la respuesta al pSTAT3 inducida por leptina en varias regiones cerebrales incluyendo el VMH. Adicionalmente, el cambio de dieta rica en grasas a dieta regular revierte la resistencia a la leptina en algunos modelos OID. La composición de la dieta también puede afectar la resensibilización a la leptina. Cuando las ratas alimentadas con una dieta rica en grasas y fructosa se vuelven resistentes a la leptina, la remoción de la fructosa revierte la hiperleptinemia y mejora la sensibilidad a la leptina. El ejercicio también disminuye el peso corporal y la leptinemia, mejorando la sensibilidad a la leptina a través de la activación de neuronas sensibles a leptina en el VMH e incrementando el nivel de pSTAT3 en el VTA. Este efecto es independiente de la pérdida de masa grasa.

   Varios compuestos farmacológicos modulan la sensibilidad a la leptina y algunos compuestos que se encuentran en los alimentos también actúan como sensibilizadores a la leptina en modelos OID. Compuestos fenólicos (por ejemplo, resveratrol) suprimen la expresión de leptina en los adipocitos y atenúan la hiperleptinemia y la resistencia a la leptina. La teasaponina y el ginsenoside reducen la ingesta de alimento y el peso corporal e incrementan los niveles  hipotalámicos  de pSTAT3 y la expresión de Pomc en ratones alimentados con  dieta rica en grasas. Los sensibilizadores farmacológicos pueden ser agrupados en dos categorías. El primer grupo incluye pequeñas moléculas que inducen pérdida de peso marginal cuando son administrados solos pero incrementan el efecto anoréctico de la leptina exógena. Estos compuestos incluyen la meta-clorofenilpiperazina, la cual es un agonista del receptor de serotonina y actúa como un inhibidor de la  recaptación de serotonina, la metformina, la cual comúnmente es usada como medicación anti-diabética y el ácido betulínico que presumiblemente causa sensibilización a la leptina a través de la inhibición de la PTP1B. El segundo grupo de moléculas induce pérdida de peso en animales hiperleptinémicos aun cuando sean administrados solos, lo que sugiere que pueden restaurar la señal leptina y resensibilizar ratones obesos a su hiperleptinemia endógena. Estas moléculas incluyen a la amilina, secretada predominantemente por las células β del páncreas pero también producida por neuronas hipotalámicas, y al pramlintide, un análogo de la amilina usado para el tratamiento de la diabetes. El mecanismo por el cual trabaja la amilina no está claro pero se ha visto que incrementa la producción de IL-6 en microglias del VMH que a su vez activan la señal pSTAT3 en neuronas LepR. La amilina también ejerce un efecto directo aumentando la señal leptina a través de la activación de la ruta ERK/MAPK en neuronas POMC. El péptido similar a glucagón-1(GLP-1) también incrementa la acción central de la leptina y ejerce sus efectos anorécticos sinérgicamente con la leptina. El efecto anoréctico agudo del GLP-1 es atenuado en ratas con deficiencia de LepR y la acción del GLP-1 también es parcialmente mediada por la inducción central de la producción de IL-6. La IL-6 parece ser un mediador común de los factores sensibilizadores a la leptina en el cerebro y su sobre expresión central o sistémica atenúa la OID de una manera dependiente de leptina.

   En conclusión, la resistencia a la leptina frecuentemente coexiste con hiperleptinemia, está estrechamente asociada con la obesidad y también se observa en situaciones fisiológicas como el embarazo. La evidencia experimental demuestra que la resistencia a la leptina puede ser revertida, al menos parcialmente, en varios modelos animales de obesidad. La resensibilización a la leptina está asociada con un mejoramiento de los disturbios endocrinos y metabólicos de la obesidad y una sostenida disminución de los niveles plasmáticos de leptina.

Fuente: Andreoli MF et al (2019). Leptin resensitisation: a reversion of leptin-resistant states. Journal of Endocrinology 241: R81-R96.

Biología del VEGF

El factor de crecimiento derivado del endotelio vascular (VEGF), una proteína de 45 kDa unida a heparina,  importante en la vasculogénesis (formación de vasos sanguíneos a partir de la generación de novo de células endoteliales) y la angiogénesis (proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos), fue identificado, aislado y clonado en 1989. Las células endoteliales son los principales blancos del VEGF, pero este factor tiene múltiples efectos sobre otros tipos de células. Aunque hay varios genes relacionados, incluyendo VEGF-B, VEGF-C y factor de crecimiento placentario (PIGF), la mayor atención ha sido dedicada al VEGF-A debido a su rol clave en la regulación de la angiogénesis durante la homeostasis y la enfermedad. El VEGF-A es esencial para la homeostasis vascular en diversas células y tejidos, pero también es importante en la patogénesis molecular del crecimiento tumoral, las metástasis y en la retinopatía asociada a varias enfermedades oculares como la degeneración macular asociada con la edad y la retinopatía diabética (RD) e hipertensiva. Los efectos patológicos mediados por el VEGF se deben primariamente a sus efectos sobre la permeabilidad vascular y la neoangiogénesis (neovascularización).

   El VEGF-A (o simplemente VEGF),  es miembro de una familia de proteínas que incluye VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E y PIGF. El VEGF-C y el VEGF-D están implicados en la regulación de la linfangiogénesis. El VEGF por “splicing” alternativo genera múltiples isoformas, incluyendo VEGF₁₂₁, VEGF₁₆₅, VEGF₁₈₉, VEGF₂₀₆. El VEGF₁₆₅ es la isoforma más frecuentemente expresada en los tejidos y también la isoforma fisiológicamente más relevante, con características entre la isoforma VEGF₁₂₁, altamente difusible, y la isoforma VEGF₁₈₉, unida a la matriz extracelular (MEC).  Una característica clave que distingue a estas isoformas es su capacidad diferencial para unirse a la heparina. El VEGF₁₂₁ tiene muy poca afinidad por la heparina mientras el VEGF₁₈₉ y el VEGF₂₀₆ tienen dos dominios de unión con heparina. El VEGF₁₆₅ tiene un dominio de unión con heparina y en parte es difusible y en parte unida a la MEC. El procesamiento del VEGF en su extremo COOH por proteasas como plasmina y MMP3 puede convertir péptidos unidos a la MEC en especies moleculares difusibles no unidas a heparina. Varias isoformas inhibidoras de VEGF han sido descritas recientemente, incluyendo VEGF_165b y VEGF-Ax, pero hay controversia con relación al mecanismo de inhibición y el VEGF-Ax tiene características pro-angiogénesis y pro-permeabilidad.

   El receptor VEGF1 (R1) es un receptor tirosina quinasa de alta afinidad, pero  el VEGFR2, de baja afinidad, es el principal receptor para el VEGF. El VEGFR1 y el VEGFR2 son expresados predominantemente en células endoteliales. El VEGF-A se une a VEGFR1 y VEGFR2, VEGF-B y PIGF se unen al VEGFR1, VEGF-C y VEGF-D se une  a VEGFR3 (implicado en la linfangiogénesis), pero pueden unirse al VEGFR2 después de clivaje proteolítico. VEGF-A o PIGF unidos a heparina pueden unirse a la neuropilina1 (NRP1), lo cual incrementa su afinidad de unión al VEGFR2, pero estas moléculas también pueden unirse a NRP1independiemente de la activación del VEGFR2. Por otra parte, la NRP2 tiene un rol similar en la regulación de la linfangiogénesis a través de su interacción con el VEGFR3. La activación del VEGFR2 promueve la mitogénesis y la permeabilidad en las células endoteliales vasculares. Dos residuos tirosina en el VEGFR2 regulan diferencialmente la angiogénesis versus permeabilidad vascular. El VEGFR1 muestra una débil autofosforilación de tirosina dependiente de ligando y, en algunos casos, funciona como receptor señuelo que se une a PIGF y previene la unión de VEGF al VEGFR2. Varios estudios revelan que el VEGFR1 puede jugar un rol en la liberación de factores de crecimiento tejido-específicos como el factor de crecimiento hepático (HGF) por las células endoteliales de los sinusoides hepáticos, un efecto que resulta en protección de los hepatocitos del daño inducido por hepatotoxinas. La activación del VEGFR1 en monocitos y macrófagos media la migración en respuesta a VEGF o PIGF. Adicionalmente, la expresión de VEGFR1 en células tumorales media la proliferación en respuesta a VEGF o PIGF.

   La hipoxia es un regulador de la expresión de VEGF vía factor inducible por hipoxia (HIF). El HIF y otros genes regulados por hipoxia/isquemia, incluyendo al factor de crecimiento epidermal (EGF), el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y las mutaciones oncogénicas (genes de las rutas de señalización vhl, ras,  wnt-kras) regulan la expresión de VEGF y, a su vez, la señal manejada por VEGF. La señal VEGF canónica a través de VEGFR1/R2 regula las actividades de varias quinasas y guía a nivel celular la proliferación, migración y supervivencia, y la permeabilidad vascular durante la vasculogénesis y la angiogénesis. Las células endoteliales, compuestas por células del tallo y la punta, dirigen la proliferación celular. El gradiente VEGF induce células de la punta y promueve la formación de filopodia. La regulación molecular de estos eventos es a través de la activación de la señal “notch”,  incrementando la expresión del ligando notch en las células endoteliales, incluyendo DLL4. El incremento de la señal notch en las células vecinas reduce la expresión de VEGFR2, completando un asa de retroalimentación negativa. Esta señal VEGF canónica es crítica en la homeostasis fisiológica pero puede ser hiperactiva en la angiogénesis patológica. El VEGFR2 es altamente expresado en neuronas retinianas pero en niveles mucho más bajos que en las células endoteliales. La supresión de VEGFR2 en las neuronas causa angiogénesis anormal debido al aumento de los niveles de VEGF  en la vecindad de las neuronas.

   El VEGF secretado por las células tumorales y células del estroma adyacente al tumor estimula la proliferación y supervivencia de las células endoteliales, provocando la formación de nuevos vasos sanguíneos, a menudo con un incremento en la permeabilidad. El VEGF es sobre expresado en la mayoría de tumores humanos y se correlaciona con invasividad,   densidad vascular, metástasis, recurrencia y pronóstico. En los últimos años, el rol biológico del VEGF  se ha extendido más allá de su impacto sobre la neovascularización y la angiogénesis. Numerosos estudios sugieren que el VEGF es un mediador de la reparación de heridas. El VEGF generalmente está relacionado con la expresión de genes asociados con la reparación de heridas y esto ha sido atribuido a un impacto sobre una multitud de tipos de células. La reparación fisiológica de heridas generalmente sigue la secuencia daño tisular, inflamación y una respuesta inmune. Sin embargo, para una reparación tisular efectiva, la inflamación y la respuesta inmune necesariamente deben ser reguladas a la baja. Esto es consistente con el rol  del VEGF en la regulación a la baja de la inmunidad. A pesar de estas consideraciones, los efectos sobre la reparación de heridas pueden ser mediados, directamente o indirectamente, por la vasculatura pues la cicatrización y reparación de heridas han sido clásicamente asociadas con la angiogénesis.

   El VEGF puede tener un efecto directo sobre múltiples células involucradas en la inmunidad, incluyendo células dendríticas, células T, células T reguladoras y células supresoras derivadas de mieloide. Las observaciones iniciales sugieren que la presencia de VEGF podría dirigir la maduración de progenitores mieloides hacia la diferenciación en células dendríticas y hacia células endoteliales, impactando la activación de células T específicas de cáncer. El VEGF también puede impactar la expresión de moléculas inmunológicamente importantes en las células endoteliales, a través de la disminución de la expresión de la molécula de adhesión de células vasculares-1 (VCAM-1), importante para la adhesión de células T anti-cáncer e infiltración de tumores, y el aumento de FASL que provoca la apoptosis de células T anti-cáncer en el borde vascular del tumor. La inhibición de VEGF incrementa el número de linfocitos que infiltran el tumor en humanos y  modelos animales. Adicionalmente, altos niveles de VEGF en el microambiente del tumor pueden estimular la proliferación de células supresoras derivadas de mieloide y células T reguladoras, las cuales expresan VEGFR. La combinación de inhibidores del VEGF con agentes citotóxicos es sinérgica. Los estudios preclínicos recientes demuestran que la terapia anti-VEGF puede mejorar el tratamiento anti-PD-L1 (ligando de muerte programada-1), específicamente cuando genera grandes vénulas endoteliales (HVE) intratumorales que facilitan la infiltración de linfocitos T citotóxicos y la destrucción del tumor. Los estudios clínicos recientes apoyan el rol del VEGF en la inmunidad anti-cáncer. La inmunoterapia con inhibidores de PD-L1/PD-1 ha demostrado beneficios clínicos en un amplio rango de tipos de cáncer. El mecanismo de la interacción anti-VEGF/anti-PD-L1 es multifactorial, pero se especula que los efectos anti-vasculares de los agentes citotóxicos complementan los efectos pro-apoptosis de los agentes anti-VEGF sobre el endotelio vascular. La normalización de la vasculatura por los agentes anti-VEGF que  permite aumentar la captación de los agentes quimioterapéuticos también puede jugar un rol. Por otra parte, la inhibición del VEGF, especialmente en combinación con agentes citotóxicos, pueden resultar en liberación de antígenos tumorales, facilitando la inmunoterapia.

   La retina es un complejo tejido neurovascular formado por al menos dos tipos de células gliales, siete tipos de neuronas y una rica red de células endoteliales en capilares en varios niveles de la retina. La manera como las células endoteliales que forman los capilares en las capas plexiformes en la retina reciben los factores apropiados fue mejor entendida una vez que se demostró que los niveles de oxígeno en la retina regulan la formación de los vasos retinianos durante el desarrollo. La hiperoxia retinal provoca obliteración de los vasos retinianos, mientras la hipoxia promueve crecimiento y proliferación vascular. El descubrimiento del VEGF y la demostración de su producción   temporal y espacialmente localizada en áreas de desarrollo vascular, proporcionó fuerte evidencia  que el VEGF maneja la angiogénesis durante el desarrollo y la regulación en isquemia/hipoxia de la vasculatura retiniana. En condiciones de hipoxia metabólica, neuronas como las células ganglionares de la retina liberan factores de crecimiento como el factor de crecimiento de fibroblastos básico (bFGF) y el PDGF, los cuales a su vez regulan la secreción de VEGF por las microglias y las células de Müller para estimular el crecimiento de los vasos sanguíneos,  satisfacer las demandas metabólicas y activar la homeostasis. En estudios usando modelos animales, cuando los animales son expuestos a altos niveles de oxígeno durante el desarrollo, la producción retiniana de VEGF cae dramáticamente. Esto provoca la obliteración de capilares de la vasculatura retiniana periférica en desarrollo. Al retornar a las condiciones normóxicas, hay una regulación al alza de la producción local de VEGF que promueve una masiva neoangiogénesis. Desafortunadamente estos nuevos vasos son anormales y eventualmente pueden causar fibrosis que a su vez puede causar daño en la retina y ceguera como ocurre en la retinopatía de la prematuridad (ROP), una condición de ceguera que afecta a los niños prematuros. El desarrollo vascular retiniano en estos niños es incompleto y sensible a los niveles de VEGF en el ojo.

   La ROP es una de las principales causas de ceguera en niños. El descubrimiento del VEGF ayudó a entender la patogénesis molecular de la ROP. El desarrollo vascular retiniano en humanos comienza en el cuarto mes de gestación y progresa del centro a la periferia de la retina. En los casos de nacimiento prematuro, el desarrollo vascular normal de la retina se detiene. La retina avascular que carece de oxigenación y nutrientes se vuelve metabólicamente activa e hipóxica alrededor de las 32-34 semanas de desarrollo. En humanos y modelos animales de ROP está demostrado que la isquemia retiniana maneja la producción de VEGF previa a la neovascularización y, por tanto, maneja la fase neovascular de la enfermedad.  Los estudios clínicos con niños con ROP demuestran que las inyecciones intraoculares de agentes que neutralizan al VEGF son eficaces para tratar la neovascularización y prevenir complicaciones asociadas con estados avanzados de la ROP. Estos estudios también demuestran que la inhibición de VEGF en la ROP reduce la incidencia de pérdida de la visión en estos niños. Después del desarrollo, el VEGF juega un rol cardinal en el mantenimiento de la homeostasis fisiológica y en enfermedades vasculares retinianas como la retinopatía diabética (RD). La RD es una enfermedad sistémica que manifiesta daño en el ojo con muerte celular en los elementos neuronales y vasculares de la retina. Las manifestaciones iniciales de la RD son vasculares con pérdida de pericitos seguida por la muerte por apoptosis de células capilares. La pérdida de los capilares retinianos provoca isquemia y neovascularización retiniana aberrante inducida por el VEGF. La disfunción y muerte celular pueden manifestarse tempranamente en la diabetes y los elementos no vasculares de la retina, incluyendo neuronas y glias, pueden ser afectados. En humanos con diabetes y modelos animales, el daño de las neuronas internas de la retina, incluyendo células ganglionares y células amacrinas, puede ser previo a cualquier manifestación vascular de la enfermedad. Adicionalmente, la activación de las células de Müller que mantienen la homeostasis del VEGF en la retina, también puede ocurrir tempranamente en la enfermedad y disparar la inflamación molecular, una característica tardía de la RD.

   Aunque está bien establecido que el VEGF juega un rol mayor en el inicio y mantenimiento de la angiogénesis patológica en el ojo, los estudios en humanos y animales han demostrado que otros factores también contribuyen a estos procesos. Los estudios clínicos han demostrado la eficacia y seguridad de la farmacoterapia anti-VEGF intraocular en la RD y las enfermedades vasculares retinianas. Estos estudios también reportan que la farmacoterapia puede requerir tratamiento crónico, potencialmente muchos años, y que una gran proporción de pacientes tratados con medicación anti-VEGF a menudo tienen una pobre respuesta y ocasionalmente no responden al tratamiento. Una pregunta importante es por qué algunas veces falla la terapia en canceres y enfermedades del ojo. La respuesta es compleja y varias posibilidades han sido examinadas. Es concebible que los mecanismos de respuesta reducida/resistencia a la farmacoterapia anti-VEGF sean mediados, al menos en parte, por la naturaleza dinámica del microambiente. Los estudios preclínicos señalan la liberación de factores de crecimiento hematopoyéticos por el tumor y la infiltración resultante por células mieloides y otros tipos de células.  Por otra parte, los estudios con humanos señalan la posibilidad de rutas adicionales independientes de VEGF para la regulación de la angiogénesis en las enfermedades del ojo. Por ejemplo las semaforinas 3A, 3F y 6A suprimen la revascularización normal en la retina isquémica, pero promueven la vascularización patológica. Otros factores que promueven la angiogénesis aberrante en la retina son el PIGF, el PDGF y la eritropoyetina, el factor derivado del estroma-1, factores asociados con la activación anormal de macrófagos derivados de monocitos y células gliales.

   En conclusión, la vasculogénesis y la angiogénesis son críticas durante el desarrollo y la homeostasis fisiológica, pero pueden ser patogénicas en canceres y varias enfermedades oftalmológicas. El VEGF, importante en la vasculogénesis y la angiogénesis, tiene múltiples efectos en varios tipos de células. Aunque el VEGF es esencial para la homeostasis vascular fisiológica en diversos tipos de células y tejidos, también es importante en la patogénesis molecular del crecimiento de tumores y varias enfermedades del ojo como la RD. Los efectos patogénicos mediados por el VEGF son debidos primariamente  a sus efectos sobre la permeabilidad vascular y la neovascularización.

Fuente: Apte RS et al (2019). VEGF in signaling and disease: beyond discovery and development. Cell 176: 1248-1264.