Ácidos grasos de cadena corta y metabolismo energético

Muchos estudios han identificado que la obesidad está asociada con una multitud de  enfermedades no comunicables, como enfermedad cardiovascular, enfermedades renales, hipertensión arterial y diabetes tipo 2. Aunque las causas de obesidad son multifactoriales, es el resultado de un balance energético positivo crónico donde la ingesta diaria de energía excede al gasto de energía. Sobre la base de la ganancia de peso promedio observada en adultos jóvenes y de mediana edad (0,5 kg/año), se estima que la obesidad puede desarrollarse a partir de un pequeño balance energético positivo habitual (50 kcal/día). Teóricamente, las intervenciones para prevenir este pequeño balance energético positivo y el correspondiente incremento de peso, solo necesitan promover una relativamente pequeña reducción en la ingesta diaria de energía y/o aumentar el gasto de energía.

   El manejo del peso corporal a largo plazo podría mejorar con un incremento en la ingesta de fibra en la dieta. En muchos países se recomienda una ingesta diaria de fibra  de 25-35 g. Sin embargo, la mayoría de individuos fallan en alcanzar este nivel. Por ejemplo, en el Reino Unido, la ingesta promedio de fibra es de 13,6 g/día, la cual es casi la mitad de la recomendación para adultos (30 g/día). La evidencia acumulada sugiere que los efectos positivos de la fibra de la dieta sobre la ganancia de peso corporal pueden deberse a los metabolitos  producidos por fermentación microbiana en el intestino. El tracto gastrointestinal humano aloja alrededor de 10¹³ a 10¹⁴ bacterias con aproximadamente 2000 especies diferentes que representan 1kg del peso corporal total. Los ácidos grasos de cadena corta (AGCC) son los principales productos metabólicos de la  fermentación microbiana de la fibra de la dieta en el intestino con acetato, propionato y butirato generados en una relación molar de 60:20:20. El acetato (C₂H₃O₂) es generado principalmente a través de la metilación reductiva del CO₂. El propionato (C₃H₅O₂) es producido a través de las rutas acrilato y dicarboxílico, dependiendo del tipo de bacteria propiónica. El butirato (C₄H₇O₂) es producido por la condensación y posterior reducción de dos moléculas de acetil-CoA. El incremento en la ingesta de fibra de  la dieta promueve la producción de AGCC y estos metabolitos derivados del intestino modulan rutas metabólicas y mecanismos mediados por receptor en varios órganos y tejidos. Específicamente, los AGCC actúan como ligandos de los receptores acoplados a proteína G (GPR) de ácidos grasos libres 2 (AGLR2), AGLR3 y GPR109a, los cuales son expresados a través del cuerpo y regulan la homeostasis de energía. La administración de AGCC promueve mejorías en el peso corporal a largo plazo aumentando el gasto de energía. Para que el gasto de energía aumente se necesita una elevación en la oxidación de sustratos, principalmente lípidos y/o carbohidratos para satisfacer las aumentadas demandas de energía.

   Varios estudios han medido el gasto de energía y la oxidación de sustratos en ratones que reciben suplementación oral de AGCC aguda y crónica. En uno de estos estudios, la administración aguda de ácido acético (1,5% 10 ml/kg de peso corporal) incrementó el gasto de energía y la oxidación  de lípidos en comparación con el agua destilada. No hubo diferencias en la tasa de oxidación de carbohidratos. La administración  crónica de acetato tiene efectos similares. Adicionalmente, varios estudios han observado que los AGCC promueven efectos crónicos similares cuando son incorporados en la dieta. Por ejemplo, la suplementación con butirato (5% w/w) de una dieta rica en grasas por 16 semanas previene la obesidad inducida por dieta en ratones. Los autores explican que esto puede ser posible a través de un incremento en el gasto de energía vía incremento de la oxidación de lípidos, acompañado de un cambio en la oxidación de carbohidratos a la oxidación de lípidos, lo cual es indicado por una tasa baja de intercambio respiratorio. Otros estudios en roedores han examinado el impacto de la administración de AGCC sobre el metabolismo energético después de una infusión intraperitoneal (1g/kg peso corporal). Los ratones que recibieron la infusión con acetato no mostraron diferencias en la ingesta de alimentos, pero tenían una elevada producción de calor, lo cual podría indicar un incremento en el gasto de energía.

   En humanos, un estudio reciente demuestra que la ingestión oral aguda de propionato de sodio (6,8 g) incrementa el gasto de energía en reposo y la oxidación de lípidos en hombres y mujeres. Los estudios en humanos tienen resultados comparables con los estudios en roedores cuando los AGCC son administrados por infusión directa en el intestino. Por ejemplo, la infusión de acetato de sodio (180 mM) en el colon distal en hombres con sobrepeso y obesos en ayunas incrementa la oxidación de lípidos en comparación con un placebo de cloruro de sodio. 

   La concentración total de AGCC en el colon humano es 200 mM  aproximadamente con la mayor cantidad presente en el ciego. El butirato es oxidado preferencialmente por los colonocitos como un sustrato energético. Acetato y propionato también pueden ser metabolizados por los colonocitos, pero en menor extensión. Los AGCC no metabolizados por el intestino son absorbidos en la vena porta y con los AGCC que no son extraídos por el hígado entran en la vena hepática y la circulación periférica. Marcadas diferencias en las concentraciones de AGCC son observadas entre la vena porta y la vena hepática, con el 80% de propionato y butirato de la vena porta tomado por el hígado en comparación con 40% de acetato. En consecuencia, el acetato es el único AGCC derivado del intestino presente en cantidades apreciables (>50µM) en sangre periférica, lo cual es imperativo para asegurar los potenciales efectos de los AGCC sobre la regulación metabólica en diferentes órganos.

   En los mamíferos, los tres AGCC son disponibles como precursores para síntesis de lípidos o carbohidratos, o pueden ser oxidados en el ciclo del ácido tricarboxílico (CAT). Acetato y butirato entran al ciclo ATC como acetil coenzima A (acetil CoA), la cual también puede ser usada como sustrato para la lipogénesis de novo. El propionato entra al CAT como succinil-CoA, el cual puede ser usado como precursor para la gluconeogénesis hepática. La oxidación completa de acetato, propionato y butirato genera 10, 18 y 27 ATP/M, equivalentes a 73, 131,4 y 197,1 kcal/M, respectivamente. Por tanto, los AGCC derivados del intestino son considerados sustratos importantes para el metabolismo energético y contribuyen con 5-10%  de los requerimientos energéticos diarios en humanos. Se ha propuesto que el incremento en el gasto de energía y la oxidación de lípidos se debe a que los AGCC estimulan la utilización de fuentes endógenas de energía. Sin embargo, es posible que una proporción del  incremento en el gasto de energía se deba a la oxidación de AGCC exógenos y/o el costo energético de utilizar los AGCC para la síntesis de  lípidos o carbohidratos.

   Un estudio con ratones demuestra que la suplementación de la dieta con AGCC por un período de 12 semanas protege contra la esteatosis hepática. Uno de los posibles mecanismos subyacentes es la disminución en la actividad del receptor gamma activado por proliferador de peroxisoma (Pparg) en el hígado. El Pparg incrementa el gasto de energía y sirve como un “switch” metabólico de la síntesis de lípidos a la oxidación de lípidos, incrementando la relación ADP:ATP y la expresión de la proteína mitocondrial desacopladora 2 (UCP2) vía  proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Otro estudio demuestra que el butirato puede estimular el gasto de energía en ratones alimentados con una dieta rica en grasas modulando el metabolismo hepático. Los ratones tratados con butirato muestran un incremento en la fosforilación de AMPK y p38 y la expresión de Ppargc1a, lo cual podría suprimir el almacenamiento de lípidos en el hígado en favor de la oxidación. Por otra parte, la administración de acetato puede disminuir la acumulación intrahepatocelular de lípidos y mejorar la función hepática en roedores. El acetato suprime la expresión de varios genes en el hígado involucrados en la lipogénesis de novo disminuyendo, por tanto, la acumulación de lípidos. Más aún, el acetato incrementa la expresión de los complejos III, IV y V en la cadena transportadora de electrones de las mitocondrias hepáticas, lo cual podría elevar la eficiencia mitocondrial y elevar la capacidad generadora de ATP. El acetato también puede proteger contra la obesidad inducida por dieta en ratones y promover la oxidación de lípidos a través de cambios en el metabolismo hepático.  

   Los AGCC inducen cambios profundos en el metabolismo del tejido adiposo que podrían explicar los cambios en el gasto energético y la oxidación de lípidos que observan con la suplementación de la dieta con AGCC. Los efectos de los AGCC sobre el tejido adiposo blanco (TAB) protegen a los ratones de la obesidad inducida por dieta y sus anormalidades metabólicas asociadas a través de la regulación a la baja del Pparg y el consiguiente incremento en la expresión de UCP2 y la oxidación de ácidos grasos, similar a lo observado en el tejido hepático. Este mecanismo ha sido confirmado en ratones Pparg-KO específico de tejido adiposo, los efectos de los AGCC sobre la ganancia de peso corporal y la oxidación de lípidos en el TAB fueron eliminados en los ratones KO, confirmando el rol del Pparg en la mediación de estos efectos. En adipocitos humanos, los AGCC disminuyen la lipólisis intracelular y el acetato parece tener el mayor efecto vía disminución de la fosforilación de la lipasa sensible a hormona. Este efecto anti-lipolítico es mediado principalmente por los AGLR2 y AGLR3 expresados en el TAB.

   Aunque los AGCC reducen la lipólisis y promueven la oxidación de lípidos en el TAB, metabólicamente  el TAB no es clasificado como un tejido altamente activo. Entonces, es cuestionable que los efectos de los AGCC sobre el gasto de energía o el metabolismo de lípidos sean manejados por cambios metabólicos en el TAB. Un mecanismo más probable es el potencial efecto de los AGCC sobre el tejido adiposo marrón (TAM) o la “marronización” del TAB. Los AGCC, a través de la regulación de AGLR2/3, pueden proteger contra la obesidad inducida por dietas ricas en grasas promoviendo la marronización del TAB, lo cual podría incrementar el gasto de energía y la oxidación de ácidos grasos. Los ratones alimentados con una dieta rica en grasas suplementada con AGCC tienen mayor expresión de genes relacionados con la biogénesis mitocondrial, incluyendo Ppargc1a, así como también marcadores específicos para adipocitos beige involucrados en la oxidación de lípidos. Los ratones alimentados con dieta rica en grasas tratados con acetato muestran mayor producción de calor. Esto coincide con una mayor expresión de UCP1 en TAB subcutáneo conjuntamente con  un incremento en Prdm16, el cual está involucrado en la diferenciación de adipocitos similares a los marrones, lo cual aumenta el potencial termogénico vía marronización de TAB. Por otra parte, los ratones tratados con butirato muestran una  mayor adaptación a la exposición al frío en comparación con ratones controles. Esto ha sido relacionado con un aumento de la termogénesis por el TAM, donde aumentan los mARN de dos prominentes genes relacionados con la termogénesis, Ppargc1a y Ucp1. El butirato también tiene un efecto sobe la actividad termogénica del TAM a través del incremento de la descarga simpática en el TAM. El impacto de los AGCC sobre la actividad del TAM y la marronización del TAB es un mecanismo atractivo para explicar los efectos de los AGCC sobre el metabolismo energético, sin embargo, hasta el presente estos efectos no han sido demostrados en humanos.

   Los AGCC modulan respuestas metabólicas en el músculo esquelético que podrían promover cambios en el gasto de energía y la oxidación de sustratos. Por ejemplo, los ratones tratados con acetato tienen  niveles de transcripción significativamente altos en músculo esquelético de los genes mioglobina, transportador de glucosa tipo 4 (GLUT4) y KLF15 (Kruppel like factor 15), los cuales están involucrados en la regulación del metabolismo energético. Más aún,  la ingesta de acetato incrementa la relación AMP:ATP y, por tanto, promueve la fosforilación de la AMPK, la cual regula a numerosas enzimas involucradas en el metabolismo de lípidos. Un reciente estudio in vitro apoya el hallazgo que el acetato promueve la fosforilación de la AMPK y la regulación a la baja de sus rutas metabólicas en el músculo esquelético. Por otra parte, el butirato promueve el desarrollo de fibras de contracción lenta tipo 1, las cuales se caracterizan por tener aumentada la densidad mitocondrial y la capacidad para la oxidación de lípidos. Esta adaptación metabólica está asociada con un incremento en la expresión de genes blancos de Ppargc1a, como Cpt1b,  mt-Co1 (citocromo c oxidasa 1) y Ppard. Estos cambios pueden ser debidos a una disminución en la  histona desacetilasa, la cual regula la transcripción de genes. Adicionalmente, el propionato incrementa la expresión del gen -y la proteína- UCP1, lo cual podría aumentar la capacidad termogénica y el gasto de energía en las células de músculo esquelético.

   Varios estudios reportan un importante rol del sistema nervioso como mediador de los efectos positivos de los AGCC sobre el gasto de energía. Por ejemplo, un estudio reporta que el efecto del butirato sobre el TAM es a través de un circuito neural “intestino-cerebro” pues los ratones con vagotomía subdiafragmática no exhiben incremento en la capacidad termogénica del TAM después de la administración de butirato. Otro estudio demuestra que el propionato puede inducir directamente la descarga simpática vía AGLR3 expresados en el ganglio simpático. Más aún, el propionato puede incrementar el consumo de oxígeno y por tanto el gasto energético vía AGLR3, un efecto que es abolido en los ratones AGLR3-KO. Por otra parte, algunos autores proponen que los efectos beneficiosos de los AGCC sobre el metabolismo energético son mediados a través de la gluconeogénesis intestinal (GNI). En este contexto, una dieta enriquecida con propionato o butirato (5% w/w) reduce la ganancia de peso corporal en ratas después de 10 días. El propionato puede inducir la GNI a través de la comunicación neural intestino-cerebro que involucra a los AGLR3 expresados en la vena porta. El butirato, por su parte, puede aumentar la GNI incrementando el cAMP, un potente activador de genes de la gluconeogénesis, específicamente G6pc (glucosa-6-fosfatasa) y Pck1.

   En conclusión, los AGCC son metabolitos producidos a partir de la fermentación de la fibra de la dieta por la microbiota intestinal. Los AGCC ejercen múltiples efectos sobre varios órganos y tejidos que podrían promover la oxidación de lípidos y el gasto de energía. Muchos estudios reportan que los AGCC pueden prevenir o atenuar la ganancia de peso corporal a largo plazo incrementando el gasto de energía a través del incremento en la oxidación de lípidos.

Fuente: Sukkar AH et al (2019). Regulation of energy expenditure and substrate oxidation by short-chain fatty acids. Journal of Endocrinology 242:R1-R8.