Orexinas y protección del miocardio

Las orexinas (OX), también conocidas como hipocretinas, son dos pequeños péptidos producidos por un restringido número de neuronas del hipotálamo dorsolateral, un centro cerebral regulador de la alimentación y la función del  sistema nervioso autónomo. Las dos formas funcionales de las orexinas, orexina-A (OX-A) y orexina-B (OX-B), derivan de un precursor común, pre-pro-orexina, y actúan a través de dos receptores acoplados a proteína G, receptor orexina-1 (OX1R) y receptor orexina-2 (OX2R). La OX-A tiene igual afinidad por OX1R y OX2R, mientras la OX-B tiene mayor afinidad por el OX2R. Los OXR están ampliamente distribuidos en los sistemas nerviosos central y periférico y, de acuerdo con esta distribución, las OX regulan funciones endocrinas, metabólicas y cardiovasculares, como la presión arterial y la frecuencia cardiaca.

   En el sistema nervioso central (SNC), las dos OX y el receptor OXR2 son expresados en el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, un área central de integración del sistema nervioso simpático y la función cardiovascular. Las enfermedades cardiovasculares, incluyendo infarto del miocardio e  insuficiencia cardiaca, forman parte de las principales causas de mortalidad en el mundo. Varios trabajos reportan que una acción central de las OX regula la presión arterial y la frecuencia cardiaca a través de la estimulación de la actividad nerviosa simpática, funciones neuroendocrinas y funciones autónomas como el tono simpático vasomotor. Algunos estudios atribuyen estos efectos cardioprotectores a la OX-A revelando la capacidad de los impulsos OX-A excitadores en locus ceruleus (LC), médula rostro-ventral (MRV) y núcleo del tracto solitario (NTS) para incrementar la sincronización de disparo de las neuronas que contienen noradrenalina. Una red negativa entre impulsos OX-A despolarizantes en las neuronas C1-, C2- y C3-que contienen NA y  las neuronas A1-, A2-, A4-, A5- y A7-que contienen NA y los impulsos A1/C1 inhibidores en las neuronas OX ha sido descrita para regular centralmente las respuestas nerviosas simpáticas. De acuerdo con los estudios, la enfermedad cardiovascular modula el sistema OXR, pues en dos modelos de hipertensión espontánea la regulación al alza de la señal OX es debida a un incremento en la expresión de OX y a una mayor sensibilidad de los OXR, principalmente OX2R. Sin embargo, el bloqueo de los OXR atenúa la hipertensión arterial y la respuesta cardiovascular relacionada con el estrés. 

   Un estudio reciente identifica un rol directo de la OX-B en la protección miocárdica a través de una acción autocrina/paracrina de este péptido en el corazón de la rata. Con experimentos in vitro, in vivo  y ex vivo, los investigadores demuestran que el corazón de la rata no solo expresa OXR, también represente una fuente directa de OX. El estudio reporta un rol crucial de la ruta OX-B/OX2R, ejercido por OX locales, sobre el control de la frecuencia cardiaca. El estudio in vitro demuestra que el tratamiento con OX-B provoca un incremento significativo en la fosforilación de  troponina I (TnI) y  la cadena liviana de miosina (MLC) en los cardiomiocitos ventriculares de la rata  de una manera dependiente de dosis y acompañado por un incremento en la fuerza de la contracción. Los eventos cardiacos agudos y la insuficiencia cardiaca usualmente se caracterizan por una reducción en el estatus de  fosforilación de la TnI. El estudio también determinó el efecto de las OX y algunos agonistas de los OXR sobre la función cardiaca. Los investigadores encontraron que el tratamiento con OX-B y un agonista selectivo de OX2R en modelos de pre -o post- isquemia miocárdica en ratones es capaz de reducir el tamaño del  infarto. De esta manera, demuestran un rol protector de la señal OX-B/OX2R sobre la función miocárdica. En muestra de tejido cardiaco de pacientes con insuficiencia cardiaca, los autores reportan una significativa correlación negativa entre  la severidad de los síntomas de insuficiencia cardiaca y la expresión de OX2R, en concordancia con otros estudios que demuestran una pobre función cardiaca y un gran daño miocárdico en ratones con deficiencia de OX2R.

   Los  datos de los análisis in vitro en rata fueron confirmados en un estudio ex vivo en humanos. En particular, los autores demuestran que OX-B, pero no OX-A, induce la fosforilación de la quinasa regulada por señal extracelular 1/2 (ERK1/2) en tejido miocárdico humano. Es bien conocido que los OXR pueden activar la cascada PI3K y ERK, por lo que los autores sugieren que la cardioprotección inducida por la OX-B es mediada por la ruta de señalización ERK/Akt, una ruta usualmente implicada en la protección y recuperación del miocardio en el estrés isquémico. Los investigadores proponen que la OX-B activa la ruta OX2R-ERK1/2-MLC Ca²⁺ en el corazón provocando un incremento en la contractilidad de los cardiomiocitos a través de la fosforilación directa de la MLC quinasa (MLCK) dependiente de calmodulina. Los autores concluyen que el corazón humano y el de  rata  no solo expresan OX2R funcional sino que también son fuentes de OX. La OX-B puede ejercer efectos cardioprotectores directos provocando una reducción en el tamaño del infarto en caso de isquemia. Los OXR cardiacos pueden influir en el tono contráctil a través de mecanismos que involucran la fosforilación de TnI y MLC. Por otra parte, la severidad de la insuficiencia cardiaca puede influir negativamente en la expresión del OX2R.

   En conclusión, la evidencia emergente atribuye a las OX una función protectora en la regulación de las respuestas cardiovasculares, frecuencia cardiaca e hipertensión arterial. Esto es de especial relevancia considerando que las enfermedades cardiovasculares son   unas de las principales causas de mortalidad en el mundo. Las OX ejercen un efecto directo sobre la frecuencia cardiaca actuando de manera autocrina/paracrina sobre sus respectivos OXR. La OX-B, pero no la OX-A, a través del OX2R, ejerce efectos cardioprotectores directos en modelos de insuficiencia cardiaca. La señal OX-B/OX2R aumenta la fosforilación de MLC y TnI provocando un incremento en la fuerza de contracción. Este efecto es mediado por la fosforilación de ERK1/2 y Akt en tejido miocárdico de ratas y humanos. Entonces, además de los conocidos efectos centrales de la ruta OX/OX2R, la OX-B ejerce una acción directa sobre la función cardiaca.

Fuente: Imperatore R, Cristino L (2019). Role of orexin-B/orexin 2 receptor in myocardial protection. Clinical Science 133:853-857.