Acciones de la prolactina en el sistema nervioso central

La prolactina (PRL), una proteína con un peso molecular de 23 kDa, tiene varias posibles formas de acceso al sistema nervioso central (SNC). Primero, a través de su paso en la circulación general, la PRL tiene acceso a sitios que carecen de barrera hematoencefálica, áreas que incluyen la eminencia media del hipotálamo y estructuras circunventriculares. Debido a su rol en procesos homeostáticos que requieren la internalización de hormonas circulantes, el núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo, adyacente a la eminencia media, a menudo es considerado más accesible a moléculas circulantes. La mayor parte del ARC posee una barrera hematoencefálica intacta, pero estudios recientes han documentado la presencia de capilares fenestrados en la eminencia media, con algunos de ellos en las partes más ventromediales del ARC. Las hormonas circulantes (tamaño<40 kDa) pueden difundir por los capilares fenestrados en la eminencia media e influir en la actividad de las neuronas ARC ventromediales. La eficacia de esta conexión vascular-neural es plástica, respondiendo a diferentes condiciones fisiológicas con cambios en la tasa de difusión de las moléculas. Un segundo mecanismo de acceso al cerebro, involucra un sistema de transporte de la PRL de origen hipofisario mediado por receptor. El plexo coroideo en todos los ventrículos cerebrales tiene niveles altos de sitios de unión para PRL. La hipótesis es que la PRL unida a receptores en el plexo coroideo es internalizada y secretada como parte de las proteínas del líquido cerebroespinal (LCE). En varios estudios, los niveles de PRL en LCE son paralelos a los del sistema vascular,  lo cual sugiere que el transporte  a  partir de la circulación es un mecanismo primario para la entrada de PRL en el cerebro. Sin embargo, no todos los estudios demuestran esto y la importancia fisiológica de este sistema de transporte ha sido cuestionada. Las concentraciones de PRL en LCE no siempre son paralelas con los niveles periféricos de PRL. El mecanismo preciso por el cual la PRL puede tener acceso al cerebro se mantiene aún sin definir completamente. Una hipótesis actual es que el transporte ocurre a nivel de los vasos sanguíneos cerebrales mediante una molécula transportadora que permite el acceso a través del cerebro.

   El debate sobre el acceso de la PRL al cerebro es relevante solamente si el cerebro puede responder a la PRL. En este contexto, hay amplia evidencia de la expresión de receptores de PRL en varias regiones cerebrales. Algunos estudios han proporcionado un cuadro consistente de la distribución de receptores PRL en el cerebro, no solo en el núcleo periventricular medial  hipotalámico de la región preóptica a través del ARC caudal, sino también en regiones extra-hipotalámicas como el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala posterodorsal medial. Por otra parte, hay varios estudios que reportan que la administración sistémica de PRL puede activar rápidamente receptores de PRL en todas las regiones, usando la fosforilación del transductor de señal y activador de la transcripción (STAT) 5 como marcador de la acción de PRL. Estos datos son consistentes con el modelo propuesto que la PRL es transportada  en el cerebro de una manera dispersa en los microvasos cerebrales para activar simultáneamente neuronas en un amplio rango de sitios.

   Aunque hay  extensa evidencia que la PRL sistémica es transportada en el cerebro, así como de la expresión de receptores de PRL a través del cerebro, también debe ser considerada la posibilidad que los receptores de PRL en el cerebro sean influenciados por PRL de origen cerebral.  Sin embargo, actualmente sigue siendo controversial si hay una significativa expresión del gen PRL en el cerebro. Cuando la PRL hipofisaria es bloqueada por el tratamiento con bromocriptina, hay ausencia completa de STAT5 fosforilada en el cerebro, lo cual sugiere que si la PRL cerebral está presente, los niveles son insuficientes para activar esta ruta de señalización. Por tanto, es poco probable que la PRL cerebral tenga un rol importante en la regulación de la conducta bajo condiciones fisiológicas normales. No obstante, es posible que la PRL cerebral pueda jugar un rol bajo condiciones específicas, como durante el desarrollo del cerebro o en respuesta a una lesión cerebral. En este contexto, varios estudios in vitro reportan la capacidad de fragmentos de hipotálamo o células gliales en cultivo para producir PRL. Hay también evidencia de producción local de PRL en terminales de nervios sensoriales asociada con inflamación.

   El receptor de PRL es miembro de la familia de receptores citoquina con un simple dominio transmembrana y sin dominio quinasa intrínseco. Este receptor es expresado en el cuerpo en múltiples isoformas, en particular una isoforma larga y varias isoformas cortas con un dominio extracelular idéntico, pero con dominios citoplasmáticos truncados. La PRL se une a dos moléculas de receptor para formar un complejo heterotrimérico receptor-ligando-receptor. La unión del ligando induce un cambio conformacional en el receptor,  la activación de la Janus quinasa 2 (JAK2) asociada al receptor y, por consiguiente, la ruta de señalización intracelular. En la glándula mamaria, el factor de transcripción inicialmente conocido como “factor glándula mamaria” es crítico en las acciones de la PRL sobre la expresión de genes. En 1994, el “factor glándula mamaria” fue identificado como un miembro de la familia de proteínas STAT regulada por citoquinas y se le asignó el nombre de STAT5. En 1995, fue identificada una segunda isoforma que recibió el nombre de STAT5B y la primera isoforma pasó a ser llamada STAT5A.  La STAT5A es esencial para las acciones de la PRL en la glándula mamaria, mientras la STAT5B es crítica para las acciones de la PRL en el cerebro. La acción de la PRL en el cerebro puede ser inducida por ligandos diferentes que actúan a través del receptor de PRL. La PRL es el ligando natural de este receptor, pero también es activado por el lactógeno placentario y, en humanos, por la hormona de crecimiento.

   La activación completa de la señal de transducción JAK2/STAT5 requiere la isoforma larga del receptor de PRL, mientras las formas cortas carecen de residuos de unión para las proteínas STAT y, por tanto, no pueden activar muchas de las rutas de señalización que son activadas por la forma larga del receptor. Cuando la proteína STAT5 se une al receptor es fosforilada por la JAK2, disparando la formación de dímeros STAT transcripcionalmente activos. Los homodímeros o heterodímeros STAT5A/STAT5B son translocados al núcleo y se unen a secuencias específicas del ADN para activar la transcripción de genes. La STAT5 fosforilada en el núcleo de una célula proporciona un excelente marcador de transducción de señal activada por esta ruta y ha sido usada para identificar neuronas que responden a la PRL. La señalización intracelular a través de la ruta JAK/STAT es atenuada por miembros de una familia de supresores inducidos por citoquinas. Estas proteínas son activadas por citoquinas, incluyendo la PRL, y actúan como inhibidores intracelulares de señalización. Además de la ruta JAK/STAT, la PRL, bajo ciertas condiciones, puede activar la cascada de transducción de señal fosfoinositol-3-quinasa/proteína quinasa B (o Akt) así como también las rutas de la  proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK) o la quinasa regulada por señal extracelular (Erk1/2)). Aunque las formas cortas del receptor de PRL no pueden activar la ruta JAK/STAT, retienen alguna capacidad de transducción a través de otras rutas. Hay evidencia que las formas cortas actúan como moléculas reguladoras formando heterodímeros con la forma larga del receptor y bloquean la señal de transducción. Estudios recientes han identificado roles de las isoformas cortas que son distintos de los roles de la forma larga.

   La PRL, además de las acciones transcripcionales sobre la expresión de genes mediadas por la ruta JAK/STAT, ejerce efectos rápidos (minutos) sobre la actividad eléctrica de algunas neuronas, en particular neuronas dopamina (DA) tuberoinfundibulares involucradas en la regulación de la secreción de PRL por la hipófisis anterior en ratones y ratas. La acción rápida de la PRL parece involucrar dos componentes: un componente de bajo voltaje a partir de corrientes similares a potencial de receptor transitorio y un componente de alto voltaje a partir de la inhibición de corrientes de K⁺ tipo BK dependientes de calcio. Estos componentes son mediados a través de distintas rutas. Por ejemplo, el componente de alto voltaje involucra la ruta PI3K. Las acciones rápidas de la PRL también han sido reportadas  en neuronas del núcleo ventromedial del hipotálamo y el área preóptica medial. La PRL también reduce la tasa de disparo de las neuronas oxitocina. Por tanto, las acciones de la PRL sobre la conducta pueden involucrar cambios rápidos en la actividad de las redes neuronales sensibles a PRL o cambios más lentos en la expresión de genes en estas redes, los cuales pueden tener efectos a largo plazo sobre la función de la red.

   El área preóptica medial (APOM) es un sitio crítico en la acción de la PRL en la promoción del inicio de la conducta maternal en ratas. Estudios recientes en ratones revelan un rol crítico para la acción de la PRL, vía receptores PRL, durante el embarazo y la lactancia para iniciar el cuidado maternal. La eliminación de los receptores de PRL en la población de neuronas del APOM reduce la capacidad de la PRL para iniciar el cuidado maternal. Entonces, en ratas y ratones, la PRL juega un importante papel en el cuidado maternal a través de sus acciones sobre una red neural en el APOM. Hay numerosos sitios neurales que expresan receptor de PRL y tienen conectividad directa con el APOM, lo cual sugiere una relación clave entre las acciones centrales de la PRL y las respuestas maternales. En ratones machos, la distribución de receptores de PRL en el cerebro es bastante idéntica a la de ratones hembras. Por tanto, es posible que la PRL tenga roles similares en el cerebro de ambos sexos, y estas acciones centrales pueden representar la razón primaria para la retención de PRL en los machos. Las acciones conductuales de la PRL no se limitan a las que afectan directamente la conducta maternal. La administración en el LCE de un antisuero contra la forma larga del receptor de PRL durante la lactancia en ratas, incrementa la ansiedad e interfiere con el cuidado maternal sin alterar el rendimiento de la lactancia. El sitio de acción de la PRL sugerido es  el núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo, posiblemente mediado por una fuente neural de PRL. Otro estudio reporta que la PRL estimula la neurogénesis en la zona subventricular (ZSV) de ratones hembras embarazadas. La atenuación de la PRL en ratones hembras durante el embarazo temprano con dosis bajas de bromocriptina reduce la neurogénesis en la ZSV y aumenta las conductas similares a la ansiedad en el postparto, lo cual sugiere que el estado afectivo del postparto parece ser programado por la exposición a PRL durante el embarazo, impactando la capacidad de la madre para adaptarse a su nuevo ambiente. La PRL también ha sido implicada en cambios en el apetito y la ingesta de alimentos durante el embarazo y la lactancia. En general, las acciones conductuales de la PRL se extienden a  respuestas adaptativas que ayudan a modular la capacidad de la madre para adaptarse a los retos de la maternidad.

   La secreción de PRL por la hipófisis y la respuesta neural a la PRL cambian a lo largo de la vida de las hembras. En mujeres y ratas hembras, los niveles circulantes de PRL disminuyen después del embarazo y la lactancia o durante el siguiente embarazo. En mujeres, esta reducción se mantiene por una década o más y es acompañada por un incremento en la regulación dopaminérgica de la secreción de PRL. En ratas hembras, la paridad modifica las isoformas de receptor de DA₂ en la hipófisis anterior. Los estudios en ratas hembras reportan incrementos en la actividad dopaminérgica central después del embarazo y la lactancia. El examen de la expresión del gen del receptor de PRL y la ruta de transducción de la PRL central como función del embarazo y la lactancia previos demuestran cambios a largo plazo en el sistema PRL central. La experiencia reproductiva regula al alza la respuesta a la PRL central. El número de células que expresan STAT5  aumenta en el APOM y NPV, lo cual es consistente con la elevación de la expresión del gen del receptor de PRL en el APOM. Estos hallazgos indican que la historia de vida previa de la hembra puede modificar (por ejemplo, aumentar) su respuesta a la PRL central.

   En conclusión, la hipótesis actual es que el transporte de PRL en el cerebro ocurre a nivel de los vasos sanguíneos mediante una molécula transportadora. El receptor de PRL es expresado en múltiples isoformas en varias regiones  cerebrales, pero solamente la isoforma larga del receptor tiene capacidad para activar completamente la señal de transducción JAK/STAT. Es poco probable que la PRL de origen cerebral tenga un rol importante en las condiciones fisiológicas normales. Sin embargo, bajo condiciones específicas puede jugar algún rol en la regulación de la conducta. La PRL tiene un rol crítico durante el embarazo y la lactancia para el inicio del cuidado maternal en ratas y ratones. La PRL también está implicada en la regulación del apetito y la ingesta de alimentos durante el embarazo y la lactancia. La experiencia reproductiva cambia la sensibilidad a la PRL en el cerebro, lo cual puede modificar las respuestas conductuales y fisiológicas de la hembra.

Fuente: Bridges RS, Grattan DS (2019). 30 years after: CNS actions of prolactin: sources, mechanisms and physiological significance. Journal of Neuroendocrinology 31: 1-12.

ACTH y desarrollo adrenal

El eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) determina la producción de glucocorticoides secretados por la corteza suprarrenal. Las neuronas parvocelulares neurosecretoras del núcleo paraventricular (NPV) del hipotálamo secretan en la circulación porta hipofisaria, hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP), las cuales actúan sobre las células corticotropas de la hipófisis anterior y disparan la secreción de hormona adrenocorticotrópica (ACTH). La ACTH es un péptido de 39 aminoácidos producido por el clivaje de la proteína precursora pro-opiomelanocortina (POMC). Otros productos del clivaje de la POMC son: hormona estimulante de melanocito (MSH) α, β, γ, β-endorfina, péptido N-terminal de proopiomelanocortina (N-POMC), lipotrofinas, Met-encefalina, péptido intermediario similar a corticotropina (CLIP). La ACTH es liberada en la circulación sanguínea y actúa sobre sitios periféricos, principalmente las glándulas adrenales para estimular la producción de glucocorticoides (cortisol). Los glucocorticoides ejercen  retroalimentación negativa sobre la liberación de CRH y AVP en el hipotálamo y ACTH en la hipófisis, proporcionando una fuerte regulación de la producción de cortisol.

   El receptor de ACTH (también conocido como receptor melanocortina 2, MC2R), clonado en 1992, es un componente crítico del eje HHA y miembro de la familia de receptores melanocortina. Otros miembros de esta familia de receptores son: MC1R, MC3R, MC4R y MC5R. El MC2R es el único que solamente se une a ACTH, mientras los demás MCR se unen a las melanocortinas α-MSH, β-MSH y γ-MSH. En la glándula adrenal, el MC2R es expresado en todas las zonas de la corteza adrenal, pero su principal sitio de acción es la zona fasciculada (ZF) en la generación de glucocorticoides en respuesta a la ACTH. La acción de la ACTH en la zona glomerulosa (ZG) y la zona reticularis (ZR) también ha sido implicada en una  variedad de estados fisiológicos y patológicos. En el caso de la ZG, la ACTH puede estimular agudamente la producción de mineralocorticoides (aldosterona).

   Mucho de lo que actualmente sabemos del MC2R se ha obtenido a través del estudio de un estado de resistencia a la ACTH conocido como deficiencia familiar de glucocorticoides (DFG). La DFG,  reportada por primera vez en dos hermanos con enfermedad de Addison sin hipoaldosteronismo, es una rara condición autosomal recesiva que clínicamente se caracteriza por deficiencia de glucocorticoides en presencia de función mineralocorticoide normal. Las mutaciones en el gen MC2R representan aproximadamente 25% de todos los casos de DFG y son referidos como DFG tipo 1. Los pacientes con DFG usualmente presentan en el período neonatal o en la niñez temprana síntomas  de hipocortisolemia como hipoglucemia, infecciones recurrentes e hiperpigmentación debida a la acción extra-adrenal de la excesiva ACTH plasmática sobre los MC1R de los melanocitos de la piel. Bioquímicamente, los pacientes con DFG presentan niveles plasmáticos muy altos de ACTH (>1000 pg/ml) con concentraciones muy bajas o ausentes de cortisol. Los niveles de aldosterona usualmente no son afectados. Sin embargo, con la identificación de genes adicionales causantes de DFG como proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (STAR),  minicromosoma de mantenimiento 4 (MCM4), nicotinamida nucleótido transhidrogenasa (NNT), tioredoxina reductasa 2 (TXNRD2), citocromo p450scc (CYP11A1), glutatión peroxidasa 1 (GPX1), peroxiredoxina 3 (PRDX3) y esfingosina 1-fosfato liasa (SGPL1), se han reportado fenotipos adicionales, incluyendo deficiencia de mineralocorticoides.

   Los pacientes con mutaciones DFG tienen talla alta con avanzada edad ósea. El mecanismo para este fenómeno no está claro, pero una potencial explicación es que el fenotipo se debe a los altos niveles plasmáticos de ACTH actuando sobre MC2R en el hueso. En apoyo a esto, estudios in vitro demuestran que la ACTH incrementa directamente la proliferación de células condroprogenitoras y promueve la diferenciación de condrocitos. Otra característica clínica, ausencia de adrenarquia, también ha sido descrita, lo cual sugiere un rol importante  de la ACTH en la regulación de la adrenarquia en niños. Las glándulas adrenales son pequeñas en la DFG con ausencia de células de ZF o ZR conjuntamente con desorganización de células de la ZG. Estudios recientes en ratones demuestran una sobre activación de  la señal PKA que maneja la diferenciación de una zona similar a la ZR, lo cual apoya la importancia de la ACTH en la regulación de los andrógenos adrenales.

   Los estudios genéticos de pacientes con DFG con MC2R normal identificaron variantes en el gen C21orf61. Estas variantes podrían resultar en truncación o ausencia completa de la proteína codificada por el gen, la cual es altamente expresada en glándula adrenal y tejido adiposo. Los estudios in vitro revelaron que esta proteína interactúa con el MC2R y es un factor necesario para el transporte del receptor a la membrana plasmática y para la señal del receptor. La proteína es conocida como proteína accesoria del receptor melanocortina 2 (MRAP). Las mutaciones en MRAP son responsables del 20% de los casos de DFG que son llamados DFG tipo 2. En comparación con la DFG tipo 1, los pacientes con mutaciones MRAP presentan un inicio más temprano y más severo de la enfermedad. La MRAP es una proteína con un solo dominio transmembrana que en los humanos tiene dos isoformas producidas por “splicing” alternativo, MRAP-α (19 kDa) y MRAP-β (11,5 kDa), las cuales difieren en el C-terminal. La diferencia funcional entre las dos isoformas no está clara aunque hay reportes de diferencias en la capacidad de unión a la ACTH y en la generación de cAMP. Las MRAP pueden formar homodímeros transmembrana antiparalelos que a su vez forman multímeros con el MC2R. La orientación de los dímeros es crítica para la función de la MRAP. Aunque las MRAP in vitro se unen a -y modulan la función de- otros MCR, no está clara la relevancia fisiológica de este mecanismo.

   La glándula suprarrenal tiene una gran capacidad para responder a cambios, renovación y regeneración. Por ejemplo, la activación del eje HHA provoca expansión de la ZF e incrementa la expresión de CYP11B1 y la producción de glucocorticoides, mientras la supresión del eje HHA por dexametasona provoca la contracción/atrofia de la ZF y reduce la expresión de CYP11B1 y la producción de glucocorticoides. Esto no es específico de la ZF y la activación o inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona (disparada por una dieta baja en sodio o por tratamiento con  inhibidores de la ACE, respectivamente) resulta en cambios similares en la morfología de la ZG, expresión de CYP11B2 y producción de aldosterona. Esto junto al crecimiento compensador de la glándula suprarrenal contralateral después de una adrenalectomía unilateral, demuestra la naturaleza dinámica de la glándula suprarrenal. Aparte de la remodelación, la glándula suprarrenal también puede regenerarse a partir de células de la ZG. La regeneración procede a partir de la proliferación y diferenciación celular y está asociada con un engrosamiento de la corteza adrenal. 

    La administración de ACTH puede inducir hiperplasia de la ZF sin ningún efecto sobre la ZG. Adicionalmente, la localización de Mc2r y Mrap en la zona indiferenciada (capa de células cyp11b1/b2 negativas localizada entre la ZF y la ZG) en la adrenal de rata, sugiere un rol de la ACTH en la diferenciación de células progenitoras en el fenotipo ZF. Sin embargo, los datos de los experimentos de remodelación proporcionan evidencias conflictivas del rol exacto de la ACTH  en la diferenciación y el mantenimiento de células progenitoras adrenales. Por ejemplo, algunos estudios demuestran que el tratamiento con dexametasona bloquea la proliferación de la ZF y el crecimiento compensador de la glándula contralateral en los casos de adrenalectomía unilateral, mientras otros estudios demuestran lo contrario. La hipofisectomía con remoción completa de la hipófisis bloquea la regeneración de la glándula suprarrenal, pero no bloquea completamente el crecimiento compensador, y la administración de ACTH inhibe este proceso. Actualmente, hay acuerdo que la hipofisectomía reduce la extensión del crecimiento compensador, lo que sugiere la existencia de un factor hipofisario. Un posible factor es el N-POMC  de la hipófisis, derivado de la pro-γ-MSH. Los anticuerpos contra pro-γ-MSH inhiben la regeneración adrenal y el crecimiento compensador. Dado que la pro-γ-MSH no tiene actividad mitogénica directa, debe ser procesada a péptidos con actividad mitogénica como el N-POMC. Sin embargo, el péptido N-POMC no puede restaurar el crecimiento adrenal en ratones que carecen de POMC, pero el reemplazo de ACTH en dosis altas por varios días restaura el peso adrenal, la morfología y la secreción de corticosterona, lo cual ha sido atribuido a hipertrofia de la ZF más que a la completa regeneración de la glándula suprarrenal por parte de la ACTH.

   El modelo de ratón Mrap^-/- introduce nuevos conceptos sobre las rutas moleculares y los factores involucrados en la determinación y diferenciación de células progenitoras adrenales. En efecto, este campo ha ganado espacio rápidamente con la identificación de nuevos factores requeridos para la homeostasis y la zonificación adrenal. Las rutas Wnt4/β-catenina y hedgehog sónica (SHH) han sido descritas como manejadoras de la identidad ZG. Las células que expresan Wnt/β-catenina, las cuales co-expresan SHH y CYP11B2,   normalmente residen en la región subcapsular. La ruta cAMP/PKA activada por la señal ACTH en la glándula adrenal reprime la ruta Wnt/β-catenina para permitir la correcta zonificación de la corteza adrenal. Consistente con esto, es la ausencia de ZF en las adrenales de ratones Mrap^-/- mientras la ZG es intacta y funcional. Los ratones Mrap^-/- muestran una zona concéntrica de células entre la ZG y la médula adrenal que son negativas para Cyp11b1, Cyp11b2 y 20-αHSD y por tanto, sin células diferenciadas de ZG, ZF o ZR/zona fetal X, respectivamente. Estas células son Wnt/β-catenina positivas, pero negativas para los blancos de la señal WNT (LEF1 y DAB2), lo cual sugiere que la señal WNT canónica no es activa en estas células.

   La señal SHH es otra ruta clave en la regulación de la diferenciación de células progenitoras en la glándula suprarrenal. Las células SHH-positivas en el nicho de stem cells, el cual se localiza en la región subcapsular en ratones y en la zona indiferenciada en ratas, se diferencian en todas las poblaciones de células corticales. En los ratones SHH-KO, la cápsula adrenal está reducida a una simple capa de células, lo que sugiere que la SHH podría actuar como quimioatrayente de células mesenquimales hacia la cápsula, o para mantener las células progenitoras de la cápsula. En ausencia de MRAP, ocurre engrosamiento de la cápsula, regulación al alza de la expresión de SHH y expresión ectópica de SHH a través de la corteza adrenal. Conjuntamente con la co-expresión de WNT y CYP11B2, es posible que estas células adquieran características de células de  ZG. El tratamiento con glucocorticoides solo atenúa parcialmente este fenotipo.  

    En conclusión, el MC2R es un componente crítico del eje HHA. La importancia del MC2R en la fisiología adrenal está ejemplificada en la DFG, una enfermedad potencialmente fatal que se caracteriza por deficiencia de cortisol. La proteína MRAP, altamente expresada en la glándula suprarrenal, es esencial para la expresión y función del MC2R. Las glándulas adrenales de ratones Mrap^-/- adultos son dismórficas con una cápsula engrosa, zonificación desordenada y alteración de las rutas de señalización WNT4/β-catenina y SHH. Los modelos de ratones con DFG han resaltado la importancia  de la ACTH y la MRAP en la regulación de células progenitoras adrenales y el mantenimiento y zonificación de la corteza adrenal.

Fuente: Novoselova TV et al (2019). ACTH signalling and adrenal development: lessons from mouse models. Endocrine Connections 8: R122-R130.

Microbiota intestinal y hormonas tiroideas

La microbiota intestinal juega un rol prominente en la homeostasis gastrointestinal y puede representar un factor contribuyente adicional a los desórdenes tiroideos. La influencia de la microbiota intestinal sobre la depresión, las enfermedades neurodegenerativas, las enfermedades intestinales inflamatorias y el  cáncer está bien establecida. Varios hallazgos, incluyendo la composición de la microbiota intestinal en pacientes con desórdenes tiroideos, el prominente metabolismo de hormonas tiroideas por la microbiota intestinal y el hecho que ratas libres de gérmenes tengan tiroides más pequeña que las ratas normales, apoyan la hipótesis que la microbiota intestinal juega un rol importante en la función tiroidea del huésped. La microbiota intestinal puede explicar porque la prevalencia de bocio, la cual ha sido asociada con la captación insuficiente de yodo, no se correlaciona con la baja excreción de yodo en algunos países como la India y porque en otros países como Japón, el hipotiroidismo es más prevalente en áreas ricas en yodo que en las áreas pobres en yodo. Hay diferentes niveles donde la microbiota intestinal podría actuar sobre la función tiroidea. La región, la dieta (aporte de yoduro), la obesidad, la edad, las hormonas sexuales y las enfermedades autoinmunes (EAI) influyen en la composición de la microbiota intestinal. Recíprocamente, la microbiota intestinal ha sido relacionada con la prevalencia de EAI, influye en los niveles de estrógenos y yoduro y afecta la obesidad. La microbiota intestinal también influye en la circulación enterohepática de hormonas tiroideas, la biodisponibilidad de levotiroxina (L-tiroxina) y el metabolismo de la droga anti-tiroidea propiltiouracilo (PTU).

   Los desórdenes tiroideos usualmente están relacionados con el agrandamiento localizado (nódulos) o general (bocio) de la glándula tiroides. Además de la disposición genética, los factores de riesgo comunes para los desórdenes tiroideos son la insuficiencia de I^-, la edad y el sexo. La severa deficiencia de yodo está relacionada con el hipotiroidismo, la deficiencia débil a moderada de yodo causa el crecimiento autónomo multifocal de la tiroides y el exceso de yodo está asociado con autoinmunidad tiroidea. La deficiencia de hierro y selenio también son causas de desórdenes tiroideos, principalmente hipotiroidismo. Los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) aumentan con la edad, pero la disfunción tiroidea parece ser más prevalente en la población de mediana edad. Las diferencias sexuales que se observan en la población de mediana  edad disminuyen con el incremento de la edad. Las EAI en general, y particularmente aquellas que afectan la glándula tiroides, son diagnosticadas más frecuentemente en mujeres que en hombres.

   Los productos microbianos, particularmente ácidos grasos de cadena corta (AGCC), pueden servir como fuente de energía para los enterocitos y, conjuntamente con las hormonas tiroideas, aumentan la diferenciación de enterocitos y la fuerza de las uniones estrechas intercelulares. Una alteración de la composición de la microbiota en el intestino, por una parte, promueve el desarrollo de EAI por varios mecanismos incluyendo la generación de auto-antígenos por modificación post-traslacional de proteínas, activación del receptor similar a Toll 4 por lipopolisacáridos (LPS),  inducción de un cambio de células “helper” tipo 1 (Th1) a tipo 2 (Th2), reducción de la integridad de las uniones intercelulares e inducción de cambios transcriptómicos, proteómicos y metabólicos. La tiroiditis de Hashimoto (TH) y la enfermedad de Graves (EG) son las principales causas de hipotiroidismo e hipertiroidismo, respectivamente. Aunque ambas son EAI, los procesos inmunológicos involucrados son diferentes. La TH se caracteriza por la presencia de células T autoreactivas y anticuerpos contra tiroperoxidasa y tiroglobulina que provocan la destrucción de la glándula tiroides. La principal característica inmunológica  de la EG es la presencia de anticuerpos circulantes contra el receptor de la TSH. Por tanto, es posible que el rol de la microbiota intestinal también sea diferente. En ambas EAI tiroideas, la severidad de la enfermedad no se correlaciona con los niveles de anticuerpos. Más aún, la depresión y la ansiedad en la EG no están relacionadas con la función tiroidea o la autoinmunidad tiroidea, porque es conocido que los metabolitos microbianos actúan sobre el sistema nervioso central y pueden provocar las diferentes manifestaciones. 

   La composición de la microbiota intestinal parece jugar un rol importante en la susceptibilidad de los ratones a la EG. Por otra parte, los estudios en humanos reportan mayor abundancia de Prevotellaceae y Pasteurellaceae en los pacientes con EG mientras Enterobacteriaceae, Veillonellaceae y Rikenellaceae disminuyen significativamente en comparación con los controles. La diversidad de especies de la microbiota intestinal en pacientes hipotiroideos es mayor que en los sujetos sanos. El bajo recambio celular, el bajo potencial redox y el mayor tiempo del tránsito intestinal han sido propuestos como las principales razones para la mayor diversidad de la microbiota en el colon. Aunque la alta diversidad ha sido interpretada como positiva para la salud humana, también pueden presentarse efectos negativos como incremento del catabolismo de proteínas, disminución de la conversión de polifenoles, secreción de mucus y recambio celular. Por otra parte, el incremento en el metabolismo del triptófano promueve la formación de derivados índoles anti-inflamatorios. La microbiota intestinal también influye en el progreso y curso de la enfermedad. Los ratones con oftalmopatía de Graves tienen en su intestino niveles disminuidos de Bacteroidetes y cantidades aumentadas de firmicutes.  Dado que la TH y la EG usualmente comienzan antes de la menopausia, un rol de los estrógenos en la modulación de la microbiota intestinal puede ser considerado. Durante la perimenopausia, los niveles de progesterona disminuyen más que los niveles de estrógenos y la relación estrógenos/progesterona aumenta. La microbiota intestinal puede afectar los niveles de estrógenos reciclando estrógenos secretados a través de la actividad de la β-glucuronidasa y la producción de metabolitos estrogénicos.

   La captación de I^- tiene lugar principalmente a través del simporter sodio/yoduro (NIS), el cual es  regulado y procesado de una manera tejido específica y muestra localización celular variable. La expresión de la proteína NIS funcional ha sido demostrada en glándula salival, estómago y glándula mamaria. Aunque el NIS está localizado en la parte apical de la membrana plasmática de células gastrointestinales, en los demás tejidos está localizado en el lado basolateral. La captación de I^- por el NIS gastrointestinal es regulada por la concentración intracelular de I^-. En el intestino, el transportador Na⁺/multivitamina, el cual está relacionado con el NIS, y une I^- con menor afinidad, también transporta I^-. Otro mecanismo para acumular I^- involucra al transportador de fibrosis quística (CFTR), el cual transporta Cl^-, pero contribuye con el transporte de I^-  en una pequeña proporción.  La producción de hormonas tiroideas es influenciada por la presencia de bociógenos en los alimentos. El tiocianato y el perclorato compiten con la captación de I^- por el NIS a través de inhibición competitiva. Más aún, ácidos húmicos, nitratos, fluoruros, hidróxido de aluminio, sulfato ferroso y sucralfate interfieren con la captación de I^-, mientras la soya, el fenobarbital, la amiodarona, la fentoína, la carbamacepina, la rifampicina, el propranolol y los glucocorticoides interactúan con la organificación de yoduro y el metabolismo de hormonas tiroideas. La captación de I^- tiene lugar principalmente en  estómago, duodeno y yeyuno, donde la población microbiota es menor que en el colon. No obstante, la captación de I^- disminuye en pacientes con gastritis atrófica, quienes a menudo presentan colonización por Helicobacter pylori. La enfermedad intestinal inflamatoria es también una causa de mala absorción de I^-, lo que sugiere que la microbiota del tracto gastrointestinal superior juega un rol en la captación de I^-. La aplicación médica de altas dosis de yoduro, por ejemplo agentes de contraste que contienen I^-, pueden afectar la microbiota intestinal. La toxicidad puede ser causada por la unión del I^- a los aminoácidos Tir e His en la membrana externa de la bacteria y por oxidación de los componentes del citoplasma y la membrana.

   El selenio (Se), el hierro (Fe) y el zinc (Zn) son minerales que apoyan la función tiroidea. La glándula tiroides contiene la mayor cantidad de Se por mg de tejido en el cuerpo. Varias proteínas involucradas en el metabolismo tiroideo contienen Se, específicamente glutatión peroxidasa tipo I, II y III, desyodasas de yodotironinas  (D1, D2, D3) y tioredoxina reductasa. La tiroperoxidasa contiene Fe en el centro activo y el Zn aumenta la actividad de la D2, la enzima que convierte la T4 en T3 activa. La disfunción tiroidea está relacionada con niveles anormales de estos minerales. Las madres con bocio tienen niveles de  I^-, Se y Fe  más bajos que los controles sanos. La deficiencia de Zn reduce los niveles plasmáticos de TSH, T4 y T3, los individuos hipotiroideos frecuentemente presentan bajos niveles plasmáticos de Zn. La relación entre Zn y metabolismo tiroideo es recíproca porque el hipotiroidismo induce deficiencia de Zn y la insuficiente suplementación de Zn causa hipotiroidismo. Estos minerales tienen roles prominentes en la microbiota intestinal. Las bacterias compiten con el huésped por el Se. Los microbios residentes del colon metabolizan Se, el cual no es absorbido por el huésped en el tracto gastrointestinal superior. El Se incrementa la diversidad microbiana con un relativo aumento de Bacteroidetes y una disminución de Parabacteroidetes. El Se de la dieta se relaciona positivamente con la abundancia de Bifidobacterium adolescentis en el intestino y promociona el crecimiento de este  género.

   El Fe es absorbido como Fe²⁺ principalmente en el duodeno donde el pH es ácido (pH 6,0). En el colon, la disponibilidad de hierro absorbible es baja, pero la microbiota puede incrementar la disponibilidad y absorción por el huésped disminuyendo el pH a través de la producción de AGCC. Las bacterias poseen varias proteínas con alta afinidad por Fe, los sideroforos (principalmente enterobactina), para facilitar la captación de Fe. La expresión de enterobactina es particularmente alta en cepas de bacterias patógenas. En humanos, la suplementación de hierro incrementa los grupos Enterobacteriaceae y Bacteroidetes y disminuye los grupos Lactobacillaceae y Bifidobacteria. Esto ha sido interpretado como la acción de la inflamación en la promoción del microbioma y es acompañada por la disminución de butirato y propionato y el aumento de la producción de lactato y formato. Por otra parte, la suplementación de Zn en humanos tiene efectos positivos en la prevención de la diarrea, previniendo el crecimiento de Escherichia coli y promoviendo el crecimiento de cepas probióticas como Lactobacillus spp. Lactobacillaceae y Bifidobacterium spp se correlacionan negativamente con el Fe de la dieta y positivamente con Se y Zn.

   La microbiota intestinal puede producir una variedad de neurotransmisores (serotonina, dopamina, noradrenalina, GABA) y regular el eje hipotálamo-hipófisis. Por ejemplo, la dopamina puede afectar la función tiroidea porque inhibe la secreción de TSH y, por tanto, las ratas libres de gérmenes tienen  mayores niveles de TSH que las ratas controles. La dopamina también inhibe la actividad de la hipófisis anterior. Aunque la captación de dopamina en el intestino en general es baja, la pequeña cantidad podría tener una función reguladora.

   La T4 es el principal producto de secreción de la glándula tiroides y puede ser metabolizada de diferentes maneras. Además de la desyodación por la acción de D1 y D3, la T4 puede ser conjugada a sulfato (T4S) o glucuronido (T4G) y la actividad desyodasa de la microbiota intestinal es comparable a la de los mamíferos.  Los niveles de T4S son bajos en  plasma, orina y bilis porque la degradación por la D1 ocurre rápidamente. La T4G es rápidamente secretada en la bilis y puede ser desconjugada por la microbiota intestinal y posteriormente reabsorbida por el huésped. Alternativamente, la T4G puede unirse a bacterias para su almacenamiento y posterior liberación. La T4 no conjugada también puede unirse a bacterias en el intestino. La T3 también es conjugada y excretada como sulfato y glucurónido. La T3S sirve como reservorio de yodotironina, especialmente en tejidos fetales. La T3S excretada puede ser recuperada por acción de sulfatasas bacterianas en el intestino. Las bacterias, como Escherichia coli, pueden servir como reservorio intestinal de T3 y prevenir las fluctuaciones en los niveles de hormonas tiroideas. Sin embargo, conviene tener en consideración que hasta el presente, la existencia del ciclo enterohepático de hormonas tiroideas después de desconjugación y almacenamiento en el intestino solamente ha sido demostrado en ratas.

   Los metabolitos bacterianos que circulan en la sangre incluyen ácidos biliares secundarios producidos por la microbiota intestinal a partir de sales  biliares (ácidos biliares primarios conjugados con glicina o taurina) secretadas por el huésped. Muchos de los géneros presentes en el intestino humano producen ácidos biliares secundarios, pero el género Clostridium es considerado el más activo. Los ácidos biliares secundarios son absorbidos pasivamente  en el colon y causan efectos sistémicos. La prevalencia de ácidos biliares primarios y secundarios en la sangre es diferente en hipo- e hipertiroidismo. En el hipotiroidismo, el ácido biliar secundario ácido deoxicólico es dominante, mientras en hipertiroidismo, el ácido biliar predominante es el ácido quenodeoxicólico. Los mayores niveles de ácidos biliares secundarios en el hipotiroidismo pueden ser  resultado del hecho que  el sobre crecimiento bacteriano en el intestino delgado  es común en los pacientes con hipotiroidismo. Los ácidos biliares secundarios son capaces de regular la D2 intestinal y los LPS inhiben la D2 intestinal y la D1 hepática y también disminuyen la expresión de receptor de hormonas tiroideas en el hígado.

   La relación entre el tracto gastrointestinal y la glándula tiroides a través del “síndrome tirogástrico” fue postulada en la década de los años 50. Posteriormente, fue reportada la identificación de anticuerpos anti-tiroideos en pacientes con anemia perniciosa (gastritis atrófica metaplástica autoinmune). La coincidencia de ambas enfermedades puede ser explicada por el origen embrionario común de las células foliculares tiroideas y las células de la mucosa gástrica debido a que la glándula tiroides se desarrolla a partir de células intestinales primitivas. Ambas células muestran capacidad para captar I^- y expresan peroxidasas similares. Por otra parte, una composición específica de la microbiota intestinal podría predisponer los individuos a ambas enfermedades. La composición específica podría ser la reducción de Lactobacillaceae y Bifidobacteriaceae.

   En conclusión, una alteración de la composición de la microbiota intestinal incrementa la prevalencia de la TH y la EG. La microbiota intestinal influye en los niveles de hormonas tiroideas regulando la captación de I^- y la degradación y el ciclo enterohepático de hormonas tiroideas. Por otra parte, hay una pronunciada influencia de minerales sobre las interacciones entre el huésped y la microbiota intestinal, particularmente Se, Fe y Zn. Es posible también que la composición de la microbiota intestinal, la cual difiere en las diferentes partes del tracto gastrointestinal, favorezca el desarrollo de enfermedades tiroideas autoinmunes.

Fuente: Fröhlich E, Wahl R (2019). Microbiota and thyroid interaction in health and disease. Trends in Endocrinology & Metabolism 30: 479-490.

Control metabólico de la pubertad

La pubertad es un complejo fenómeno maduracional que conduce al individuo de un estado inmaduro a uno completamente maduro, cuando es activada la capacidad para reproducir. La pubertad involucra una variedad de cambios en el desarrollo, tanto psicológicos como somáticos. Una característica de la pubertad es la completa activación del eje gonadal. Esto es el resultado del despertar secuencial de los diferentes elementos del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG). El elemento de mayor jerarquía de este eje neurohormonal es el decapéptido, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), la cual es producida por una discreta población  de neuronas en el cerebro anterior basal y cuya actividad neurosecretora es activada completamente en la pubertad. La GnRH es liberada de manera pulsátil en la circulación porta hipotálamo-hipófisis y, en la hipófisis anterior, provoca la liberación de las gonadotropinas hormona estimulante del folículo (FSH) y hormona luteinizante (LH). A su vez, las gonadotropinas actúan sobre tipos específicos de células de las gónadas, promoviendo su maduración trófica, la producción de gametos y la liberación de esteroides y péptidos sexuales.

   El funcionamiento dinámico del eje HHG es controlado primariamente por asas de retroalimentación autorreguladas, en donde las hormonas gonadales operan en el nivel superior del eje para modular, vía asas negativas y positivas, el funcionamiento de este sistema. En el adulto, la retroalimentación negativa de los esteroides sexuales es una contribuyente mayor para control tónico de la secreción de gonadotropinas en ambos sexos, mientras las acciones de retroalimentación positiva de los estrógenos y progestógenos, específicamente en hembras, son esenciales para el pico preovulatorio de gonadotropinas, necesario para la ovulación. La interacción dinámica entre los componentes hormonales del eje HHG experimenta modificaciones sustanciales durante el desarrollo prenatal y postnatal, con importantes cambios en la sensibilidad a los efectos de la retroalimentación de los esteroides gonadales, los cuales son detectados en la transición puberal. Mientras la activación de las neuronas GnRH es un evento bien reconocido en la activación puberal, los mecanismos por los cuales ocurre esta activación son solo parcialmente conocidos. A pesar de la evidencia de la actividad oscilatoria intrínseca de las neuronas GnRH, la capacidad de esta relativamente escasa población neuronal, la cual está localizada en el área preóptica del hipotálamo, para coordinar la liberación de GnRH en pulsos discretos aparentemente depende de la actividad de una red de aferentes que forman el llamado pulso generador de GnRH. Este sistema integra impulsos excitadores e inhibidores de fuentes neurales y no neurales, los cuales son capaces de determinar la secreción pulsátil de GnRH y ajustar este patrón secretor a diferentes escenarios fisiológicos (o eventualmente patológicos).

   La actividad neurosecretora de las neuronas GnRH que se observa en el inicio de la pubertad aparentemente es el resultado de un “switch” en el balance entre impulsos excitadores e inhibidores de las proyecciones al pulso generador de GnRH. En efecto, se asume que el incremento en los impulsos excitadores y la disminución de las señales inhibidoras que se proyectan a las neuronas GnRH son determinantes para la activación puberal completa. En este contexto, la evidencia experimental ha identificado diversas señales estimuladoras, desde el glutamato hasta las kisspeptinas, capaces de estimular potentemente a las neuronas GnRH durante la pubertad, lo cual sugiere un rol dominante de los impulsos excitadores en el inicio de la pubertad. No obstante, los datos moleculares recientes resaltan la importancia de señales inhibidoras como la makorina-3 para la completa activación de los sistemas que manejan la pubertad. El enfoque actual es que, más que el resultado de un disparador único o específico, el inicio de la pubertad es manejado por la interacción dinámica de factores estimuladores e inhibidores que inciden sobre el pulso generador de GnRH, el cual es capaz de trasmitir la influencia moduladora de múltiples reguladores puberales, incluyendo señales metabólicas.

   Entre las numerosas moléculas centrales involucradas en el control de la pubertad, las kisspeptinas, una familia de péptidos codificados por el gen Kiss1, son reconocidas como fundamentales para el inicio de la pubertad. La inactivación genética de Gpr54, el receptor canónico para kisspeptinas, causa carencia de maduración puberal e hipogonadismo hipogonadotrópico en ratones y humanos, hallazgo que ha sido confirmado con la inactivación del gen Kiss1. Los estudios experimentales de manipulación de la señal kisspeptina en el hipotálamo durante la maduración postnatal/puberal a través de antagonistas específicos de receptores de kisspeptina reportan retardo del inicio de la pubertad en ratas hembras y bloqueo de la secreción de GnRH en monas pre/peripuberales, mientras la administración aguda o crónica de kisspeptinas no solo estimula la liberación de gonadotropinas a través de mecanismos dependientes de GnRH, sino que  también induce marcas fenotípicas de la pubertad en ratas hembras.

   El sistema Kiss muestra cambios sustanciales durante la transición puberal, los cuales se caracterizan por elevaciones de la expresión del gen Kiss 1 y el contenido de kisspeptinas en el hipotálamo junto con un incremento en el número de neuronas que expresan kisspeptina, así como sus proyecciones a las neuronas GnRH. Adicionalmente, durante la pubertad, aumenta la sensibilidad a las acciones de las kisspeptinas   sobre la secreción de  GnRH/LH, un fenómeno que está acoplado a alguna resistencia a la desensibilización a la estimulación continua con kisspeptinas, al menos en roedores.

   Dos poblaciones de neuronas Kiss1 han sido descritas en el hipotálamo. Estos dos grupos de neuronas son diferencialmente regulados, muestran una distribución sexualmente diferente y juegan roles diferentes en la regulación en el control de los aspectos claves del eje HHG. La más prominente de las dos poblaciones de neuronas Kiss1 está localizada en el núcleo arqueado (ARC) o región infundibular en humanos. Este grupo de neuronas Kiss1 ha sido implicado en el control por retroalimentación negativa y la secreción pulsátil de gonadotropinas en ambos sexos. La segunda población de neuronas Kiss1 se encuentra en el área hipotalámica rostral, específicamente en el núcleo anteroventral periventricular (AVPV) en roedores o el área preóptica (POA) en no roedores. Esta población neuronal está presente principalmente en hembras,  es especialmente abundante en roedores y es responsable del control por retroalimentación positiva y el pico preovulatorio de gonadotropinas. Las poblaciones ARC y AVPV de neuronas Kiss1 responden diferencialmente a  los esteroides sexuales, controlan diferentes aspectos de la secreción de gonadotropinas y  expresan  diferentes  co-transmisores. Esto está especialmente bien definido en las neuronas Kiss1 del ARC, las cuales, a diferencia de las neuronas Kiss1 del AVPV, producen neuroquinina B (NKB), un prominente miembro de la familia takiquinina, y dinorfina (Dyn), con sus receptores funcionales. Actualmente, debido a la co-expresión de Kiss1, NKB y Dyn, esta población de neuronas del ARC es llamada KNDy. Los roles específicos de estos co-transmisores en el control de la pubertad no están completamente claros. Varios estudios, conducidos en ratones, han sugerido un rol de la NKB y la Dyn en la modulación del tiempo de la pubertad debido a su capacidad para modular recíprocamente la liberación de kisspeptinas. En línea con esta potencial función, las mutaciones de los genes que codifican a la NKB o a sus receptores (NK3R) están asociadas con ausencia de pubertad en humanos, mientras el bloqueo de la señal Dyn por administración de un antagonista de su receptor (kappa-opioide, KOR) provoca adelanto de la pubertad. Entonces, mientras la KNB es considerada estimuladora de las neuronas Kiss1 y, por consiguiente, de la secreción de GnRH/gonadotropinas, la Dyn se opone a este efecto. Por otra parte, las neuronas Kiss1 parecen contar con una propiedad oscilatoria, en la cual NKB y Dyn estimulan o inhiben, respectivamente, la descarga kisspetina a las neuronas GnRH, como un componente mayor para la completa activación de la  neurosecreción de las neuronas GnRH durante la pubertad y su regulación dinámica posteriormente. En esta función otras takiquininas, como sustancia P/NK1R, parecen cooperar con la señal kisspeptina en el momento preciso de la pubertad. Las neuronas Kiss1 del ARC, directamente o indirectamente, integran múltiples impulsos, incluyendo factores nutricionales, metabólicos y ambientales para regular la función de las neuronas GnRH y por tanto el tiempo de la pubertad.

   La relevancia fisiológica de la población rostral de neuronas Kiss1 en el control del inicio de la pubertad varía de acuerdo con las especies. Las neuronas Kiss1 del AVPV aumentan en número y proyecciones a las neuronas GnRH durante la transición puberal en ratones. Si las neuronas Kiss1 del AVPV tienen un rol en la trasmisión de los efectos moduladores de factores nutricionales/metabólicos en el tiempo de la pubertad aún no está definido. Por otra parte, en roedores, una tercera población  de neuronas Kiss1 ha sido descrita en la amígdala, cuya función es bastante desconocida pero ha sido el tema de  activa investigación recientemente. La expresión de neuronas Kiss1 en la amígdala es insignificante en ratones juveniles, pero aumenta sustancialmente durante el período de la pubertad tardía coincidiendo con (y probablemente siendo manejado por) la elevación de los niveles circulantes de esteroides sexuales. El rol fisiológico de la activación de la expresión de neuronas Kiss1 en la amígdala es desconocido. Sin embargo hay reportes que indican que el bloqueo de la señal kisspeptina en la amígdala postero-dorsal medial (MePD) de ratas hembras por un antagonista específico durante el período juvenil, retarda el inicio de la pubertad. Este grupo de neuronas Kiss1 de la MePD es sensible a factores a factores metabólicos y la obesidad materna, por ejemplo, aumenta su expresión en ratas machos y hembras prepuberales, pero la disminuye en la adultez.

   Los factores metabólicos y nutricionales son modificadores fundamentales del tiempo de la pubertad. La reproducción es un proceso que consume energía, especialmente en las hembras, y por tanto, la adquisición y el mantenimiento de la capacidad reproductiva están relacionados con el estatus de las reservas de energía  en el cuerpo. En este contexto, las condiciones de persistente desregulación de la homeostasis energética y metabólica se correlacionan positivamente con alteraciones en el inicio de la pubertad. Entonces, mientras la deficiencia crónica de energía (por ejemplo, malnutrición o anorexia) está asociada con pubertad retardada, el exceso de depósitos de energía en el cuerpo (por ejemplo, obesidad) comúnmente está relacionado con un inicio más temprano de la pubertad. Más aún, en condiciones fisiológicas, un mínimo de la masa grasa corporal necesita ser activado para alcanzar la capacidad reproductiva. Mientras el nivel de reservas de grasa requerido para alcanzar la pubertad muestra considerable variabilidad interindividual, este concepto ha sido clave para la formulación  de la hipótesis de la  masa grasa crítica, la cual ha servido para la identificación de los factores responsables del acoplamiento entre energía corporal/estatus metabólico  e inicio de la pubertad.

   Las rutas precisas mediante las cuales la información metabólica es trasmitida a los centros cerebrales que gobiernan el eje reproductivo no están completamente dilucidadas, pero aparentemente involucran señales centrales y periféricas. Entre los factores metabólicos que afectan el inicio de la pubertad, la leptina, una adipoquina secretada en proporción a los depósitos de grasa corporal, juega un rol fundamental como enlace fisiológico entre los depósitos de grasa y el inicio de la pubertad. La leptina opera como integrador neuroendocrino que relaciona el estado de las reservas de energía con numerosas funciones corporales, incluyendo la pubertad y la fertilidad. La deficiencia de leptina en humanos y animales de experimentación está asociada con retardo o ausencia de la pubertad y alteraciones de la fertilidad. A pesar de la evidencia inicial que sugiere un rol de la leptina como potencial disparador de la pubertad, la noción actual es que la leptina juega un rol fundamental como una señal permisiva para que ocurra la pubertad. En concordancia con la hipótesis de la masa grasa crítica, un nivel mínimo de leptina es necesario para completar la maduración puberal total o para adquirir la competencia reproductiva en condiciones de estrés metabólico. Las acciones mediadas por la leptina son conducidas por diferentes grupos de neuronas, principalmente  a nivel hipotalámico, capaces de integrar señales metabólicas y nutricionales y trasmitirlas a las neuronas GnRH. Las neuronas GnRH carecen de receptores funcionales para leptina, lo cual sugiere la implicación de rutas intermedias como mediadoras de los efectos de la leptina. En este contexto, diferentes neuropéptidos  y circuitos hipotalámicos han sido sugeridos para conducir las acciones de la leptina en las neuronas GnRH.

   El sistema Kiss1 es altamente sensible a los cambios de los factores metabólicos y nutricionales, así como también a las alteraciones en los niveles de leptina, lo cual sugiere que el estado de las reservas corporales de energía y los niveles de leptina influyen en el eje reproductivo, al menos parcialmente, a través de la modulación de las neuronas Kiss1. Por ejemplo, las condiciones de privación de alimento y deficiencia de leptina están asociadas con disminución de la expresión hipotalámica de Kiss1 o del contenido de kisspeptinas en varias especies, mientras la administración exógena de kisspeptina es capaz de normalizar el inicio de la pubertad o rescatar la funcionalidad del eje HHG en tales condiciones. Por otra parte, el exceso de adiposidad parece tener un impacto bifásico sobre el sistema Kiss1: mientras la sobre alimentación durante el período postnatal/peripuberal causa un incremento en la expresión hipotalámica de Kiss1 y avances en el inicio de la pubertad, el persistente exceso de energía y la obesidad en la adultez están asociados con supresión de la expresión hipotalámica de Kiss1 y disfunción reproductiva en roedores. Las diferentes poblaciones de neuronas Kiss1 (ARC, AVPV y MePD) son sensibles a factores metabólicos, pero las neuronas Kiss1 del ARC tienen un rol más prominente en el control metabólico del eje HHG y el inicio de la pubertad, lo cual sugiere una estrecha relación entre leptina y neuronas Kiss1 preferencialmente (si no exclusivamente) en el ARC, para la regulación metabólica de la pubertad.

   El núcleo premamilar ventral  (PMV) del hipotálamo es un sitio relevante para las acciones de la leptina en la modulación del eje reproductivo. Una población de células del PMV expresan receptores para leptina y se proyectan a las neuronas GnRH y Kiss1. La activación de la señal leptina en el PMV es suficiente para restaurar el desarrollo puberal y la fertilidad en ratones con deficiencia de leptina, mientras las lesiones específicas del PMV causan alteraciones de las neuronas Kiss1 y retardo de la pubertad. La naturaleza de estas neuronas del PMV se mantiene enigmática, pero reportes recientes sugieren que pueden incluir un grupo de neuronas PACAP que se proyectan a las neuronas Kiss1 de ARC y AVPV y cuya lesión causa retardo de la pubertad y perturbaciones en la función reproductiva en ratones hembras. Otras poblaciones de neuronas fuera del PMV, como neuronas GABAergicas o neuronas no productoras de NO del POA también contribuyen con las acciones de la leptina sobre el inicio de la pubertad y el eje HHG a través de la modulación de las neuronas Kiss1. Por otra parte, los estudios genéticos han revelado un rol de la semaforina 3 (SEMA3) en el desarrollo de los circuitos melanocortina del hipotálamo que controlan la homeostasis energética, cuya disrupción provoca obesidad. Ligandos y receptores de SEMA3 han sido relacionados con el desarrollo del sistema GnRH y la regulación dinámica de la liberación de GnRH por los esteroides sexuales. Ratones y humanos con mutaciones en los genes SEMA3 sufren migración defectuosa de las neuronas GnRH e hipogonadismo central.

   El blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR) hipotalámico juega un rol importante en el control metabólico de la pubertad a través, al menos en parte, de la mediación de los efectos permisivos de la leptina en el inicio de la pubertad. El mTOR es activado en situaciones de exceso de energía para promover rutas anabólicas. En el hipotálamo, la ruta de señalización mTOR trasmite e integra información relacionada con la disponibilidad de nutrientes (principalmente aminoácidos) y el medio hormonal (efectos de la grelina y la leptina), y por tanto, es esencial para el mantenimiento del balance energético en el cuerpo. Los mecanismos por los cuales la modulación de mTOR afecta la pubertad involucran la regulación de neuronas Kiss1. En este sentido,  la inactivación de mTOR suprime significativamente la expresión de neuronas Kiss1, especialmente en el ARC, lo cual sugiere la existencia de una ruta leptina-mTOR-Kisspeptina que juega un rol clave en el control metabólico de la pubertad.  

   Por otra parte, estudios recientes sugieren un rol clave de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) en la regulación metabólica de la pubertad. La AMPK, el mayor sensor de energía a nivel celular, es una quinasa serina/treonina con una subunidad α catalítica, de la cual existen dos isoformas α1 y α2. La AMPK es activada en condiciones de depleción de energía para generar ATP y, por tanto, restablecer la relación AMP: ATP. Como resultado de esta activación, aumentan las rutas catabólicas (generadoras de ATP) y disminuyen las rutas anabólicas (consumen ATP). En el hipotálamo, la AMPK está involucrada en la homeostasis energética del cuerpo principalmente a través de la regulación de la ingesta de alimentos y el gasto de energía y actúa como una ruta de integración para las acciones moduladoras de la homeostasis energética de múltiples reguladores hormonales. En núcleos específicos del hipotálamo, como el ARC, la AMPK es activada por la grelina (la principal hormona orexigénica), mientras es inhibida por la leptina (el más relevante factor anorexigénico). Además de su rol fundamental en la homeostasis energética, la AMPK está involucrada en un amplio espectro de procesos metabólicos y fisiológicos que van desde el metabolismo de glucosa/lípidos hasta el control neuroendocrino de la oncogénesis. En este contexto, la AMPK hipotalámica está involucrada en el control metabólico de la reproducción en la adultez, como sensor molecular de condiciones de distrés energético, la AMPK remite información nutricional y metabólica al cerebro reproductivo. Varios estudios señalan un rol de la AMPK en la modulación del sistema Kiss1. Entonces, la activación hormonal o farmacológica de la AMPK suprime la expresión de Kiss1 y la secreción de GnRH. Por otra parte, estudios recientes han documentado un novel circuito neuroendocrino que relaciona las condiciones de balance energético negativo y el inicio de la  pubertad a través de la ruta AMPK-Kiss1. El retardo del inicio de la pubertad causado por la activación de AMPK está asociado con una supresión significativa de la expresión de Kiss1 en el ARC, donde kisspeptinas y AMPK son co-expresadas en una población de neuronas Kiss1, lo cual sugiere una relación directa entre la señal AMPK y Kiss1 en el ARC como ruta para mediar los efectos moduladores de las condiciones de balance energético negativo sobre el inicio de la pubertad. La función de la AMPK en el control metabólico de la pubertad y el eje reproductivo puede involucrar acciones en tipos de células, distintas a las neuronas Kiss1, con roles relevantes en el eje HHG. Por ejemplo, la señal AMPK en las neuronas GnRH ha sido relacionada con el impacto de la privación de glucosa sobre el sistema gonadotrópico.

   En las últimas décadas, además de mTOR y AMPK, las sirtuinas surgen como moduladores metabólicos. La familia sirtuina está compuesta por siete miembros (SIRT1-7) de las cuales la SIRT1 es la más la más estudiada y mejor caracterizada. La SIRT1 es una desacetilasa clase III dependiente de NAD⁺ involucrada en una diversidad de funciones  incluyendo modulación de la longevidad,  regulación epigenética y homeostasis metabólica. La SIRT1 actúa como un genuino sensor celular de energía activado en condiciones de déficit de energía como restricción calórica y privación de nutrientes, lo cual causa incremento de la relación NAD⁺/NADH. Un estudio reciente proporciona evidencia de un novel mecanismo epigénetico, que involucra la señal SIRT1/Kiss1 en el hipotálamo, por el cual factores nutricionales modulan las neuronas Kiss1 en el ARC, afectando el tiempo preciso de la pubertad femenina en roedores. Este estudio demuestra que el contenido hipotalámico de SIRT1 disminuye durante la maduración postnatal/puberal, lo cual coincide con el bien caracterizado incremento de la expresión de Kiss1 durante este período del desarrollo. Esta relación inversa entre SIRT1 y Kiss1 se observa principalmente en las neuronas Kiss1 del ARC, donde la SIRT1 es expresada de una manera dependiente de energía.

   En conclusión, la pubertad es sensible a factores internos y externos, entre los cuales las señales metabólicas/nutricionales son especialmente prominentes. La evidencia acumulada ha documentado el rol master de las neuronas Kiss1 en las rutas neuroendocrinas que controlan la pubertad. Las neuronas Kiss1 trasmiten las acciones reguladoras de los factores metabólicos sobre la maduración puberal. Los sensores metabólicos celulares: mTOR, AMPK y SIRT1 también participan en la modulación metabólica de la pubertad. 

Fuente: Vásquez MJ et al (2019). Novel mechanisms for the metabolic control of puberty: implications for pubertal alterations in early-onset obesity and malnutrition. Journal of Endocrinology 242: R51-R62.

Serotonina y regulación del metabolismo

La serotonina, también conocida como 5-hidroxitriptamina (5-HT), es un mensajero clave que media una variedad de funciones centrales y periféricas en el cuerpo humano. Como neurotransmisor en el sistema nervioso central (SNC), es requerida para varias funciones cerebrales y está asociada con la ansiedad y la conducta. Más aún, la serotonina central contribuye al control neuronal de la motilidad y las secreciones intestinales. Las acciones de la serotonina se extienden también a la comunicación neuronal en el SNC y el sistema nervioso entérico (SNE) en órganos periféricos. Por otra parte, la serotonina media numerosos procesos no neuronales como la función de la vejiga, la respiración, la hemostasia, el tono vascular, la función inmune y la inflamación intestinal. La serotonina es también un regulador del balance energético, la ingesta de energía y el gasto de energía. En el SNC, la serotonina está involucrada en el apetito y la ingesta de nutrientes. El efecto inhibidor de la serotonina sobre el apetito ha sido determinante en  la aprobación de agonistas de los receptores de serotonina en el tratamiento de la obesidad. Más aún, aspectos de la digestión, la producción de insulina y la reparación del hígado son dependientes de la señal mediada por la serotonina  periférica. Varios estudios implican a la serotonina como un sensor crítico del balance de nutrientes que promueve el anabolismo de lípidos en el cuerpo humano.

   La serotonina es una amina biogénica altamente conservada en el árbol filogenético. Químicamente, la serotonina es una monoamina bioactiva que puede capturar luz a través de su anillo indol, una estructura aromática clave presente en la serotonina y su precursor, triptófano. Debido a esta propiedad, el triptófano presente en los organismos unicelulares primitivos (por ejemplo, cianobacterias y algas verdes) es oxidado por fotones solares de alta energía para producir el metabolito energético nicotinamida adenina dinucleótido reducido (NADH) a través de la cadena transportadora de electrones. Este proceso representa un método temprano de adquirir energía del ambiente para su conversión en energía bioquímica. La conservación de la señal serotonina a través de las especies genera un traslape considerable entre vertebrados e invertebrados con relación a la regulación del balance energético. Por ejemplo, la Drosophila melanogaster es un artrópodo bien estudiado cuya masa grasa sirve como un órgano altamente diverso con funciones análogas -y regulación metabólica similar- a los tejidos adiposo, vascular e inmune de los humanos. Por otra parte, la inyección de serotonina en el cerebro de las abejas reduce el consumo de sucrosa y aminoácidos. Además de regular directamente el apetito, la serotonina es requerida por organismos succionadores de sangre como el Rhodnius prolixus para extender la pared abdominal e incrementar la frecuencia de contracciones después de ingerir alimento. Otros invertebrados como los gastrópodos y algunos artrópodos utilizan procesos serotonérgicos para mediar conductas alimentarias. Entonces, diversas especies del phyla invertebrados regulan el balance energético a través de mecanismos dependientes de serotonina.

   En los mamíferos, la  serotonina es sintetizada a partir del triptófano. La síntesis de serotonina está relacionada con la disponibilidad de triptófano, la síntesis de kinurenina y la enzima  triptófano hidroxilasa (Tph). La Tph produce el precursor 5-hidroxitriptófano (5-HTP), el cual es rápidamente convertido en serotonina por la descarboxilasa de aminoácidos aromáticos (AADC). La Tph existe en dos isoformas: Tph1 presente principalmente en la periferia y Tph2 presente en el núcleo del rafe del tallo cerebral y el SNE. Debido a que la serotonina no pasa fácilmente por la barrera hematoencefálica, los “pooles” central y periférico de serotonina son funcionalmente distintos y regulan procesos dependientes de serotonina en el cerebro y la periferia, respectivamente.

   En la periferia, la serotonina circulante es sintetizada primariamente por la Tph1 en las células enterocromafines (CE) del tracto gastrointestinal. La expresión y actividad de la Tph1 en las CE es regulada por la acción de células adyacentes y nutrientes. Por ejemplo, en respuesta a una infección parasitaria en el intestino, la síntesis de serotonina en las CE es aumentada por células T CD4⁺ y la IL-13. Los carbohidratos (glucosa, fructosa y sucrosa) también incrementan la secreción de serotonina en CE de duodeno y colon. En roedores, la respuesta a nutrientes es modulada por la producción de ácidos grasos de cadena corta (acetato y butirato) por la microbiota intestinal, los cuales incrementan la expresión de Tph1 y la síntesis de serotonina en las CE con el consiguiente incremento en la concentración de serotonina en la circulación sanguínea. Adicional a la síntesis de serotonina, la mayor parte del triptófano de la dieta es utilizada para la producción de kinurenina. La conversión de triptófano a kinurenina requiere de las enzimas indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO) o triptófano 2,3-dioxigenasa (TDO), la cual se encuentra en el hígado. La IDO tiene  especificidad de sustrato más amplia que la TDO, reaccionando con el grupo indol de una variedad de constituyentes de la ruta serotonérgica (triptófano. 5-HTP, serotonina, melatonina). La activación de la IDO por citoquinas pro-inflamatorias como INFγ y TNFα reduce los niveles de serotonina y aumenta los de kinurenina. En las neuronas, el metabolismo de kinurenina a ácido picolínico en vez de ácido quinolínico, el cual es metabolizado a NAD⁺, protege contra la neurotoxicidad. Entonces, además de la Tph, la ruta kinurenina también es importante en la regulación de la síntesis y disponibilidad de serotonina.

   La estimulación de las CE dispara la liberación de serotonina en el espacio intersticial de las células adyacentes. Las CE actúan como transductores  sensoriales que responden a las disrupciones postprandiales en la luz del intestino como cambios de pH o la presencia de nutrientes o toxinas. Debido a la ausencia de un contacto directo entre la luz intestinal y el SNE, las CE actúan como un mediador entre los dos, a través de la secreción de serotonina, estimulando las neuronas entéricas e incrementando la motilidad y el peristaltismo del intestino. Las CE liberan serotonina por la membrana basolateral para estimular las neuronas aferentes del SNE y por la mucosa superficial de la luz intestinal en respuesta a estímulos luminales. La liberación de serotonina es regulada en parte a través de una población de CE epiteliales del intestino que son mecanosensibles a fuerzas luminales, un proceso que requiere Piezo 2. La serotonina liberada activa receptores para inducir el peristaltismo intestinal transitorio. Sin embargo debe ser removida del espacio intersticial para cesar la señal cuando ya no es requerida.

   Los altos niveles de serotonina generados por las CE necesitan un sistema de control bien regulado para remover la serotonina del espacio intersticial del intestinal,  terminar la señal serotonérgica y evitar la toxicidad de la serotonina. El aclaramiento de la serotonina intersticial ocurre por secuestro de la serotonina en los enterocitos o por transporte en la circulación. Los enterocitos de la mucosa intestinal toman la serotonina a través de transportadores de serotonina (SERT) y es degradada por la monoamina oxidasa (MAO). La serotonina restante entra en la circulación a través de lechos capilares en la submucosa de la pared intestinal. Una vez en la circulación, la mayor parte de serotonina es secuestrada en las plaquetas mediante un transporte mediado por SERT. Debido a que las plaquetas carecen de Tph no tienen la capacidad para sintetizar serotonina y actúan solamente como acarreadores de serotonina. En las plaquetas, los transportadores de monoaminas vesiculares depositan la serotonina en gránulos densos. Las plaquetas pueden degradar la serotonina granular mediante la acción de la MAO. Cantidades significativas de la  serotonina almacenada en las plaquetas puede ser transportadas eficientemente en la circulación. Las plaquetas circulantes pueden liberar serotonina en respuesta a estímulos e inducir vasoconstricción, agregación plaquetaria y coagulación sanguínea. La serotonina que se encuentra fuera de las plaquetas es soluble en plasma y está disponible para acciones en tejidos periféricos.   Sin embargo, la relevancia biológica de esta fracción fuera de las plaquetas no es entendida completamente.

   La mayor parte  de serotonina es degradada por la MAO. La MAO tiene dos isoformas: MAO-A y MAO-B. La MAO-A tiene una afinidad mucho mayor por la serotonina que la MAO-B. El producto del catabolismo de la serotonina mediado por la MAO  es el 5-hidroxiindol aldehído, el cual es metabolizado en ácido 5-hidroindolacético (5-HIAA) por la enzima aldehído deshidrogenasa. La serotonina también puede ser metabolizada a N-acetil-serotonina por la enzima arilalquilamina N-acetil transferasa y posteriormente en melatonina por la hidroxiindol O-metiltransferasa. Adicionalmente, la serotonina también puede  ser metabolizada por la IDO en la ruta kinurenina. Entonces, la abundancia de serotonina no solo depende de la disponibilidad de triptófano y de la expresión y actividad de la Tph sino que también depende de la actividad de las enzimas involucradas en el metabolismo de serotonina como MAO, IDO y TDO.

   La serotonina puede actuar por transducción de la señal a través de receptor y por vía post-translacional  a través de un concepto llamado “serotonilación” que consiste en la transamidación de la serotonina a pequeñas GTPasas por la enzima transglutaminasa en las plaquetas. Este proceso bloquea la hidrólisis de GTP y resulta en actividad constitutiva de la respectiva GTPasa y en desgranulación de la plaqueta. Más aún, este proceso también ha sido observado en las células β pancreáticas, donde la serotonilación de pequeñas GTPasas facilita la secreción de insulina. Aunque la serotonilación de proteínas puede ser importante en algunos contextos, la gran mayoría de las funciones de la serotonina ocurren a través de la unión a uno de los 14 receptores 5-HT (HTR) de la superficie celular, los cuales han sido clasificados en siete familias sobre la base de sus propiedades funcionales, estructurales y de transducción de la señal. Con excepción del HTR₃, el cual es un canal iónico disparado por ligando, las otras seis familias son receptores acoplados a proteína G. La serotonina puede iniciar dos mecanismos de señalización intracelulares: despolarización de la membrana plasmática o modificación mediada por proteína G de los niveles de mensajeros intracelulares (cAMP, inositol trifosfato, diacilglicerol). Las familias HTR₁ y HTR₅ inician la transducción de la señal serotonina acoplados a la proteína G_i/G_o, lo cual resulta  en  disminución de los niveles de cAMP. Las familias de receptores HTR₄, HTR₆ y HTR₇ actúan acoplados a la proteína G_s e incrementan los niveles celulares de cAMP. Por último, la familia HTR₂ actúa acoplada a la proteína G_q/G₁₁ e incrementa los niveles de inositol trifosfato y diacilglicerol. La expresión de las siete familias y los 14 HTR individuales varía en los diversos tejidos centrales y periféricos. 

   El rol de la serotonina central en suprimir el apetito en mamíferos está bien establecido. Los sistemas serotonérgicos centrales suprimen las conductas alimenticias y la depleción de serotonina central induce hiperfagia y ganancia de peso en roedores. El apetito es regulado primariamente por procesos mediados por poblaciones neuronales en el hipotálamo y la serotonina hipotalámica estimula neuronas POMC cuya actividad reduce la ingesta de alimentos y el apetito, e inhibe neuronas AgRP/NPY que incrementan la ingesta de alimentos y el apetito.  Los efectos supresores de la serotonina sobre el apetito son manejados primariamente por HTR_2C. Los ratones que carecen de HTR_2C tienen aumentado el apetito y son proclives a la obesidad. Los HTR_2C también suprimen el apetito a través de neuronas dopaminérgicas, el área tegmental ventral y el núcleo del tracto solitario. En algunas instancias, la activación de HTR₄ y HTR_1B también puede suprimir el apetito, pero bajo condiciones fisiológicas el HTR_2C parece ser predominante.

   La regulación del apetito por la serotonina potencialmente puede estar involucrada en la ganancia de peso asociada con el uso de algunos antidepresivos. Por ejemplo, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), los cuales inhiben la función de los SERT y prolongan la neurotransmisión serotonérgica, han sido relacionados con modestos incrementos en la ganancia de peso y la incidencia de diabetes tipo 2. Sin embargo, muchos SSRI también alteran la actividad de otras rutas de neurotransmisores y, como resultado, la ganancia de peso no es consistentemente observada. Además de la regulación del apetito y la ingesta de energía, la serotonina central también está implicada en incrementos del gasto de energía. La serotonina incrementa el gasto de energía aumentando la descarga simpática en el tejido adiposo marrón (TAM), un efecto mediado a través de la activación de HTR_1A y HTR₇ en el núcleo intermedio lateral de la médula espinal.

   Más del 95% de la serotonina del cuerpo se encuentra fuera del SNC. Un importante rol de la serotonina en la regulación del balance energético involucra su control de la motilidad intestinal. La serotonina induce y regula la actividad peristáltica muscular en el tracto gastrointestinal a través de la modulación de funciones motoras y sensoriales en el intestino vía HTR en las neuronas entéricas. Por ejemplo, en el intestino, la serotonina influye en la activación e inhibición de neuronas submucosas y mientéricas involucradas en el peristaltismo, la secreción y la sensación vía HTR₃ y HTR₄. Adicionalmente, el HTR₄ acelera la motilidad propulsiva y también interviene en el crecimiento y la neurogénesis postnatal del SNE. Además de su rol en la motilidad intestinal, la serotonina ha sido implicada en la inflamación del intestino. La patogénesis de la colitis, es decir, la inflamación de la capa interna del colon, ha sido atribuida a la serotonina. La serotonina también ha sido implicada en otras enfermedades intestinales como colon irritable, enfermedad intestinal inflamatoria y enfermedad celiaca.

   Los islotes pancreáticos incrementan su producción de serotonina cuando son tratados con 5-HTP, indicando una capacidad inherente para sintetizar serotonina. Serotonina e insulina se colocalizan en los gránulos secretores de las células β y son cosecretadas con la estimulación por glucosa. Estudios recientes demuestran un perfil de expresión común de genes y factores de expresión entre neuronas serotonérgicas y células β pancreáticas. Los efectos locales de la serotonina en el páncreas son regulados por una compleja red de señales. La secreción de serotonina por las células β estimuladas por glucosa activa HTR_1F en las células α e inhibe la secreción de glucagón de una manera paracrina. Consistente con el rol de la serotonina de estimular la liberación de insulina, durante el embarazo aumenta la expresión de los genes Tph1 y Tph2 y la serotonina actúa sobre HTR_2B para incrementar la expansión de células β con el consiguiente incremento de la respuesta a la glucosa. Además de los mecanismos de señalización mediados por receptor, la alta relación intracelular/extracelular de serotonina en los islotes pancreáticos causa serotonilación de GTPasas (Rab_3a y Rab_27a), las cuales a su vez promueven la secreción de insulina estimulada por glucosa. Colectivamente, estos datos sugieren que la serotonina actúa en el páncreas para promover la secreción de insulina.

   La serotonina también puede ser sintetizada por el tejido adiposo blanco (TAB), pero en contraste con las CE, no parece contribuir a los niveles circulantes de serotonina. La serotonina promueve la adipogénesis en los adipocitos blancos, efecto mediado a través de HTR_2A cuya activación también incrementa la captación de lípidos e inhibe la lipólisis. En conjunto, la serotonina favorece un fenotipo de almacenamiento de energía (aumento de la lipogénesis y la captación de lípidos y supresión de la lipólisis).  La serotonina también está presente en el TAM. Los efectos de la serotonina sobre el TAM ocurren de una manera autónoma de célula y consisten en la inhibición de la diferenciación y la activación inducida por receptor β-adrenérgico de adipocitos marrones. Colectivamente, la serotonina promueve el almacenamiento de energía incrementando la adipogénesis en el TAB y suprimiendo la actividad del TAM y el gasto de energía. Consistente con este rol de la serotonina, un estudio reciente indica que el ácido kinurénico, un metabolito de la kinurenina producido en el músculo esquelético en respuesta al ejercicio y que no puede pasar por la barrera hematoencefálica, promueve el gasto de energía derivada del adipocito a través de la “marronización” del TAB. En el tejido adiposo, el metabolismo del ácido kinurénico resulta en NAD⁺, la cual aumenta la función mitocondrial en el tejido adiposo, y con ello, el gasto de energía del tejido adiposo.

   Dado que la circulación porta hepática recibe una significativa proporción de nutrientes del intestino, la serotonina puede ser una importante señal intestino-a-hígado del estatus de nutrientes. En este contexto, la activación del HTR_2B por la serotonina promueve la gluconeogénesis e inhibe la captación de glucosa, incrementando los niveles sanguíneos de glucosa durante los períodos de ayuno. Adicionalmente, en ratones, el bloqueo de la síntesis de serotonina en el intestino protege contra la resistencia a la insulina inducida por dieta. Por tanto, en condiciones de niveles elevados de serotonina como en la obesidad inducida por dieta rica en grasas, el incremento en la glucosa plasmática puede ser atribuido parcialmente a la activación serotonérgica de los hepatocitos y el consiguiente aumento de la producción de glucosa. La serotonina también regula el balance de lípidos en el hígado. La serotonina derivada del intestino regula la esteatosis hepática inducida por dieta rica en grasas. Los efectos de la serotonina sobre el metabolismo hepático de lípidos son mediados  a través de la expresión de HTR_2A en los hepatocitos. Por otra parte, las células estrelladas del hígado han sido implicadas en la regulación de la fibrosis hepática y la esteatohepatitis y la serotonina juega un rol directo en la activación de este tipo de células. La activación de las células estrelladas del hígado es regulada por HTR_2A y HTR_2B. La señal HTR_2B también reduce la regeneración de hepatocitos a través de la producción de TGF-β₁. Colectivamente, estos datos sugieren que la inhibición de la señal HTR_2A y HTR_2B en hepatocitos y células estrelladas, respectivamente, puede ser efectiva para reducir la fibrosis y la esteatosis en el hígado.

   La serotonina tiene efectos sobre el metabolismo y el desarrollo en músculo esquelético y cardiaco, respectivamente. Sin embargo, la importancia fisiológica de la serotonina en la regulación de la captación de glucosa en el músculo esquelético aún no está clara. Durante el ejercicio, el metabolismo de la serotonina en el músculo esquelético es influenciado por la conversión de kinurenina (puede cruzar la barrera hematoencefálica) en ácido kinurénico  (no puede cruzar la barrera hematoencefálica), por la kinurenina aminotransferasa, en una reacción dependiente de PGC_1α. Con respecto a la función cardiaca, los efectos de la serotonina involucran al HTR_2B. El bloqueo farmacológico de HTR_2B en ratas espontáneamente hipertensas, amplifica la fibrosis subendocárdica y la dilatación ventricular izquierda.

   En respuesta al daño endotelial, la serotonina es liberada por las plaquetas y promueve la infiltración de células inmunes. Adicionalmente, la serotonina es una molécula quimiotáctica para varias células inmunes como eosinófilos, células dendríticas y mastocitos (MC), lo cual sugiere un rol de la serotonina para iniciar y potenciar la respuesta inmune. Por otra parte, los MC son capaces de sintetizar, almacenar y secretar serotonina. Los MC se acumulan en los tejidos en respuesta a estímulos alérgicos o inflamatorios y secretan varias sustancias como citoquinas, proteasas y bioaminas (histamina y serotonina). De las sustancias liberadas por los MC, la serotonina es liberada en cantidades significativas en humanos y roedores. Adicionalmente, los MC tienen mayor expresión del mARN de Tph1 que otros tipos de células inmunes como macrófagos y linfocitos. Basófilos y monocitos también pueden ser reclutados a los sitios de inflamación en respuesta a daños o patógenos y liberar serotonina pero en cantidades menores que las plaquetas.

   En conclusión, en los mamíferos, la serotonina producida en el SNC suprime el apetito y promueve el gasto de energía. En la periferia, la serotonina aumenta la absorción y el depósito de nutrientes.   Considerando las altas cantidades de serotonina sintetizadas por las CE en respuesta a la presencia de nutrientes (glucosa y aminoácidos)  en la luz intestinal, es interesante especular que el incremento de serotonina periférica puede ser un marcador clave y un efector del estatus de nutrientes que promueve la absorción y el almacenamiento de lípidos. Por ejemplo, el intestino libera serotonina para inducir motilidad y vasodilatación, necesarias para una absorción eficiente de lípidos a lo largo de la membrana apical del intestino. En el páncreas, la serotonina promueve la liberación de insulina, la cual  a su vez promueve los efectos de la serotonina sobre la adipogénesis y la lipogénesis mientras suprime la lipólisis. Por otra parte, la serotonina inhibe directamente la termogénesis en el TAM, el cual usa ácidos grasos como sustrato primario. Colectivamente, estas acciones de la serotonina promueven un almacenamiento eficiente de lípidos consistente con su rol como modulador del balance energético.

Fuente: Yabut JM et al (2019). Emerging roles for serotonin in regulating metabolism: new implications for an ancient molecule. Endocrine Reviews 40: 1092-1107.