Tejido adiposo marrón y envejecimiento

El envejecimiento es un factor de riesgo para varias enfermedades crónicas y  está asociado con incrementos en la prevalencia de obesidad, dislipidemia, diabetes tipo 2 e intolerancia a la glucosa. Por otra parte, en años recientes, el tejido adiposo ha adquirido una considerable importancia en el envejecimiento y la disfunción metabólica relacionada con la edad. Con el envejecimiento ocurren cambios importantes y profundos en el tejido adiposo en términos de distribución y composición, lo cual sugiere que la progresiva disfunción del tejido adiposo puede representar una característica importante del proceso de envejecimiento. La disfunción del tejido adiposo representa un proceso responsable de las alteraciones metabólicas, el daño multi-órganos y el estado pro-inflamatorio sistémico típicos del envejecimiento. Los datos en la literatura apoyan la idea que los tejidos adiposos están organizados en un gran órgano adiposo con discreta anatomía, vasculatura e inervación, citología específica y alta plasticidad. El tejido adiposo está distribuido en varios depósitos, localizados en dos compartimentos principales: el tejido adiposo subcutáneo (TAS) y el tejido adiposo visceral (TAV) con diferentes composiciones y funciones. Las principales células del tejido adiposo están representados por los adipocitos, definidos como adipocitos blancos y adipocitos marrones en relación a su diferente morfología, la cual a su vez refleja diferencias en sus  funciones. Ambos tipos de células están presentes en múltiples sitios del órgano adiposo en depósitos discretos.

   En el nivel morfológico, la principal característica de los adipocitos blancos es su gran gota intracelular de lípidos, mientras los adipocitos marrones se caracterizan por la presencia de múltiples gotas pequeñas de lípidos en el citoplasma. Los adipocitos blancos tienen la función de almacenar el exceso de lípidos en la forma de triglicéridos (TG) y liberar ácidos grasos libres en los períodos de demanda de energía en el cuerpo. Los adipocitos blancos también sintetizan y liberan adipoquinas que regulan la homeostasis metabólica. La principal función de los adipocitos marrones es la disipación de energía a través de respiración desacoplada para producir calor. Este mecanismo es mediado por una proteína llamada proteína desacopladora-1 (UCP1) presente en la membrana interna de la mitocondria. Un tercer tipo de adipocito, con una morfología intermedia entre adipocitos blancos y marrones, es referido como adipocitos beige o adipocitos “marrones inducibles”, descrito inicialmente en ratones y posteriormente en humanos. A pesar de la similitud con los adipocitos marrones, los adipocitos beige pueden tener fenotipo termogénico o de almacenamiento, dependiendo de las condiciones ambientales. En el envejecimiento, el tejido adiposo experimenta cambios en cantidad y distribución con un incremento en el tejido adiposo total y el TAV después de los 65 años, así como deposición ectópica de grasa,  y una disminución del TAS. Durante el envejecimiento, el tejido adiposo marrón (TAM) disminuye aunque su actividad puede ser identificada en modelos de roedores y, bajo ciertas condiciones, en humanos.

   En el ratón, los principales depósitos de TAM están localizados alrededor de la médula espinal en al área paravertebral y en el mediastino, especialmente en el área para-aórtica y alrededor del ápex del corazón. Los depósitos infra-diafragmáticos también han sido descritos, en particular en el área perirrenal, lo cual ocurre en cantidades más pequeñas que los depósitos supra-diafragmáticos. En condiciones fisiológicas, la exposición de ratones al frío incrementa la cantidad de depósitos de TAM. Después de la exposición al frío,  las rutas dependientes de UCP1 también son activadas en el tejido adiposo blanco (TAB) subcutáneo y en adipocitos beige a través de la activación del sistema nervioso simpático. En humanos adultos, hay áreas funcionalmente activas de TAM, más frecuentemente en mujeres que en hombres, en particular en la región cervical-supraclavicular. El estudio del TAM humano es difícil y la tomografía por emisión de positrones computarizada (TEP-TC) con 18F-fluorodeoxiglucosa (18F-FDG) es el método más comúnmente usado para la medición de TAM metabólicamente activo a través de  la identificación de regiones de tejido adiposo que tienen una alta asimilación de 18F-FDG en el “scan” TEP. La TEP-TC revela el metabolismo de la glucosa en los tejidos. El TAM activo de ratones y humanos utiliza como combustible preferencial los ácidos grasos derivados de TG plasmáticos después de la lipólisis, lo cual requiere energía derivada de la  glucosa. Aunque la FDG TEP no detecta directamente el TAM metabólicamente activo, es un indicador confiable del TAM activado.  

   En humanos, el TAM cambia en las diversas etapas de la vida. El TAM se comienza a formar durante la gestación y tiene un rol crítico en la termogénesis durante las primeras fases de la vida porque los recién nacidos aun no poseen la capacidad para realizar escalofríos. En los niños, el gran depósito supraclavicular bilateral representa la forma metabólicamente más activa del TAM, el cual puede ser activado rápidamente para producir calor. En la adolescencia, el TAM se encuentra principalmente en la región supraclavicular pero, aunque el TAM activo está presente en cada niño, el TAM metabólicamente activo solamente es detectado en la mitad de adolescentes después de la exposición al frío. Más aún, varios estudios sugieren que hay un incremento en la actividad del TAM durante la adolescencia, especialmente durante la maduración sexual y el desarrollo músculo-esquelético. Los estudios con scan FDG-TEP/TC indican que hay un crecimiento sincronizado de TAM y músculo esquelético durante la pubertad y que hay una relación en el desarrollo de estos tejidos.

   La función y la masa del TAM disminuyen con la edad. La distribución anatómica del TAM es similar entre adolescentes y adultos: la mayoría de depósitos están  localizados en la región cervical-supraclavicular y otros depósitos están en las regiones axilar, mediastinal, paravertebral, epicárdica y abdominal. Los depósitos periféricos de TAM, como los interescapulares, son los primeros que se pierden con el incremento de edad mientras que los depósitos más profundos, en particular perivascular y perirrenal, disminuyen en los estadios más tardíos de la vida. El TAM no estimulado puede ser identificado en personas menores de 50 años de edad en una tasa tres veces mayor que en individuos mayores de 65 años. Con el uso de FDG-TEP/TC se ha demostrado que la actividad del TAM estimulada por la exposición al frío disminuye con la edad.   La pérdida de TAM puede hacer una meseta alrededor de la sexta década de la vida y luego continuar disminuyendo en los siguientes años. La actividad del TAM estimulada por el frío raramente es detectada en individuos mayores de 60 años, esto podría explicar porque hay una disminución en la capacidad de los adultos mayores para tolerar el frío y regular la temperatura corporal. Sin embargo, los estudios con FDG-TEP/TC miden solamente TAM activado, lo cual puede o no reflejar cambios en la masa de TAM. La disminución en la actividad del TAM con la edad en humanos es consistentemente apoyada por los hallazgos en roedores. En efecto, el depósito interescapular de TAM en ratas es infiltrado por adipocitos blancos con la edad, con una importante disminución de la actividad y función de la UCP1. Una significativa pérdida de la actividad de la UCP1 con la edad también se observa en el TAB subcutáneo de ratas,  confirmando los hallazgos de los estudios en autopsias de humanos. Por tanto, en estudios con ratones y humanos, muchas sino todas las formas de TAM  pueden experimentar una gradual transición hacia TAB con el incremento de la edad. Entonces, el envejecimiento es uno de los determinantes más relevantes de la actividad del TAM y está asociado con una disminución  de la actividad del TAM a través de la vida.

   Varios mecanismos están asociados con la disminución de TAM con la edad, incluyendo pérdida de la función mitocondrial, alteración en el sistema nervioso simpático y alteraciones inducidas por la edad de las señales hormonales  e inflamación. Durante el envejecimiento hay una disminución significativa en la actividad de la UCP1, una proteína expresada en la membrana interna de la mitocondria de los adipocitos marrones. La disfunción mitocondrial tiene un rol relevante en la patogénesis de varios desórdenes relacionados con la edad, como diabetes tipo 2, obesidad, insuficiencia cardiaca, enfermedades neurodegenerativas y tumorigénesis. En particular, en el envejecimiento, la disfunción mitocondrial se caracteriza por un incremento en las mutaciones del ADN mitocondrial y una reducción en la biogénesis y la fosforilación oxidativa. Por esta razón, el envejecimiento puede estar asociado con una alteración en la función de la “stem cell”/célula progenitora de adipocitos marrones con la consiguiente reducción en el potencial regenerativo del TAM con almacenamiento de adipocitos marrones disfuncionales.

   El sistema nervioso simpático (SNS) juega un rol clave en la regulación del reclutamiento de TAM. Más aún, la exposición al frio es un potente estimulador del TAM a través del SNS. Las catecolaminas activan receptores β3-adrenérgicos localizados en la superficie de los adipocitos marrones para promover la expresión del gen UCP1 y la actividad relacionada con la termogénesis y la lipólisis. Por tanto, es posible que una disminución de la señal SNS y de la sensibilidad del TAM para la estimulación por SNS puede resultar en una reducción de la capacidad para activar y reclutar TAM en los adultos mayores y también puede explicar porque los humanos viejos tienen incapacidad para regular apropiadamente su temperatura cuando son expuestos al frío.

   La masa y la función del TAM pueden disminuir durante la adultez como consecuencia de cambios hormonales, particularmente en los ejes somatotrópico y gonadotrópico.  El TAM fetal humano muestra una alta expresión de receptores de estrógenos, lo cual sugiere que los niveles tisulares de estrógenos pueden regular la actividad del TAM. La evidencia reciente sugiere que estrógenos y andrógenos se relacionan positivamente con la actividad y función del TAM mientras los glucocorticoides tienen efectos negativos. Los glucocorticoides, como la dexametasona, reducen la expresión de UCP1 inducida por catecolaminas. Con el envejecimiento, los niveles de hormonas sexuales disminuyen mientras los niveles de glucocorticoides se mantienen relativamente estables con un incremento relativo de su actividad. Estos cambios en los niveles de hormonas sexuales y  glucocorticoides pueden contribuir a la pérdida de actividad del TAM con el envejecimiento.

   Las hormonas tiroideas son reguladores conocidos de la termogénesis: los niveles de UCP1 están relacionados con los niveles de triyodotironina (T3). La evidencia acumulada demuestra que la T3 promueve la síntesis de UCP1 a nivel transcripcional en el TAM, así como la actividad de la UCP1 por modulación de la producción de cAMP. El envejecimiento está asociado con una disminución de los niveles plasmáticos de T3 y una reducción de la conversión de T3 activa causada por una pérdida de la desyodasa D2 (DIO2) dependiente de la edad en el TAM. Las evidencias recientes demuestran que la expresión de UCP1 en el TAB también se correlaciona con los niveles circulantes de tiroxina (T4), lo que sugiere que las hormonas tiroideas pueden contribuir a la marronización del TAB e incrementar la termogénesis. 

   Un trabajo reciente sugiere que la hormona grelina, secretada principalmente por el estómago,  es un importante regulador de la termogénesis en el envejecimiento. La ablación del receptor de grelina, el receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHSR), disminuye el riesgo de obesidad asociada con el envejecimiento y resistencia a la insulina. La grelina y la obestatina derivan del gen preprogrelina; sin embargo, en el TAM, la grelina reduce la expresión de UCP1 mientras la obestatina la incrementa. Durante el envejecimiento, la grelina plasmática y la expresión de GHSR aumentan, pero la obestatina plasmática es estable. Esto puede provocar un desbalance en la regulación termogénica, lo cual a su vez puede exacerbar la alteración termogénica relacionada con la edad. Más aún, la ablación de GHSR activa la señal termogénica, aumenta la activación de insulina, la biogénesis mitocondrial y mejora la función mitocondrial del TAM.

   El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21),  secretado por el hígado y el tejido adiposo, puede jugar un rol en el proceso de marronización de los depósitos de  TAB. En este contexto, los ratones con deficiencia de FGF21 muestran alteración de la capacidad para adaptarse a la exposición crónica al frío, con reducida marronización de TAB. En particular, está demostrado que el FGF21 derivado del tejido adiposo incrementa la expresión de UCP1y otros genes termogénicos en los tejidos grasos de una manera autocrina/paracrina. Los niveles de FGF21 incrementan progresivamente de los 5 a los 80 años, independientemente de la composición del cuerpo. La discrepancia entre el incremento en los niveles de FGF21 y la disminución en la marronización de TAB con el envejecimiento, podría ser explicada, al menos en parte, por un estado de  resistencia al FGF21 con la edad. En efecto, los resultados de estudios conducidos en roedores apoyan la existencia de un estado de resistencia al FGF21 relacionado con la edad. De manera similar, en algunos estados metabólicos como obesidad y diabetes, los niveles de FGF21son elevados y una condición de resistencia al FGF21 también acompaña a estas enfermedades.

   La producción de mediadores pro-inflamatorios y la infiltración de células inmunes en el tejido adiposo, un proceso de inflamación crónica típico de la obesidad y enfermedades metabólicas, también incrementa en el envejecimiento y es conocido como “inflamammaging”. Varios estudios sugieren que en comparación con el BAT, el TAM y el tejido adiposo beige son menos proclives a la inflamación local debida a infiltración de células inmunes, pero presentan un incremento en la producción de citoquinas como TNFα y MCP-1, en presencia de una desregulación metabólica relacionada con la obesidad. En este contexto, surge la hipótesis que la inflamación con la producción de estas citoquinas puede indirectamente alterar la actividad termogénica en el TAM porque reduce la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa. Las citoquinas pro-inflamatorias están involucradas en estos mecanismos que globalmente reducen la expresión del gen UCP1 y el fenómeno de marronización. En particular, el TNFα, vía activación del receptor similar a Toll (TLR),  induce la apoptosis de adipocitos marrones e inhibe la expresión de la UCP1 y el receptor β3-adrenérgico en los adipocitos disminuyendo, por tanto,  la termogénesis en el TAM. Otros mediadores inflamatorios, como los  receptores de reconocimiento  y las proteínas que contienen dominio nucleótido-oligomerización (NOD) tienen un rol crítico en la modulación de la actividad del TAM durante la inflamación a través de la activación de las rutas de señalización NF-κB y MAPK.

   Los adipocitos beige se originan por: (a) un mecanismo de transdiferenciación blanco-a-marrón y (b) por diferenciación de novo a partir de células precursoras específicas. El fenómeno por el cual aparecen células beige en los depósitos de TAB es referido como “marronización”, un mecanismo basado principalmente en señales adrenérgicas y exposición al frío. Las células tipo beige en los depósitos de TAB son genéticamente diferentes de los adipocitos beige del clásico TAM interescapular y perirrenal, los cuales son derivados de  precursores positivos a factor miogénico 5 (MYF-5). Más aún, la evidencia reciente sugiere que los adipocitos de TAB y TAM derivan de las células endoteliales vasculares del tejido adiposo, apoyando un rol para la transdiferenciación. La inducción de adipocitos beige, además de la temperatura ambiental,  depende de varios mecanismos, incluyendo factores genéticos, dieta, períodos de desarrollo y localización anatómica del tejido adiposo.

   Con relación a la diferenciación de novo, las stem cells y/o células progenitoras adiposas residen en el TAB y pueden proliferar o diferenciarse en adipocitos blancos o adipocitos beige. En particular, una subpoblación de células progenitoras residentes en el TAB que expresan los marcadores CD137 y TMEM26 en su superficie muestra una mayor capacidad para diferenciarse en adipocitos beige.  Como una  consecuencia de esto, la regeneración disfuncional y la reducción de TAM y tejido adiposo beige clásicos  relacionadas con la edad podrían ser debidas  a una capacidad defectuosa para proliferar y diferenciarse a partir de TAB o a la pérdida de progenitores CD137/TMEM26. Diferentes mecanismos moleculares subyacen a la pérdida de tejido adiposo beige en el envejecimiento. La SIRT1 maneja la marronización de TAB promoviendo la interacción entre PPARγ y PRDM16, un potente inductor de genes específicos de tejido adiposo beige. Otro rol de la SIRT1 es la regulación de la ruta p53/p21. La SIRT1, a través de la reducción de p53, un factor de transcripción de p21, aumenta la capacidad de diferenciación de stem cells mesenquimales derivadas de tejido adiposo. Durante el envejecimiento hay una reducción en los niveles de SIRT1. Un estudio reciente demuestra que el microARN 34a (miARN34a) es un regulador directo de la SIRT1. El miARN34a suprime el proceso de marronización bajo condiciones de obesidad, en parte a través de la regulación de SIRT1 y FGF21.

   En conclusión, durante el envejecimiento, el tejido adiposo cambia su cantidad y distribución. El tejido adiposo se vuelve disfuncional con un incremento en la producción de péptidos inflamatorios, una disminución de péptidos anti-inflamatorios acompañada por una infiltración de macrófagos. La disfunción del tejido adiposo puede provocar alteraciones metabólicas relacionadas con la edad. El envejecimiento se caracteriza por un incremento en la adiposidad y una disminución en los depósitos y actividad del TAM y de la expresión de la UCP1. En las personas mayores de 60 años es raro detectar la actividad del TAM estimulada por el frío, lo que explica porque los adultos mayores presentan poca capacidad para tolerar el frío y regular la temperatura corporal.  Hay varios factores relacionados con la involución del TAM asociada con la edad: pérdida de la función mitocondrial, alteración del sistema nervioso simpático, cambios en las señales hormonales e inflamación. El envejecimiento también está asociado con una reducción en la formación de adipocitos beige.

Fuente: Zoico E et al (2019). Brown and beige adipose tissue and aging. Frontiers in Endocrinology 10: 368.