Secretina, tejido adiposo marrón e ingesta de alimento

La recomendación estándar para los pacientes con obesidad es ingerir menos calorías, comer más alimentos saludables y hacer más ejercicio. En otras palabras, disminuir la ingesta de energía e incrementar el gasto de energía. En este contexto, el tejido adiposo marrón (TAM) es de mucha importancia. En contraste con el tejido adiposo blanco (TAB) que almacena grasa para tiempos de limitado aporte de alimentos, el TAM genera energía en respuesta a la exposición al frío y disipa energía química de nutrientes a través del desacoplamiento del consumo de oxígeno y la producción de ATP. Este mecanismo depende de la proteína desacopladora 1 (UCP1), la cual se encuentra en la membrana mitocondrial interna de los adipocitos marrones.  La activación de la grasa marrón inducida por el frío es provocada por la unión de la noradrenalina a receptores β-adrenérgicos (β-AR), lo cual dispara la ruta cAMP-proteína quinasa A (PKA)-lipólisis. Desafortunadamente, ni los simpaticomiméticos no específicos ni los agonistas selectivos para los receptores β₃-adrenérgicos pueden estimular  la grasa marrón humana sin marcados efectos sobre el sistema cardiovascular. Por tanto, los receptores no adrenérgicos que activan al TAM son necesario para atenuar la acumulación de grasa en el cuerpo e incrementar el gasto de energía en humanos.

   La tasa metabólica en reposo, además de la exposición al frío, también  aumenta en asociación con una comida,  mecanismo conocido como acción dinámica específica o efecto termal del alimento. Aunque este efecto se debe parcialmente  a los costos obligatorios de digestión y absorción de nutrientes, hay un componente facultativo mediado por la grasa marrón. Un estudio reciente demuestra que una comida mixta activa la grasa marrón humana en el mismo grado que la exposición al frío. Mientras los costos obligatorios de la digestión y absorción de nutrientes son inevitables, la existencia de un componente facultativo es aún debatida, incluyendo la fuente de la termogénesis, el significado funcional y los potenciales mediadores. En este contexto, la hipótesis de alimentación termorreguladora propone que durante una comida, la termogénesis de grasa marrón puede servir como una señal  de retroalimentación al cerebro para controlar el inicio y la finalización de una comida. Entonces, además de la capacidad para quemar el exceso de calorías, la grasa marrón podría jugar un rol en el control de la ingesta de energía.  En ratas, la temperatura de la grasa marrón aumenta aproximadamente 15 minutos antes del inicio de la comida y cae al finalizar la comida. Un incremento en el tono periprandial del sistema nervioso simpático (SNS) ha sido sugerido para activar la termogénesis a través de la liberación de noradrenalina por los nervios simpáticos en la grasa marrón, lo cual puede provocar la finalización de la comida. 

   Todos los macronutrientes provocan termogénesis asociada con la comida, pero solamente los carbohidratos activan el sistema nervioso simpático. Por otra parte, el bloqueo de β-AR con propranolol no atenúa el aumento asociado con la comida  de la producción de calor en el cuerpo causado por una comida de carbohidratos. Por tanto, algún factor distinto al SNS dispara también la termogénesis.  La liberación de péptidos gastrointestinales es una de las primeras respuestas fisiológicas a la comida, las hormonas intestinales secretadas periprandialmente son potenciales disparadores de la termogénesis asociada con la comida en la grasa marrón. En el tracto gastrointestinal, células endocrinas  especializadas producen hormonas peptídicas haciendo del intestino uno de los órganos endocrinos más grande en el cuerpo. Durante una comida, la secreción de hormonas intestinales inicia una compleja respuesta neuroendocrina que codifica información sobre el estado nutricional. Las hormonas intestinales no solo actúan localmente para orquestar la motilidad y la secreción gastrointestinal y la digestión y absorción de nutrientes,  también promueven la percepción central de saciedad vía circuitos neuronales  en el cerebro que controlan la ingesta de alimento y limitan el tamaño de la comida. Los péptidos más prominentes, colecistoquinina (CCK), oxintomodulina, péptido similar a glucagón (GLP-1), péptido YY (PYY)  y secretina inhiben la ingesta de alimento mientras la hormona ghrelina producida en el estómago promueve el hambre. Algunas de estas hormonas intestinales activan al TAM a través de sus efectos sobre el tono SNS como la CCK y el GLP-1, otras modulan el metabolismo de lípidos en el TAB, lo cual es de particular interés pues la movilización de ácidos grasos libres es un prerrequisito esencial para la activación de la UCP-1. Por ejemplo, el PPY inhibe la lipólisis vía receptor-Y2, el cual inicia una cascada de señalización que inhibe a la adenil ciclasa y por tanto disminuye los niveles intracelulares de cAMP. Por el contrario, la secretina estimula la lipólisis en los adipocitos blancos a través del receptor de secretina SCTR al activar la adenil ciclasa y aumentar los niveles intracelulares de cAMP.

   La hormona intestinal secretina, conocida como estimulante de la secreción de agua y bicarbonato por el páncreas exocrino y por alterar la expresión de genes de péptidos melanocortina en neuronas anorexigénicas del hipotálamo, representa un  potencial candidato para mediador endocrino de la termogénesis asociada a la ingesta de alimento en el TAM. En el TAM de roedores, el SCTR es abundantemente expresado mientras los receptores para otros péptidos intestinales están ausentes. En los adipocitos marrones, la secretina aumenta la respiración dependiente de UCP-1. Los estudios in vitro establecen que la secretina inicia la ruta SCTR-cAMP-PKA-lipólisis-UCP-1 en adipocitos marrones. En estudios in vivo con ratones, el efecto termogénico de la secretina es (i) dependiente de UCP-1, (ii) comparable al efecto de la noradrenalina, (iii) significativamente presente a temperatura ambiente y en termoneutralidad, (iv)  acompañada por un aumento en la temperatura de la grasa marrón interescapular, el más grande depósito de TAM en los ratones. Adicionalmente, los niveles plasmáticos de secretina disminuyen con el ayuno y aumentan una hora después de la alimentación, lo cual es congruente con cambios en la temperatura de la grasa marrón interescapular. Por otra parte, la inyección de secretina previa a la realimentación de ratones en ayuno reduce la ingesta de alimento de una manera dependiente de UCP-1. Este efecto de la secretina sobre la ingesta de alimento es inducido por una activación directa de la grasa marrón, independiente del SNS. El pretratamiento con propranalol no altera el efecto de la secretina sobre la actividad de la grasa marrón y la ingesta de alimento. La conexión entre la termogénesis en la grasa marrón inducida por secretina y la saciedad es expresada por una correlación negativa de la ingesta de alimento y el aumento de temperatura de la grasa interescapular asociado con la comida. La interrelación entre secretina y grasa marrón regula la ingesta de alimento en ratones. Aunque la ingesta total de alimento no es alterada en ausencia de secretina o grasa marrón, el número de comidas por noche disminuye mientras aumenta el tamaño de la comida y la duración de la comida.

   En humanos, la secretina postprandial se correlaciona con el consumo de oxígeno y la captación de ácidos grasos en el TAM. La evidencia directa para la acción metabólica de la secretina en el TAM se obtuvo por tomografía de emisión de positrones-tomografía computarizada  demostrando que la infusión de secretina incrementa significativamente la captación de glucosa en la grasa marrón humana. Adicionalmente, hay evidencia de la presencia del SCTR  en la grasa marrón humana. En ratones, la activación de la termogénesis asociada con comida inducida por la secretina en el TAM resulta en aumento de la temperatura cerebral e incremento de la señal melanocortina.  Estos hallazgos en animales y humanos demuestran que la secretina es un mediador del eje intestino-TAM-cerebro en el control de la saciedad. Adicionalmente, estos hallazgos tienen varias implicaciones: (i) pueden explicar la presencia de un TAM funcional en humanos. En humanos, el calor disipado por la grasa marrón puede tener un rol regulador más que un rol homeostático en la termorregulación. (ii) Estos hallazgos califican al TAM como un órgano involucrado en la comunicación intestino-cerebro y como un blanco terapéutico atractivo que no solo incrementa el gasto de energía sino también reduce la ingesta de alimento al mismo tiempo.

   En el curso de la evolución, los humanos han desarrollado mecanismos fisiológicos sofisticados para expandir sus depósitos de grasa y sobrevivir en períodos de hambruna. Sin embargo, en los tiempos modernos muchas personas exceden la expansión saludable de grasa corporal y esos mecanismos fisiológicos se vuelven un riesgo para la salud. La disminución de la ingesta de energía por cambios en el estilo de vida o intervenciones farmacológicas, es contrarrestada inevitablemente por una reducción en la tasa metabólica para defender la masa corporal a través de sistemas de homeostáticos  de energía. Por tanto, una droga que incremente el gasto de energía y al mismo tiempo contrarreste la hiperfagia podría ser la terapia de primera línea para el tratamiento de enfermedades metabólicas. La leptina, una hormona derivada de los adipocitos, es un factor clave en la regulación del balance energético pues promueve la saciedad y previene la disminución del gasto de energía en respuesta a la restricción calórica. A pesar de estas prometedoras acciones endocrinas, el tratamiento con leptina de personas con obesidad no es muy exitoso, debido principalmente a la resistencia a la leptina. En  este contexto, la secretina, quizá combinada con otras hormonas gastrointestinales y la leptina, surge como un candidato prometedor.

   Varios mediadores moleculares para el reclutamiento de grasa marrón y/o la marronización del TAB han sido identificados en los últimos años. Sin embargo, la  capacidad termogénica de la grasa marrón es solo una etapa para los propósitos terapéuticos en la prevención y tratamiento de la obesidad porque la UCP1 es constitutivamente inactiva en los adipocitos marrones. Clásicamente, el incremento en el tono simpático en respuesta a la exposición al frío dispara los eventos de señalización intracelular que movilizan ácidos grasos y activan la respiración desacoplada. Sin embargo, los humanos pasan la mayor parte de su tiempo en ambientes termoneutros equipados con sistemas de calefacción y usan ropas cálidas que normalmente  reducen significativamente la termogénesis inducida por la exposición al frío en la grasa marrón. Aunque la aclimatación al frío puede activar la capacidad termogénica inducible por frío en la grasa marrón humana, está capacidad no será utilizada mientras el ambiente sea termoneutro. Por tanto, es de mucho interés la secretina derivada del intestino como activador directo de la grasa marrón. Con tres a cuatro comidas ingeridas en un día regular, la secreción periprandial de secretina dispara la activación de la termogénesis en la grasa marrón de acuerdo con los patrones diarios de comida. Esto implica mayor  frecuencia  de activación de la grasa marrón en un ambiente termoneutro. Más aún, un estudio reciente en adultos jóvenes sanos demuestra que el volumen y la actividad del TAM no están asociados con la ingesta de energía y las sensaciones relacionados con el apetito inducidas por comida. Entonces, la termogénesis asociada con la comida en la grasa marrón, más que la activación inducida por el frío,  determina la ingesta de energía y el apetito. Desde la perspectiva evolucionista, esto podría prevenir una limitación de la ingesta de energía durante la exposición al frío cuando el TAM es activado para la supervivencia en el frío. La intensidad de la actividad  de la grasa marrón asociada con la comida puede depender de la ingesta calórica y el tipo de comida.

   Cuando la actividad del TAM es parte  del tratamiento de la obesidad, hay  que tomar en cuenta que la incidencia de TAM activo es alterada por la edad, el sexo, el índice de masa corporal, la glucosa plasmática, la estación del año, la temperatura ambiente y la medicación. Aunque hay alguna evidencia que la prevalencia de grasa marrón no es afectada por el índice de masa corporal, no hay duda que la grasa marrón activa disminuye con la edad. Por tanto, no solo el proceso termogénico  debe ser activado sino también deben aumentarse la masa total y la capacidad oxidativa de la grasa marrón en el cuerpo humano. Hasta ahora no está claro si se puede reclutar suficiente capacidad de la grasa marrón para gasto de energía en las personas con obesidad para reducir efectivamente su masa grasa corporal.  Varios estudios han estimado el impacto de la grasa marrón sobre el gasto de energía en base a cálculos e investigaciones. Sin embargo, el cálculo  basado en la capacidad de calentamiento estimada por masa  de tejido es insuficiente para predecir el impacto de la grasa parda sobre el balance energético. Por tanto, la grasa marrón como único blanco del tratamiento de desbalance metabólico puede no ser satisfactorio. No obstante, puede al menos facilitar la pérdida de peso y  prevenir la trayectoria positiva de peso que se observa con el envejecimiento, la cual es aproximadamente de 0,5-1kg por año.

   En conclusión, la ingesta de una comida mixta activa la termogénesis en el TAM en el mismo grado que la exposición al frío. Por otra parte, en ratones, la activación de la termogénesis en el ATM con agonistas del receptor β₃-adrenérgico inhibe la ingesta de alimento. Sin embargo, el bloqueo farmacológico de los β-AR no inhibe la termogénesis asociada con comida ni la ingesta de alimento. Recientemente, la secretina ha sido identificada como activador no adrenérgico de la grasa marrón. En vivo, el tratamiento con  secretina incrementa agudamente el gasto de energía e inhibe la ingesta de alimento. El bloqueo de la secretina endógena en ratones atenúa la termogénesis en el TAM, incrementa la ingesta de alimento y altera la conducta alimenticia. Estos hallazgos demuestran que la secretina dispara un eje intestino-TAM-cerebro en el control de la saciedad.

Fuente: Schanabl K et al (2020). The gut hormone secretin triggers a gut-brown fat-brain axis in the control of food intake. Experimental Physiology 105: 1206-1213.

Trombospondina-1, fibrosis y complicaciones de la diabetes

La diabetes mellitus (DM) es una de las enfermedades metabólicas que ha aumentado significativamente en naciones desarrolladas y en desarrollo. Sobre la base de sus diferentes etiologías se reconocen dos tipos de casos de diabetes: diabetes mellitus tipo 1 (DMT1) y diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). Aunque los mecanismos de patogénesis subyacentes y el número de personas afectadas no son los mismos, algunas complicaciones crónicas inducidas por la hiperglucemia se observan en las personas con alguno de estos tipos de diabetes. Las complicaciones diabéticas representan un riesgo para anormalidades metabólicas como disfunción endotelial, inflamación, vasoconstricción, oxidación y fibrosis. Estas complicaciones aumentan significativamente la morbilidad y mortalidad de los pacientes diabéticos.

   La fibrosis puede ocurrir en varios tejidos de los pacientes diabéticos, incluyendo corazón, hígado, riñón y retina. Aunque el mecanismo completo para la progresión de la fibrosis en la diabetes todavía no está muy claro, el metabolismo de la glucosa y la resistencia a la insulina son considerados los principales factores de la etiopatogenia de la fibrosis. El proceso de fibrosis requiere de la participación dinámica de la matriz extracelular (MEC) y es controlado por una familia de moléculas estructuralmente no relacionadas llamadas proteínas multicelulares. La evidencia reciente indica que la trombospondina-1 (TSP-1), una glucoproteína extracelular que se encuentra en la MEC, juega un rol importante en la remodelación vascular regulando la respuesta arterial al daño. Los estudios indican que el incremento en TSP-1 está involucrado en el proceso patológico de fibrosis en múltiples órganos de los pacientes con DM, excepto la retina.

   La TSP-1 pertenece a la familia trombospondina (TSP) y fue identificada por primera vez a través de su liberación en respuesta a la activación de las plaquetas por la trombina, por lo que inicialmente fue llamada proteína sensible a la trombina (TSP). De acuerdo con la organización molecular, la familia de genes trombospondina, la cual comprende proteínas codificadas por cinco genes separados, está dividida en dos subfamilias, tipo A y tipo B. TSP-1 y TSP-2 pertenecen  al subgrupo A, y el subgrupo B consiste de TSP-3, TSP-4 y TSP-5. La TSP-1 es codificada por un gen llamado THBS1 (16393 bases incluyendo 22 exones) en diferentes localizaciones cromosomales entre las diversas especies. Los exones 2-21 codifican las 5729 bases del mARN. De acuerdo con varios estudios,  múltiples sitios de unión en la región del promotor TSP-1 pueden ser activados  por la hiperglucemia para incrementar su expresión. Por otra parte, diferentes factores de transcripción se unen  al promotor de TSP-1 para inducir su expresión, incluyendo factores estimuladores al alza ½ (USF1/2), proteína estimulante 1 (Sp1), factor nuclear kappa B (NF-κB), respuesta de crecimiento temprano 1 (Egrl1) y proteína activadora 1 (AP1). La proteína TSP-1 consiste de cinco subunidades: un dominio N-terminal (NTD), una secuencia de oligomerización (O), una región de homología con procolageno (PC), tres tipos de unidades repetidas (tipos 1,2 y 3) y un dominio C-terminal. En contraste con otras proteínas estructurales de la MEC, la TSP-1 no contribuye directamente a la integridad de una entidad física como una fibra o una membrana basal, sino que actúa contextualmente para influir en la función celular modulando las interacciones célula-matriz.

   Los resultados de diversos estudios demuestran que la hiperglucemia estimula la expresión de TSP-1 y múltiples rutas y/o factores están involucrados. El proceso completo está compuesto por tres etapas. Primero, algunas rutas son disparadas por la hiperglucemia. Segundo, estas rutas, una vez activadas,  inducen un incremento en la actividad de los factores de transcripción, los cuales se unen directamente al promotor de TSP-1 para inducir su expresión. Finalmente, el incremento en la producción de TSP-1 provoca su unión a diferentes receptores para provocar fibrosis regulando una gran proporción de proteínas expresadas en la MEC.

   La proteína quinasa C (PKC) es un mensajero intracelular requerido para la proliferación y migración celular. La actividad de la PKC  ha sido involucrada en el mecanismo por el cual la glucosa estimula la activación de la TSP-1, provocando  la siguiente pregunta: ¿cuál es el mecanismo por el cual los altos niveles de glucosa incrementan la actividad de la PKC? Algunos autores sugieren que la hiperglucemia causada por la diabetes induce la activación inmediata de la PKC a través de la síntesis de diacilglicerol (DAG), la cual es disparada por el estrés oxidativo. Esta suposición da lugar a otra pregunta: ¿cuál es la ruta precisa activada por la PKC que induce la expresión de TSP-1? Está demostrado que el incremento en la expresión de TSP-1 inducido por la PKC es mediado por la angiotensina II (Ang II). Por otra parte, la PKC también puede ser activada vía ruta de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK) a través de la cual son activados algunos factores de transcripción para facilitar la expresión de TSP-1.

   La familia MAPK es un grupo de serina/treonina quinasas que transduce señales de la superficie celular al núcleo, resultando en un rango de funciones biológicas mediante la modulación  la función de factores de transcripción y de esta manera cambiar el patrón de transcripción de genes, incluyendo genes  relacionados con la fibrosis. La familia MAPK incluye principalmente a la quinasa c-Jun amino terminal (JNK), la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) y la MAPK. El bloqueo de la ruta MAPK resulta en la inhibición de la expresión de TSP-1.

   La Ang II, una molécula efectora producida por el sistema renina-angiotensina (RAS), es activada en casos de diabetes por los niveles elevados de productos terminales de la glicación avanzada (AGE). La evidencia acumulada sugiere que la Ang II juega un rol en el desarrollo de la fibrosis a través del receptor de Ang II tipo 1 (AT1), resultando en la proliferación de fibroblastos y la acumulación neta de colágeno fibrilar. Un reporte reciente demuestra que el candesartan es uno de los bloqueadores del receptor AT1, lo cual ha atraído mucha atención por su potencial actividad anti-fibrosis. Esta atenuación de la fibrosis a través del bloqueo del receptor AT1 también es mediada por alteración de la actividad del factor de crecimiento transformante- β1 (TGF-β1), el cual también induce la expresión de TSP-1. Aunque está demostrado que la Ang II puede estimular la expresión de TSP-1 aún no se conoce exactamente la ruta de señalización del receptor AT1 que media este efecto de la Ang II. Algunos estudios sugieren que la producción de TSP-1 inducida por Ang II puede estar asociada con  MAPK  y JNK. Otros estudios indican que la TSP-1 está asociada con la actividad del TGF-β1, el cual juega un rol crítico pues activa directamente la ruta MAPK.

   En condiciones de hiperglucemia, el incremento en la expresión de especies reactivas de oxígeno (ROS) producido por la oxidación de la glucosa en las mitocondrias activa el estrés de retículo endoplásmico  (RE). En el estadio inicial del estrés RE se activa la respuesta de proteínas no plegadas (UPR) para aumentar la degradación de estas proteínas. Sin embargo, si la activación del estrés RE es prolongada, se inducirá fibrosis debido a la aceleración de la proliferación de fibroblastos por proteínas de la MEC como TGF-β1 y TSP-1. La inhibición farmacológica del estrés RE previene la fibrosis a través de la supresión de la expresión de TGF-β1 y TSP-1. Aunque el mecanismo subyacente todavía no está muy claro, varios estudios demuestran que la interferencia o “knockout” del factor de transcripción proteína homóloga C/EBP (CHOP) podría reducir significativamente la expresión de TGF-β1. El CHOP es un factor de transcripción pro-apoptosis, el cual es activado por tres rutas: proteína quinasa RNA (PKR)/quinasa RE pancreática (PERK), factor de transcripción activante-6 (ATF-6) y enzima que requiere inositol 1 (IRE-1). Además de inducir apoptosis, el CHOP juega un rol importante en la modulación de la señal NF-κB, el cual es un regulador mayor para modular la expresión de TSP-1. Más aún, el incremento en la producción de ROS por estrés RE también podría activar múltiples citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo  NF-κB. Por tanto, según la hipótesis de algunos investigadores, el estrés RE induce la expresión de TSP-1 vía NF-κB.

   Los microARN (miARN) son pequeñas moléculas de ARN no codificante que modulan la expresión de genes y la síntesis de proteínas. En años recientes, algunos reportes demuestran que los miARN están involucrados en el proceso de fibrosis de las complicaciones de la diabetes. Más de 100 miARN muestran expresión diferencial en los pacientes con diabetes, incluyendo miR-155 y miR-146a, los cuales juegan un rol importante en el proceso de fibrosis. Estos dos miARN activan la expresión de TGF-β1 y NF-κB en tejido renal de pacientes diabéticos y modelos animales. Por otra parte, en condiciones de hiperglucemia aumenta el miR-21, el cual dispara la expresión de TSP-1 a través de la activación de la señal TGF-β1/Smad7. Por el contrario, otros miARN como miR-30c, miR-23 y miR29 disminuyen en condiciones diabéticas. Estos miARN inhiben significativa la transición epitelio-mesenquima inducida por TGF-β1.

   La familia TGF-β está dividida en TGF-β1 y TGF-β2. Está demostrado que la hiperglucemia estimula un incremento en la actividad de TGF-β1, resultando en la promoción de fibrosis en diferentes órganos en modelos de animales diabéticos. Distintas rutas están involucradas en la activación del TGF-β1, incluyendo Ang II, MAPK y TSP-1. La TSP-1 es crítica para la activación del TGF-β1 en células expuestas a altas concentraciones de glucosa, lo cual contribuye a la acumulación de proteínas de la MEC. Este proceso es necesario para la expresión de CD36 a la cual se une la TSP-1. Después de su activación, el TGF-β1 inicia una respuesta celular uniéndose al receptor de TGF-β tipo II (TβR-II) para aumentar la transcripción de 60 genes relacionado con la MEC. Después de la unión del ligando, se inicia la activación de dos rutas diferentes, una de las cuales es la señal Smad. El TβR-II activa  la TβRI quinasa, la cual fosforila  a Smad2 y Smad3 para inducir la fibrosis. La señal Smad también es crítica en el proceso de fibrosis inducido por otros factores pro-fibrosis como Ang II y AGE. El TGF-β1 y la Ang II son conocidos como inductores de fibrosis que se activan mutuamente. El TGF-β1 aumenta la expresión de Ang II vía señal Smad. Después de la fosforilación, las proteínas Smad2 y Smad3 son trasladadas del citoplasma al núcleo donde promueven la expresión del factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF), el cual es un mediador del TFG-β1 y juega un rol esencial en la fibrosis. El TGF-β1 es también un potente estímulo para la producción de moléculas de la matriz como colágeno I y fibronectina a través de la ruta Smad. Otras rutas iniciada a través de la unión de TGF-β1 al TβR-II involucra señales no Smad e incluye las rutas ERK1/2 y MAPK p38. La MAPK puede inducir la expresión de TSP-1. Por tanto, TSP-1 no solo es un activador de TGF-β1sino también es regulada por TGF-β1 por lo que se establece un ciclo de retroalimentación entre TSP-1 y TGF-β1.

   El CD47, inicialmente llamado proteína asociada a integrina, es un receptor de TSP-1. Después de unirse al dominio C-terminal de la TSP-1, el CD47 inicia la señal de una proteína G heterotrimérica que aumenta las funciones de la familia de integrinas β1, β2 y β3. El CD47 tiene roles importantes en un rango de actividades celulares, incluyendo migración y proliferación celular, activación de plaquetas y motilidad celular. El CD47 se une a la TSP-1 para activar la ruta Rho-Rho quinasa (ROCK)-miosina e induce defenestración, la cual es un proceso patológico de desdiferenciación que provoca fibrosis. Adicionalmente, la señal TSP-1-CD47 estimula la producción de ROS, las cuales son factores que aceleran la progresión de la fibrosis.

   El CD36 fue conocido inicialmente como glucoproteína IV,  su síntesis aumenta en las personas con diabetes y está asociado con la patogénesis de las complicaciones de la diabetes. El CD36 está involucrado en una variedad de procesos biológicos, incluyendo metabolismo de lípidos, inflamación, ateroesclerosis y angiogénesis, dependiendo de la naturaleza del ligando al cual está expuesto, pues hay múltiples proteínas que se unen al CD36, incluyendo la TSP-1. El CD36 interactúa con la TSP-1 a través de la secuencia CSVTCG de la TSP-1. Después de la unión, el complejo CD36-TSP-1 activa al TGF-β1 para iniciar la fibrosis celular. Por tanto, el CD36 es un factor importante en una ruta que conduce a la fibrosis.

   La fibrosis, la cual se caracteriza por acumulación de MEC, es una respuesta patológica común que provoca complicaciones de la diabetes y es también una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de pacientes diabéticos. Aunque la expresión de TSP-1 ocurre en diferentes tejidos y órganos, la activación de proteínas de la MEC inducida por la TSP-1difiere cualitativamente y cuantitativamente de tejido a tejido y en los diversos órganos.

   La nefropatía diabética (ND) es una complicación común en los pacientes con diabetes, marcada por la acumulación de MEC y relacionada con el incremento en la producción y actividad del TGF-β1. Dado que la TSP-1 convierte al TGF-β1 latente en la forma activa, la expresión de ambos aumenta significativamente en los riñones en la ND. Además del TGF-β1, otras rutas como CTGF, fibronectina y colágeno tipo I, tipo III y tipo IV han sido observadas en la ND. Estos hallazgos sugieren que diferentes tipos de proteínas de la MEC pueden aumentar para producir fibrosis en la ND.

   La cardiomiopatía diabética (CD) se caracteriza por extensos cambios fibróticos y la expansión de áreas intersticiales cardiacas provocando hipertrofia del miocardio y disfunción diastólica. La expresión de TSP-1 es regulada al alza en el miocardio de personas diabéticas mostrando hipertrofia y fibrosis intersticial. Por otra parte, TGF-β1, fibronectina, colágeno (tipos I, III y IV) y CTGF también aumentan en la CD. Todos estos marcadores están asociados con la regulación al alza de la TSP-1. La TSP-1 es un mediador significativo de la complicación fibrótica de la diabetes asociada con la estimulación de la Ang II, la cual también es regulada al alza en la diabetes y ha sido implicada en la fibrosis cardiaca. Esta clase de proliferación de fibroblastos cardiacos y la acumulación neta de colágeno fibrilar son debidas al incremento en la expresión de TSP-1 inducida por Ang II. Adicionalmente, la activación de las rutas PKC y MAPK también aumenta en los pacientes con CD. Por tanto, hay múltiples rutas involucradas en el incremento de la expresión de TSP-1 en los casos de  CD.

   La retinopatía diabética (RD) es una complicación vascular de la diabetes que progresa al estado proliferativo con neovascularización activa. Un marcador clínico de la RD es el engrosamiento de la membrana basal de los capilares que resulta del incremento en la producción de colágeno tipo I, III y IV, fibronectina, CTGF y TGF-β1. Por el contrario, la expresión de TSP-1 es virtualmente ausente en el tejido retiniano de ratas diabéticas. Es bastante interesante que la mayoría de las proteínas de la MEC aumentan significativamente, pero este incremento no es mediado por la TSP-1. De acuerdo con los datos de varios estudios, la TSP-1, además de su función en la fibrosis,  tiene efectos anti-angiogénesis. En los pacientes con RD, la actividad anti-angiogénesis de la TSP-1 es predominante en la retina.  Por tanto, el proceso de fibrosis es inducido principalmente por neovascularización activa y angiogénesis. El factor de crecimiento de la célula del endotelio vascular (VEGF), un factor angiogénico que contribuye a la neovascularización de la retina, aumenta en presencia de diabetes. Algunos estudios reportan cambios dinámicos en la expresión de TSP-1 y VEGF en casos de neovascularización retiniana inducida por isquemia. Un incremento temprano en la expresión de VEGF favorece la proliferación y migración de células endoteliales vasculares, lo cual más tarde inhibe la producción de TSP-1. Por otra parte, algunos miARN como miR-27b y miR-320a, los cuales están implicados en la angiogénesis, podrían suprimir la expresión de TSP-1 en la RD. 

   La disfunción eréctil (DE) es  una complicación secundaria de la diabetes que afecta a más del 37% de los hombres con diabetes. Los mecanismos de la DE relacionada con la diabetes son multifactoriales y diferentes tipos de células son afectadas, incluyendo células endoteliales y de músculo liso. También se observa engrosamiento de los haces de colágeno y  proliferación de la matriz intercelular. Está demostrado que niveles significativamente elevados de estrés oxidativo y bajos niveles de antioxidantes en los tejidos del pene contribuyen a aumentar los depósitos de colágeno y la fibrosis del tejido eréctil.   La expresión de TSP-1 es regulada al alza en el tejido cavernoso de ratas diabéticas. La activación de TSP-1 y TGF-β1 bajo condiciones de hiperglucemia resulta en engrosamiento de la túnica albugínea, daño de las fibras de colágeno del pene y degeneración de las células de músculo liso. Esto, a su vez, está relacionado con la patogénesis de la DE  asociada a diabetes.  CTGF, fibronectina y colágeno tipo III y tipo IV inducidos por la TGF-β1 también aumentan en el cuerpo cavernoso. El estrés RE también juega un rol importante en la progresión de la DE a través de la activación de la respuesta inflamatoria.

   La enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) es una enfermedad común en la diabetes que también se caracteriza por fibrosis. Los marcadores de fibrosis, incluyendo TGF-β1, colágeno tipo I, III y IV, CTGF y fibronectina se observan en el tejido hepático diabético. Más aún, la regulación al alza de la expresión de TSP-1 también se observa en el tejido hepático. En modelos animales de diabetes, la TSP-1 juega un rol crítico en la fibrosis en la NAFLD pues PKC, MAPK, Ang II y estrés RE son activados en el tejido hepático después de la estimulación con hiperglucemia.

   Es bien conocido que la hiperglucemia diabética afecta la progresión de la angiogénesis pues los niveles elevados de glucosa provocan pérdida de la integridad de los capilares y disfunción de las células endoteliales. Los efectos anti-angiogénesis de la TSP-1 están implicados en el desarrollo de las complicaciones vasculares de la diabetes, lo cual puede estar asociado con la inhibición del crecimiento de las células  endoteliales. A nivel celular, la célula endotelial es un determinante del inicio de la angiogénesis a través de la expresión de VEGF. La TSP-1  inhibe la transducción de la señal VEGF a través de la disminución de la fosforilación del receptor VEGFR2. Adicionalmente, la unión de la TSP-1 al CD36 resulta en supresión de la angiogénesis a través de la inhibición de la migración de células endoteliales y la inducción de la  apoptosis de células endoteliales. Por otra parte, la inhibición del óxido nítrico (NO) por la TSP-1 también inhibe la angiogénesis pues el NO tiene un efecto sobre la proliferación celular.

   En conclusión, la TSP-1 tiene un rol importante en la progresión de la fibrosis en las complicaciones de la  diabetes. El rol de la TSP-1 puede ser diferente en los tejidos y órganos dañados por la diabetes. Es bien conocido que la expresión de TSP-1 no solo está asociada con muchas proteínas, también puede estimular diferentes sustancias para acelerar la progresión de la fibrosis.  Múltiples rutas y proteínas de la MEC disparan la progresión de la fibrosis como resultado del incremento en la expresión de TSP-1.

Fuente: Xu L et al (2020). Thrombospondin-1: a key protein that induces fibrosis in diabetic complications. Journal of Diabetes Research Article ID 8043135.

Acción de la vitamina D₃ en el ovario

La deficiencia de vitamina D₃ (VD₃) es reconocida como un problema global, lo cual incrementa el riesgo de muchas enfermedades crónicas. El estatus de VD₃ en el organismo depende de la exposición al sol, la ingesta de suplementos de VD₃, el estilo de vida y los factores genéticos. Es bien conocido que la VD₃ está involucrada predominantemente en la regulación de la homeostasis de calcio y fosforo, y es crucial para la mineralización ósea. Sin embargo, la literatura reciente también destaca otras  acciones de la VD₃ en el organismo incluyendo una influencia sobre varios procesos fisiológicos y patológicos. Los tejidos blanco clásicos de la VD₃ son el intestino, los riñones y los huesos. Entre los sitios no clásicos de acción de la VD₃ están los tejidos del tracto reproductivo femenino. El receptor de la VD₃ (VDR) y las enzimas del metabolismo de la VD₃ han sido identificados en ovario, útero, trompas de Falopio, vagina y placenta de humano y animales, confirmando el rol directo de la VD₃ en estos órganos. Un creciente número de trabajos científicos sugieren una correlación entre los bajo nivel de VD₃ y desórdenes metabólicos y endocrinos, disminución de la fertilidad, síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS), insuficiencia ovárica prematura (IOP) y cáncer de ovario.

   La principal fuente de VD₃ circulante es la síntesis endógena en la piel por exposición a los rayos ultravioleta B (UVB). Solamente una pequeña cantidad de VD₃ deriva de la dieta (pescado, aceite de hígado, leche y huevos) o suplementos.  En los keratinocitos, el 7-dehidrocolesterol es convertido en pre-vitamina D₃ por los rayos UVB. A continuación, la pre-vitamina D3 es isomerizada bajo la influencia de la energía termal del cuerpo para formar una VD₃ biológicamente inactiva (colecalciferol), la cual es liberada por las membranas del keratinocito en el espacio extracelular y luego en la sangre donde es transportada por proteínas ligadoras de vitamina D (VDBP). En el hígado, tiene lugar la hidroxilación de colecalciferol a 25-hidroxicalciferol (calcidiol, 25 (OH) D₃) en presencia de 25-hidroxilasas (CYP2R1, CYP27A1). Una segunda hidroxilación tiene lugar en los riñones e involucra la acción de la enzima  1α-hidroxilasa, resultando en la forma biológicamente activa de la VD₃, 1,25-dihidroxicolecalciferol (calcitriol, 1,25(OH)₂D₃). El calcidiol y el calcitriol pueden ser  degradados como resultado de la hidroxilación por acción de la CYP24A1. La concentración de calcitriol circulante en la sangre no es un indicador confiable del nivel de VD3 porque su contenido y metabolismo son controlados por la hormona paratiroidea (PTH) y depende de las concentraciones de calcio y fosforo, por lo que se considera al calcidiol como un mejor indicador debido a su larga vida media y porque carece de mecanismos  reguladores de su nivel circulante.

   El efecto biológico del calcitriol sobre las células blanco es mediado por el VDR, el cual  pertenece a la super familia de receptores de esteroides activados por ligando y actúa como un factor de transcripción.  El VDR está compuesto por un dominio N-terminal corto, un dominio de unión a ADN, una región bisagra y un dominio C-terminal α-hélice de unión a ligado. El calcitriol se une al dominio de unión al ligando e induce la heterodimerización del VDR con el receptor de ácido 9-cis-retinoico (RXR). El complejo VDR-RXR es trasladado al núcleo y se une a los elementos de respuesta a VD3 (VDRE) regulando la expresión de genes blanco. La activación/inhibición de la transcripción requiere también el reclutamiento de  un amplio rango de co-reguladores. Los estudios sobre la estructura del VDR han demostrado la presencia de dos sitios de unión al ligando en el dominio C-terminal definidos como sitio genómico y sitio alternativo. El primero de ellos inicia la respuesta genómica, mientras el segundo sitio puede causar efectos genómicos y no genómicos. La ruta de señalización final disparada después de la unión del ligando (calcitriol o sus análogos sintéticos) al VDR también depende de la localización del VDR en la célula. El receptor ha sido encontrado en citoplasma/núcleo, mitocondrias y cavidades de la membrana celular (por ejemplo, caveolas). El VDR localizado en caveolas dispara una respuesta celular rápida a través de la activación de receptores asociados con  proteínas G, fosfatasas, quinasas y canales iónicos. Estudios reciente han demostrado que el calcitriol puede actuar  también por  interacción con las proteínas MARRS (Membrane-Associated Rapid Response Steroid) en las caveolas conjuntamente con el VDR. Este tipo de receptor de VD₃ también es conocido como GPR58 (Glucose Responsive Protein, 58 kDa), ERp57 o Erp60 (Endoplasmic Reticulum Protein 57/60 kDa) y Pdia3 (Protein Disulfide Isomerase Family A, Member 3).

   Un creciente número de trabajos sugiere que la VD₃ juega un rol  importante  en la regulación de los procesos ováricos que determinan la fertilidad. El potencial reproductivo femenino es expresado como el número de folículos primarios en el ovario en el nacimiento, conocido como la reserva ovárica. La reserva ovárica disminuye durante la vida postnatal como resultado del reclutamiento de folículos primarios en la foliculogénesis. Este proceso es controlado por factores de crecimiento y hormonas, entre los cuales el más importante es la hormona anti-Mülleriana (AMH), la cual es producida por células granulosas de los folículos preantrales y antrales tempranos e inhibe el reclutamiento de folículos, manteniendo la reserva ovárica. La influencia de la VD₃ sobre la concentración de AMH y, por tanto, sobre la reserva ovárica ha sido extensamente discutida. Un estudio con un grupo de mujeres premenopáusicas con ciclos menstruales regulares demostró una correlación positiva entre la concentración plasmática de calcidiol y AMH. El efecto de la VD₃ sobre el nivel de AMH es debido probablemente a la presencia de la secuencia VDRE en el promotor del gen AMH. Más aún, la deficiencia de calcidiol en el líquido folicular se correlaciona con un incremento en la expresión del transcripto para receptor de AMH tipo II (AMHR-II) en células granulosas humanas. La VD₃ también reduce la fosforilación de las proteínas Smad 1/5/8 que contribuyen a la transducción de la señal del AMHR-II. Entonces, la VD₃ puede incrementar la síntesis de AMH, pero también modula su efecto sobre las células foliculares regulando las rutas de señalización intracelular. A pesar de la carencia de datos en la literatura que indiquen un rol directo de la VD₃ en el mantenimiento de la reserva ovárica, el efecto ejercido sobre la AMH sugiere una acción sinérgica entre ambas hormonas.

   El efecto de la VD₃ sobre la foliculogénesis fue demostrado por primera vez en estudios conducidos con ratones Vdr- y Cyp27b1-knockout, los cuales mostraron incremento en el tejido intersticial ovárico, débil desarrollo folicular y carencia de cuerpo lúteo sugiriendo desórdenes ovulatorios. La influencia de la VD₃ sobre el desarrollo folicular in vitro ha sido estudiada en primates. Los folículos pre-antrales fueron aislados y cultivados con concentración  baja (25 pg/ml) y alta (100pg/ml) de calcitriol. La dosis baja de calcitriol tuvo un efecto positivo sobre el crecimiento del oocito y la supervivencia y desarrollo de los folículos pre-antrales debido a un incremento en la sensibilidad a la hormona estimulante del folículo (FSH). Sin embargo, después de alcanzar el estado antral, la dosis alta de calcitriol fue más efectiva y promovió el crecimiento folicular. Estos resultados demuestran que la VD₃ afecta los estadios temprano y tardío de la foliculogénesis y que este efecto es dosis-dependiente. El crecimiento y desarrollo de los folículos ováricos están asociados con la proliferación y diferenciación de las células granulosas. El efecto de la VD₃ sobre la proliferación de las células granulosas es a través de la regulación del estrés oxidativo y los cambios en la expresión de genes.

   El ovario, además de la producción de células germinales, sintetiza hormonas esteroides incluyendo progesterona, andrógenos y estrógenos. Los estudios indican que la VD₃ regula la expresión y actividad de enzimas esteroidogénicas y que el efecto es tejido-específico. Por ejemplo, en las células granulosas humanas, hay un aumento en la expresión y actividad de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD) y un incremento en la producción de progesterona. Los estudios en células granulosas humanas también revelan un efecto estimulador del calcitriol sobre la producción de estradiol y estrona y sobre la expresión de la aromatasa (CYP19A1), la cual convierte andrógenos en estrógenos. Estos resultados pueden ser explicados por el hecho que el VDRE está presente en el promotor del gen que codifica a la CYP19A1. El rol de la VD₃ en la síntesis ovárica de andrógenos no ha sido intensamente estudiada. Sin embargo, se ha observado que la testosterona afecta la actividad transcripcional del VDR en células granulosas inhibiendo la formación del complejo VDR-XRX.

   El PCOS es una de las endocrinopatías más comunes de mujeres en edad reproductiva y se caracteriza por la presencia de quistes en los ovarios acompañados por desórdenes de la ovulación, ciclos menstruales irregulares, hiperandrogenismo, niveles anormales de gonadotropinas, trastornos metabólicos (hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, dislipidemia) e infertilidad. Estudios recientes demuestran un nivel reducido de calcidiol en las mujeres con PCOS, sugiriendo una relación entre deficiencia de VD₃ y muchos de los síntomas del PCOS. La deficiencia de VD₃ a menudo está asociada con alteraciones del metabolismo del calcio, lo cual puede inhibir la maduración de folículos y la ovulación en las mujeres con PCOS. El nivel disminuido de la VD₃ circulante también reduce la actividad y expresión de CYP19A1, lo cual afecta la conversión de andrógenos en estrógenos. Un incremento en la concentración de andrógenos bloquea la maduración folicular antes de la ovulación y provoca el desarrollo de quistes en el ovario.

   Uno de los trastornos metabólicos en 60-80% de mujeres con PCOS es la resistencia a la insulina. La VD₃ incrementa la síntesis y secreción de insulina y la expresión de su receptor (IR). Adicionalmente, la VD₃ incrementa la sensibilidad de las células a la insulina inhibiendo la producción de citoquinas pro-inflamatorias.  El efecto directo de la VD₃ sobre la secreción de insulina y por consiguiente sobre el metabolismo de la glucosa es mediado vía VDR presente en las células β del páncreas. La secuencia VDRE se encuentra en el promotor del gen que codifica a la insulina. Por otra parte, el efecto indirecto de la VD₃ sobre la sensibilidad de las células a la insulina depende de la regulación del nivel intracelular de calcio, el cual es necesario para una adecuada señal de insulina en los tejidos insulino-dependientes (músculo esquelético y tejido adiposo). La resistencia a la insulina resulta en elevadas concentraciones de glucosa, lo cual a su vez puede modificar proteínas, lípidos y ácidos nucleicos en una ruta no enzimática provocando la formación de AGE (Advanced Glycation End-products). Un incremento en la concentración plasmática de AGE así como su acumulación en células granulosas y tecales de  folículos ováricos, han sido observados en el PCOS. Estos compuestos se unen a su receptor soluble (RAGE) e inducen la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y citoquinas con propiedades pro-inflamatorias. El rol de los AGE y sus receptores en la patogénesis del PCOS está asociado principalmente con trastornos del crecimiento folicular. Este efecto puede ser atenuado por el calcitriol, el cual tiene propiedades anti-inflamatorias.

   La IOP es definida como la pérdida de la función ovárica antes de los 40 años de edad. La IOP se caracteriza por la depleción prematura de la reserva ovárica debido a daño autoinmune o predisposición genética. Los síntomas de la IOP incluyen amenorrea, altos niveles de gonadotropinas, bajos niveles de estradiol así como también disminución de la concentración  de AMH en el plasma. La investigación en una población de mujeres con IOP demostró una correlación negativa entre deficiencia de VD₃ y nivel de FSH. Por otra parte, algunos estudios sugieren que la deficiencia de VD₃ puede disminuir el nivel de AMH, lo cual a su vez provoca un incremento en la concentración de FSH y, como consecuencia, el desarrollo de IOP.

   Los estudios epidemiológicos demuestran que la ocurrencia de cáncer de ovario se correlaciona inversamente con la exposición a la radiación UVB, la cual es necesaria para la síntesis de VD₃ en la piel. El análisis de las concentraciones plasmáticas de calcidiol en pacientes con cáncer de ovario demuestra que son significativamente más bajas (<20 ng/ml) que en los grupos controles. Adicionalmente, un grupo de pacientes con nivel de calcidiol por debajo de 10 ng/ml, estadísticamente, presentó menor tasa de supervivencia. Estos resultados sugieren que la deficiencia de VD₃ puede tener un mayor impacto en las pacientes con canceres más agresivos. Por otra parte, los polimorfismos del gen VDR incrementan el riesgo de cáncer de ovario. El más común es el polimorfismo del nucleótido Fok1 localizado en el extremo 5´, el cual provoca la síntesis de VDR con una secuencia de aminoácidos más larga. Los polimorfismos BsmI, ApaI y TaqI localizados en el extremo 3´ no afectan la síntesis de la proteína VDR funcional, pero regulan la estabilidad del mARN del VDR.

   El mecanismo anti-tumor de la acción de VD₃ involucra la inhibición de la proliferación celular afectando a las proteínas reguladoras (p21, p27, ciclinas)  del ciclo celular. Adicionalmente, la VD₃ induce la inhibición del ciclo celular en las fases G2/M y la muerte de células de cáncer de ovario a través del incremento de la expresión del mARN de la proteína GADD45α. Otras investigaciones indican que la VD₃ inhibe la angiogénesis y metástasis del cáncer de ovario. La VD₃ también afecta el metabolismo de glucosa y ácidos grasos en las células cancerosas. Sin embargo, varios estudios confirman que la administración de VD₃ o sus análogos no es un método efectivo de tratamiento del cáncer de ovario, aunque la suplementación adecuada de VD₃ puede reducir el riesgo de la enfermedad.

   En conclusión, numerosos datos epidemiológicos y los resultados de estudios en animales confirman que la VD₃ juega un rol clave en la función del ovario. El rol de la VD₃ sobre el tracto reproductivo femenino ha sido extensamente investigado porque su receptor VDR es abundante en los órganos reproductivos, incluyendo el ovario. El ovario, además de expresar el VDR, es un sitio extrarrenal del metabolismo de la VD₃. La VD₃ tiene un efecto positivo sobre la foliculogénesis y el mantenimiento de la reserva ovárica, y también estimula la esteroidogénesis. Hay un creciente consenso que el problema global con la deficiencia de VD₃ entre las mujeres contribuye a las complicaciones reproductivas. La deficiencia de VD₃ ha sido asociada con PCOS, IOP y cáncer de ovario. Por tanto, la suplementación adecuada de VD₃ representa una gran oportunidad para el tratamiento de las patologías del ovario.

Fuente: Grzesiak M (2020). Vitamin D₃ action within the ovario - an updated review. Physiological Research 69: 371-378.

Rol del FGF21 en la termorregulación

La capacidad para combatir el estrés del frío es crucial para la supervivencia de los mamíferos. Especialmente en roedores pequeños e infantes humanos,  el tejido adiposo marrón (TAM) y su proteína desacopladora 1 (UCP1) juega un rol importante en el mantenimiento de la temperatura corporal. Cuando la UCP1 es activada, se desacopla la respiración mitocondrial de la producción de ATP, resultando en la disipación directa  de energía oxidativa como calor. La expresión de UCP1 no es exclusiva del TAM, también puede ser reclutada en el tejido adiposo blanco (TAB), clasificado como tejido adiposo beige, a través de varios estímulos como exposición al frío, estimulación β-adrenérgica y varias señales periféricas.  Una de estas señales periféricas es el factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21).

   Está bien documentado que la administración farmacológica de FGF21 mejora los perfiles metabólicos en roedores y humanos disminuyendo la adiposidad, los lípidos circulantes y los niveles de glucosa. Más aún, la administración de FGF21 incrementa el gasto de energía y potencialmente estimula al tejido adiposo beige. El FGF21 endógeno es regulado por la exposición al frío en ratones y múltiples publicaciones indican que también ocurre en humanos.

   El FGF21 y los péptidos relacionados, FGF19 y FGF23, son miembros atípicos de la familia FGF por su rol como factores endocrinos. Después de ser sintetizado y secretado, el FGF21 actúa como una hormona circulante y se une a receptores de FGF y al cofactor β-kloto para formar un complejo ternario, el cual es responsable de la especificidad para FGF21 y es requerido para inducir la transducción de la señal en los tejido blanco. El hígado es considerado como la mayor fuente del FGF21 circulante en ratones adultos. Sin embargo, además del hígado, el FGF21 también es sintetizado en otros tejidos, incluyendo páncreas, músculo esquelético y tejido adiposo. En los últimos años, el sistema nervioso central y el tejido adiposo emergen como órganos blanco claves de la acción del  FGF21 en el metabolismo. Por ejemplo, los efectos sensibilizadores a la acción de la insulina en ratones son regulados primariamente por el tejido adiposo, mientras los efectos sobre el gasto de energía y la pérdida de peso son regulados centralmente. La administración farmacológica de FGF21 en estudios con ratones y humanos induce la expresión de genes termogénicos en TAM y TAB, por ejemplo, Ucp1 y Dio2. La inducción de genes termogénicos puede ser un efecto directo sobre el tejido adiposo así como también un efecto indirecto a través del sistema nervioso central. La administración de FGF21 aumenta la descarga simpática en el tejido adiposo, lo cual a su vez activa la ruta mediada por cAMP que resulta en la expresión de Ucp1. Más aún, la expresión de mARN de Fgf21 es inducida por la estimulación con agonistas β-adrenérgicos (por ejemplo, isoproterenol).

   Un estudio con ratones recién nacidos fue el primero en sugerir un rol endocrino del FGF21 endógeno en la termorregulación. En este estudio, el consumo de leche materna dispara la expresión hepática de Fgf21 en el recién nacido provocando un incremento en los niveles circulantes de FGF21. El incremento en los niveles plasmático de FGF21 es paralelo con la expresión de genes termogénicos en el TAM del recién nacido. Sobre la base de estos resultados, los autores sugieren un eje hígado-FGF21-TAM, en el cual el FGF21 secretado por el hígado, contribuye a la activación de la termogénesis en el TAM para conservar la temperatura durante la vida temprana. Desde entonces, muchos estudios han tratado de explicar el posible rol endocrino del FGF21 endógeno en la exposición al frío en ratones adultos, con resultados contradictorios.  Algunos estudios demuestran que el Fgf21 es regulado al alza en ratones con  la exposición al frío, mientras otros estudios no observan esta inducción.

   Un importante rol del FGF21 circulante  en la inducción de la marronización del TAB durante la aclimatación al frío ha sido demostrado en un estudio reciente. En este estudio, ni la administración central ni periférica de FGF21 inicia la inducción de grasa beige en ratones que carecen de receptores β-adrenérgicos, demostrando que un sistema adrenérgico intacto es necesario para la acción del FGF21. Estos datos sugieren que las señales cerebrales son necesarias para activar al sistema nervioso simpático e inducir la termogénesis en el tejido adiposo. En otro estudio con ratones UCP1 knockout, un modelo que carece de la termogénesis mediada por UCP1,  el TAM es una potencial fuente de FGF21 durante la aclimatación al frío de larga duración. La expresión de genes  así como los ensayos de secreción tisular confirman al TAM, al TAB y al hígado como fuentes de FGF21 circulante en estos ratones.  Por otra parte, varios estudios mencionan que otras fuentes de calor son activadas como alternativa en sitios como el TAB subcutáneo para proteger la temperatura corporal. Consistente con esta observación, la inducción de marronización del TAB subcutáneo por el FGF21  ha sido observada en ratones UCP1-KO. Entonces, la significativa liberación de FGF21 por el TAM no funcional sugiere la posibilidad de una comunicación endocrina entre el TAM y otros tejidos para coordinar la respuesta termogénica sistémica adaptativa en ratones UCP1-KO. Sin embargo, cuando se usaron ratones UCP1-FGF21 KO para consolidar la dependencia de FGF21, el gasto de energía, la marronización del TAB y la defensa de la temperatura corporal durante la exposición al frío de larga duración de los ratones doble KO fueron idénticos a los de su contraparte UCP1-KO. Esta observación sugiere que el incremento en los niveles circulantes de FGF21 en los ratones UCP1-KO no tiene mayor impacto sobre la capacidad termorreguladora. Entonces, es posible que el FGF21 per se no sea requerido para la defensa de la temperatura corporal a pesar de la fuerte inducción de FGF21 en los depósitos de tejido adiposo durante la exposición al frío prolongada.

   Varios estudios destacan al hígado como la fuente del FGF21 circulante en respuesta a la exposición al frío de corta duración. En estos estudios, los ratones FGF21-KO específico de hígado muestran disminución de la temperatura en la exposición al frío de corta duración, mientras los ratones FGF21-KO específico de tejido adiposo no presentan dicha disminución. Los autores sugieren un eje FGF21 hepático-cerebro-TAM con disminución de la actividad del sistema nervioso simpático en el TAM de los  ratones FGF21-KO específico de hígado así como también en los ratones con la señal FGF21 cerebral inhibida farmacológicamente.

   Un tema general en casi todas las publicaciones es la inducción de mARN de Fgf21 en el TAM durante la exposición al frío, indicando un posible rol auto-paracrino del FGF21 cuando los niveles circulantes se mantienen sin cambios. La cascada de señalización inducida para la expresión de Fgf21 es casi idéntica a la encontrada para la regulación de UCP1: activación mediada por cAMP de las proteínas quinasa A y p38 que a su vez activan al factor de transcripción 2 para la transactivación de los promotores de los genes de Ucp1 y Fgf21, lo cual sugiere que el FGF21 adiposo es un efector de la activación nerviosa simpática. Sin embargo, durante la exposición al frío de larga duración, no se reportan diferencias en la expresión de genes termogénicos así como también en la morfología de TAM y TAB subcutáneo de ratones FGF21-KO.

   La restricción de proteínas en la alimentación es un potente inductor de la secreción de FGF21 por el hígado. Una dieta baja en proteínas incrementa la expresión hepática de Fgf21 y los niveles circulantes de FGF21, así como también incrementa el consumo de oxígeno, en comparación con una dieta con contenido adecuado de proteínas. Las dietas bajas en proteínas estimulan el gasto de energía vía expresión de UCP1 inducida por FGF21en el TAB. En línea con esto está la inducción de la expresión del gen de Ucp1 en el TAB subcutáneo, pero no en el TAM, con dietas bajas en proteínas, la cual desaparece en ratones FGF21-KO específico de hígado. Sin embargo, el incremento en los niveles del FGF21 endógeno  en ratones alimentados con dietas bajas en proteínas no tiene efecto sobre la respuesta termogénica aguda al frío, medida como temperatura corporal. Por tanto, aunque el incremento en los niveles circulantes del FGF21 derivado del hígado induce la expresión del gen Ucp1 en el TAB subcutáneo, esto no es requerido para la protección fisiológica contra la exposición  aguda al frío.

   Como se mencionó previamente ni la UCP1 ni el FGF21 son requeridos en la adultez para defender la temperatura corporal de la exposición al frío de larga duración. Un estudio reciente reporta que una temperatura ambiental de 5^oC por varias semanas provoca la marronización independiente de FGF21 del TAB en ratones UCP1-KO. Por otra parte, otro estudio en ratones UCP1-KO coloca  al FGF21 endógeno inducido por la exposición leve al frío como el regulador metabólico primario de la resistencia a la obesidad, posiblemente mediada vía marronización de TAB. Sin embargo, mientras la exposición leve al frio es esencial para disparar la liberación de FGF21 en ratones UCP1-KO, su efecto anti-obesidad solamente se observa en combinación con sobre nutrición en la forma de dietas ricas en grasas. Esto es coherente con la farmacología del FGF21 exógeno, el cual no reduce el peso corporal de ratones delgados, sino solamente en ratones obesos, y parcialmente requiere de la termogénesis independiente de UCP1 para sus efectos metabólicos beneficiosos.

   En conclusión, sobre la base de la asociación del FGF21 endógeno con la expresión de genes termogénesis en el TAM de ratones recién nacidos, las investigaciones han tratado de encontrar un rol del FGF21 para la supervivencia en el frío. Desafortunadamente, los resultados son, en alguna extensión, contradictorios. Por una parte, las observaciones sugieren altos niveles circulantes de FGF21 durante la exposición al frío, mientras, en contraposición,  algunos estudios no reportan cambios y otros reportan niveles disminuidos de FGF21. Cuando analizamos los estudios que reportan incremento en los niveles de FGF21, dos tejidos emergen como potenciales secretores: el TAB y el hígado. A pesar de usar diversas técnicas, los resultados de los estudios siguen siendo contradictorios, revelando un cuadro ambiguo. Sin embargo, a pesar de estas contradicciones sobre   la complejidad de la acción del FGF21 endógeno, algunos investigadores consideran que se puede concluir que no hay un rol crucial de la acción endocrina del FGF21. Por otra parte, un dato común en casi todos los estudios es el incremento de la expresión de mARN de Fgf21 en el TAM durante la exposición al frío, sugiriendo la posibilidad de una señal auto-o paracrina. La literatura actual apoya tanto un impacto indirecto  como un impacto directo del FGF21 sobre el TAB en la respuesta temprana al frío, así como también durante la combinación de exposición leve al frío y composición nutricional. Dada la sensibilidad de la regulación del FGF21 a la composición nutricional de los alimentos y sus pronunciados efectos sobre la marronización de TAB, el impacto del FGF21 sobre la termorregulación durante la exposición leve al frío no puede ser excluido completamente.

Fuente: Hazebroek MK, Kelpert S (2020). Adapting to the cold: a role  for endogenous fibroblast growth factor 21 in thermoregulation? Frontiers in Endocrinology 11:389.

Resistina en metabolismo, inflamación y enfermedad

La resistina, una hormona secretada por el tejido adiposo, resiste la acción de la insulina y altera la homeostasis de la glucosa en roedores. Esto, a su vez, provoca el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). La resistina es un enlace entre  la obesidad visceral y la diabetes. La resistina es una molécula pequeña, rica en cisteína y abundante en el sistema circulatorio. Predominantemente, en el sistema circulatorio, la resistina se encuentra en forma de trímeros y hexámeros, pero los trímeros tienen mayor relevancia funcional. En el ratón, la familia resistina tiene cuatro miembros: RELMα, RELMβ, RELMγ y resistina (RETN). La resistina de ratón tiene un intrón en el extremo 3´ con varios dominios de reconocimiento de factores de transcripción como PPARγ, AP1 y NF-κB. La resistina también ha sido identificada en la inflamación pulmonar en modelos de ratones con asma. La interacción de la resistina con otras proteínas como la heparinasa puede modificar su actividad. La resistina trabaja de manera autocrina, paracrina y endocrina con efectos en una variedad de tipos de células y tejidos.

   La resistina humana posee una secuencia similar a la resistina de ratón y también puede existir en forma oligomérica. En comparación con la contraparte de ratón, el genoma humano solo tiene dos homólogos de la familia resistina, RELMβ y RETN. Aunque hay una secuencia similar, la diferencia en el intrón del extremo 3´entre la resistina humana y la resitina de ratón puede causar variabilidad  funcional y regulación diferencial. Debido a la ausencia de ese  intrón en  humanos, la ruta PPARγ es incapaz de mostrar su efecto. Más aún, la variación conformacional dependiente de concentración que se observa en la resistina humana dirige su acción fisiológica. La resistina humana está involucrada en la secreción de efectores inmunes y maneja varias de sus funciones fisiológicas. Por ejemplo, la secreción de resistina induce al factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y las interleuquinas IL-1β, IL-6, IL-8 e IL-12 que estimulan la respuesta pro-inflamatoria. La resistina también induce la secreción de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1) y la activación del NF-κB.

   El tejido adiposo secreta ácidos grasos libres para satisfacer la demanda de energía. Además de esto, también secreta varios polipéptidos pequeños como leptina, adiponectina y resistina, cuyos niveles están reducidos en la condición obesidad/prediabetes. El síndrome metabólico está relacionado con un incremento en el riesgo de DMT2 y otras enfermedades. DMT2, obesidad, insensibilidad a la insulina y resistina secretada por el tejido adiposo están interconectadas. Los ratones con obesidad genética o inducida por dieta rica en grasas muestran un nivel alto de resistina en plasma. El tratamiento con el antidiabético rosiglitazone disminuye el nivel de resistina en plasma. Por otra parte, la inmunoneutralización de resistina o su regulación a la baja restaura la sensibilidad a la insulina o mejora la homeostasis de la glucosa. Estas piezas de evidencia demuestran la asociación directa de la resistina con la DMT2 inducida por obesidad en ratones.

   Varios estudios en modelos de roedores indican una asociación de la resistina con el síndrome metabólico. Los ratones transgénicos que expresan resistina humana exclusivamente muestran una inflamación acelerada del tejido adiposo, aumento de la lipólisis y acumulación de ácidos grasos contribuyendo a incrementar la resistencia a la insulina. Esta observación enfatiza que la resistina humana causa inflamación y contribuye a la resistencia a la insulina, posiblemente usando un mecanismo diferente. La resistina humana está entre los reguladores de la acción inflamatoria en macrófagos, PBMC y células estrelladas hepáticas. Cuando estas células son estimuladas con resistina humana producen TNF-α, IL-6, IL-12 y MCP-1 a través de una ruta mediada por NF-κB. La expresión de resistina humana es alta durante las condiciones patológicas de inflamación. El nivel circulante de resistina se correlaciona positivamente con biomarcadores inflamatorios y fibrinolíticos como CRP, TNF-α e IL-6 en DMT2, artritis reumatoidea, enfermedad renal crónica, sepsis y ateroesclerosis coronaria, mientras el nivel resistina en plasma está asociado con la severidad de la enfermedad en casos de sepsis y pancreatitis. Los estudios en roedores también demuestran el rol de la resistina humana en la inflamación. Por otra parte, la resistina humana también atenúa las rutas inflamatorias e inmunológicas de algunos tipos de células inmunes. Por ejemplo, en las células dendríticas, la ruta pro-inflamatoria es suprimida por la resistina, la cual también disminuye la respuesta inmune mediada por células T. 

   La resistina humana compite por la unión al  TLR4 con los lipopolisacáridos (LPS), por lo que inicialmente se consideró que el TLR4 era el receptor para la resistina formando homodímeros o heterodímeros con otro TLR. Otro estudio sugiere que una isoforma de la decorina podría ser receptor para resistina en células progenitoras adiposas. Sin embargo, un estudio reciente identifica a la proteína asociada a adenilato ciclasa-1 (CAP-1) como receptor de la resistina humana. La parte central de la CAP-1 tiene un dominio de homología Scr rico en prolina que interactúa con la resistina. Entonces, el receptor CAP-1 participa en la transducción de la señal para la respuesta inflamatoria mediada por resistina extracelular o circulante. La unión de la resistina a CAP-1 regula al alza la expresión de NF-κB, cAMP y proteína quinasa A, induciendo la respuesta pro-inflamatoria. La resistina afecta la regulación al alza y la estabilización del mARN de citoquinas y quimioquinas para aumentar su secreción.

   El estrés celular restringe la ruta secretora de resistina e incrementa la carga de proteínas no plegadas en el retículo endoplásmico (RE). Esto es crítico para la supervivencia celular. La carga de proteínas no plegadas  activa la respuesta de estas proteínas y detiene la secreción de resistina. En estas condiciones, se detiene la síntesis de proteínas en general pero incrementa la concentración de proteínas chaperonas en el RE. El incremento de la carga de resistina en el RE desarrolla una función como chaperona, rescata a las células del estrés y eventualmente contribuye a la decisión celular de supervivencia o muerte celular programada. La resistina tiene varias características  inusuales que la convierten en una molécula similar a chaperona en la biología del estrés celular.

   Los estudios sobre la resistina humana demuestran su potencial para formar oligómeros y su tendencia a formar  agregados a  través de enlaces disulfuro intermoleculares. De acuerdo con los parámetros biofísicos, la resistina humana es resistente al calor y a los desnaturalizantes químicos como urea y SDS. La resistina humana protege a otras proteínas del shock térmico, restaura su actividad funcional y rescata bacterias del shock  térmico, la cual es una característica de cualquier proteína con actividad similar a chaperona. Por otra parte, la sobre expresión de resistina humana previene el estrés RE y la apoptosis. La resistina humana participa en el mecanismo de estrés celular y trabaja como una molécula similar a chaperona para ayudar a las células a superar el estrés.

   La resistina también está asociada a enfermedades cardiovasculares (ECV), ateroesclerosis, artritis, hipertensión arterial y varios canceres. Particularmente en ECV, estudios recientes reportan asociación de la resistina con enfermedad ateroesclerótica coronaria, enfermedades arteriales periféricas, choque isquémico e insuficiencia cardíaca congestiva. La resistina está asociada positivamente con desórdenes metabólicos e incrementa la calcificación de las arterias coronarias, una medida cuantitativa de ateroesclerosis. En los pacientes con ECV, el nivel plasmático  de resistina se mantiene significativamente alto y puede servir como biomarcador. La actividad física disminuye significativamente los niveles de resistina y tiene un efecto preventivo sobre la inflamación y las enfermedades cardíacas. 

   La resistina plasmática ha sido asociada con cáncer gástrico, cáncer de mama, cáncer colorectal, cáncer de endometrio y cáncer esofágico de células escamosas. La resistina plasmática se relaciona inversamente con el riesgo de cáncer de mama en mujeres premenopáusicas, lo cual es contrario a la condición postmenopáusica. Las enfermedades inflamatorias autoinmunes, artritis reumatoidea y lupus eritematoso sistémico, han sido evaluadas por su asociación con los niveles plasmáticos de resistina. La artritis reumatoidea tiene una fuerte correlación con el nivel plasmático de resistina,  lo que no ocurre con el lupus eritematoso. La resistina también tiene un potencial para servir como biomarcador para condiciones patológicas y detectar el estatus de los resultados del tratamiento. Por ejemplo, los niveles de resistina se correlacionan positivamente con el inicio de la tuberculosis, y durante el tratamiento los niveles de resistina se correlacionan negativamente con el incremento de peso corporal.

   En conclusión, la resistina es una pequeña proteína con una estructura multimérica extremadamente estable  que tiene un rol pleiotrópico en roedores y humanos. Hay una significativa variación en la fuente de secreción y la diversidad de funciones de la resistina. La diferencia entre la resistina humana y la de roedores está a nivel de gen,  estructura, regulación, sitio de expresión de la proteína y funciones. En el ratón, la  resistina es resistente a la acción de la insulina y contribuye a la diabetes mellitus tipo 2, mientras en humanos juega un rol en la inflamación y también funciona como una pequeña chaperona accesoria. Actualmente, la investigación en el área identifica un rol significativo de la  resistina en la biología del estrés y como biomarcador en para evaluar el estatus de enfermedades y los resultados del tratamiento.

Fuente: Tripathi D et al (2020). Resistin in metabolism, inflammation, and disease. FEBS Journal 287: 3141-3149.

Roles emergentes de las mioquinas

Las mioquinas son definidas como citoquinas y otros péptidos que son producidos, expresados y liberados por fibras musculares esqueléticas  y ejercen efectos autocrinos, paracrinos y endocrinos. Las mioquinas median la comunicación entre los músculos esqueléticos y otros órganos, incluyendo cerebro, tejido adiposo, hueso, hígado, intestino, páncreas, lecho vascular y piel, así como también en el mismo músculo que las produce. Hasta hoy, han sido identificadas más de 650 mioquinas, aunque la función biológica ha sido descrita solamente para el 5% de todas las mioquinas conocidas. Algunas mioquinas son responsables de mediar el aporte de energía en relación con el ejercicio. Las mioquinas también están involucradas en la proliferación, diferenciación y regeneración del músculo independiente de ejercicio. Durante el ejercicio, las mioquinas median la interacción del músculo con otros órganos. Adicionalmente, algunas mioquinas tienen efectos anti-cáncer.  

   Algunas mioquinas como miostatina, decorina, interleuquina 6 (IL-6) y factor inhibidor de leucemia (LIF) ejercen su efecto en el mismo músculo esquelético y están involucradas en la regulación de la masa muscular. La miostatina, el primer factor derivado del músculo considerado como mioquina, es miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y regula negativamente la miogénesis de una manera autocrina. La decorina es una mioquina regulada por el ejercicio y actúa como antagonista de la miostatina. Los niveles circulantes de decorina aumentan en respuesta al ejercicio en humanos mientras el entrenamiento al ejercicio reduce los niveles de miostatina en musculo y sangre. La citoquina IL-6 juega un rol importante en la miogénesis. La IL-6 producida por los miotubos estimula la proliferación celular de una manera paracrina. El  LIF es miembro de la superfamilia de IL-6 y tiene múltiples funciones biológicas. El LIF estimula la proliferación de células satélites. IL-6 y LIF activan la señal mTORC1 en los miotubos.

   La IL-6 también trabaja de manera paracrina ejerciendo efectos metabólicos en el músculo. Está bien documentado que la IL-6 incrementa la captación basal de glucosa  y la translocación del transportador de glucosa GLUT4. Adicionalmente, la IL-6 incrementa la captación de glucosa estimulada por insulina en humanos sanos. El efecto de la IL-6 sobre la captación de glucosa in vitro es mediado por la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Varios estudios han descrito que la IL-6 puede aumentar la oxidación de ácidos grasos en el músculo vía activación de la AMPK. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) también es expresado en músculos esqueléticos humanos, pero no es liberado a la circulación. El BDNF es una mioquina capaz de aumentar la activación de  AMPK y, por tanto, la oxidación de lípidos de una manera autocrina y paracrina. Varios estudios han identificado a la musclina como un factor inducido por el ejercicio que promueve la biogénesis mitocondrial en músculo esquelético de ratones. La evidencia reciente demuestra que la musclina es capaz de abolir la atrofia muscular relacionada con cáncer.

   El ejercicio físico   tiene efectos positivos sobre la función cognitiva y la salud cerebral, disminuye el riesgo de demencia y juega un rol en el tratamiento de la enfermedad. En general, la actividad física disminuye la tasa de declive cognitivo en personas sanas y en personas con desórdenes neurodegenerativos. Más aún, el ejercicio físico tiene un impacto positivo sobre el estrés, la ansiedad y la depresión. Múltiples estudios demuestran que un estilo de vida activo está asociado con el aprendizaje, la memoria, las funciones ejecutivas, el lenguaje y la inteligencia. La actividad física también tiene efectos beneficiosos sobre el apetito y el sueño. El ejercicio influye sobre el hipocampo más que sobre cualquier otra parte del cerebro. Los estudios en roedores y humanos demuestran que el ejercicio incrementa el volumen del hipocampo y el flujo sanguíneo en esta parte del cerebro. En particular, el ejercicio influye en la neurogénesis en el girus dentado e incrementa la plasticidad sináptica. El hallazgo que la contracción muscular es “sensada” por el cerebro sugiere que factores periféricos inducidos por el ejercicio pueden estar involucrados en la interacción entre los músculos en actividad y la función cerebral.

   Los hallazgos recientes sugieren la existencia de un asa endocrina músculo-cerebro, la cual al menos en parte, puede ser mediada por señales mioquinas. Otros posibles mediadores incluyen metabolitos, ARN no codificantes, respuestas hormonales y enzimas musculares con impacto sobre compuestos circulantes. En este contexto, el BDNF juega un rol dominante mediando los efectos del ejercicio sobre el hipocampo. Los estudios en humanos demuestran que el BDNF es liberado por el cerebro durante el ejercicio. El BDNF es un factor de crecimiento para el hipocampo y está involucrado, por ejemplo, en la supervivencia celular y el aprendizaje. Otros estudios proponen que las mioquinas irisina y catepsina B (CTSB) pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y provocar un incremento en la expresión BDNF en el hipocampo y  estimular la neurogénesis. La irisina es una mioquina dependiente de PGC-1α conocida por su efecto “marronizante” sobre el tejido adiposo blanco. Cuando la irisina es sobre expresada en neuronas corticales primarias, provoca un incremento en la expresión de BDNF. El ejercicio incrementa la expresión de CTSB en musculo y plasma de ratones, monos y humanos.

   Los niveles elevados de IL-6 acompañan a la obesidad y la diabetes tipo 2. Sin embargo, la IL-6 también tiene efectos metabólicos beneficiosos. Los estudios en humanos demuestran que los niveles fisiológicos de IL-6 tienen muchos efectos positivos, incluyendo un aumento de la captación de glucosa estimulada por insulina, la lipólisis y la oxidación de lípidos. La IL-6 también retarda el vaciamiento gástrico y ejerce efectos sobre el control de la glucosa postprandial. Durante el trabajo muscular, la IL-6 es producida por el músculo esquelético y liberada en la sangre. La liberación de IL-6 provoca un aumento exponencial de su concentración circulante en humanos. Las altas concentraciones sistémicas de IL-6 pueden pasar la BHE y ejercer efectos centrales sobre el apetito. La IL-6 derivada del músculo esquelético,  inducida por el ejercicio de larga duración y alta intensidad, puede inhibir el apetito.

   Las mioquinas están involucradas en la regulación del metabolismo de lípidos en relación con el ejercicio y la evidencia reciente sugiere que algunas mioquinas también tienen la capacidad para inducir la marronización del tejido adiposo blanco (TAB).  Los estudios en roedores demuestran que la IL-6 puede aumentar la lipólisis y la oxidación de grasas a través de un mecanismo que involucra la activación de la AMPK. El ejercicio provoca una reducción de la masa de tejido adiposo visceral, un efecto que es abolido por el bloqueo del receptor de IL-6. El bloqueo del receptor de IL-6 también causa la abolición de la pérdida, inducida por ejercicio, de la grasa cardíaca.

   La irisina es una mioquina con capacidad para “marronizar” el TAB en ratones. La expresión de PGC-1α en el músculo esquelético estimula un incremento de FNDC5 en la membrana, la cual es clivada y secretada como irisina. Los estudios demuestran que la irisina estimula la expresión de la proteína desacoplaadora 1 (UCP1) en el tejido adiposo marrón (TAM). Otra mioquina  con efectos marronizantes es la proteína similar a meteorina (Metrnl), un factor circulante derivado del músculo esquelético inducido después del ejercicio. La Metrnl estimula la expresión de genes asociados con la termogénesis en el tejido adiposo beige y también mejora la tolerancia a la glucosa y estimula el gasto de energía. Durante el ejercicio, hay otros factores circulantes con potencial para inducir la marronización como el ácido β-aminoisobutírico, no clasificado como mioquina pero secretado por los miocitos. Más aún, el ácido β-aminoisobutírico tiene efectos marronizantes sobre los adipocitos humanos. Adicionalmente, dos hepatoquinas juegan un rol en la marronización del TAB inducida por el ejercicio. El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) y la folistatina son liberados por el hígado humano durante el ejercicio y su liberación es controlada por la relación glucagón/insulina. Existe evidencia que el FGF21 y la folistatina pueden inducir la marronización de células del TAB.

   El músculo esquelético y el hueso están íntimamente relacionados durante el crecimiento y desarrollo y el desuso y/o atrofia muscular resulta en osteoporosis. Los estudios en ratones demuestran que la inhibición de la  miostatina provoca un incremento en la masa ósea. La miostatina reduce la formación de osteoclastos y la destrucción ósea. Entonces, mientras la miostatina es un regulador negativo del hueso, es un regulador positivo de la resorción ósea. El factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) tiene un efecto positivo sobre la formación de hueso. El IGF-1 derivado del músculo esquelético puede actuar sobre los osteoblastos que expresan el receptor de IGF-1 y promover la formación de hueso. La osteoglicina es una mioquina que inhibe la migración de mioblastos durante la miogénesis. Otras mioquinas afectan positivamente (IGF-2, IL-15) o negativamente (TGF-β) el metabolismo óseo.

   Para mantener la homeostasis de la glucosa durante el ejercicio, la captación de glucosa en el músculo esquelético es acompañada por un incremento en la producción hepática de glucosa. Los mediadores de la producción endógena de glucosa incluyen un incremento en la relación glucagón/insulina en la circulación porta, adrenalina y noradrenalina, pero estos factores solos no pueden satisfacer el rápido incremento en la producción de glucosa. Las células musculares son capaces de producir un componente humoral que contribuye a la producción hepática de glucosa. La IL-6 derivada del músculo esquelético juega un rol en la producción hepática de glucosa durante el ejercicio en humanos. Adicionalmente, las elevaciones agudas de IL-6 estimulan la secreción de GLP-1 en las células L del intestino y las células β pancreáticas, lo cual aumenta la secreción de insulina. Este hallazgo sugiere que la IL-6 está involucrada en un asa endocrina que protege contra las alteraciones de la homeostasis de la glucosa. Más aún, la IL-6 retarda el vaciamiento gástrico, el regulador más significativo de la glucemia postprandial. Por otra parte, estudios recientes indican las fibras musculares tipo I y tipo II impactan diferencialmente la secreción de insulina en la diabetes tipo 2, a través de la secreción de mioquinas específicas. Mientras el TNF-α puede inhibir indirectamente la función de las células β y la IL-1β está involucrada en el daño de las células β, La IL-6 regula positivamente la masa de células β estimulando la proliferación celular y previniendo la apoptosis inducida por estrés metabólico. Por tanto, el incremento en la producción de IL-6 inducido por el ejercicio puede estar involucrado en la protección de la masa y función de células β pancreáticas.

   El envejecimiento está asociado con numerosas alteraciones, incluyendo cambios en la piel. El ejercicio mejora los cambios en la piel asociados con la edad en ratones y humanos. El ejercicio regula la expresión muscular de IL-15 a través de la AMPK. La eliminación de la AMPK muscular provoca debilitamiento de las estructuras de la piel, mientras las inyecciones de IL-15 reproducen algunos de los efectos antienvejecimiento del ejercicio. Este hallazgo apoya la idea que el ejercicio retarda el envejecimiento de la piel a través de un mecanismo que involucra a la IL-15 derivada del músculo esquelético.

   Durante el ejercicio, los músculos trabajan como un órgano inmunorregulador con impacto sobre el tráfico de leucocitos y la inflamación. Durante el ejercicio, leucocitos y neutrófilos  son movilizados a la circulación sanguínea. Con el ejercicio de alta intensidad y de larga duración, la concentración de linfocitos cae por debajo de los valores de pre-ejercicio mientras el número de neutrófilos continua aumentando.  El efecto del ejercicio agudo sobre linfocitos y neutrófilos es mediado por la adrenalina, pero la reducción post-ejercicio en el número de linfocitos y el continuo incremento en el número de neutrófilos son mediados por la adrenalina y el cortisol. Hay algunas indicaciones que el aumento del cortisol inducido por el ejercicio es mediado por IL-6. Por otra parte, en humanos, el ejercicio puede inducir efectos anti-inflamatorios. El incremento agudo  de IL-6 inducido por el ejercicio estimula un ambiente anti-inflamatorio sistémico. La IL-6 promueve un incremento en la producción de las  citoquinas anti-inflamatorias, antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) e IL-10. El IL-1ra inhibe la transducción de la señal IL-1β y la IL-10 inhibe la síntesis de TNF-α. Los efectos anti-inflamatorios de larga duración inducidos por el ejercicio son facilitados a través de la reducción de la grasa abdominal. La carencia de ejercicio provoca la acumulación de grasa visceral y por consiguiente una red de enfermedades crónicas. El ejercicio al disminuir la masa grasa visceral y cardíaca disminuye las moléculas inflamatorias a través de un mecanismo que involucra un incremento de IL-6.

   Los estudios epidemiológicos sugieren que la actividad física reduce el riesgo de al menos 13 tipos diferentes de cáncer. Las personas que son físicamente activas después del diagnóstico de cáncer de próstata,  cáncer colorectal y cáncer de mama tienen una mayor tasa de supervivencia que las personas físicamente inactivas que sufren de los mismos tipos de cáncer. Es obvio que muchos canceres son acompañados por inflamación crónica de bajo grado sistémica y que tal inflamación puede manejar la progresión del tumor. Por tanto, el efecto anti-inflamatorio del entrenamiento físico puede mediar algunos de los efectos protectores del ejercicio sobre el desarrollo del cáncer. Los hallazgos en ratones indican que la IL-6 puede tener un rol en la mediación de los efectos anti-cáncer. Adicionalmente, varios estudios han demostrado un potencial rol de otras mioquinas incluyendo oncostatina M, irisina y SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) en la supresión del crecimiento del cáncer de mama y colon.

   En conclusión, el músculo esquelético produce y secreta cientos de mioquinas que ejercen su efecto de manera autocrina, paracrina o endocrina. Los avances recientes demuestran que el músculo esquelético produce mioquinas en respuesta al ejercicio, lo cual permite la comunicación entre el músculo y otros órganos, incluyendo cerebro, tejido adiposo, hueso, hígado, intestino, páncreas, vasos sanguíneos y piel, así como comunicación en el mismo músculo. Aunque solo para unas pocas mioquinas se conoce una función específica en humanos, se ha identificado que los roles biológicos de las mioquinas incluyen efectos sobre, por ejemplo, la cognición, el metabolismo de glucosa y lípidos, la marronización del tejido adiposo blanco, la formación de hueso, la función de células endoteliales, la estructura de la piel y el crecimiento tumoral. Esto sugiere que las mioquinas pueden ser biomarcadores útiles para monitorear la cantidad, intensidad y modo de ejercicio que es suficiente para inducir respuestas fisiológicas y metabólicas específicas en personas con, por ejemplo, cáncer, diabetes o enfermedades neurodegenerativas.  

Fuente: Krogh Severinsen MC, Pedersen BK (2020). Muscle-organ crosstalk: the emerging roles of myokines. Endocrine Reviews 41: 594-609.