Roles emergentes de las mioquinas

Las mioquinas son definidas como citoquinas y otros péptidos que son producidos, expresados y liberados por fibras musculares esqueléticas  y ejercen efectos autocrinos, paracrinos y endocrinos. Las mioquinas median la comunicación entre los músculos esqueléticos y otros órganos, incluyendo cerebro, tejido adiposo, hueso, hígado, intestino, páncreas, lecho vascular y piel, así como también en el mismo músculo que las produce. Hasta hoy, han sido identificadas más de 650 mioquinas, aunque la función biológica ha sido descrita solamente para el 5% de todas las mioquinas conocidas. Algunas mioquinas son responsables de mediar el aporte de energía en relación con el ejercicio. Las mioquinas también están involucradas en la proliferación, diferenciación y regeneración del músculo independiente de ejercicio. Durante el ejercicio, las mioquinas median la interacción del músculo con otros órganos. Adicionalmente, algunas mioquinas tienen efectos anti-cáncer.  

   Algunas mioquinas como miostatina, decorina, interleuquina 6 (IL-6) y factor inhibidor de leucemia (LIF) ejercen su efecto en el mismo músculo esquelético y están involucradas en la regulación de la masa muscular. La miostatina, el primer factor derivado del músculo considerado como mioquina, es miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-β (TGF-β) y regula negativamente la miogénesis de una manera autocrina. La decorina es una mioquina regulada por el ejercicio y actúa como antagonista de la miostatina. Los niveles circulantes de decorina aumentan en respuesta al ejercicio en humanos mientras el entrenamiento al ejercicio reduce los niveles de miostatina en musculo y sangre. La citoquina IL-6 juega un rol importante en la miogénesis. La IL-6 producida por los miotubos estimula la proliferación celular de una manera paracrina. El  LIF es miembro de la superfamilia de IL-6 y tiene múltiples funciones biológicas. El LIF estimula la proliferación de células satélites. IL-6 y LIF activan la señal mTORC1 en los miotubos.

   La IL-6 también trabaja de manera paracrina ejerciendo efectos metabólicos en el músculo. Está bien documentado que la IL-6 incrementa la captación basal de glucosa  y la translocación del transportador de glucosa GLUT4. Adicionalmente, la IL-6 incrementa la captación de glucosa estimulada por insulina en humanos sanos. El efecto de la IL-6 sobre la captación de glucosa in vitro es mediado por la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). Varios estudios han descrito que la IL-6 puede aumentar la oxidación de ácidos grasos en el músculo vía activación de la AMPK. El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) también es expresado en músculos esqueléticos humanos, pero no es liberado a la circulación. El BDNF es una mioquina capaz de aumentar la activación de  AMPK y, por tanto, la oxidación de lípidos de una manera autocrina y paracrina. Varios estudios han identificado a la musclina como un factor inducido por el ejercicio que promueve la biogénesis mitocondrial en músculo esquelético de ratones. La evidencia reciente demuestra que la musclina es capaz de abolir la atrofia muscular relacionada con cáncer.

   El ejercicio físico   tiene efectos positivos sobre la función cognitiva y la salud cerebral, disminuye el riesgo de demencia y juega un rol en el tratamiento de la enfermedad. En general, la actividad física disminuye la tasa de declive cognitivo en personas sanas y en personas con desórdenes neurodegenerativos. Más aún, el ejercicio físico tiene un impacto positivo sobre el estrés, la ansiedad y la depresión. Múltiples estudios demuestran que un estilo de vida activo está asociado con el aprendizaje, la memoria, las funciones ejecutivas, el lenguaje y la inteligencia. La actividad física también tiene efectos beneficiosos sobre el apetito y el sueño. El ejercicio influye sobre el hipocampo más que sobre cualquier otra parte del cerebro. Los estudios en roedores y humanos demuestran que el ejercicio incrementa el volumen del hipocampo y el flujo sanguíneo en esta parte del cerebro. En particular, el ejercicio influye en la neurogénesis en el girus dentado e incrementa la plasticidad sináptica. El hallazgo que la contracción muscular es “sensada” por el cerebro sugiere que factores periféricos inducidos por el ejercicio pueden estar involucrados en la interacción entre los músculos en actividad y la función cerebral.

   Los hallazgos recientes sugieren la existencia de un asa endocrina músculo-cerebro, la cual al menos en parte, puede ser mediada por señales mioquinas. Otros posibles mediadores incluyen metabolitos, ARN no codificantes, respuestas hormonales y enzimas musculares con impacto sobre compuestos circulantes. En este contexto, el BDNF juega un rol dominante mediando los efectos del ejercicio sobre el hipocampo. Los estudios en humanos demuestran que el BDNF es liberado por el cerebro durante el ejercicio. El BDNF es un factor de crecimiento para el hipocampo y está involucrado, por ejemplo, en la supervivencia celular y el aprendizaje. Otros estudios proponen que las mioquinas irisina y catepsina B (CTSB) pueden atravesar la barrera hematoencefálica (BHE) y provocar un incremento en la expresión BDNF en el hipocampo y  estimular la neurogénesis. La irisina es una mioquina dependiente de PGC-1α conocida por su efecto “marronizante” sobre el tejido adiposo blanco. Cuando la irisina es sobre expresada en neuronas corticales primarias, provoca un incremento en la expresión de BDNF. El ejercicio incrementa la expresión de CTSB en musculo y plasma de ratones, monos y humanos.

   Los niveles elevados de IL-6 acompañan a la obesidad y la diabetes tipo 2. Sin embargo, la IL-6 también tiene efectos metabólicos beneficiosos. Los estudios en humanos demuestran que los niveles fisiológicos de IL-6 tienen muchos efectos positivos, incluyendo un aumento de la captación de glucosa estimulada por insulina, la lipólisis y la oxidación de lípidos. La IL-6 también retarda el vaciamiento gástrico y ejerce efectos sobre el control de la glucosa postprandial. Durante el trabajo muscular, la IL-6 es producida por el músculo esquelético y liberada en la sangre. La liberación de IL-6 provoca un aumento exponencial de su concentración circulante en humanos. Las altas concentraciones sistémicas de IL-6 pueden pasar la BHE y ejercer efectos centrales sobre el apetito. La IL-6 derivada del músculo esquelético,  inducida por el ejercicio de larga duración y alta intensidad, puede inhibir el apetito.

   Las mioquinas están involucradas en la regulación del metabolismo de lípidos en relación con el ejercicio y la evidencia reciente sugiere que algunas mioquinas también tienen la capacidad para inducir la marronización del tejido adiposo blanco (TAB).  Los estudios en roedores demuestran que la IL-6 puede aumentar la lipólisis y la oxidación de grasas a través de un mecanismo que involucra la activación de la AMPK. El ejercicio provoca una reducción de la masa de tejido adiposo visceral, un efecto que es abolido por el bloqueo del receptor de IL-6. El bloqueo del receptor de IL-6 también causa la abolición de la pérdida, inducida por ejercicio, de la grasa cardíaca.

   La irisina es una mioquina con capacidad para “marronizar” el TAB en ratones. La expresión de PGC-1α en el músculo esquelético estimula un incremento de FNDC5 en la membrana, la cual es clivada y secretada como irisina. Los estudios demuestran que la irisina estimula la expresión de la proteína desacoplaadora 1 (UCP1) en el tejido adiposo marrón (TAM). Otra mioquina  con efectos marronizantes es la proteína similar a meteorina (Metrnl), un factor circulante derivado del músculo esquelético inducido después del ejercicio. La Metrnl estimula la expresión de genes asociados con la termogénesis en el tejido adiposo beige y también mejora la tolerancia a la glucosa y estimula el gasto de energía. Durante el ejercicio, hay otros factores circulantes con potencial para inducir la marronización como el ácido β-aminoisobutírico, no clasificado como mioquina pero secretado por los miocitos. Más aún, el ácido β-aminoisobutírico tiene efectos marronizantes sobre los adipocitos humanos. Adicionalmente, dos hepatoquinas juegan un rol en la marronización del TAB inducida por el ejercicio. El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) y la folistatina son liberados por el hígado humano durante el ejercicio y su liberación es controlada por la relación glucagón/insulina. Existe evidencia que el FGF21 y la folistatina pueden inducir la marronización de células del TAB.

   El músculo esquelético y el hueso están íntimamente relacionados durante el crecimiento y desarrollo y el desuso y/o atrofia muscular resulta en osteoporosis. Los estudios en ratones demuestran que la inhibición de la  miostatina provoca un incremento en la masa ósea. La miostatina reduce la formación de osteoclastos y la destrucción ósea. Entonces, mientras la miostatina es un regulador negativo del hueso, es un regulador positivo de la resorción ósea. El factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) tiene un efecto positivo sobre la formación de hueso. El IGF-1 derivado del músculo esquelético puede actuar sobre los osteoblastos que expresan el receptor de IGF-1 y promover la formación de hueso. La osteoglicina es una mioquina que inhibe la migración de mioblastos durante la miogénesis. Otras mioquinas afectan positivamente (IGF-2, IL-15) o negativamente (TGF-β) el metabolismo óseo.

   Para mantener la homeostasis de la glucosa durante el ejercicio, la captación de glucosa en el músculo esquelético es acompañada por un incremento en la producción hepática de glucosa. Los mediadores de la producción endógena de glucosa incluyen un incremento en la relación glucagón/insulina en la circulación porta, adrenalina y noradrenalina, pero estos factores solos no pueden satisfacer el rápido incremento en la producción de glucosa. Las células musculares son capaces de producir un componente humoral que contribuye a la producción hepática de glucosa. La IL-6 derivada del músculo esquelético juega un rol en la producción hepática de glucosa durante el ejercicio en humanos. Adicionalmente, las elevaciones agudas de IL-6 estimulan la secreción de GLP-1 en las células L del intestino y las células β pancreáticas, lo cual aumenta la secreción de insulina. Este hallazgo sugiere que la IL-6 está involucrada en un asa endocrina que protege contra las alteraciones de la homeostasis de la glucosa. Más aún, la IL-6 retarda el vaciamiento gástrico, el regulador más significativo de la glucemia postprandial. Por otra parte, estudios recientes indican las fibras musculares tipo I y tipo II impactan diferencialmente la secreción de insulina en la diabetes tipo 2, a través de la secreción de mioquinas específicas. Mientras el TNF-α puede inhibir indirectamente la función de las células β y la IL-1β está involucrada en el daño de las células β, La IL-6 regula positivamente la masa de células β estimulando la proliferación celular y previniendo la apoptosis inducida por estrés metabólico. Por tanto, el incremento en la producción de IL-6 inducido por el ejercicio puede estar involucrado en la protección de la masa y función de células β pancreáticas.

   El envejecimiento está asociado con numerosas alteraciones, incluyendo cambios en la piel. El ejercicio mejora los cambios en la piel asociados con la edad en ratones y humanos. El ejercicio regula la expresión muscular de IL-15 a través de la AMPK. La eliminación de la AMPK muscular provoca debilitamiento de las estructuras de la piel, mientras las inyecciones de IL-15 reproducen algunos de los efectos antienvejecimiento del ejercicio. Este hallazgo apoya la idea que el ejercicio retarda el envejecimiento de la piel a través de un mecanismo que involucra a la IL-15 derivada del músculo esquelético.

   Durante el ejercicio, los músculos trabajan como un órgano inmunorregulador con impacto sobre el tráfico de leucocitos y la inflamación. Durante el ejercicio, leucocitos y neutrófilos  son movilizados a la circulación sanguínea. Con el ejercicio de alta intensidad y de larga duración, la concentración de linfocitos cae por debajo de los valores de pre-ejercicio mientras el número de neutrófilos continua aumentando.  El efecto del ejercicio agudo sobre linfocitos y neutrófilos es mediado por la adrenalina, pero la reducción post-ejercicio en el número de linfocitos y el continuo incremento en el número de neutrófilos son mediados por la adrenalina y el cortisol. Hay algunas indicaciones que el aumento del cortisol inducido por el ejercicio es mediado por IL-6. Por otra parte, en humanos, el ejercicio puede inducir efectos anti-inflamatorios. El incremento agudo  de IL-6 inducido por el ejercicio estimula un ambiente anti-inflamatorio sistémico. La IL-6 promueve un incremento en la producción de las  citoquinas anti-inflamatorias, antagonista del receptor de IL-1 (IL-1ra) e IL-10. El IL-1ra inhibe la transducción de la señal IL-1β y la IL-10 inhibe la síntesis de TNF-α. Los efectos anti-inflamatorios de larga duración inducidos por el ejercicio son facilitados a través de la reducción de la grasa abdominal. La carencia de ejercicio provoca la acumulación de grasa visceral y por consiguiente una red de enfermedades crónicas. El ejercicio al disminuir la masa grasa visceral y cardíaca disminuye las moléculas inflamatorias a través de un mecanismo que involucra un incremento de IL-6.

   Los estudios epidemiológicos sugieren que la actividad física reduce el riesgo de al menos 13 tipos diferentes de cáncer. Las personas que son físicamente activas después del diagnóstico de cáncer de próstata,  cáncer colorectal y cáncer de mama tienen una mayor tasa de supervivencia que las personas físicamente inactivas que sufren de los mismos tipos de cáncer. Es obvio que muchos canceres son acompañados por inflamación crónica de bajo grado sistémica y que tal inflamación puede manejar la progresión del tumor. Por tanto, el efecto anti-inflamatorio del entrenamiento físico puede mediar algunos de los efectos protectores del ejercicio sobre el desarrollo del cáncer. Los hallazgos en ratones indican que la IL-6 puede tener un rol en la mediación de los efectos anti-cáncer. Adicionalmente, varios estudios han demostrado un potencial rol de otras mioquinas incluyendo oncostatina M, irisina y SPARC (secreted protein acidic and rich in cysteine) en la supresión del crecimiento del cáncer de mama y colon.

   En conclusión, el músculo esquelético produce y secreta cientos de mioquinas que ejercen su efecto de manera autocrina, paracrina o endocrina. Los avances recientes demuestran que el músculo esquelético produce mioquinas en respuesta al ejercicio, lo cual permite la comunicación entre el músculo y otros órganos, incluyendo cerebro, tejido adiposo, hueso, hígado, intestino, páncreas, vasos sanguíneos y piel, así como comunicación en el mismo músculo. Aunque solo para unas pocas mioquinas se conoce una función específica en humanos, se ha identificado que los roles biológicos de las mioquinas incluyen efectos sobre, por ejemplo, la cognición, el metabolismo de glucosa y lípidos, la marronización del tejido adiposo blanco, la formación de hueso, la función de células endoteliales, la estructura de la piel y el crecimiento tumoral. Esto sugiere que las mioquinas pueden ser biomarcadores útiles para monitorear la cantidad, intensidad y modo de ejercicio que es suficiente para inducir respuestas fisiológicas y metabólicas específicas en personas con, por ejemplo, cáncer, diabetes o enfermedades neurodegenerativas.  

Fuente: Krogh Severinsen MC, Pedersen BK (2020). Muscle-organ crosstalk: the emerging roles of myokines. Endocrine Reviews 41: 594-609.