Rol del sistema CRH en la neurobiología de la adicción

El sistema CRH esta compuesto por (i) la hormona liberadora de corticotropina (CRH), (ii) las urocortinas  (Ucn 1, Ucn 2, Ucn 3), estructuralmente relacionadas con la CRH, y (iii) los receptores  acoplados a proteína G, CRH₁ y CRH₂.  La CRH se une  a  los receptores CRH₁ y CRH₂ con alta y moderada potencia, respectivamente. La Ucn 1 es un agonista de alta afinidad de ambos receptores, mientras Ucn 2 y Ucn 3 son agonistas selectivos del receptor CRH₂. La CRH inicia la respuesta neuroendocrina  al estrés del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA), uniéndose a los receptores CRH₁ en la hipófisis anterior después de su liberación en la circulación porta. Sin embargo, es conocido que los receptores CRH₁  están ampliamente distribuidos  en otras regiones cerebrales que responden al estrés, incluyendo neocorteza, amígdala central, septum medial, hipocampo, tálamo, cerebelo, cerebro medio y núcleos del cerebro anterior.  Esta distribución del receptor CRH₁  se asemeja  a la distribución de sus ligandos naturales CRH y Ucn 1, y corresponde a la mediación  extra-hipotalámica  (fuera del eje HHA) de las respuestas conductuales y autónomas de la respuesta al estrés. Los datos preclínicos sugieren que el CRH₁ extra-hipotalámico interviene en los estados emocionales negativos.

Una indicación clínica  de los antagonistas de CRH₁  es la adicción a las drogas, donde el sistema estrés del cerebro impacta elementos claves del ciclo de la adicción. La adicción a las drogas es un trastorno crónico  que se caracteriza por la pérdida  de control sobre la ingesta de drogas y la emergencia  de un estado emocional negativo durante la abstinencia.  La adicción  a las drogas  ha sido conceptualizada  como un ciclo que progresa a través de tres estados: placer/intoxicación, retirada/afecto negativo y preocupación/anticipación, hasta llegar a un severo trastorno neurobiológico.  El sistema CRH  juega un rol clave en los tres estadios del ciclo de la adicción, particularmente en el estado retirada/afecto negativo. El uso crónico de una droga de abuso, aún cuando inicialmente su consumo sea sólo  por su efecto recompensa, progresivamente provoca  síntomas emocionales negativos y un uso  negativamente reforzado de la sustancia.  Las drogas de abuso inicialmente activan estructuras cerebrales que intervienen en estados  emocionales positivos (placer, satisfacción, etc). Los efectos de reforzamiento positivo de las drogas  son regulados en parte por el estriado ventral y el sistema recompensa de la amígdala, así como por impulsos dopaminérgicos y opiodes  del área tegmental ventral y el núcleo arcuato del hipotálamo, respectivamente.  Sin embargo, para mantener la homeostasis emocional, un proceso contra-regulador  disminuye el ánimo y aumenta la vigilancia/tensión a través de la regulación negativa del sistema recompensa (estriado ventral) y la regulación positiva del sistema estrés del cerebro, incluyendo los sistemas CRH y noradrenalina en la amígdala.  Con ciclos continuados  de intoxicación/retirada, el proceso opuesto predomina sobre el proceso recompensa primario y, por consiguiente,  se requiere más sustancia de abuso para mantener la eutimia. Si se detiene  el uso de la droga, emergen síntomas emocionales negativas (ansiedad, irritabilidad). El rol funcional del CRH₁  de la amígdala en el estado retirada/afecto negativo ha sido demostrado con la inyección de antagonistas del receptor  en la amígdala central, lo cual reduce la conducta similar a la ansiedad. El proceso opuesto también puede involucrar  la activación del eje HHA dependiente de CRH₁ que se refleja en los niveles elevados de ACTH y glucocorticoides.  Los glucocorticoides pueden activar y sensibilizar el sistema CRH-CRH₁ de la amígdala, relacionado causalmente con los sistemas CRH -neuroendocrino y extrahipotalámico-  de la respuesta al estrés. Muchos individuos que  sufren síntomas  de ansiedad o depresión pueden recurrir  a una sustancia de abuso por sus potenciales efectos ansiolíticos  (alcohol) o para mejorar el estado de ánimo (cocaína). Por otra parte, estudios recientes reportan que la activación del sistema  CRH puede jugar un rol  en las propiedades motivacionales  de la ingesta de alimentos.

Los síntomas de afecto negativo pueden persistir por semanas y meses después de la desintoxicación de drogas de abuso. Estos síntomas emocionales negativos de retirada prolongada  (frustración, ansiedad, ira, tristeza y culpa) son precipitantes  del estado preocupación/anticipación. Aparentemente,  las neuroadaptaciones en el sistema CRH₁ de la amígdala promueven este síndrome de abstinencia. Consistente con esta hipótesis, niveles elevados de CRH y CRH₁ han sido detectados en modelos animales   semanas después de la desintoxicación  de ciclos repetidos de intoxicación/retirada de alcohol. Estos hallazgos son significativos porque la resurgencia de estados emocionales negativos  durante la retirada prolongada es uno de los principales  predictores  de las recaídas en los alcohólicos.

Los antagonistas de CRH₁  tienen especificidad  en sus acciones sobre el componente estrés de  ciclo de adicción. Esta especificidad de acción es consistente con las bases neuroanatómicas y neurofarmacológicas de la reinstalación de la conducta adictiva inducida por el estrés. Los datos indican que la reinstalación  de la conducta adictiva inducida por estresores  no es mediada por la activación  del eje HHA y los antagonistas de CRH₁ pueden reducir la reinstalación de la conducta adictiva   inducida por el estrés  vía sitios extrahipotalámicos como los núcleos del rafe, el lecho del núcleo  de la estría terminal o el área tegmental ventral.

La abstinencia está asociada  con la desconexión funcional  de la corteza prefrontal y la amígdala central. Los datos experimentales demuestran un reclutamiento  de neuronas GABA y CRH  en la corteza prefrontal medial  durante la abstinencia al alcohol, lo cual sugiere que la desconexión en la ruta corteza prefrontal-amígdala central puede ser clave en el control de  conductas motivadas. La desregulación  de las interneuronas  de la corteza prefrontal medial puede ser un indicador  temprano de la transición  a la dependencia del alcohol.   

En conjunto, la evidencia acumulada  demuestra un rol clave del CRH₁ cerebral  en tres aspectos relacionados con la adición: (1) síntomas emocionales negativos de la retirada -aguda y prolongada- que puede ocurrir en el estrés exteroceptivo; (2) ingesta compulsiva de sustancias, y (3) recaídas inducidas por el estrés.

La efectividad de la medicación para los desordenes por uso de sustancias difiere  entre los individuos en diferentes momentos de la enfermedad.  Dado que los desordenes por uso de sustancias pueden ser parcialmente heredados, las diferencias farmacogenéticas pueden también ser relevantes  para la farmacoterapia con antagonistas  de CRH₁. Los modelos animales apoyan la hipótesis  que las variantes génicas de las moléculas del sistema CRH pueden promover una ingesta de alcohol negativamente reforzada. En este sentido, varios polimorfismos de las moléculas del sistema CRH humano  han sido asociados  con fenotipos  de alcohólicos, a menudo con historia de estrés. La historia de estrés produce mayores incrementos  en la ingesta futura de alcohol y un inicio temprano de la ingesta en adolescentes homozigotos para el alelo C del gen Crhr1. En algunos estudios (y en otros no), los adolescentes portadores del alelo A del gen Crhr1 han resultado ser  mayores consumidores cuando son expuestos al estrés. Por el contrario, los adolescentes homozigotos para el haplotipo H2 son protegidos  contra la ingesta y dependencia de la ingesta de alcohol. Los polimorfismos en las proteínas ligadoras de CRH  también han sido relacionados con los fenotipos alcohólicos en humanos. Por ejemplo, el gen Crhbp está asociado con un endofenotipo  de alcoholismo y mayor prevalencia  de desordenes por uso de alcohol.

Mientras el sistema CRH₁ es reconocido por su efecto pro-estrés, la activación del receptor CRH₂ puede, además de suprimir la ingesta de alimentos, disminuir la respuesta al estrés.  En el contexto de la conducta relacionada con la adición, la infusión intracerebroventricular  de Ucn 3, un agonista selectivo de CRH₂, reduce la ansiedad e incrementa la auto-administración   de etanol en ratas dependientes durante la retirada aguda, así como la ingesta en ratones con acceso limitado al alcohol y  la microinyección  de Ucn 1  en el septum lateral, rico en receptores CRH₂,  reduce la ingesta de alcohol  en ratas. Entonces, la influencia de CRH₂ en la conducta relacionada con la adicción parece ser región-específica en el cerebro. Fuera de la amígdala, los CRH₂ actúan en conjunto con los CRH₁ para facilitar aspectos compulsivos del uso de drogas. En el área tegmental ventral, la activación de CRH₂ facilita la reinstalación inducida por el estrés  del consumo de cocaína  mediada por la liberación de glutamato. Estudios recientes sugieren que el receptor CRH₂ puede jugar un rol en las respuestas extra-hipotalámicas  de CRH que se manifiestan en la conducta de retirada de los opiáceos, a través de la regulación positiva presináptica  de la síntesis y liberación  de CRH. En el cerebro, la Ucn 1 es sintetizada principalmente  en los cuerpos celulares de las neuronas  no pre-ganglionares del núcleo de Edinger-Westphal y en menor extensión, en la oliva superior lateral. La Ucn 1 ha sido implicada en el consumo de alcohol y las lesiones del núcleo de Edinger-Westphal  reducen la ingesta y preferencia de alcohol en ratones. Los datos experimentales apoyan la hipótesis que las proyecciones centrales de las neuronas Ucn 1 del núcleo de Edinger-Westphal  pueden promover la ingesta  de alcohol a través de acciones sobre los receptores CRH₂.

En resumen, la adicción de drogas es un desorden crónico que se caracteriza por la pérdida del control  de la ingesta y la desregulación de los sistemas emocionales relacionados con el estrés. El sistema CRH tiene un prominente rol en la adicción a través de acciones en la amígdala central que producen ansiedad, déficit de recompensa, auto-administración compulsiva de droga y reinstalación inducida por el estrés de la conducta adictiva.  La activación de las neuronas CRH de la corteza prefrontal central también contribuye a la pérdida de control. Los polimorfismos en las moléculas del sistema CRH están asociados con fenotipos  de uso de drogas en humanos, a menudo  con historia de estrés. La evidencia acumulada apoya la hipótesis que el sistema CRH-CRH₁ cerebral contribuye a la etiología y mantenimiento de la adicción.

Fuente: Zorrilla EP et al (2014). Corticotropin releasing factor: a key role in the neurobiology of addiction.  Frontiers in Neuroendocrinology 35:234-244.

Vitamina D, obesidad y músculo esquelético

La piel expuesta a la luz solar  es la principal fuente  de producción de vitamina D, más del 80% de la vitamina D₃ sistémica deriva de la epidermis y el otro 20% es obtenido  a través de la dieta  como colecalciferol (D₃) de origen animal o ergocalciferol (D₂)  de las plantas  y a través de suplementos farmacológicos. La producción de vitamina D₃ en la piel depende de un proceso fotoquímico en el cual el 7-dehidrocolesterol  (o provitamina D) es convertido  en previtamina D₃ (pre-D₃)  por la radiación ultravioleta (290-315 nm). La pre-D₃ se isomeriza en D₃  en un proceso termosensible pero no catalítico. Sin embargo, la exposición prolongada a la luz solar no produce cantidades tóxicas  de vitamina D₃ porque la pre-D₃ puede ser convertida en los compuestos biológicamente inactivos  lumisterol y taquisterol. Las investigaciones de la última década han revelado que además de la ruta clásica de producción de vitamina D₃ existen numerosas rutas  para el metabolismo de la vitamina D con la producción  de al menos 40 metabolitos cuyos roles sólo se conocen parcialmente.

De acuerdo con la ruta clásica, para que la vitamina D se vuelva completamente activa debe ser hidroxilada en el carbono 25 (25(OH)D) en el hígado y posteriormente en el carbono 1 en el riñón para formar 1,25-dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂D). El 25(OH)D es el principal metabolito circulante  de la vitamina D, tiene una vida media  de 21-30 días y su concentración plasmática es el índice bioquímico más confiable de déficit de vitamina D. El 1,25(OH)₂D (también conocido como calcitriol) es el metabolito de la vitamina D,  fisiológicamente activo, más potente producido por los humanos, tiene una vida media de 4-15 horas y es responsable  de la homeostasis de calcio y fosfato a través de efectos coordinados en el riñón, el intestino y el hueso. El 1,25(OH)₂D regula la absorción intestinal de calcio y fósforo, la movilización de calcio del hueso y la reabsorción renal de calcio y fósforo.  La conversión  de 25(OH)D en 1,25(OH)₂D depende de la acción  de una enzima citocromo P450  (CYP450), la 25-hidroxivitaminaD-1α-hidroxilasa (1α-OHasa), en el riñón.  En el hueso, la enzima citocromo P27B1 (CYP27B1), con actividad 1α-hidroxilasa, interviene en la producción local de 1,25(OH)₂D en los osteocitos y afecta directamente la actividad  autocrina que promueve  la maduración  de osteoblastos y osteocitos y el remodelado óseo.  La actividad 1α-hidroxilasa también ha sido encontrada en tejidos como placenta, piel y  sistema inmune. La síntesis de 1,25(OH)₂D en el riñón  es estimulada directamente por la hormona paratiroidea (PTH) integrando el rol de la vitamina D en la homeostasis  mineral. En efecto, la hipocalcemia, la hiperfosfatemia o la disminución  del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23) resulta en la producción aumentada de PTH que estimula la hidroxilación  de 25(OH)D. Por el contrario, cuando los niveles de 1,25(OH)₂D aumentan, el FGF23 inhibe a la 1α-OHasa en el túbulo proximal del riñón.  Adicionalmente, 1,25(OH)₂D es capaz de regular inversamente  sus propios niveles induciendo la síntesis de 25-hidroxivitamina D-24-hidrolasa (24-OHasa).  Esta enzima  es una citocromo P450 oxidasa localizada en todas las clases de células incluyendo células renales e intestinales que cataliza la hidroxilación del carbono 24 para la producción de 1,24,25-hidroxivitamina D. La primera etapa de la reacción  consiste en una  oxidación que produce ácido calcitroico, un metabolito inactivo soluble en agua que excretado en la orina. La 24-hidroxilasa también interviene en la producción del metabolito inactivo 24,25-hidroxivitamina D (24,25(OH)₂D) a partir de 25(OH)D.

El rol  y el mecanismo de acción  de los metabolitos  de 25(OH)D no están bien definidos, se ha propuesto que   de existir un receptor  para 24,25(OH)₂D, podría ser un receptor  nuclear análogo al receptor de vitamina D (VDR). En efecto, el 1,25(OH)2D lleva a cabo su mecanismo de acción  a través de la unión al VDR, un receptor  intracelular que es miembro  de la familia de receptores nucleares.  El VDR forma un heterodímero con el receptor retinoide X y el complejo hormona-receptor actúa como factor de transcripción que se une a los elementos de respuesta  de vitamina D en la región promotora  de los genes. Esta interacción con secuencias específicas de ADN resulta  en la activación –o represión-  de procesos de transcripción.  El VDR es expresado en los órganos involucrados en la homeostasis mineral que son blancos clásicos de la vitamina D y en la mayoría de células  y tejidos  del cuerpo humano involucrados en las acciones “no clásicas” de la vitamina D. Este sistema, además de  regular la proliferación y diferenciación celulares,  tiene propiedades inmunomoduladoras, anti-inflamatorias y anti-fibróticas.

Una buena cantidad de estudios  han demostrado que la obesidad está asociada con bajos niveles circulantes de  25(OH)D. La base de la baja concentración de vitamina D en la obesidad  está aún en debate y podría  ser el resultado  de varios mecanismos. Una hipótesis es que el alto contenido de grasa en el cuerpo actúa como reservorio  de vitamina D soluble en lípidos e incrementa su secuestro, lo cual determina su baja biodisponibilidad. También se ha reportado que el contenido de grasa está inversamente relacionado con la concentración plasmática de 25(OH)D y que esta asociación es mayor que la que existe entre 25(OH)D y el índice de masa corporal.  Los estudios en animales han demostrado que el 33% del 25(OH)D del cuerpo  está almacenado en la grasa y 20% en el músculo, lo cual sugiere que el músculo esquelético podría ser otro reservorio de vitamina D en los humanos.  Otra hipótesis es que, en los sujetos obesos, la síntesis de 25(OH)D en el hígado puede ocurrir en una tasa baja debido a la esteatosis hepática. Una explicación alternativa es que los elevados niveles  circulantes  de leptina e IL-6, secretadas por el tejido adiposo, pueden tener un efecto inhibitorio sobre la síntesis de 25(OH)D. Por otra parte, un estudio reciente que toma en cuenta no sólo el índice de masa corporal sino también el tamaño corporal demuestra que en los sujetos obesos, una vez ajustadas las concentraciones circulantes de 25(OH)D al tamaño corporal, no hay mayores diferencias entre individuos obesos y no obesos.

Está claramente demostrado que el tejido adiposo puede regular –y al vez ser regulado por-  la vitamina D. La expresión de VDR, 1α-OHasa y 24-(OH)asa ha sido demostrada en los adipocitos humanos y los datos experimentales sugieren que la vitamina D podría promover mayor adiposidad  a través del incremento de PTH, la cual puede incrementar la entrada de calcio en el adipocito y por consiguiente aumentar la lipólisis.  El 1,25(OH)2D  también modula la adipogénesis a través de la inhibición dependiente de VDR de componentes críticos  de la adipogénesis como el receptor activado por el proliferador de peroxisomas-γ (PPAR-γ).  De las complejas interacciones bioquímicas in vitro entre tejido adiposo  y vitamina D  surge la pregunta  si la hipovitaminosis D, por si misma, puede contribuir  a la obesidad  o inhibir la pérdida de peso in vivo.  Algunos estudios han demostrado que la vitamina D, con o sin calcio, no parece tener un efecto definitivo sobre el peso, pero si puede afectar la masa y distribución de grasa. Este efecto ha sido observado  sólo cuando el nivel de 25(OH)D es menor que 50 nmol/L.

Una pregunta aún sin respuesta satisfactoria   es ¿cuál es la dosis de vitamina D que debes ser usada en los sujetos obesos? La guía de la Endocrine Society sugiere dos o tres veces  más vitamina D en las personas obesas que en las personas no obesas de su mismo grupo de edad,  para satisfacer sus requerimientos  de vitamina D. Esta conclusión es apoyada por un estudio reciente de siete dosis de vitamina D (desde 400 IU/d hasta 4800 IU/d), que demuestra cómo la respuesta a la suplementación de vitamina D depende del tamaño corporal.  Después de la suplementación de vitamina D, todas las mujeres obesas alcanzaron niveles circulantes adecuados  de 25(OH)D, pero las mujeres con índice de masa corporal <25kg/m² alcanzaron niveles de 25(OH)D mucho más altos con la misma dosis. Esta consideración  debe extenderse  también  a los pacientes obesos sometidos  a cirugía bariátrica. La cirugía bariátrica puede inducir malabsorción intestinal; por lo tanto, la combinación  de baja concentración preoperatoria de vitamina D  y malabsorción  puede hacer a estos pacientes más propensos a una severa deficiencia de vitamina D. 

La deficiencia  de vitamina D ha sido asociada con disminución del rendimiento físico, mayor riesgo de caídas y disminución de la fuerza muscular, particularmente en la vejez. La vitamina D ejerce un importante rol en la regulación  del tropismo y la contracción del músculo esquelético. Se ha propuesto que la vitamina D actúa sobre el tejido muscular a través de efectos directos e indirectos. Los mecanismos propuestos de la deficiencia de vitamina D incluyen atrofia muscular proximal, pérdida de fibras musculares tipo II e hiperparatiroidismo secundario. La vitamina D actúa para mantener la función de las fibras musculares tipo II, los hallazgos histopatológicos  demuestran atrofia de fibras tipo II  en los músculos esqueléticos de adultos  con deficiencia de vitamina D. Con relación al hiperparatiroidismo secundario, se ha demostrado que la PTH afecta negativamente  la función del músculo esquelético a través de la proteólisis  de proteínas musculares y de la reducción de fosfato inorgánico, fosfato de creatina y Ca-ATPasa en las células musculares.

Los efectos directo de la vitamina D sobre el músculo están relacionados con el VDR. La vitamina D afecta la función muscular a través de la unión  de 1,25(OH)₂D a su receptor, lo cual resulta  en crecimiento muscular así como en otras adaptaciones. Esto es, la  vitamina D  induce efectos genómicos en el músculo, lo cual favorece la síntesis de nuevas proteínas en la célula muscular  que afectan la contractilidad, la proliferación  y la regulación  del transporte de calcio en el retículo sarcoplasmático. Durante el desarrollo, el 1,25(OH)₂D disminuye  la proliferación celular y aumenta la diferenciación  de células miogénicas  en las “stem cells” mesodérmicas a través de la modulación de la expresión  de factores pro –y anti- miogénicos, como IGF-I, IGF-II, folistatina y  miostatina. Estudios recientes sugieren un efecto directo de la hormona sobre el músculo que consiste en la inhibición de la proliferación de células musculares  y de la formación de miotubos y en el incremento del tamaño de los miotubos. Sin embargo, otros estudios sugieren que el efecto de la vitamina D en la función muscular  es indirecto. Los estudios clínicos reportan resultados contradictorios, lo que demuestra que el efecto de la vitamina D sobre la función muscular presenta muchos puntos controversiales  y muchas preguntas sin respuesta. En particular, el posible efecto directo  de la hormona sobre el tejido muscular  es aún controversial, pues los datos disponibles sobre la expresión del VDR  en el músculo esquelético son contradictorios. Más aún, los cambios metabólicos asociados  con deficiencia de vitamina D parecen estar relacionados  con el mejoramiento de la fuerza muscular después  de la suplementación  de vitamina D.

En resumen, la síntesis de vitamina D en la piel representa la primera etapa de una ruta metabólica cuyas características  han sido aclaradas en los últimos años. En particular, la producción  de las formas activas e inactivas  de la hormona y las acciones de las diferentes enzimas involucradas.  Adicionalmente, la descripción  de los diferentes órganos y tejidos  que expresan receptor de vitamina D y sus posibles funciones, así como sus determinantes genéticos, han sustentado las relaciones  entre la vitamina D y muchas de sus funciones fisiológicas. En este sentido, varios estudios reportan una asociación entre la vitamina D y el metabolismo del tejido adiposo y un posible papel  de la hormona en la obesidad, el peso corporal y la distribución de la masa grasa.  Estos estudios consideran a la obesidad como una condición predisponente  de hipovitaminosis D y a la vitamina D como un cofactor en la patogénesis de la obesidad. Por otra parte, hay una variedad de reportes sobre los efectos de la vitamina D en el músculo esquelético, particularmente sobre el mecanismo por el cual la vitamina D podría afectar directamente la fuerza y la masa muscular. El conocimiento de los efectos directos e indirectos de la  hormona sobre el músculo esquelético ha permitido un mejor entendimiento de las características clínicas  asociadas con la deficiencia de vitamina D.

Fuente: Cipriani C et al (2014). Vitamin D and its relationship with obesity and muscle. International Journal of Endocrinology, Article ID 841248.

Sensores de nutrientes en la placenta

El embarazo implica adaptaciones fisiológicas en la madre, las cuales son esenciales para la redistribución  de oxígeno y nutrientes hacia el feto en crecimiento. Los cambios fisiológicos en la madre durante el embarazo incluyen: (i) incremento del gasto cardiaco y  redistribución del flujo sanguíneo en la circulación de la placenta en desarrollo, (ii) hiperventilación que facilita el intercambio gaseoso a través de la barrera placentaria, (iii) resistencia a la insulina, la cual moviliza glucosa, aminoácidos y lípidos en la segunda mitad del embarazo para transferirlos al feto. Estas adaptaciones fisiológicas de la madre en el embarazo son controladas, en parte, por la placenta. La placenta constituye la principal interface entre la madre y el feto y representa el sitio primario para el intercambio materno-fetal. El sincitiotrofoblasto, una capa de células epiteliales multinucleadas y altamente especializadas, cubre la superficie  de las vellosidades coriónicas, produce hormonas, media el transporte de nutrientes y forma una barrera física e inmunológica entre las circulaciones materna y fetal. Debido a la naturaleza sincitial de este epitelio, la mayoría de solutos transferidos entre la madre y el feto deben ser transportados, activa o pasivamente, a través de dos membranas plasmáticas  polarizadas del sincitiotrofoblasto, una membrana apical  en contacto directo con la sangre materna y una membrana basal hacia los capilares fetales. El sincitiotrofoblasto está estratégicamente posicionado como una gran interface materno-fetal que determina el aporte de nutrientes hacia el feto. Más aún, en el sincitiotrofoblasto, una amplia gama de rutas de señalización  celular modula e integra el crecimiento y la función de la  placenta en respuesta a las demandas maternas y fetales.

El embarazo está asociado con un incremento en el retorno venoso y la precarga cardiaca secundarios al incremento en el volumen sanguíneo total materno. En la madre, el gasto cardiaco aumenta gradualmente durante el embarazo temprano y alcanza un “plateau” en el inicio del segundo trimestre, el cual se mantiene por el resto del embarazo.  Paralelamente, hay un incremento gradual y sustancial en la frecuencia cardiaca y una disminución de la resistencia vascular, lo cual favorece un incremento en el flujo sanguíneo  en numerosos lechos vasculares que incluye hígado, riñón y circulación útero-placentaria. En ratas, se ha demostrado que los niveles de relaxina, una hormona polipeptídica producida por el cuerpo lúteo, incrementa gradualmente  y alcanza un pico al final del embarazo. Varios estudios sugieren que la relaxina podría tener un rol importante en la disminución de la resistencia vascular y en el incremento del gasto cardiaco asociados con el embarazo.  Después de la involución del cuerpo lúteo, la secreción de estrógenos y progesterona   a la circulación  materna por la placenta aumenta exponencialmente en el resto del embarazo. Los estrógenos, entre otros efectos, aumentan el flujo sanguíneo útero-placentario.  Los experimentos con vasos sanguíneos uterinos y placentarios han demostrado que los estrógenos ejercen acciones vasodilatadoras específicas y localizadas. El hecho de que la placenta  carezca de inervación del sistema nervioso autónomo, hace que aumente considerablemente la importancia del rol de los estrógenos y/o factores vasoactivos locales para una adecuada  perfusión útero-placentaria.

Durante la primera mitad del embarazo, en la madre, aumenta la ingesta de alimentos y  la secreción de insulina aumenta 60%, lo cual estimula la lipogénesis y reduce la oxidación de ácidos grasos promoviendo la acumulación de lípidos en el organismo materno.  Como resultado de lo anterior, comienzan a subir los niveles de leptina. Los niveles circulantes de la adiponectina materna aumentan en la gestación temprana, lo cual contribuye a aumentar la sensibilidad a la insulina en el primer trimestre del embarazo. Durante la segunda mitad del embarazo, continúan aumentando la ingesta de alimentos y la acumulación de lípidos,  pero la madre desarrolla resistencia a la insulina, la cual se ve reflejada en una disminución de 45%-70%  de la sensibilidad a la insulina. Estos cambios ocurren concomitantemente con una reducción de los niveles plasmáticos de adiponectina, lo cual incrementa la relación leptina/adiponectina.  La resistencia a la insulina de la segunda mitad del embarazo promueve en la madre el incremento de la gluconeogénesis hepática y la reducción de la captación de glucosa  y del almacenamiento de energía en músculo esquelético y tejido adiposo, al tiempo que incrementa la lipólisis en tejido adiposo, lo cual favorece la disponibilidad de glucosa y lípidos para su transferencia hacia el feto. Diversos factores contribuyen al desarrollo de la resistencia a la insulina en la madre. Por ejemplo, la hormona de crecimiento placentaria (pGH), una variante de hormona de crecimiento producida por la placenta, es un potente antagonista de la insulina y estimula la lipólisis materna y la gluconeogénesis hepática. En resumen, las adaptaciones metabólicas en el embarazo temprano se caracterizan por la acumulación de nutrientes, en particular depósitos de grasas. Por el contrario, durante la segunda mitad del embarazo, las hormonas maternas y placentarias promueven un mayor aporte de nutrientes hacia el feto.

La placenta  controla la distribución de los nutrientes maternos hacia el feto influyendo en el aporte materno o alterando el manejo de nutrientes por el feto. La placenta regula el aporte materno alterando la secreción de hormonas y factores de señalización en la circulación materna. El transporte de nutrientes  es la función primaria del sincitiotrofoblasto, lo cual determina no sólo el crecimiento placentario  sino también la disponibilidad de nutrientes para el feto.  Aunque el crecimiento fetal normal depende de la disponibilidad  de diferentes clases de nutrientes, la disponibilidad de aminoácidos es un factor determinante  para el crecimiento fetal y las concentraciones  de aminoácidos generalmente son mayores en el feto que en la madre. Si bien la placenta expresa al menos 25 diferentes sistemas de  transportadores de aminoácidos, solamente unos pocos han sido estudiados  en detalle. El sistema A  es un transportador de aminoácidos dependiente de Na⁺, mediador de la captación de aminoácidos neutros no esenciales en contra de su gradiente de concentración en el sincitiotrofoblasto. La alta concentración intracelular de aminoácidos no esenciales  sirve como fuerza impulsora  para el intercambio de aminoácidos esenciales  extracelulares  a través del sistema L de transportadores de aminoácidos, un intercambiador independiente de Na⁺. La actividad del sistema A es altamente polarizada en la membrana apical de las microvellosidades del sincitiotrofoblasto, mientras que el sistema L es expresado en las membranas del sincitiotrofoblasto de una manera dependiente de isoformas.  Los transportadores de aminoácidos placentarios son regulados por hormonas, citoquinas y nutrientes. La membrana apical de las microvellosidades del sincitiotrofoblasto expresan receptores para hormonas como insulina, IGF-I y leptina. Estas hormonas y  citoquinas como  interleucina 6 (IL-6) y  factor de necrosis tumoral α actúan como reguladores positivos del sistema A. La activación del sistema A por IL-6, leptina  y ácido oleico  involucra al factor de  transcripción STAT-3. Por el contrario, la IL-1β, una citoquina proinflamatoria que aumenta su expresión placentaria en la obesidad,  inhibe la señal insulina  y previene el transporte de aminoácidos estimulado por insulina. 

La evidencia obtenida en experimentos con animales demuestra que la estructura, el crecimiento y la función de la placenta son afectados directamente por la disponibilidad de nutrientes maternos y/o las perturbaciones en el ambiente materno. Estos cambios influyen en la transferencia de solutos y oxígeno hacia el feto y alteran la secreción de hormonas y moléculas de señalización en la circulación fetal.  Hay una variedad de señales que proporcionan información con respecto a la capacidad del aporte materno para apoyar el embarazo. Estas señales incluyen al flujo sanguíneo útero-placentario, el cual puede aumentar rápidamente durante el embarazo como soporte del crecimiento y la oxigenación del feto. Los niveles circulantes maternos  de nutrientes y de hormonas como cortisol, insulina, leptina e IGF-I informan a la placenta del estado nutricional de la madre. Por ejemplo, la restricción de nutrientes  en la madre está asociada con bajos niveles circulantes de insulina, IGF-I y leptina, y niveles elevados de cortisol. Por el contrario, en condiciones de sobre nutrición, como la obesidad, aumentan los niveles plasmáticos de insulina, IGF-I y leptina.  Adicionalmente, las adipoquinas secretadas por el tejido adiposo materno pueden proporcionar importante información  acerca de los depósitos de grasas y el medio proinflamatorio. En particular, los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan inversamente  con el peso del recién nacido al nacer. Por el contrario, los niveles fetales de adiponectina se correlacionan positivamente con el peso del recién nacido al nacer. Estos datos sugieren que la adiponectina, materna y fetal, puede tener roles opuestos  e independientes  en la regulación del crecimiento fetal. La adiponectina materna inhibe la señal insulina en la placenta y por consiguiente reduce la disponibilidad de aminoácidos para el feto, lo cual es una limitación para el crecimiento fetal. Entonces, contrario a lo que ocurre en músculo esquelético e hígado, los niveles elevados de  adiponectina  materna causan resistencia a la insulina en la placenta. La placenta responde  a los cambios en el aporte de oxígeno y nutrientes en la madre alterando la expresión  y/o función de los transportadores  de nutrientes. Por ejemplo, la desnutrición materna  o la restricción  del flujo sanguíneo útero-placentario resultan en una regulación negativa  de los transportadores de nutrientes en la placenta y por lo tanto en una disminución de la disponibilidad de nutrientes para el feto.

Las señales fetales de demanda de nutrientes son importantes reguladores  del transporte de nutrientes en la placenta. En condiciones de desnutrición materna o de restricción del flujo útero-placentario que producen disminución del oxígeno fetal, las señales fetales regulan positivamente le crecimiento placentario y el transporte de nutrientes. Esto sugiere que  la regulación  de la función placentaria por las señales fetales  representa un mecanismo compensatorio más que adaptativo para mantener el crecimiento fetal  en un rango normal. La naturaleza de las señales de demanda fetal es poco conocida. Sobre la base  de modelos animales  se ha propuesto que el IGF-II es una señal clave.

En el sincitiotrofoblasto se han identificado múltiples rutas sensoras de nutrientes, las cuales pueden participar en la integración  de las señales maternas y fetales  y en la regulación  de la disponibilidad de nutrientes para el feto. Estos sensores de nutrientes placentarios incluyen  a la proteína kinasa  activada por AMP (AMPK), la ruta de transducción  de señal en respuesta a los aminoácidos (AAR), la glucógeno sintetasa 3 (GSK-3), la ruta de señalización hexosamina y el complejo mTOR 1 (mTORC1).  La AMPK es un sensor de energía global, una reducción en los niveles de ATP, y por tanto un incremento de los niveles de AMP,  fosforila y activa la AMPK, la cual  promueve  rutas catabólicas  como el incremento en la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos que generan ATP. La activación de la AMPK también inhibe rutas anabólicas que consumen ATP, como la síntesis de proteínas, para mantener el balance energético y la homeostasis. La AAR es activada por limitación o desbalance  de aminoácidos esenciales. La GSK-3, una proteína kinasa serina/treonina que es inhibida por la señal insulina/IGF-I/Akt,  funciona como sensor de glucosa. En la placenta humana, la GSK-3 es activada  en los embarazos complicados con restricción de crecimiento fetal, pero los mecanismos subyacentes son  desconocidos. La ruta hexosamina consiste en una serie de reacciones que culmina con la O-GlcNacilación de las moléculas blanco. Esta ruta es un regulador celular de las cascadas de señalización que influyen en el crecimiento, el metabolismo y el estrés celular. En la placenta humana, la ruta de señalización hexosamina  es activa en el primer trimestre  del embarazo e influye en la producción de hormonas y la señal IGF-I. El mTORC1  es un regulador  de la maquinaria translacional  de la célula y controla el crecimiento, la proliferación y el metabolismo celular. El mTORC1 es regulado por las concentraciones de glucosa,  aminoácidos, factores de crecimiento y hormonas.  Adicionalmente, el mTORC1 regula el transporte de aminoácidos en el sincitiotrofoblasto estimulando los sistemas A y L de transportadores de aminoácidos. La actividad del mTORC1  es alterada en los embarazos  asociados con crecimiento fetal anormal.

En conclusión, la placenta responde activamente  a las señales nutricionales y metabólicas de la madre y el  feto. Los cambios en el metabolismo materno y en la disponibilidad de nutrientes son trasmitidos al feto por la placenta. La placenta responde a estas perturbaciones cambiando su estructura y función, lo cual influye  en el aporte de nutrientes y oxígeno  y en la secreción de hormonas y factores circulantes  en la madre y  el feto.

Fuente: Díaz P et al (2014). The role of placental nutrient sensing in maternal-fetal resource allocation.  Biology of  Reproduction 91(4):82, 1-10.

Efectos fisiológicos del IGF-II

Los factores de crecimiento insulinosímiles (IGF) I y II son componentes claves  de un sistema complejo  que regula el crecimiento. Las actividades biológicas de los IGFs dependen de la interacción con otros componentes del sistema: las proteínas ligadoras de IGFs (IGFBPs) y los receptores transmembrana en la superficie celular.  Las IGFBPs conforman una familia  de seis proteínas que secuestran los IGF circulantes y regulan su interacción con los receptores.  Aproximadamente 75% de los IGFs  circulan bajo la forma de un complejo ternario de 150 kDa formado por el IGF, la IGFBP-3 y la subunidad ácido lábil (ALS), una proteína de 85 kDa sintetizada en el hígado. Este complejo está confinado a la circulación y tiene una vida media relativamente larga (10-16 horas). Aproximadamente 25%  de los IGF circulan como complejos binarios (40-50 kDa)  con las IGFBPs, los cuales cruzan el endotelio capilar y actúan  como un reservorio pericelular  de IGFs.  Menos del 1% de los IGFs circulan en forma “libre” y son bioactivos, capaces de interactuar con el receptor. Los IGFs“libres” tienen una vida media de pocos minutos. Los IGFs ejercen  sus efectos biológicos  a través de la unión con el receptor de inulina (IR), el receptor de IGF-I (IGF-IR) y los receptores híbridos.  Hay dos isoformas de IR, IR-A  e IR-B. El ER-B tiene  12 residuos de aminoácidos  en el C-terminal de su sitio de  unión con el ligando que no se encuentran en el IR-A. EL IR-A tiene mayor afinidad por el IGF-II que por el IGF-I, su activación por el IGF-II deriva en efectos mitogénicos, mientras que la activación por insulina causa una respuesta metabólica. La mayoría de los efectos biológicos del IGF-II son mediados por el IGF-IR. La unión del ligando activa un receptor tirosina kinasa que recluta proteínas intracelulares para sus efectos biológicos.

El IGF-II es un péptido de   67 residuos de aminoácidos (7.5 kDa),  con 67 % de homología  con el IGF-I y codificado por un gen localizado en el cromosoma 11p15. El hígado es la principal fuente de IGF-II en el adulto, pero también es sintetizado en otros tejidos, de los cuales es liberado en el líquido pericelular.  El feto y la placenta también producen IGF-II. El precursor del IGF-II,  el prepro-IGF-II, es una molécula  de 180 aminoácidos que  contiene un péptido señal de 24 residuos en el extremo N-terminal  y cinco dominios (A-E). El clivaje del péptido señal da lugar al pro-IGF-II. El dominio E es glucosilado  y sometido a proteólisis por la convertasa de prohormona 4 (PC4) para  generar el IGF-II maduro (1-67), el cual carece de dominio E. Este evento post-translacional es incompleto y resulta en una variedad de péptidos pro-IGF-II (10-18 kDa) que poseen todo -o parte del- dominio E. En conjunto, estos péptidos son llamados IGF-II “grandes”, los cuales son secretados a la sangre y representan 10-20% del IGF-II total circulante.  El rol fisiológico  del IGF-II “grande”  es incierto y su regulación,  pobremente entendida, aparentemente  es independiente de la regulación  del IGF-II maduro.  Un fragmento de 34 aminoácidos del dominio E llamado preptina ha sido identificado en las células β de los islotes pancreáticos, es co-secretado  con la insulina y es considerado un amplificador fisiológico  de la secreción de insulina. Los niveles circulantes de IGF-II aumentan en la niñez temprana, se mantienen estables durante la vida adulta y disminuyen en la vejez. En los adultos, es más abundante que el IGF-I con una relación molar 3:1 y una concentración  de aproximadamente 700 ng/ml. A diferencia del IGF-I, su concentración no cambia durante el embarazo.

La regulación del IGF-II es compleja. La transcripción del gen IGF2 es regulada por un mecanismo epigenético llamado “imprinting” que confina la expresión al alelo paterno en la mayoría de tejidos. Esto es activado por la metilación de la región diferencialmente metilada en el alelo materno, lo cual previene  su transcripción. Hay cuatro promotores (p1-4) a partir de los cuales es transcripto el IGF-II. Los promotores P2-4 gobiernan la transcripción de IGF-II en el embrión, mientras que en el hígado de adultos humanos ocurre la transcripción de los cuatro promotores. Las IGFBPs antagonizan los efectos biológicos del IGF-II mediante su unión en la circulación. Esto previene el exceso de IGF-II libre que podría causar hipoglucemia o desarrollo de tumores.  Después de la IGFBP-3, la IGFBP-2 es la de mayor capacidad de unión  de IGF-II en la circulación. Aunque la IGFBP-1 se une muy poco al IGF-II, tiene un importante rol en la regulación de su actividad  biológica. Un incremento en la concentración  de la IGFBP-1 circulante suprime al IGF-II libre. Los efectos del IGF-II en un determinado tejido  dependen del  número y tipo  de receptores expresados. Un aumento de la relación IR-A/IR-B favorece la acción del IGF-II, mientras que una baja relación  favorece las acciones metabólicas de la insulina.  El IGF-II también se une al receptor IGF tipo 2 (IGF-2R), lo cual termina su acción, actuando como supresor tumoral. El IGF-II  es regulado nutricionalmente, pues  los IGFs forman parte  de un mecanismo que vincula la nutrición con el crecimiento, esto es, proteínas y requerimientos energéticos del crecimiento. El IGF-II es regulado negativamente durante la desnutrición para evitar la hipoglucemia. El IGF-II también es regulado hormonalmente, la hormona de crecimiento (GH) incrementa la síntesis hepática de IGFBP-3 y ALS y por consiguiente aumenta la formación de complejos ternarios  y el IGF-II plasmático total. Sin embargo, la GH es un regulador positivo relativamente débil del IGF-II, lo cual  puede explicar  porque, a diferencia del IGF-I, la concentración  de IGF-II circulante  no aumenta durante la pubertad o con la administración de GH. La insulina estimula la translocación de IGF-2R a la superficie celular, promoviendo el aclaramiento de IGF-II.

Los rolesfisológicos del IGF-II son relativamente poco entendidos, pero al parecer regula el crecimiento celular, la diferenciación  y el metabolismo. El IGF-II actúa  de  manera endocrina, autocrina y paracrina.   La evidencia acumulada sugiere que el IGF-II es requerido  para la embriogénesis normal y diversos estudios han demostrado que el efecto estimulador del crecimiento del embrión es más potente que el del IGF-I. El IGF-II es necesario para el desarrollo normal in útero, promueve la formación del mesodermo  y su concentración in útero es 10 veces  mayor que la del IGF-I. Las acciones fetales del IGF-II son ejercidas principalmente  a través del IR-A y del IGF-1R.  EL IGF-II  también es más abundante que el IGF-I en la placenta en la cual es el más importante regulador de su crecimiento. En la placenta, el IGF-II  promueve el transporte de nutrientes, la invasión del trofoblasto y la proliferación y supervivencia del citotrofoblasto. En concordancia con este rol, el IGF-II es más abundante en el trofoblasto invasor alcanzando las más altas concentraciones en la interfase materno-fetal. El IGF-II incrementa su propia actividad inhibiendo la expresión de IGFBP-1  en la placenta. En la vida postnatal, el IGF-II tiene una acción angiogénica, a través de la regulación positiva del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y de la promoción  de la diferenciación  de las “stemcells” embrionarias en las células endoteliales.  En el sistema inmune, el IGF-II promueve la formación de colonias de granulocitos macrófagos y el crecimiento de células B y de los precursores  de células eritroides y mieloides.  El IGF-II también es requerido para  el desarrollo y mantenimiento del sistema musculo-esquelético, la transcripción del factor MioD, necesario para la diferenciación de fibroblastos en mioblastos, requiere la expresión de IGF-II. En el hueso, el IGF-II tiene potentes efectos anabólicos y es requerido para el desarrollo óseo. Los osteoblastos sintetizan más IGF-II que IGF-I, ambos son factores de supervivencia  de los osteoblastos, aumentan la replicación celular, la producción de colágeno y la aposición de la matriz ósea.  Un estudio reciente reporta que la preptina y el IGF-II estimulan la actividad y diferenciación de los osteoblastos aunque modestamente en comparación con el IGF-I.

El IGF-II tiene acciones metabólicas en hígado, tejido adiposo y músculo esquelético. En el hígado, el IGF-II suprime  la producción de glucosa y aumenta la síntesis de glucógeno, mientras que en tejidos periféricos, incrementa la captación  de glucosa y la oxidación y síntesis de lípidos y proteínas. En adipocitos humanos, el IGF-II también incrementa la captación de glucosa aunque con menor potencia que la insulina o el IGF-I. Esta diferencia puede ser atribuida a que en el tejido adiposo el IGF-II actúa a través del IGF-1R, al cual se une al con baja afinidad. Los adipocitos humanos secretan IGF-II en mayor cantidad que IGF-I, pero no está claro cómo es regulada esta secreción, aunque se sabe que es reducida por el TNF-α.

En el ovario, el IGF-II parece ser más importante que el IGF-I. En la pubertad, la expresión de IGF-II en el ovario  es mayor que la de IGF-I. Este incremento parece ser causado por la acción de las gonadotropinas sobre las células granulosas. Durante la foliculogénesis normal, las concentraciones de IGF-II aumentan progresivamente en el líquido del folículo dominante. Probablemente esto es resultado de síntesis intra-ovárica de IGF-II porque las concentraciones  circulantes de IGF-II no cambian durante el ciclo menstrual. El IGF-II incrementa su propia disponibilidad en el ovario inhibiendo la transcripción  de la IGFBP-1 y estimulando la proteólisis de la IGFBP-4. El IGF-II actúa sobre las células granulosas estimulando su proliferación  y la producción de estradiol y progesterona y sobre las células tecales incrementando la producción de andrógenos. 

La expresión alterada del IGF-II se observa notablemente en obesidad, diabetes y ovarios poliquísticos.  En La obesidad, aumentan concentraciones circulantes de IGF-II total y libre, las cuales   se correlacionan positivamente con el índice de masa corporal. Esto es probablemente una respuesta fisiológica que ayuda a promover el almacenamiento de energía en respuesta  al incremento en la ingesta de alimentos. Con la reducción de peso, disminuyen los niveles de IGF-II total, IGF-II libre e IGF-2R, independientemente  del tipo de dieta usado. El mecanismo por el cual la baja concentración de IGF-II predispone a la obesidad es desconocido. Por otra parte, algunos estudios sugieren que las concentraciones aumentadas de IGF-II observadas en la obesidad están causalmente relacionadas con el cáncer. Los mecanismos propuestos en esta relación señalan que (i) cuando el IGF-II se une al IR-A recluta una variedad de sustratos intracelulares de la insulina, los cuales influyen en la expresión de genes que favorecen la mitogénesis; (ii) el IGF-II es menos efectivo que la insulina en terminar la señal  por internalización del receptor; (iii) la relación IR-A/IR-B  incrementa con la edad, favoreciendo la acción del IGF-II sobre la de la insulina. Estos factores podrían sostener la señal mitogénica, incrementando la posibilidad de carcinogénesis.

Aunque la causa del incremento de IGF-II en la diabetes   es desconocida podría ser provocado por el incremento de la secreción por el tejido adiposo en respuesta a la hiperglucemia. Independientemente de la causa, los estudios epidemiológicos indican que la elevación persistente de IGF-II podría ser perjudicial y estar implicada en la asociación entre diabetes y mayor riesgo de cáncer de mama. Asimismo, varios estudios sugieren que el exceso de IGF-II predispone  a la diabetes. Entonces, el exceso de IGF-II es potencialmente tumorigénico y diabetogénico. Por otra parte, los hallazgos reportados en la diabetes tipo 1 son muy diferentes de los reportados en la diabetes tipo 2. En la diabetes tipo 1, las concentraciones de IGF-II total son similares a los de sujetos no diabéticos, pero el IGF-II libre disminuye marcadamente. Este hallazgo puede ser explicado por el aumento  de IGFBP-1, la cual aumenta agudamente durante la deficiencia de insulina debido a la ausencia del efecto supresor de la insulina sobre su transcripción en el hígado.

Varias observaciones han implicado al IGF-II en la patogenia del síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). En primer lugar, hay evidencia que el exceso de IGF-II puede alterar la foliculogénesis.  En mujeres con PCOS, los folículos antrales pequeños tienen una distribución celular normal de los dos IGFs. Sin embargo, la expresión de IGF-II aumenta en las células granulosas del folículo dominante. La concentración de IGF-II en el líquido folicular de mujeres con PCOS  es mayor que en mujeres sanas.   En segundo lugar, el exceso de IGF-II puede aumentar patológicamente la producción de andrógenos. La resistencia a la insulina contribuye al hiperandrogenismo. Por otra parte, es conocido que la hiperinsulinemia presente en mujeres con PCOS  suprime la producción hepática  de IGFBP-1, lo cual resulta en un incremento de la biodisponibilidad de IGF-II. El IGF-II puede contribuir al desarrollo de  algunas características del PCOS  como obesidad visceral, síndrome metabólico y mayor riesgo cardiovascular.

En conclusión, el IGF-II es una hormona peptídica mitogénica. El IGF-II regula el desarrollo  y la diferenciación fetal. La evidencia acumulada sugiere roles del IGF-II en varios tejidos como músculo esquelético, tejido adiposo, hueso y ovario.  La expresión alterada de IGF-II ha sido observada en obesidad, diabetes y  síndrome de ovarios poliquísticos.

Fuente: Livingstone C y Boral A (2014). Insulin-like growth factor-II: its role in metabolic and endocrine disease. Clinical Endocrinology 80: 773-781.