Función del receptor glucocorticoide en salud y enfermedad

El receptor glucocorticoide (GR), clonado en 1985,  forma parte de la familia de receptores nucleares que incluye 48 miembros en los humanos.  El GR tiene roles distintos, y probablemente separables, en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, particularmente  en condiciones de ayuno, y en la respuesta al estrés, incluyendo la respuesta inmune.  Las hormonas glucocorticoides (GC)  son liberadas por la corteza suprarrenal en respuesta a la hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Los GC (cortisol, por ejemplo) son derivados hidroxilados del colesterol, con estructura muy similar  a los esteroides aldosterona y progesterona. La aldosterona y el cortisol  tienen similar afinidad por el GR, pero como el cortisol circula en mayores concentraciones es el ligando dominante. La progesterona se une al GR con baja afinidad y es un antagonista. Esto puede ser relevante en los tejidos con altas concentraciones de progesterona como el tracto genital femenino. La aplicación terapéutica  de cortisol resulta en activación del receptor mineralocorticoide (MR) y por consiguiente  en retención de sal y agua. En el riñón, la activación del MR por el cortisol   está restringida, aunque no completamente,  por la acción de la enzima  11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II. Los esfuerzos por producir  GC sintéticos están dirigidos a obtener compuestos que retengan la actividad de unión al GR, pero que pierdan los efectos mineralocorticoides.  Esto ha tenido como resultado compuestos más selectivos como la prednisona y la dexametasona. Sin embargo, aunque se ha alcanzado un cierto grado de separación  a través de las modificaciones, se mantiene una significativa reactividad cruzada con el MR.

El GR se encuentra en el citoplasma formando  complejos con proteínas  de shock térmico y experimenta cambios conformacionales que exponen las señales  de localización nuclear y modificaciones post-traslacionales en la unión del ligando. El receptor activado es hiperfosforilado  y traslocado al núcleo en donde se une a la cromatina o forma interacciones proteína-proteína para regular la transcripción de genes, directa e indirectamente. Directamente, el GR puede unirse como un dímero a sus elementos de respuesta (GRE) para actuar como factor de transcripción. Esta interacción puede promover (transactivación) o inhibir (transrrepresión) la transcripción  de un determinado gen. El elemento de respuesta  donde se une el GR para inhibir la transcripción es llamado GRE negativo (nGRE). Alternativamente, el GR puede modular la función  de otros factores de transcripción, uniéndose transitoriamente a ellos en un proceso conocido como “atadura”. Este proceso también puede  promover o inhibir la transcripción de genes, dependiendo  de la interacción específica. El GR también puede provocar la transrrepresión  compitiendo directamente con factores de transcripción alternativos por la unión a los elementos de respuesta.

Los primeros genes blancos de los GC estudiados fueron los involucrados en la gluconeogénesis. En estos estudios se identificó una secuencia  de ADN  requerida para la unión del GR, el cual forma un homodímero cabeza a cabeza en el ADN. Este homodímero recluta proteínas efectoras con actividad enzimática para remodelar la cromatina  y dirigir la ARN polimerasa II en la transcripción del gen. Este modelo explica algunos aspectos  de la acción de los GC, pero no todos. Se mantiene sin aclarar cómo este mecanismo podría explicar la regulación hacia arriba  de los genes de las enzimas de la gluconeogénesis  y la regulación hacia abajo de citoquinas y genes pro-inflamatorios.

La represión de los genes inflamatorios por los GC es terapéuticamente deseable y se ha hecho un gran esfuerzo para determinar cómo es que esto ocurre. La evidencia actual indica que distintas secuencias  de ADN se unen al GR y provocan en él una conformación diferente, el GR solo o unido localmente a otros factores  de transcripción  promueve un complejo multiproteico con función represiva.  Hay también efectos rápidos no genómicos de los GC a través  de interacciones  con rutas de señalización intracelulares. Sin embargo, los detalles siguen siendo inciertos, lo cual ha retardado el desarrollo  de nuevas y más específicas drogas anti-inflamatorias.

Un aspecto central en la investigación actual  es determinar cómo el GR actúa de manera específica  en un determinado tipo de célula. Estudios recientes han revelado que los sitios de unión del GR, y por lo tanto los genes blanco, son altamente específicos para cada tipo de célula. El ADN genómico existe en complejos con proteínas histonas  (cromatina) en una estructura altamente organizada. Si la arquitectura de la cromatina es alterada, se puede crear un ADN “abierto”,   accesible a la unión del GR, o un ADN “cerrado” que no puede ser alcanzado por el GR. Por supuesto, estos nuevos descubrimientos  sugieren nuevas maneras de cómo puede ser regulada la acción del GR, modificando la cromatina.

El control de la inflamación/inmunidad in vivo requiere una respuesta coordinada y es estímulo-específica.  Para apoyar una respuesta efectiva del huésped  es necesaria la movilización de fuentes de energía que proporcionen los requerimientos energéticos a la célula inmune. Este “switch” a un estado catabólico  es mediado en parte, por la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y la hormona GC efectora cortisol (en humanos). La acción del  cortisol promueve la movilización -y síntesis de glucosa- y la liberación de ácidos grasos como sustratos energéticos. Sin embargo, en el sitio de la infección, las acciones del cortisol pueden ser perjudiciales si resultan en la disminución de la respuesta inmune y la supresión de la inflamación.  Entonces, las señales locales, las cuales incluyen citoquinas producidas localmente, actúan para prevenir u oponerse a la acción glucocorticoide.  La acción del cortisol en el sitio de la inflamación puede ser importante  en la promoción de la resolución a través de macrófagos tisulares en un estado M2 de polarización que permite la remoción de células inflamatorias y tejido dañado con restauración de la arquitectura y la homeostasis. Por lo tanto, hay un equilibrio dinámico entre señales pro y anti-inflamatorias en el sitio de la inflamación. En la acción del cortisol en la inflamación es relevante la proteína ligadora de cortisol (CBG). La CBG  deriva del hígado y transporta aproximadamente 90% del cortisol plasmático. La CBG es sometida a proteólisis en el sitio de la inflamación por  proteasas de los neutrófilos  por lo que libera cortisol libre. Adicionalmente, la afinidad del cortisol por la CBG es reducida por el aumento de temperatura, corporal  (fiebre) o local en el sitio de inflamación.

 La falla del organismo para resolver la inflamación  puede tener muchas causas, pero la pérdida o la alteración de la acción de los GC es un componente frecuente. Esto puede deberse a una resistencia congénita a los GC o más frecuentemente debido a procesos intrínsecos en el establecimiento y mantenimiento de la inflamación. Las consecuencias son severas, en algunos casos los pacientes desarrollan síndrome de Cushing iatrogénico.  Los mecanismos mejor caracterizados que causan resistencia a los GC involucran la insuficiencia  del GR para la transcripción de genes. El gen GR puede dar origen  a múltiples variantes: GRα (la isoforma más abundante), GRβ, GRγ, GR-A y GR-P. El GRβ carece de un dominio de unión al ligando funcional, pero forma heterodímeros negativos con GRα. Estos heterodímeros previenen la represión de los genes blanco de GR compitiendo por los sitios de unión  y coactivadores o represores. La relación de GRα a GRβ es más importante que  la expresión total. El incremento en GRγ está asociado con una pobre respuesta a los GC. La isoforma GRγ tiene una arginina adicional  en el dominio de unión al ADN y esto altera selectivamente la regulación de algunos genes blanco del GR. La expresión aumentada de GRγ se puede encontrar en algunas leucemias y se sospecha que es uno de los mayores contribuyentes de la  resistencia a los GC. Las isoformas GR-A y GR-P se encuentran en algunos cánceres como mieloma y leucemia, pero representan formas inactivas del GR debido a lesiones de exones que resultan en  incapacidad para unir ligando.

El estado pre-existente  de la arquitectura de la cromatina tiene un efecto profundo  sobre la actividad GC, no solamente  es el acceso a la cromatina controlado por tipo de célula, sino también  el estado de la célula. La arquitectura de la cromatina es  modificada por metil –y acetil- transferasas, enzimas importantes para determinar  las acciones y sitios de unión del GR. Por ejemplo, la resistencia a GC causada en la inflamación  por TNFα e INFγ es mediada por  la degradación de una enzima metil transferasa, MERM1, la cual es requerida para la unión del GR a los sitios blancos y por consiguiente para la regulación  de transcripción de genes. La MERM1 es un blanco directo  de la señal inflamatoria que juega un rol importante en la sensibilidad de células y tejidos  a los GC. Estos cambios de la cromatina hacen que los genes sean accesibles o inaccesibles para su transcripción.

Los estresores, incluyendo al estrés oxidativo, la hipercolesterolemia y la inflamación, pueden activar cascadas de señalización citoplasmáticas  que resultan en remodelación de la cromatina. La cromatina abierta es marcada por grupos acetil –y trimetil- que permiten el acceso al ADN. Estos grupos son agregados y removidos por acetiltransferasas de histonas (HAT) o desacetilasas de histonas (HDAC) y metiltransferasas/desmetilasas, respectivamente,  causando que la cromatina se vuelva condensada e inaccesible al GR. Los estresores pueden alterar el balance, o afectar la actividad, de estas enzimas que modifican la cromatina, produciendo una pobre respuesta a los GC. Las isoformas GR  pueden contribuir a la resistencia a los GC formando hetrodímeros  (αβ) negativos dominantes, previniendo la regulación transcripcional, o en el caso  de GRγ compitiendo por los sitios de unión del GR.  

A pesar de las poderosas capacidades anti-inflamatorias  e inmunosupresoras de los GC sintéticos, las altas dosis o su uso prolongado  inducen una variedad de efectos colaterales (hiperglucemia, osteoporosis, hipertensión y adelgazamiento de la piel) que limitan su aplicación terapéutica.  En este contexto, los agonistas GR selectivos (SEGRA), basados en las actividades  de transactivación y transrrepresión  de los GR, surgen como una nueva clase  de GC con un índice terapéutico mejorado. Los SEGRA interactúan con el GR de una manera similar  a los GC convencionales pero también son capaces de  inducir cambios conformacionales  en la estructura del receptor y promover la interacción proteína-proteína del GR y factores de transcripción  proinflamatorios (transrrepresión) o la unión directa GR-ADN (transactivación). Estos SEGRA han sido creados para promover  selectivamente la transrrepresión  del GR sobre los genes blanco y minimizar la transactivación a la que se le atribuye la inducción de los efectos colaterales. Los SEGRA representan una nueva clase de ligandos  que tienen el potencial de modular selectivamente la actividad transcripcional del GR.

Sin embargo, algunos genes que codifican proteínas anti-inflamatorias (ej. GILZ y DUSP1) son inducidos  a través  de transactivación, lo cual sugiere  que los ligando  que solamente inducen transrrepresión no pueden ejercer completamente los efectos anti-inflamatorios  de los GC convencionales. Más aún, el GR es capaz  de activar rápidamente cascadas de señalización de quinasas fuera del núcleo, algunas de las cuales tienen efectos protectores en células y tejidos en inflamación. Los cambios estructurales en el GR inducidos a través de la unión de los SEGRA pueden resultar  en una conformación  que tiene profundos efectos  en la capacidad  del GR para reclutar quinasas y por lo tanto pueden afectar negativamente su actividad anti-inflamatoria a nivel no genómico. Por otra parte, de los compuestos SEGRA que han superado las pruebas toxicológicas y de eficacia en modelos animales, muy pocos han superado las pruebas clínicas en humanos.

En conclusión, las acciones de los GC son específicas para tipos de células particulares. Los GC  a través de su receptor GR regulan el metabolismo de carbohidratos, la inflamación y el estrés. El desarrollo  de  moléculas GC sintéticas  que actúan como ligandos del GR ofrece nuevas oportunidades para tratar pacientes con enfermedades inmunes o malignas sin algunos de los efectos colaterales de los GC. En este contexto, han surgido drogas con actividad anti-inflamatoria selectiva, estos compuestos producen una conformación distinta del GR que puede permitir al receptor evadir la resistencia que proviene del sitio de la inflamación.  

Fuente: Carratti G et al (2015). Glucocorticoid receptor function in health and disease. Clinical Endocrinology 83: 441-448.

Mioquinas y metabolismo

El músculo esquelético juega roles críticos en la actividad física, el gasto de energía y la disposición de glucosa. El ejercicio y las hormonas anabólicas (insulina, factor de crecimiento similar a insulina 1, hormona de crecimiento y testosterona) incrementan la masa muscular. Por el contrario, la inactividad física, el envejecimiento, los desordenes neuromusculares y las enfermedades crónicas (cáncer, insuficiencia renal, diabetes mellitus, hipertiroidismo, hipercorticolismo) causan atrofia muscular o “sarcopenia”. Por otra parte, el músculo esquelético secreta factores humorales que lo comunican activamente con otros órganos. En este contexto, el término “mioquinas” describe citoquinas y otros péptidos producidos y liberados por las células musculares, los cuales actúan  a través de mecanismos autocrinos, paracrinos y endocrinos.

La miostatina es un miembro de la superfamilia de proteínas factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Conocida también como factor de crecimiento y diferenciación 8, la miostatina es expresada y secretada predominantemente por el músculo esquelético y funciona como inhibidor  del crecimiento muscular. Durante el desarrollo postnatal temprano, la miostatina inhibe la proliferación y diferenciación  de las stem cells musculares, así como también la síntesis de proteínas.  Normalmente, la diferenciación de las células musculares requiere de un cese de crecimiento, el cual es seguido por la expresión de genes específicos del músculo.  Estos procesos son coordinados por la activación de ciclinas específicas, quinasas dependientes de ciclinas (Cdk), inhibidores de Cdk (CdkI) y factores reguladores. Durante la fase de proliferación, la miostatina regula hacia arriba al p21 (un CdkI) y disminuye los niveles de Cdk2 y Cdk4, provocando el cese del ciclo celular.

La miostatina inhibe la activación de células satélites regulando hacia abajo la transcripción  del factor Pax7 y también controla el programa de diferenciación miogénico a través de la inhibición de factores reguladores miogénicos como Pax3, MyoD y My15.  Estudios recientes indican que el efecto inhibidor de la miostatina sobre la diferenciación  muscular en el periodo postnatal es mediado  parcialmente por la perturbación  de la señal Akt/complejo 1 del blanco de rapamicina de mamíferos (mTORC1). En las fibras musculares maduras de adulto, el dímero terminal C de la miostatina se une al receptor II de activina (ActRII) (especialmente ActR1IB), y en menor extensión al ActRIIA, para reclutar, fosforilar y activar las quinasas similares a receptor (Alk) 4 y 5, y producir la fosforilación y activación  de las proteínas Smad2 y Smad3.  Una vez fosforiladas,  Smad2 y Smad3  forman un complejo heterodimérico con Smad4, el cual se traslada al núcleo y actúa como factor de transcripción para  regular la expresión de genes. La señal miostatina también produce la activación de Smad7, la cual funciona como inhibidor por retroalimentación negativa. La activación de la ruta miostatina-Smad inhibe el inicio de la traslación y por consiguiente la síntesis de proteínas. La miostatina suprime la señal Akt y actúa vía factores de transcripción Fox01 (forkhead box protein 01) para promover la degradación de proteínas a través de la activación del sistema ubiquitina-proteasoma. La miostatina también inhibe al sistema autofagia-lisosoma.

La inhibición genética o farmacológica de miostatina, ActRIIB, Alk4/Alk5 o Smad2/3 resulta en hipertrofia del músculo esquelético asociada con aumento de la síntesis de proteínas y reducción de la degradación de proteínas. Los ratones “knockout” en miostatina (Mstn-/-) tienen incremento de masa muscular esquelética, reducción de grasa corporal y aumento de la utilización de la glucosa y de la sensibilidad a la insulina. La ausencia de la señal miostatina  en los adipocitos  no afecta la composición corporal ni la homeostasis de la glucosa. Los ratones que carecen de Akt1 o Akt2 tienen masa muscular reducida y disminución de la fuerza contráctil, lo cual es consistente con el importante rol de la señal Akt en la promoción  del crecimiento muscular. Los estudios con ratones Mstn-/-  han confirmado que la deficiencia de miostatina promueve la “marronización” del tejido adiposo blanco. El tejido adiposo blanco de los ratones Mstn-/- exhibe características  de tejido adiposo marrón como, por ejemplo, una mayor expresión de UCP1 y PGC1α así como la expresión de marcadores de adipocitos beige (Tmem26 y CD37). La aumentada marronización del tejido adiposo blanco aparentemente es mediada por la irisina, una mioquina secretada por el músculo esquelético. La deficiencia de miostatina estimula la expresión  y fosforilación de AMPK, la cual activa al PGC1α y a la irisina y promueve la marronización  del tejido adiposo blanco y la termogénesis. La obesidad humana está asociada con un incremento en la expresión y niveles plasmáticos de miostatina.  La secreción de miostatina por los miotúbulos  derivados de biopsias musculares es mayor en mujeres obesas que en mujeres delgadas. El significado biológico de estos hallazgos  y si la miostatina  y otros péptidos de la familia TGF-β pueden ser blancos del tratamiento de la obesidad  y los desordenes metabólicos aún no se ha determinado.

La citoquina interleuquina 6 (IL-6) es considerada una mioquina porque sus niveles aumentan en respuesta al ejercicio y la contracción muscular. El músculo esquelético se adapta al ejercicio  alterando el contenido de glucógeno e incrementando la β-oxidación de ácidos grasos,  la hidrólisis intramiocelular de triglicéridos  y la lipólisis inducida por adrenalina. El músculo esquelético entrenado usa grasa como sustrato y es menos dependiente  de glucosa y glucógeno durante el ejercicio. Los estudios epidemiológicos han encontrado una correlación inversa  entre actividad física y concentración plasmática de IL-6. Los niveles plasmáticos basales de IL-6 están fuertemente asociados con inactividad física, obesidad y síndrome metabólico. El ejercicio crónico disminuye los niveles basales de IL-6.

¿Cuáles son los roles biológicos de la IL-6? En ratas, el tratamiento con IL-6 incrementa la captación de glucosa estimulada por insulina y a través de la translocación de transportadores de glucosa GLUT4. El efecto de la IL-6 sobre la captación de glucosa es mediado, al menos parcialmente,  a través de la activación de AMPK.  Los estudios sugieren  que la IL-6 puede estimular la oxidación de ácidos grasos  vía AMPK.  En humanos en reposo, la administración aguda de IL-6 no tiene efecto  sobre la producción endógena  de glucosa ni sobre la disposición de glucosa.  Por el contrario, cuando la IL-6  es administrada por infusión hasta alcanzar los niveles observados durante el ejercicio de alta intensidad, la producción endógena de glucosa aumenta marcadamente, lo que sugiere que la conexión músculo-hígado  mediada vía IL-6 puede tener un rol en la regulación de los niveles plasmáticos de glucosa a través de la producción endógena de glucosa durante el ejercicio. Adicionalmente, la IL-6 estimula la lipólisis en músculo esquelético sin afectar al tejido adiposo.  Por otra parte, la IL-6 atenúa durante el ejercicio la capacidad de las endotoxinas de incrementar los niveles  de factor de necrosis tumoral (TNF) en individuos sanos. Esta propiedad de la IL-6 está asociada con la inducción  de citoquinas anti-inflamatorias como IL-10.

La IL-15 fue clasificada como interleuquina en base a su estructura secundaria 4-α-hélice y su capacidad para mimetizar las funciones de la IL-2. Experimentos in vitro con células miogénicas sugieren que la IL-15 es un factor anabólico  para el músculo esquelético. Sin embargo, in vivo, los niveles de IL-15 no inducen hipertrofia muscular. El receptor de la IL-15 está compuesto por el receptor β de IL-2 (IL-2Rβ), la cadena γ común (γc) y una cadena α específica del receptor de IL-15 (IL-15Rα). La cadena IL-15Rα tiene un rol en las propiedades contráctiles y las características de fatiga  de los músculos esqueléticos. La pérdida de la cadena IL-15Rα provoca una transformación de músculo de sacudida rápida  a un fenotipo más oxidativo asociado con mayor capacidad de ejercicio y resistencia a la fatiga. La lesión de IL-15Rα resulta en una mayor densidad mitocondrial que indica un cambio hacia el fenotipo oxidativo en el músculo.

El ejercicio crónico incrementa la biogénesis mitocondrial en el músculo esquelético, la cual es regulada por el PGC1α.  El gen FNDC5 (fibronectin type  III domain-containing 5) es un blanco del PGC1α y su expresión   aumenta en músculos de ratones y humanos ejercicio-entrenados. Los adipocitos subcutáneos tratados con FNDC5 recombinante incrementa la expresión  de genes de adipocitos marrones (UCP1, Elov13, Cox7a y Otop1). Más aún, células UCP1 positivas tratadas con FNDC5 desarrollan gotas de lípidos multi-loculadas e incrementos del contenido mitocondrial y del consumo de oxigeno, características del fenotipo termogénico.  Sobre la base de estos resultados, se ha propuesto que FNDC5  induce un fenotipo beige  del tejido adiposo blanco  en ratones y este efecto es atenuado con el tratamiento con antagonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas α (PPARα). Experimentos en humanos y roedores  revelaron que la  FNDC5 es una proteína transmembrana cuya  porción N-terminal extracelular  es secretada. Esta mioquina fue llamada “irisina” y sus niveles plasmáticos incrementan después del ejercicio de corta duración en humanos y roedores.  La irisina produce la marronización del tejido adiposo blanco subcutáneo,  lo cual provoca incremento del gasto energético y protección contra la obesidad y la resistencia a la insulina. Aún no está claro si la irisina es verdaderamente una mioquina, pues el tejido adiposo blanco de humanos  es capaz de expresar FNDC5 y secretar irisina. Algunos estudios indican que ni el ejercicio agudo ni el crónico incrementan significativamente  la expresión de FNDC5 y/o irisina en humanos. Sin embargo, otros estudios  demuestran asociaciones entre la irisina y el envejecimiento, la obesidad y la actividad física. Estas controversias alrededor del rol de la irisina pueden provenir de diferentes regímenes de ejercicio y ensayos para medición de irisina, así como de diferencias en la función de la irisina en humanos y roedores.

En conclusión, las mioquinas median la comunicación entre músculo esquelético y tejido adiposo, hígado, cerebro y otros órganos. Las mioquinas afectan la masa muscular y las características contráctiles de las fibras musculares y tiene efectos sobre la inflamación y el metabolismo de glucosa y lípidos, por lo que contribuyen a la homeostasis de energía y a la patogenia de la obesidad, la diabetes y otras enfermedades.

Fuente: Ahima RS y Park HK (2015). Connecting myokines and metabolism. Endocrinology and Metabolism 30: 235-245.

El efecto protector de la apelina en la isquemia/reperfusión

En los humanos el gen APJ (putative receptor protein related to the type angiotensin receptor) está localizado en el cromosoma 11q12 y codifica una proteína de 380 aminoácidos. El APJ es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteína G. La secuencia de aminoácidos del  APJ  es 31% idéntica a la del receptor de angiotensina tipo 1 (AT1), pero no une angiotensina II (AngII). Aislada en 1998  de extractos tisulares de estómago de bovino, la apelina ha sido identificada como  ligando endógeno de APJ. La apelina  es generada a partir de un precursor  (preproapelina) de 77 aminoácidos que contiene una región N-terminal hidrofóbica.  La apelina es clivada y produce una familia de fragmentos, incluyendo apelina-36, apelina-17, apelina-13 y apelina-12.  Cada uno de estos fragmentos contiene la región C-terminal de la preproapelina, pero la bioactividad reside en el fragmento terminal de 13 aminoácidos. Los péptidos  de 13-19 aminoácidos exhiben significativamente mayor actividad  que la apelina-36. La secuencia del péptido de 13 aminoácidos (apelina-13) es altamente conservada a través de las especies.

El sistema apelina/APJ está ampliamente distribuido en sistema nervioso central y tejidos periféricos, particularmente en cerebelo, hipotálamo, corazón, endotelio vascular, pulmón y riñón. En el sistema cardiovascular, la apelina y el APJ  están distribuidos en  músculo liso vascular, células endoteliales y cardiomiocitos. El sistema apelina/APJ  está involucrado en regular  numerosas funciones fisiológicas como homeostasis de fluidos y glucosa, conducta alimentaria, formación de vasos sanguíneos, proliferación celular e inmunidad. Por otra parte, algunas evidencias indican que  el rol primario de la señal apelina está en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares como la angiogénesis, la ateroesclerosis, la hipertensión y la enfermedad cardiaca coronaria. Sin embargo, las investigaciones recientes están orientadas al estudio del efecto del sistema apelina/APJ sobre la isquemia/reperfusión (I/R). La  I/R es un proceso fisiopatológico común en pacientes con enfermedades cardiacas y terapias como intervención coronaria percutánea, trasplante cardiaco, shock hipovolémico y trasplante de hígado. Los esfuerzos por reducir la I/R han sido limitados, porque los mecanismos subyacentes son poco claros. La evidencia previa sugiere que la I/R está relacionada con especies reactivas de oxigeno (ROS), sobrecarga de calcio, citoquinas y apoptosis celular.  

La apelina es reconocida como un importante regulador en la protección contra la I/R cardiaca. Apelina-13 y apelina-36 reducen el tamaño del infarto y producen acciones cardioprotectoras  directas contra la  I/R a través de la ruta RISK (reperfusión injury salvage kinase), los componentes PI3K/Akt y p44/42, y el poro mitocondrial de permeabilidad transicional (MPTP). En ratones, la apelina-13 no sólo incrementa la fosforilación de Akt (serina 473 y treonina 308) y p44/42 sino que también incrementa la actividad de Akt a los 5-10 minutos de  reperfusión. Por otra parte, una investigación reciente demuestra que el efecto protector de la apelina  sobre la I/R en corazón de rata incluye  estabilizar la membrana celular del miocardio, aclarar radicales libres derivados de oxigeno y regular la expresión  de las enzimas superóxido dismutasa (SOD), sintetasa endotelial de óxido nítrico (eNOS) y quinasa regulada por señal extracelular ½ (ERK1/2). Adicionalmente, la apelina-13, a través de la activación del receptor APJ, mejora la función cardiaca después de I/R miocárdica suprimiendo la apoptosis celular y resistiendo los efectos  de la oxidación.  Los mecanismos mediadores de estos efectos protectores pueden ser a través de las rutas eNOS, PI3K/Akt y ERK1/2.  La apelina-13 también ejerce un rol protector contra la I/R cardiaca a través de la inhibición de la apoptosis  dependiente de estrés del retículo endoplásmico y las rutas  de señalización PI3K/Akt, ERK, MAPK y eNOS están involucradas  en este proceso.  Asimismo, la apelina-13 limita el tamaño del infarto y acelera la recuperación mecánica. La apelina-12 está involucrada en la regulación hacia arriba  de los sistemas de defensa antioxidante y la atenuación de la peroxidación de lípidos. Bajo condiciones de reperfusión cardiaca, la apelina-12 induce efectos  vasodilatadores y reduce el daño de la membrana de los miocitos cardiacos. La acción de la apelina-12 en la protección del miocardio contra el daño I/R involucra mecanismos dependientes de óxido nítrico.

La apelina es un  agente neuroprotector endógeno que activa múltiples mecanismos protectores para prevenir el daño cerebral inducido por la isquemia. La isquemia cerebral provoca un pobre aporte de oxígeno  o hipoxia cerebral que progresa hasta la muerte del tejido cerebral o al infarto cerebral. En este contexto, la apelina-13 tiene un efecto neuroprotector contra la excitotoxicidad mediada por el receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) en  neuronas del hipocampo y contra la isquemia en neuronas corticales.  Estudios recientes demuestran que la administración intracerebroventricular (ICV) de apelina-13 protege las neuronas corticales de la rata después de la I/R a través de la inhibición de la apoptosis celular. La apelina-13 ICV reduce marcadamente la apoptosis celular y cambia significativamente la disfunción neurológica. La apelina-13 ejerce su efecto protector bloqueando la muerte celular programada. Adicionalmente, la apelina-13 protege al cerebro contra la I/R  activando las rutas de señalización PI3K/Akt y ERK1/2. La apelina-13 mejora el volumen del infarto y el edema cerebral, atenúa significativamente la apoptosis reduciendo células TUNEL positivas, regulando hacia abajo Bax, caspasa-3 y regulando hacia arriba  Bcl-2.

La apelina es expresada abundantemente por células estrelladas y el receptor APJ es sobreexpresado en el parénquima hepático de animales con cirrosis. Los pacientes con cirrosis hepática tienen aumentados los niveles circulantes de apelina. En un estudio con modelo de cirrosis hepática en ratas, el tratamiento con F13A (antagonista del receptor APJ) redujo la fibrosis hepática y la densidad de vasos sanguíneos al tiempo que mejoró el rendimiento cardiovascular, la función renal y la ascitis. Este estudio indica que la apelina hepática puede ser un novel blanco terapéutico en la enfermedad hepática. Un estudio reciente demuestra que los tratamientos con leptina y apelina-13 por tres días antes de la inducción  de I/R disminuye la peroxidación de lípidos, mejora la función hepática y reduce el daño tisular histológico, lo que sugiere que la leptina y la apelina-13 tienen efectos protectores similares contra la I/R hepática. El mecanismo que subyace a la función protectora de la apelina  contra la I/R hepática aún no está claro. 

La apelina ha sido involucrada en la fisiopatología de la enfermedad cardiovascular en la insuficiencia renal crónica.  La I/R renal  es la principal causa  de insuficiencia  en riñones nativos y trasplantados. En los pacientes con enfermedad renal crónica, la apelina se correlaciona con E-selectina y moléculas de adhesión celular vascular (VCAM) en el endotelio vascular. Asimismo, en pacientes dializados, los niveles de apelina  son significativamente bajos. En el riñón de la rata, el receptor APJ se localiza en todos los segmentos de la nefrona, lo que sugiere que la apelina  tiene un efecto modulador en la función tubular. La apelina-13 ejerce protección funcional  contra la I/R, la cual se expresa a través de los valores de urea, creatinina y tasa de filtración glomerular. Adicionalmente, induce protección histopatológica que se demuestra a través  del grado de daño patológico. El incremento en los niveles de aspartato transaminasa (AST), γ-glutamil transpeptidasa (GGT), sodio y potasio de los pacientes  con I/R se reduce en los pacientes  que reciben apelina-13.

En conclusión, la apelina produce un efecto protector contra la I/R a través de varias rutas de señalización. En la I/R cardiaca, la apelina ejerce roles protectores  inhibiendo la apoptosis de células cardiacas y ofreciendo resistencia al estrés oxidativo. En este proceso están involucradas las rutas de señalización PI3K/Akt, ERK y  eNOS. Adicionalmente, la apelina protege contra la I/R cerebral primariamente a través de la activación  de las rutas PI3K/Akt y ERK1/2, así como la supresión  de la apoptosis de neuronas. El mecanismo protector de la apelina sobre la I/R hepática y renal aún no está claro.

Fuente: Yang Y et al (2015). The protective effect of apelin on ischemia/reperfusion injury. Peptides 63: 43-46.

Rutas endocrinas en la patogenia del cáncer de mama

El cáncer de mama afecta a una  de cada ocho mujeres en los países occidentales. La enfermedad es heterogénea con más de 20 subtipos  histopatológicos reconocidos. El grado y el estadio del tumor son de relevancia clínica, así como la clasificación  de acuerdo al estatus del receptor de estrógeno α (ERα) y el receptor de progesterona (PR) determinado por inmunohistoquímica (IHQ) y la sobreexpresión HER2. Hay cinco grandes tipos  moleculares de cáncer de mama definidos por el perfil de expresión de genes que en gran parte  se corresponden con los subtipos IHQ, luminal A, ER+ de bajo grado y bajo índice Ki67; luminal B, ER+ de alto grado y alto índice proliferativo;  HER2  que es HER2+ por IHQ y puede ser ER+ o ER-; y los llamados “basal-similares”, los cuales son triple negativos porque no expresan ninguno de los tres receptores y constituyen  un grupo heterogéneo  que contiene varios subtipos.   Más de 2/3  de los cánceres de mama son luminales ER+  que difieren  en biología y curso clínico de los HER2+ y basal-similares.

El tamoxifeno, un modulador selectivo de ER introducido hace unos 40 años,   ha incrementado dramáticamente  la supervivencia  de pacientes con cáncer de mama ER+.  La señal ER también puede ser inhibida directamente  por antagonistas ER como el fulvestrant, o indirectamente por inhibidores de la aromatasa. Aunque la mayor parte de los tumores ER+ expresan ER en al menos 90% de las células, algunos cánceres tienen menores porcentajes  de células tumorales ER+, pero son clasificados  como ER+ si al menos 1% de las células tumorales expresan ER.  

Los estudios epidemiológicos revelan que el riesgo de cáncer de mama aumenta con el número de ciclos menstruales que una mujer experimenta en su vida. En este contexto, menarquia temprana, menopausia tardía y ciclos menstruales cortos son factores a considerar. Recientemente se ha demostrado que el riesgo relacionado  con los ciclos menstruales aplica a todos los tipos de cáncer de mama. Con relación a los efectos del embarazo,  el primer embarazo a edad joven  tiene un efecto protector y los datos del Nurses Health Study indican que esto aplica más específicamente a los canceres PR+. Este efecto protector depende de varios factores: niveles bajos de hormona de crecimiento y prolactina después del primer embarazo, cambios en número y biología  de las stem cell, cambios en el estatus funcional  de p53 y diferencias en la respuesta proliferativa. Por otra parte, el riesgo de cáncer de mama  relacionado con la terapia de reemplazo hormonal (HRT) aumenta cuando el componente estrogénico es combinado  con progestina, mientras los estrógenos solos pueden tener efectos protectores.  Asimismo, las mujeres que reciben anticonceptivos orales, los cuales en su mayoría están compuestos  de etinil estradiol y una progestina,  tienen  24% más de riesgo  de desarrollar cáncer de mama, este porcentaje  disminuye  cuando suspenden el consumo de los anticonceptivos. 

La mama es un órgano que se desarrolla primariamente después del nacimiento, bajo el control de hormonas.  El sistema ductal, rudimentario en el nacimiento, comienza a extenderse  durante la pubertad  y gana en complejidad  durante la adultez con la estimulación hormonal recurrente  durante los ciclos menstruales. En el embarazo, la complejidad ductal aumenta y se forman estructuras  de forma sacular, llamadas alveolos, en el sistema ductal.  Después del nacimiento, el estadio cuasi embrionario hace de la mama una estructura muy plástica y particularmente susceptible a la carcinogénesis.

La glándula mamaria de ratón  tiene un árbol ductal simple embebido en un estroma graso homogéneo y ha servido como modelo  para estudiar in vivo el desarrollo de la mama. Estos estudios han revelado que el epitelio mamario requiere de: (i) la señal ERα intrínseca  para la elongación ductal puberal, (ii)  PR, el cual es esencial  en el epitelio mamario para la ramificación lateral y la alveologénesis y (iii) receptor de prolactina, el cual es requerido para la alveologénesis y la secreción de leche. El epitelio mamario responde diferencialmente al estimulo hormonal  dependiendo de su estadio de desarrollo.  Los experimentos de ablación y reemplazo hormonal  han demostrado que el 17β-estradiol induce la proliferación celular  en la pubertad pero no en la glándula mamaria adulta. En ratones hembras adultas (más de 8 semanas de edad), el pretratamiento con 17β-estradiol induce la expresión de PR, mientras la subsiguiente estimulación con progesterona dispara la proliferación celular. Entonces, la señal PR es el principal estimulo de la proliferación celular en la hembra adulta.

La mama humana  es más compleja que la glándula mamaria  de ratón, comprende 15-25 ductos, cada uno de ellos da origen  a un lóbulo que contiene múltiples unidades ductales terminales y dos compartimentos estromales: intralobular e interlobular. Sin embargo, en términos de regulación hormonal, ambas especies presentan sustanciales similitudes. En la mayoría de los mamíferos, los ovarios  primero secretan estrógenos en respuesta al incremento en la secreción de gonadotropinas y la madurez sexual  coincide con el establecimiento  de picos cíclicos de secreción de progesterona por los ovarios. Los niveles de progesterona  aumentan después de la ovulación cuando el cuerpo lúteo   anticipa el embarazo y continúan aumentando a lo largo de la gestación. En humanos y roedores, la actividad proliferativa  en el epitelio mamario se observa durante la fase luteal, cuando los niveles de progesterona son altos, lo que sugiere que en ambas especies el epitelio mamario  es similarmente regulado, al menos con respecto al control hormonal de la proliferación celular. Los modelos ex vivo de la mama humana han demostrado que la progesterona dispara la proliferación celular.

El epitelio mamario tiene dos capas: una capa interna  de células luminales que es rodeada por una red de células mioepiteliales alargadas, las cuales están en contacto con la membrana basal. Las células luminales tocan el lumen  y frecuentemente se localizan en posición opuesta a las células incluidas en el término “células basales” que incluye células subluminales, mioepiteliales, progenitoras y stem cells.   Entre 30% y 50% de las células luminales expresan ER en la mama adulta. Como el gen PR  es un blanco de ER, ambos receptores son coexpresados  en las mismas células, aunque la evidencia reciente indica que el PR también es expresado independientemente, al menos en la mama humana. Las células que expresan ER y PR son llamadas “células sensoras” porque transmiten la señal sistémica  a las células locales a través de señales paracrinas. En el epitelio mamario adulto, la mayor parte de la proliferación celular ocurre  en el compartimento luminal.

Cuando ratones hembras adultas son sometidas a una ablación hormonal y posteriormente son pretratadas con estrógenos, la progesterona induce la proliferación celular en dos ondas.  Durante las primeras 24 horas, proliferan las células PR+ y posteriormente se observa la proliferación de células PR-. La primera, una onda pequeña de proliferación, requiere de ciclina D1. El PR y la ciclina D1  interactúan físicamente y se encuentran en los complejos transcripcionales  que se unen al ADN. La segunda onda de proliferación celular, inducida por un mecanismo paracrino, es más grande y depende  del ligando del receptor activador  de NFκB (RANKL). La progesterona incrementa la expresión del ARNm de RANKL a través de un mecanismo posttranscripcional que estabiliza al ARNm. El RANKL es una proteína detectada exclusivamente en células luminales PR+ que dispara la proliferación celular en las células PR- vecinas (mecanismo paracrino homotípico).  No está completamente dilucidado  si el RANKL actúa como mitogeno, o remueve una señal inhibidora del crecimiento, o si actúa  a través de asas más complejas que involucran otros tipos de células, posiblemente células inmunes  que expresan PR.

Durante la fase luteal, las stem cells son activadas en anticipación a la expansión del número de células del embarazo. Las stem cells localizadas en la capa basal  expresan altos niveles de integrinas β1 y α6 y se expanden en respuesta a la estimulación hormonal.  La señal PR es requerida para expandir el pool de stem cells  durante la pubertad y la vida adulta. Por otra parte, el Wnt4, identificado como un importante mediador paracrino de la función de la progesterona en el epitelio mamario, afecta la función de las stem cells. En el ratón, el wnt4 es transcripto  en el quinto día postnatal, antes de la síntesis detectable de progesterona y la expresión de PR en el epitelio mamario. La expresión perinatal de wnt4 es biológicamente relevante e independiente de las señales ER y PR epiteliales. En el epitelio mamario de las hembras adultas, el wnt4 es transcripto exclusivamente en células PR+. Entonces, el wnt4, como el RANKL,  es un factor paracrino sintetizado en células PR+, pero como ocurre con el KANKL, no todas las células PR+ expresan wnt4.

El Wnt4 emerge como activador central de las stem cells del epitelio mamario. Por una parte, puede actuar directamente sobre stem cells bipotentes o localizadas en la capa basal. En este caso, el Wnt4  es ayudado por la proteína de membrana R-spondin 1, la cual aumenta la señal canónica del Wnt4.  Por otra parte, el Wnt4 puede actuar directamente, posiblemente vía señal no canónica, y/o indirectamente,  vía señales paracrinas, sobre las stem cells luminales. Un potencial mediador paracrino es la hormona de crecimiento, la cual puede ser sintetizada en el epitelio mamario y ha sido implicada en la activación de stem cells inducida por progesterona en la mama humana.

Dos líneas de investigación sugieren que algunos de los hallazgos reportados en modelos de roedores son de relevancia para humanos. Primero, un modelo ex vivo de mama humana  que consiste en microestructuras aisladas  de muestras de mamoplastía que mantiene la respuesta a hormonas  demuestra que la progesterona dispara la proliferación celular en tejido mamario humano adulto y que induce la expresión de RANKL y Wnt4. Segundo, el análisis global  de la expresión de genes en el epitelio mamario de 20 mujeres premenopáusicas, no afectadas por cáncer de mama. Este estudio reveló 255 genes  que son expresados diferencialmente  en las fases   del ciclo menstrual,  de los cuales 221 incrementan en la fase luteal. Este estudio identificó tres factores paracrinos: RANKL, Wnt4 y epiregulina.  Estos hallazgos sugieren que la señal PR y sus efectores activan procesos biológicos como la proliferación celular y la activación de stem cells, efectos promotores de tumor. Los mismos mecanismos pueden ser activados cuando se administran progestinas exógenas en el contexto de HRT y anticonceptivos orales. Sin embargo, la señal PR en si misma es dependiente de contexto y no toda señal PR es promotora de tumor. Los embarazos tienen un efecto protector tempranamente en la vida con una reducción de 50%  en el riesgo de cáncer de mama antes de los 20 años. El embarazo cursa con niveles circulantes muy altos  de progesterona alcanzando valores  de 180 ng/ml en el tercer trimestre, comparado con los valores del ciclo menstrual: 8-33 ng/ml en la fase luteal y 0,1-0,8 ng/ml en la fase folicular. Entonces, los efectos biológicos de la progesterona pueden depender de la dosis, la duración del estímulo, la presencia concomitante de altos niveles de 17β- estradiol y otras hormonas, así como la edad de la mujer.

Una tercera hormona ovárica, testosterona, también fluctúa durante el ciclo menstrual con un pico modesto 3 días antes del pico de la LH. La testosterona es la única hormona  cuyos niveles sanguíneos  se correlacionan con el riesgo de cáncer de mama en mujeres con ciclos menstruales regulares. Si la actividad cíclica de esta hormona contribuye al riesgo  asociado con los ciclos menstruales aún no ha  sido explorado. El rol de este andrógeno  en la tumorogénesis es complejo y depende del estatus ER del tumor. Hay otras hormonas que tienen distintas funciones en la mama. En este contexto, se han identificado 7 subtipos de células con receptores hormonales, todas ellas son luminales en la mama humana: ER+, receptor de andrógeno (AR) +, receptor de vitamina D (VDR)+, ER+AR+, ER+VDR+, AR+VDR+ y ER+AR+VDR+. Se han examinado los  receptores de otras hormonas, incluyendo hormonas tiroideas, hormona paratiroidea, oxitocina y somatostatina, pero no muestran patrones de expresión bimodales.

Sobre la base de los hallazgos en humanos y roedores se ha propuesto un modelo de efectos del ciclo menstrual sobre el cáncer de mama, en el cual la activación repetida de la señal PR durante la fase luteal puede ser promotora de tumor. Algunos de los efectos de la progesterona son intrínsecos de la célula, pero muchas respuestas biológicas  dependen de señales paracrinas que pueden ser homotípicas, es decir sobre células luminales vecinas, o heterotípicas sobre las células mioepiteliales y, posiblemente, las  células estromales. La inhibición farmacológica o genética de RANKL retarda la tumorogénesis, aunque esta inhibición   no es efectiva una vez que el tumor está totalmente establecido, lo que sugiere que el eje PR/RANKL es específicamente importante tempranamente en la patogenia de los carcinomas mamarios. La ruta de  señalización  Wnt también puede promover la tumorogénesis.  En ratones, el wnt1, un compuesto bastante similar al wnt4, ha sido identificado como oncogene. La expresión ectópica  de Wnt1 en el epitelio mamario resulta en hiperplasia  y finalmente en tumor. El Wnt1 induce mataloproteasas  de matriz para inactivar ligandos que transactivan  al receptor de crecimiento epidermal.

Hay actualmente consenso que factores disruptores endocrinos están implicados en  la carcinogénesis mamaria. Sin embargo, determinar el rol  de estos compuestos en el cáncer de mama es una tarea todavía incompleta. El cáncer de mama es multifactorial  y es imposible atribuir  casos específicos a la exposición a esta clase de compuestos.  No obstante, ha recibido mucha atención el efecto de la exposición a bisfenol A (BPA), el cual es detectado en más del 90% de la población. Se asume que la exposición perinatal a BPA es critica durante  el desarrollo in útero más que  durante el período postnatal. En este sentido, la exposición perinatal  a disruptores endocrinos  que imitan a los estrógenos, como el BPA, pueden incrementar el riesgo de cáncer de mama porque  incrementan la sensibilidad  del epitelio mamario a la progesterona  y por consiguiente  amplifican su respuesta biológica en cada ciclo menstrual. Un potencial mecanismo que subyace al incremento  de la sensibilidad a la progesterona  es un aumento en el número  de células PR+, lo cual  se refleja en una mayor inducción de RANKL y Wnt4 en respuesta  a la estimulación con progesterona.

En conclusión, la exposición a hormonas reproductivas, como ocurre en los ciclos menstruales, afecta el riesgo de cáncer de mama y promueve el progreso de la enfermedad. Los estudios en humanos y roedores han revelado que los estrógenos, la prolactina y la progesterona intervienen en distintos estadios del desarrollo de la mama. Los esteroides ováricos  fluctúan durante el ciclo menstrual y actúan sobre un grupo de células epiteliales de la mama que transmiten y amplifican señales sistémicas en estímulos paracrinos. La progesterona actúa como un regulador mayor de la proliferación celular y la activación  de stem cells en la mama adulta. El RANKL y el Wnt4 sirven como mediadores paracrinos de la proliferación celular y la activación de stem cell mediadas por la progesterona, respectivamente. Otros factores como ciclina D1, epiregulina y calcitonina han sido implicados en la respuesta biológica a la progesterona. La exposición perinatal a los disruptores endocrinos, particularmente al bisfenol A, incrementa la sensibilidad a la progesterona y por lo tanto aumenta  la incidencia de cáncer de mama.

Fuente: Brisken C et al (2015). Progesterone and overlooked endocrine pathways in breast cancer pathogenesis. Endocrinology 156: 3442-3450.

Hormona antimulleriana: una citoquina gonadal con múltiples facetas

La hormona antimulleriana (HAM) es parte  de la ruta clásica para la inducción  del fenotipo masculino. Es la secreción testicular que dispara la degeneración  del precursor uterino (conducto de Muller) en los embriones masculinos y por mucho tiempo  se pensó  que la HAM solo tenía funciones varón-especificas. Sin embargo, esta percepción ha cambiado y actualmente  se sabe que la HAM tiene roles  locales (paracrinos/autocrinos) y circulatorios (endocrinos) en ambos sexos.   En la circulación, la HAM es una señal primaria  conjuntamente con otros miembros  de la familia TGFβ. Cuando opera de este modo, la HAM  puede producir variaciones anatómicas y fisiológicas que solo son detectadas por estudios cuantitativos.

La HAM es sintetizada en las gónadas de todas las especies de vertebrados examinadas hasta el presente, incluyendo anfibios, aves, reptiles y mamíferos.  En los peces que no tienen conductos de Muller, la HAM regula la proliferación de células germinales en ambos sexos. En todos los vertebrados, la producción de HAM ocurre en las células que protegen y regulan a las células germinales: las células de Sertoli de los testículos y las células granulosas de los ovarios.  Esto sugiere que la HAM tiene roles ancestrales en la filogenia como un regulador   de células germinales. Los sitios no gonadales de producción de HAM han sido reportados en peces y mamíferos, pero ninguna función  ha sido atribuida a estas fuentes de HAM. Por otra parte, la HAM circulante, al menos en mamíferos,  parece ser enteramente  de origen gonadal. En el humano, los niveles circulantes de HAM varían durante el ciclo de vida, con un patrón sexualmente dimórfico.  En la mayoría de -sino en todas- las especies de vertebrados, la secreción de HAM por los testículos precede a la síntesis de testosterona y otras hormonas gonadales y los niveles  de HAM en machos inmaduros  son relativamente mayores que  los de adultos y, al menos en mamíferos, la disminución en los niveles circulantes está asociada con la transición puberal. Las hembras producen poca o ninguna HAM in útero, la producción ovárica comienza más tarde en el desarrollo, pero los niveles circulantes nunca alcanzan los valores  de los machos inmaduros y caen a niveles muy bajos  durante el envejecimiento reproductivo. En las mujeres postmenopáusicas la HAM es prácticamente indetectable.

El gen HAM  codifica una preproproteína de 560 aminoácidos. El clivaje del péptido señal ocurre durante la síntesis de la proteína para dar origen a la proHAM (HAM_25-560). La proHAM puede ser clivada en la posición 451/452 para generar los fragmentos N y C terminales (HAM_N y HAM_C), los cuales permanecen asociados como un complejo estable unido covalentemente (HAM_N,C). Aunque la forma de HAM en el testículo embrionario y en la circulación de los machos prenatales es desconocida, recientemente se ha descubierto que la HAM postnatal circulante es una mezcla de proHAM, la cual no parece activar al receptor  HAMR2, y HAM_N,C que si lo activa. El agregado  proHAM + HAM_N,C es medido como HAM total. El fragmento C-terminal de los TGFβ se une al receptor, pero tiende a ser relativamente insoluble en soluciones fisiológicas. La formación del complejo N-terminal y C-terminal incrementa la solubilidad y facilita la difusión  a través de las estructuras biológicas. La HAM conforma este patrón con HAM_C como ligando del receptor y la presencia de HAM_N incrementa su bioactividad.  Más aún, la mayoría de mutaciones de perdida de función de la HAM humana  ocurren en el dominio N-terminal, lo cual enfatiza que el componente  que no se une al receptor también tiene función. La HAMc libre aún no ha sido detectada  en suero, lo cual sugiere que la HAM_N,C solamente se disocia en -o cerca de- sitios cercanos a la acción de la HAM. Variantes del clivaje de HAM (HAM_25-254 y HAM_255-560) ocurren en vitro cuando la proHAM es clivada con una  serina proteasa como la plasmina. Estas variantes no están presentes en niveles detectables en la sangre de individuos normales, pero fragmentos de HAM con estas características se han observado en la sangre de pacientes con tumores gonadales.

La relación entre proHAM y HAM_N,C en la circulación varía entre los grupos poblacionales. La proHAM es más abundante en niños, mientras HAM_N,C es la forma predominante en hombres y mujeres. En todos los grupos etarios, la relación de proHAM/HAM total  varía entre los individuos. Esto ha dado lugar  a preguntas  acerca del significado fisiológico de la HAM total y su relación con la activación del receptor. Es conocido que las formas pro y madura de algunas citoquinas  activan receptores diferentes y también que algunos precursores de citoquinas  pueden dar origen  múltiples hormonas diferentes. Por lo tanto, la presunción que la proHAM no tiene actividad biológica, a menos que sea clivada  a HAM_N,C,  podría no ser cierta.

Múltiples enzimas pueden clivar la proHAM in vitro en la posición 254/255, entre ellas las convertasas preproproteína de subtilisina/kexin tipo 3 (PCSK3) (furina), PCSK5 (PC5 y PC6) y PCSK6 (PACE4). La proHAM también es clivada por serina proteinasas, especialmente la plasmina. La plasmina disuelve los coágulos de fibrina, pero también tiene un rol en el clivaje de las proformas de citoquinas. La plasmina es sintetizada como un precursor de mayor tamaño, plasminógeno, el cual es activado por varias proteasas, cuya actividad   es regulada  a través de activadores e inhibidores. Por lo tanto, el clivaje de la proHAM  puede ser objeto de una regulación compleja in vivo. Las células de Sertoli y las células granulosas  expresan enzimas que pueden clivar la proHAM, con variaciones de los niveles de enzimas y/o sus reguladores  durante el desarrollo testicular y ovárico, el ciclo seminífero, el ciclo ovárico, el estadio de desarrollo folicular en el ovario y durante el embarazo. Las enzimas para el clivaje  de proHAM tienen formas extracelulares.  Estas enzimas se encuentran en tejidos vasculares y es posible que la proHAM sea clivada  a HAM_N,C en la circulación. En este contexto, el sistema cardiovascular es un potencial blanco de la HAM circulante y cualquier clivaje que ocurra en los vasos solo puede tener un efecto local. En estas circunstancias, la HAM_N,C circulante define un nivel basal de activación que puede ser amplificado por el clivaje local de proHAM a HAM_N,C. Esto es algo similar a lo que ocurre con la señal testosterona, donde la activación  del receptor de andrógenos es influenciada por los niveles circulantes de testosterona y por la conversión local  de testosterona en dihidrotestosterona. Por lo tanto, la forma de HAM en las gónadas y en la circulación  depende  de la ruta que tome la HAM. Por ejemplo, las células tecales  de los folículos ováricos usualmente tienen mayores niveles de PCSK3 y PCSK5 que las células granulosas adyacentes y además esas enzimas son regulados por las gonadotropinas. Esto puede alterar la forma de HAM si ésta difunde a través de la capa tecal. Por otra parte, la HAM producida en un sitio  de los túbulos seminíferos o por un folículo ovárico  puede ser clivada en otras partes de la gónada. Una pregunta clave es si la  HAM circulante  es distinta -o no-  de la que actúa como regulador paracrino en las gónadas.

La señal TGFβ de mamíferos comprende 30 ligandos, cinco  receptores tipo 2 y siete  receptores tipo 1. En consecuencia, la señal TGFβ involucra interacciones entre múltiples ligandos y múltiples receptores. Uno de los cinco receptores tipo 2 es específico de la HAM (HAMR2). La presencia de HAMR2 ha sido identificada en múltiples sitios, incluyendo sistema nervioso, pulmones, glándula mamaria,  útero y próstata. La evidencia indica que la HAM induce la regresión de los conductos de Mûller vía HAMR2, independientemente  de otros ligandos TGFβ. La función canónica de los receptores tipo 2 es activar a los receptores tipo 1, lo cual inicia la señal TGFβ. La HAM no tiene un receptor tipo 1 único y hasta el presente  no hay evidencia  de la existencia  de una ruta intracelular específica de la HAM. La regresión de los conductos de Mûller inducida por la HAM   es mediada por dos receptores tipo 1 (BMPR1A/ALK3 y ACVR1/ALK2), con redundancia funcional entre ellos. Las proteínas morfogenéticas del hueso (BMP) y los factores de diferenciación y crecimiento (GDF) también usan estos receptores. Los tres receptores tipo 1 de BMP/GDF  activan la ruta intracelular SMAD1/5/8, la cual también transduce  una proporción de péptidos  de la subfamilia TGFβ. BMP, GDF y las activinas  contribuyen a la generación del plan corporal básico  durante la embriogénesis, después de lo cual   influyen en el desarrollo de la mayoría de órganos, incluyendo al cerebro. HAM y BMP pueden combinarse para producir diferencias sexuales. Cuando la señal HAM actúa sola, la ruta SMAD1/5/8 es específica de varones; cuando se unen ambas señales, la ruta SMAD1/5/8 tiene inclinación masculina y cuando la BMP actúa sola, la ruta SMAD1/5/8 no es dimórfica.  Por lo tanto, el rol predominante de la HAM puede ser interactuar con otros ligandos TGFβ para producir diferencias sexuales en el cuerpo. Los datos en roedores y humanos son consistentes con esta hipótesis.

La HAM está presente en la circulación de adultos en concentraciones suficientes para activar sus receptores. En los adultos, los TGFβ regulan múltiples aspectos  de la homeostasis a través de un proceso que integra varias rutas de señalización. De esta manera, los TGFβ ayudan a que las funciones de las células reflejen su ambiente inmediato y el estatus del cuerpo como un todo. En este contexto, la función de la HAM en adultos puede ser la de agregar una influencia gonadal a este proceso integrativo. Las gónadas liberan múltiples hormonas en ambos sexos, las activinas y las inhibinas son ligandos TGFβ que activan la ruta SMAD2/3, mientras los esteroides sexuales y el INSL3 activan otras rutas. Es posible, por lo tanto, que cada una de estas hormonas  transmita la misma información biológica pero a diferentes partes  de la cascada intracelular. Sin embargo, los niveles circulantes  de HAM en hombres no muestran  concordancia con los niveles de otras hormonas testiculares.  Esto sugiere que la HAM puede transmitir información acerca de las gónadas diferente a la transmitida por la testosterona  y las otras hormonas testiculares.

El número y el estadio  de las células germinales son los mayores determinantes  del nivel de HAM en la circulación. Esto es más evidente en las hembras, pero también ocurre en varones, pues las células germinales regulan las células de Sertoli. En consecuencia, los niveles de HAM son una información confiable  de la capacidad reproductiva actual y futura de un individuo.

La fisiología de la HAM circulante  no es completamente conocida. La evidencia inicial indica que el sistema cardiovascular es un tejido blanco de la HAM. En hombres, los niveles circulantes de HAM están asociados con el tamaño de la aorta. Por otra parte, la HAM ha sido relacionada con la hipertensión  asociada al embarazo y en monas Rhesus, los niveles premenopáusicos de HAM están asociados con ateroesclerosis. Sin embargo, hasta la fecha no hay evidencia experimental que la HAM pueda influir directamente en algún parámetro cardiovascular.

En conclusión, la HAM es una hormona/citoquina presente en todos los vertebrados con su función original de regulador de células germinales en ambos sexos y como un inductor primario del fenotipo masculino.  Las células de Sertoli del testículo y las células foliculares del ovario liberan la HAM como una prohormona (proHAM), la cual forma un complejo estable (HAM_N,C) después de su clivaje por enzimas convertasas o serina proteinasas. La expresión gonadal de estas enzimas  está sometida a una regulación compleja y los datos preliminares sugieren que esto influye en las proporciones relativas  de proHAM y HAM_N,C en la circulación. La HAM circulante  es una mezcla de proHAM y HAM_N,C , la proHAM es activada en las gónadas y potencialmente en los tejidos blanco. La HAM activa rutas de señalización intracelulares conjuntamente con los ligandos BMP y GDF. Durante la etapa inicial de desarrollo, la HAM es varón-específica y teóricamente puede producir rasgos masculinos en el cuerpo a través de una amplificación de la señal BMP/GDF específica de varones. Después de la pubertad, los niveles circulantes  de HAM son similares en hombres y mujeres. La función de la HAM en el adulto puede ser la de agregar una influencia gonadal a la homeostasis regulada por BMP/GDF.

Fuente: McLennan IS y Pankhurst MW (2015). Anti-Mullerian hormone is a gonadal cytokine with two circulating forms and cryptic actions. 

Plasticidad del sistema melanocortina

El término plasticidad cerebral se refiere a la capacidad natural del cerebro  de modificar su estructura y función a través de la experiencia. Este atributo depende de la propiedad de las neuronas de ajustar la respuesta, el contenido molecular y las conexiones como resultado   de su actividad. A nivel de las sinapsis, la plasticidad incluye cambios funcionales que fortalecen o debilitan  las sinapsis existentes –cambiando la probabilidad  de liberación de neurotransmisor y la conductancia  y cantidad de receptores post-sinápticos-  así como cambios estructurales  que involucran  la formación y eliminación de sinapsis. El hipotálamo  es un área cerebral propensa a la plasticidad sináptica, la neurotransmisión  en los numerosos circuitos localizados en el hipotálamo varía en respuesta  a los cambios  en el cuerpo y en el ambiente.

Una de los más importantes rutas neuronales involucradas  en la regulación  de la ingesta de alimentos, y probablemente  la mejor caracterizada, es la formada por el sistema melanocortina.  Este circuito incluye (i) neuronas que expresan receptores melanocortina (MCR), especialmente los subtipos MC3R y MC4R, (ii) neuronas que expresan  agonistas MCR, como el péptido llamado hormona estimulante de melanocitos-α (MHSα), el cual deriva de la proteína precursora proopiomelanocortina (POMC), y (iii) neuronas que expresan antagonistas MCR, como el ligando de alta afinidad péptido relacionado con el agouti (AgRP).  MC3R y MC4R  están ampliamente distribuidos  en el cerebro, pero su mayor concentración  está en las áreas cerebrales que controlan el balance energético. El rol del MC3R en la homeostasis energética  aún no es muy claro, pero  se sabe que las neuronas MC3R contribuyen   a la adaptación conductual en el ayuno.  Por el contrario, el MC4R está claramente involucrado   en varios aspectos  del balance energético, incluyendo la conducta alimenticia, la termogénesis adaptativa y la homeostasis de la glucosa.  Las funciones anoréctica y  promotora de pérdida de peso del MC4R han sido bien documentadas con el uso de herramientas farmacológicas y genéticas. Más aún, las mutaciones en el gen MC4R representan la forma genética más frecuente de obesidad y están asociadas con hiperfagia.  

La mayoría de sitios que expresan MC4R en el cerebro  reciben inervación dual antagónica de fibras POMC estimuladoras y fibras AgRP inhibidoras. Las neuronas que expresan POMC y AgRP  se localizan principalmente en el núcleo arcuato del hipotálamo, pero una pequeña cantidad  de neuronas POMC también se encuentra en el núcleo del tracto solitario (NTS)  en el tallo cerebral. Una característica especial de las neuronas  del núcleo arcuato es su posición en el cerebro con acceso  a factores sanguíneos  y cerebroespinales  que son liberados por microvasos permeables de la eminencia media. En este contexto, las neuronas POMC y AgRP del núcleo arcuato  pueden ser reguladas por hormonas circulantes (leptina, insulina, ghrelina, estrógenos, glucocorticoides, GLP-1 y péptido YY) y por nutrientes, lo cual hace al sistema melanocortina sensible  a los cambios  en el estatus energético  del cuerpo.  Por ejemplo, la leptina incrementa la actividad  de las neuronas POMC e inhibe la actividad de las neuronas AgRP, lo cual es consistente  con el efecto anorexigénico de esta hormona. 

Las particularidades intrínsecas del sistema melanocortina se basan en la neuroquímica, la anatomía y la sensibilidad  de sus componentes neuronales. Las neuronas POMC del núcleo arcuato –pero no las del NTS- co-expresan el péptido relacionado con cocaína y anfetamina (CART), otra molécula  anorexigénica.  Más aún, las neuronas POMC envían haces de fibras a estructuras del cerebro anterior (núcleo del lecho de la estría terminal), regiones laterales  (núcleo paraventricular del hipotálamo (NPV), hipotálamo lateral (HL), amígdala) o regiones caudales (periacueductal gris). Las neuronas AgRP co-expresan al orexigénico neuropeptido Y (NPY) y al neurotransmisor ácido gamma-aminobutírico (GABA), lo que permite la inhibición directa de las neuronas POMC. Por el contrario, las neuronas POMC del núcleo arcuato exhiben diversos fenotipos  de  neurotransmisores: GABAérgico, glutamatérgico y colinérgico, pero el significado fisiológico de esta heterogeneidad no está claro. El modelo actual del sistema melanocortina comprende subcircuitos disociados  que están dedicados a regular parámetros específicos  del balance energético. Por ejemplo, las neuronas que expresan MC4R  en el NPV controlan el apetito, mientras en otras partes del cerebro controlan el gasto de energía. Por otra parte, las neuronas colinérgicas preganglionares que  expresan MC4R en el núcleo intermediolateral de la médula espinal torácica regulan el gasto de energía pero no la ingesta de alimentos.

Hasta hace poco tiempo se pensaba  que las neuronas AgRP promovían la ingesta de alimentos  a través de  dos vías: (i) la inhibición mediada por GABA y NPY de las neuronas POMC locales  y (ii) el antagonismo competitivo mediado por AgRP  sobre  neuronas distantes que expresan MCR.  Sin embargo, el uso de herramientas anatómicas, optogenéticas y farmacogenéticas ha permitido la identificación  de otros modos de acción  de las neuronas AgRP y POMC del núcleo arcuato en el control de la ingesta de alimentos. En efecto, la señal MCR  no siempre es necesaria para el efecto orexigénico de  las neuronas AgRP. Esto ha sido  ejemplificado en dos modelos diferentes. El primero  está basado en la ablación selectiva  de neuronas AgRP en ratones adultos. Este procedimiento reduce el tono GABAérgico de las neuronas AgRP sobre el núcleo parabraquial (NPB) del cerebro anterior, un área visceral y sensible al gusto, lo cual provoca el cese de la ingesta de alimentos  y la muerte por ayuno. En este circuito hipotálamo-cerebro anterior, la inervación AgRP del NPB mantiene la ingesta de alimentos en ratones de  manera independiente de melanocortina. El segundo modelo usa la activación química o mediada por la luz de las neuronas melanocortina en ratones. Estos  experimentos demuestran que la activación artificial aguda y selectiva  de las neuronas AgRP es suficiente para inducir rápidamente una alimentación voraz.  Por el contrario, la foto-activación de las neuronas POMC  reduce la ingesta de alimentos pero el efecto anorexigénico  mediado por POMC es bloqueado completamente por la mutación A´, lo que demuestra que las neuronas POMC requieren regular hacia abajo la señal melanocortina para reducir la ingesta de alimentos.  Estudios recientes indican que las neuronas AgRP controlan las distintas fases  de la ingesta de alimentos  a través de rutas de señalización y circuitos neuronales específicos. En este contexto, los neurotransmisores NPY y GABA de las neuronas AgRP están involucrados en la regulación de corto plazo  de la ingesta de alimentos, mientras el péptido AgRP -así como las neuronas POMC del núcleo arcuato- controlan la ingesta de alimentos  a través de su acción sobre el MC4R por un período prolongado. La evidencia acumulada sugiere  que las neuronas AgRP y POMC no solo controlan la ingesta de alimentos sino que también  motivan  conductas alimenticias como el deseo de comer, la preferencia por sabores  y conductas relacionadas con la recompensa.  Más aún, estas neuronas toman en cuenta el valor nutricional y la accesibilidad  de alimentos junto con el estado fisiológico interno para producir una modulación anticipada de la conducta alimenticia. En suma: el modelo actual demuestra que las neuronas AgRP comprometen un conjunto de circuitos paralelos y relevos cerebrales  para controlar diferentes aspectos  de la conducta alimenticia.

Las experiencias sensoriales  y los cambios en el medio interno modifican profundamente  la función de los circuitos neuronales especializados del cerebro adulto.  Esta capacidad de adaptarse a las condiciones cambiantes  reside en mecanismos moleculares y celulares coordinados, incluyendo cambios en la resistencia sináptica y la conectividad neuronal. Este fenómeno se puede observar en el hipotálamo maduro en situaciones de variaciones del estado fisiológico y en respuesta  a estímulos hormonales. Un ejemplo de lo anterior  es  la reorganización sináptica  del sistema oxitocinérgico durante la lactancia  o en respuesta a cambios en la homeostasis  del agua. En roedores también se puede observar  en la remodelación sináptica  en respuesta a los esteroides sexuales  durante el ciclo estral, esta plasticidad sináptica dependiente de hormona afecta a las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) involucradas en el control de la reproducción.  La conectividad del sistema melanocortina del hipotálamo también es afectada por variaciones en las hormonas circulantes. Las primeras investigaciones sobre esta propiedad del sistema melanocortina en animales vivos   se basaron en paradigmas depleción-repleción para controlar los niveles hormonales  en combinación con la inspección en profundidad de la organización sináptica  de las neuronas POMC y NPY del núcleo arcuato. En el primer reporte de estos trabajos, se comparó la situación en ratones ob/ob mutantes que carecían de leptina con respecto  a ratones ob/ob suplementados con leptina.  El análisis con microscopia electrónica  de cortes cerebrales conjuntamente con registros electrofisiológicos in vivo revelaron que la leptina induce  un cambio (incremento de sinapsis excitadoras)  en la composición  de los impulsos aferentes de las neuronas POMC del cerebro adulto. El efecto opuesto se observó en las neuronas NPY/AgRP.  Una estrategia similar se usó para poner en evidencia  las propiedades remodeladoras  del estradiol y la corticosterona, cuyos efectos sobre la conectividad del sistema melanocortina  adulto son consistentes con sus acciones fisiológicas. Estudios recientes han revelado que la inyección de ghrelina en ratones   también causa  remodelación sináptica en las neuronas POMC y NPY/AgRP.  Estas observaciones indican claramente la plasticidad  del sistema melanocortina adulto en respuesta a variaciones hormonales. 

El descubrimiento de la plasticidad del sistema melanocortina  cambió el conocimiento sobre cómo las hormonas  regulan al sistema melanocortina. Recientemente se ha demostrado que el re-arreglo sináptico en las neuronas POMC y NPY/AgRP  ocurre también  en respuesta a cambios  en el estado nutricional. Durante un estado de balance energético positivo, altos niveles circulantes de leptina  estimulan las neuronas POMC del núcleo arcuato, lo cual puede activar la señal anorexigénica MC4R  a través de la liberación de MHSα. En paralelo,  la leptina reduce la actividad tónica de AgRP a través de una ruta dependiente de receptor de opiode. La liberación de β-endorfina por las neuronas POMC estimuladas por la leptina  reduce el tono  glutamatérgico  aplicado sobre las neuronas AgRP. Por otra parte, en un estado de balance energético negativo, la privación  de alimento  induce la remodelación sináptica en las neuronas AgRP y POMC. El ayuno aumenta los niveles circulantes  de ghrelina. Esta hormona orexigénica promueve nuevas sinapsis glutamatérgicas excitadoras sobre  las neuronas AgRP. Este efecto es mediado por la señal AMPK en las neuronas glatamatérgicas presinápticas. Los recetores N-metil-D-aspartato (NMDA) y la espinogénesis en las neuronas AgRP también son requeridos para incrementar la actividad de las neuronas AgRP durante el ayuno. Adicionalmente, el tono inhibidor sobre las neuronas POMC aumenta cuando caen los niveles de leptina  durante el ayuno. La inhibición de las neuronas POMC inducida por al ayuno también puede  ser mediada por las neuronas AgRP GABAérgicas  activadas por ghrelina que inervan a las neuronas POMC. Estas observaciones indican que la plasticidad sináptica de las neuronas AgRP y POMC no es un respuesta específica  al ayuno  y sugieren que la remodelación sináptica es activada después  de una desviación, positiva o negativa, del “set point” metabólico.

Las células gliales contribuyen al control cerebral del balance energético. En efecto, los astrocitos están en la interfase entre vasos sanguíneos y neuronas. La expresión de sensores para señales metabólicas, incluyendo glucosa, ácidos grasos, insulina, leptina, IGF-1 y glucocorticoides, proporciona a los astrocitos la capacidad para integrar cambios en el microambiente que pueden ser comunicados a las neuronas. Sin embargo, el modo de acción de los astrocitos  para modular la actividad de los circuitos de la alimentación no es totalmente claro. Ellos actúan sobre las neuronas a través de una variedad de mecanismos. Estas células gliales  modulan la excitabilidad neuronal y la transmisión sináptica a través del aclaramiento de transmisores sinápticos y el manejo de compuestos de señalización, llamados gliotransmisores, como protones, lactato y adenosina. Por ejemplo, la osmolalidad sanguínea es regulada nutricionalmente por los astrocitos a través de la liberación de ATP dependiente  de ghrelina, el cual actúa sobre las neuronas vasopresina. Más aún, se ha demostrado que el control de la ingesta de alimentos por los astrocitos involucra la inhibición  de las neuronas AgRP a través de receptores A1 de adenosina. Los astrocitos también producen moléculas bioactivas como la apoproteína E (ApoE), el  transportador de lípidos más abundante en el cerebro, la cual actúa en el hipotálamo como un factor de saciedad que reduce la ingesta de alimentos.  Más aún, la morfología de los astrocitos que rodean a las neuronas POMC y AgRP del núcleo arcuato varía en el cerebro adulto de acuerdo con la historia nutricional, el estado metabólico y la señal leptina. Estos cambios morfológicos influyen significativamente  en los impulsos sinápticos que reciben las neuronas del sistema melanocortina, lo cual puede afectar la actividad total del sistema  y por consiguiente la conducta alimentaria.

El re-arreglo de los contactos pre-sinápticos  en las neuronas AgRP y POMC en respuesta a señales metabólicas  podría servir para ajustar la reactividad  del circuito melanocortina  y para el control  de la conducta alimentaria de acuerdo a la disponibilidad de energía. Este atributo podría evitar respuestas estereotipadas  y conductas de mala adaptación. Por ejemplo, en animales en ayuno, la remodelación sináptica  en las neuronas  AgRP y POMC puede contribuir a incrementar la sensibilidad para los alimentos y/o incrementar el umbral de las señales de saciedad  para incrementar el tamaño de la comida después de una deprivación de alimentos. La plasticidad sináptica  del sistema melanocortina  es considerada un proceso adaptativo  activado por variaciones  en las hormonas circulantes que puede ser visto  en circunstancias metabólicas extremas  como el ayuno de 24 horas. Por otra parte, el ayuno induce  la remodelación de la barrera de tanicitos y cambios en la permeabilidad de los capilares  en la eminencia media y en el núcleo arcuato, un proceso que modifica el intercambio sangre-cerebro y la difusión de moléculas  en el núcleo arcuato.

En conclusión, la plasticidad del sistema melanocortina está involucrada en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía. El re-arreglo sináptico en las neuronas  AgRP y POMC ocurre naturalmente en animales adultos en respuesta a desviaciones positivas o negativas del estado estacionario metabólico.  Estas dos poblaciones neuronales son sensibles a moléculas circulantes y reciben muchos impulsos excitadores e inhibidores de varias áreas del cerebro. La composición y abundancia de los impulsos presinápticos en las neuronas AgRP y POMC varían  en el hipotálamo adulto en respuesta a cambios en el estado metabólico. Las hormonas afectan la sinaptología AgRP y POMC de una manera compatible con sus efectos sobre la regulación de la ingesta de alimentos y  del peso corporal.  Las células  gliales pueden ser determinantes para cambiar la configuración sináptica de las neuronas AgRP y POMC.

Fuente: Nuzzaci D et al (2015). Plasticity of the melanocortin system: determinants and possible consequences on food intake.  Frontiers in Endocrinology 6: 143.