Mioquinas y metabolismo

El músculo esquelético juega roles críticos en la actividad física, el gasto de energía y la disposición de glucosa. El ejercicio y las hormonas anabólicas (insulina, factor de crecimiento similar a insulina 1, hormona de crecimiento y testosterona) incrementan la masa muscular. Por el contrario, la inactividad física, el envejecimiento, los desordenes neuromusculares y las enfermedades crónicas (cáncer, insuficiencia renal, diabetes mellitus, hipertiroidismo, hipercorticolismo) causan atrofia muscular o “sarcopenia”. Por otra parte, el músculo esquelético secreta factores humorales que lo comunican activamente con otros órganos. En este contexto, el término “mioquinas” describe citoquinas y otros péptidos producidos y liberados por las células musculares, los cuales actúan  a través de mecanismos autocrinos, paracrinos y endocrinos.

La miostatina es un miembro de la superfamilia de proteínas factor de crecimiento transformante β (TGF-β). Conocida también como factor de crecimiento y diferenciación 8, la miostatina es expresada y secretada predominantemente por el músculo esquelético y funciona como inhibidor  del crecimiento muscular. Durante el desarrollo postnatal temprano, la miostatina inhibe la proliferación y diferenciación  de las stem cells musculares, así como también la síntesis de proteínas.  Normalmente, la diferenciación de las células musculares requiere de un cese de crecimiento, el cual es seguido por la expresión de genes específicos del músculo.  Estos procesos son coordinados por la activación de ciclinas específicas, quinasas dependientes de ciclinas (Cdk), inhibidores de Cdk (CdkI) y factores reguladores. Durante la fase de proliferación, la miostatina regula hacia arriba al p21 (un CdkI) y disminuye los niveles de Cdk2 y Cdk4, provocando el cese del ciclo celular.

La miostatina inhibe la activación de células satélites regulando hacia abajo la transcripción  del factor Pax7 y también controla el programa de diferenciación miogénico a través de la inhibición de factores reguladores miogénicos como Pax3, MyoD y My15.  Estudios recientes indican que el efecto inhibidor de la miostatina sobre la diferenciación  muscular en el periodo postnatal es mediado  parcialmente por la perturbación  de la señal Akt/complejo 1 del blanco de rapamicina de mamíferos (mTORC1). En las fibras musculares maduras de adulto, el dímero terminal C de la miostatina se une al receptor II de activina (ActRII) (especialmente ActR1IB), y en menor extensión al ActRIIA, para reclutar, fosforilar y activar las quinasas similares a receptor (Alk) 4 y 5, y producir la fosforilación y activación  de las proteínas Smad2 y Smad3.  Una vez fosforiladas,  Smad2 y Smad3  forman un complejo heterodimérico con Smad4, el cual se traslada al núcleo y actúa como factor de transcripción para  regular la expresión de genes. La señal miostatina también produce la activación de Smad7, la cual funciona como inhibidor por retroalimentación negativa. La activación de la ruta miostatina-Smad inhibe el inicio de la traslación y por consiguiente la síntesis de proteínas. La miostatina suprime la señal Akt y actúa vía factores de transcripción Fox01 (forkhead box protein 01) para promover la degradación de proteínas a través de la activación del sistema ubiquitina-proteasoma. La miostatina también inhibe al sistema autofagia-lisosoma.

La inhibición genética o farmacológica de miostatina, ActRIIB, Alk4/Alk5 o Smad2/3 resulta en hipertrofia del músculo esquelético asociada con aumento de la síntesis de proteínas y reducción de la degradación de proteínas. Los ratones “knockout” en miostatina (Mstn-/-) tienen incremento de masa muscular esquelética, reducción de grasa corporal y aumento de la utilización de la glucosa y de la sensibilidad a la insulina. La ausencia de la señal miostatina  en los adipocitos  no afecta la composición corporal ni la homeostasis de la glucosa. Los ratones que carecen de Akt1 o Akt2 tienen masa muscular reducida y disminución de la fuerza contráctil, lo cual es consistente con el importante rol de la señal Akt en la promoción  del crecimiento muscular. Los estudios con ratones Mstn-/-  han confirmado que la deficiencia de miostatina promueve la “marronización” del tejido adiposo blanco. El tejido adiposo blanco de los ratones Mstn-/- exhibe características  de tejido adiposo marrón como, por ejemplo, una mayor expresión de UCP1 y PGC1α así como la expresión de marcadores de adipocitos beige (Tmem26 y CD37). La aumentada marronización del tejido adiposo blanco aparentemente es mediada por la irisina, una mioquina secretada por el músculo esquelético. La deficiencia de miostatina estimula la expresión  y fosforilación de AMPK, la cual activa al PGC1α y a la irisina y promueve la marronización  del tejido adiposo blanco y la termogénesis. La obesidad humana está asociada con un incremento en la expresión y niveles plasmáticos de miostatina.  La secreción de miostatina por los miotúbulos  derivados de biopsias musculares es mayor en mujeres obesas que en mujeres delgadas. El significado biológico de estos hallazgos  y si la miostatina  y otros péptidos de la familia TGF-β pueden ser blancos del tratamiento de la obesidad  y los desordenes metabólicos aún no se ha determinado.

La citoquina interleuquina 6 (IL-6) es considerada una mioquina porque sus niveles aumentan en respuesta al ejercicio y la contracción muscular. El músculo esquelético se adapta al ejercicio  alterando el contenido de glucógeno e incrementando la β-oxidación de ácidos grasos,  la hidrólisis intramiocelular de triglicéridos  y la lipólisis inducida por adrenalina. El músculo esquelético entrenado usa grasa como sustrato y es menos dependiente  de glucosa y glucógeno durante el ejercicio. Los estudios epidemiológicos han encontrado una correlación inversa  entre actividad física y concentración plasmática de IL-6. Los niveles plasmáticos basales de IL-6 están fuertemente asociados con inactividad física, obesidad y síndrome metabólico. El ejercicio crónico disminuye los niveles basales de IL-6.

¿Cuáles son los roles biológicos de la IL-6? En ratas, el tratamiento con IL-6 incrementa la captación de glucosa estimulada por insulina y a través de la translocación de transportadores de glucosa GLUT4. El efecto de la IL-6 sobre la captación de glucosa es mediado, al menos parcialmente,  a través de la activación de AMPK.  Los estudios sugieren  que la IL-6 puede estimular la oxidación de ácidos grasos  vía AMPK.  En humanos en reposo, la administración aguda de IL-6 no tiene efecto  sobre la producción endógena  de glucosa ni sobre la disposición de glucosa.  Por el contrario, cuando la IL-6  es administrada por infusión hasta alcanzar los niveles observados durante el ejercicio de alta intensidad, la producción endógena de glucosa aumenta marcadamente, lo que sugiere que la conexión músculo-hígado  mediada vía IL-6 puede tener un rol en la regulación de los niveles plasmáticos de glucosa a través de la producción endógena de glucosa durante el ejercicio. Adicionalmente, la IL-6 estimula la lipólisis en músculo esquelético sin afectar al tejido adiposo.  Por otra parte, la IL-6 atenúa durante el ejercicio la capacidad de las endotoxinas de incrementar los niveles  de factor de necrosis tumoral (TNF) en individuos sanos. Esta propiedad de la IL-6 está asociada con la inducción  de citoquinas anti-inflamatorias como IL-10.

La IL-15 fue clasificada como interleuquina en base a su estructura secundaria 4-α-hélice y su capacidad para mimetizar las funciones de la IL-2. Experimentos in vitro con células miogénicas sugieren que la IL-15 es un factor anabólico  para el músculo esquelético. Sin embargo, in vivo, los niveles de IL-15 no inducen hipertrofia muscular. El receptor de la IL-15 está compuesto por el receptor β de IL-2 (IL-2Rβ), la cadena γ común (γc) y una cadena α específica del receptor de IL-15 (IL-15Rα). La cadena IL-15Rα tiene un rol en las propiedades contráctiles y las características de fatiga  de los músculos esqueléticos. La pérdida de la cadena IL-15Rα provoca una transformación de músculo de sacudida rápida  a un fenotipo más oxidativo asociado con mayor capacidad de ejercicio y resistencia a la fatiga. La lesión de IL-15Rα resulta en una mayor densidad mitocondrial que indica un cambio hacia el fenotipo oxidativo en el músculo.

El ejercicio crónico incrementa la biogénesis mitocondrial en el músculo esquelético, la cual es regulada por el PGC1α.  El gen FNDC5 (fibronectin type  III domain-containing 5) es un blanco del PGC1α y su expresión   aumenta en músculos de ratones y humanos ejercicio-entrenados. Los adipocitos subcutáneos tratados con FNDC5 recombinante incrementa la expresión  de genes de adipocitos marrones (UCP1, Elov13, Cox7a y Otop1). Más aún, células UCP1 positivas tratadas con FNDC5 desarrollan gotas de lípidos multi-loculadas e incrementos del contenido mitocondrial y del consumo de oxigeno, características del fenotipo termogénico.  Sobre la base de estos resultados, se ha propuesto que FNDC5  induce un fenotipo beige  del tejido adiposo blanco  en ratones y este efecto es atenuado con el tratamiento con antagonistas del receptor activado por el proliferador de peroxisomas α (PPARα). Experimentos en humanos y roedores  revelaron que la  FNDC5 es una proteína transmembrana cuya  porción N-terminal extracelular  es secretada. Esta mioquina fue llamada “irisina” y sus niveles plasmáticos incrementan después del ejercicio de corta duración en humanos y roedores.  La irisina produce la marronización del tejido adiposo blanco subcutáneo,  lo cual provoca incremento del gasto energético y protección contra la obesidad y la resistencia a la insulina. Aún no está claro si la irisina es verdaderamente una mioquina, pues el tejido adiposo blanco de humanos  es capaz de expresar FNDC5 y secretar irisina. Algunos estudios indican que ni el ejercicio agudo ni el crónico incrementan significativamente  la expresión de FNDC5 y/o irisina en humanos. Sin embargo, otros estudios  demuestran asociaciones entre la irisina y el envejecimiento, la obesidad y la actividad física. Estas controversias alrededor del rol de la irisina pueden provenir de diferentes regímenes de ejercicio y ensayos para medición de irisina, así como de diferencias en la función de la irisina en humanos y roedores.

En conclusión, las mioquinas median la comunicación entre músculo esquelético y tejido adiposo, hígado, cerebro y otros órganos. Las mioquinas afectan la masa muscular y las características contráctiles de las fibras musculares y tiene efectos sobre la inflamación y el metabolismo de glucosa y lípidos, por lo que contribuyen a la homeostasis de energía y a la patogenia de la obesidad, la diabetes y otras enfermedades.

Fuente: Ahima RS y Park HK (2015). Connecting myokines and metabolism. Endocrinology and Metabolism 30: 235-245.