Efectos cardiacos del FGF21

El término cardiomioquinas describe proteínas secretada por el corazón que tienen funciones autocrinas, paracrinas y/o endocrinas  cruciales para el mantenimiento  de la función cardiaca. En la actualidad, el número de cardiomioquinas  se encuentra entre 30 y 60 e incluye  factores de crecimiento, hormonas y citoquinas. Varias líneas de evidencia indican que el FGF21  puede actuar como una cardiomioquina. El FGF21 es un miembro de la familia de factores de crecimiento fibroblástico (FGF) que actúa como un regulador metabólico y juega un rol en el control de la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y la cetogénesis. La expresión de FGF21 está bajo el control del receptor activado por el proliferador de peroxisoma-α (PPARα) y el principal sitio de su producción y liberación en la sangre es el hígado.  Tejidos extra-hepáticos, como los tejidos adiposos, blanco y marrón, y el músculo esquelético también  expresan FGF21.  Las acciones endocrinas del FGF21 incluyen la promoción de la captación de glucosa por el tejido adiposo blanco a través de la inducción del transportador de glucosa GLUT1, la activación  de la termogénesis en el tejido adiposo marrón y la promoción de células similares a los adipocitos marrones  en el tejido adiposo blanco a través del proceso conocido como “marronización”. El FGF21 también tiene efectos autocrinos/paracrinos, como la inducción de la cetogénesis hepática.  La acción del FGF21 sobre las células blanco requiere receptores (FGFR), principalmente FGFR1 y FGFR4 en tejido adiposo  e hígado, respectivamente y β-kloto, una proteína transmembrana  que funciona como  cofactor  para la señal FGF21. Estudios recientes demuestran que el FGF21 juega un rol importante en la regulación de la función cardiaca.

Un estudio reciente proporciona el primer reporte  de los efectos cardioprotectores  del FGF21. Este reporte demostró  que en las células cardiacas existen cantidades significativas de FGF21, FGFR1 y β-kloto. Más aún, el tratamiento de cardiomiocitos en cultivo con FGF21 activó la ruta de señalización quinasa regulada por señal extracelular (ERK), considerada la principal ruta de señalización   responsable de las acciones intracelulares del FGF21. In vivo, los corazones de ratones FGF21-knockout exhiben un incremento de peso y desarrollan  signos de dilatación.  Estos ratones, en  respuesta a la infusión de isoproterenol, un modelo estándar usado para inducir hipertrofia cardiaca, incrementan en gran extensión el tamaño del corazón y el volumen de los cardiomiocitos.  Más aún, el tratamiento con FGF21 previene el desarrollo de hipertrofia cardiaca (al menos en modelos de ratones neonatos), aumenta la oxidación de ácidos grasos y previene la inducción de rutas pro-inflamatorias en el corazón, confirmando las propiedades anti-hipertróficas del FGF21.  

Una exploración  de los mecanismos moleculares que subyacen a los efectos protectores del FGF21 reveló que el tratamiento con isoproterenol de ratones FGF21 knockout regula hacia arriba marcadores pro-inflamatorios en asociación con una disminución en los niveles de expresión de PPARγ-1α (PGC1α). El PGC1α es un coactivador involucrado en el control del metabolismo energético y el estrés oxidativo en varios tejidos, incluyendo al corazón.  Por otra parte, la expresión cardiaca de PGC1α es reprimida por estímulos hipertróficos y pro-inflamatorios. En este contexto, se ha demostrado que la acción inhibitoria  del FGF21 sobre la hipertrofia y la inflamación cardiacas  está asociada con  la inducción de PGC1.  Más aún, el FGF21 induce rápidamente la fosforilación  de la proteína ligadora de los elementos de  respuesta del AMPc (CREB) en los cardiomiocitos, como ocurre en otros tipos de células. Este efecto puede ser la explicación de  la observación que el FGF21  induce la expresión de PGC1α, un blanco de CREB y un reconocido represor  de la ruta pro-inflamatoria NF-κB. Entonces, la evidencia acumulada  indica que el FGF21 ejerce efectos protectores contra la hipertrófica cardiaca a través de un mecanismo que involucra al PGC1α.

Otros estudios han reportado  que el FGF21 también ejerce efectos cardioprotectores después de un infarto de miocardio, inhibiendo la apoptosis  de los cardiomiocitos,  atenuando la remodelación patológica del miocardio y reduciendo el tamaño del infarto. Más aún, el FGF21 modula al estrés oxidativo, el cual  juega un rol en la patogénesis  de la insuficiencia cardiaca. El FGF21 cardiaco también regula los genes involucrados en rutas antioxidantes  y, por consiguiente, previene la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS) por las células cardiacas.  El FGF21 induce en los cardiomiocitos la expresión  de genes que codifican proteínas  involucradas  en rutas antioxidantes, especialmente proteína desacopladora 3 (UCP3) y superóxido dismutasa 2 (SOD2).   Más aún, la expresión de genes antioxidantes  en respuesta a señales  que estimulan rutas prooxidativas/proinflamatorias  en el corazón  es reducida en ratones FGF21 knockout.

El FGF21 es un regulador clave  del metabolismo en general y proporciona significativos beneficios  a la salud al tiempo que protege  contra desordenes metabólicos asociados  con la obesidad como resistencia a la insulina, diabetes tipo 2 y dislipidemias. Sin embargo, los estudios en ratones y humanos demuestran que la obesidad está asociada con elevados niveles circulantes de FGF21, lo que sugiere alguna alteración en la señal FGF21. En este sentido, se ha propuesto que la obesidad es un estado de resistencia al FGF21. Este fenómeno, observado en modelos de roedores de obesidad  e individuos obesos,  ha sido atribuido a una reducción anormal de β-kloto en el tejido adiposo blanco. En ratas obesas, la expresión de β-kloto en el corazón en el corazón está reducida, indicando que el estado de  resistencia al FGF21 también ocurre en el corazón. Más aún, la deficiencia de FGF21 en ratones exacerba la cardiomiopatía diabética  incrementando la acumulación de lípidos en el corazón.  Un estudio reciente demuestra que el FGF21 previene la apoptosis  cardiaca  activando la ruta ERK-p38MAPK-AMPK. Estos datos apoya la idea  de FGF21 como un regulador clave  del metabolismo cardiaco y un potencial blanco terapéutico  para el tratamiento de la cardiomiopatía diabética.

La isquemia miocárdica activa procesos  innatos de protección no solamente en el corazón sino también en órganos remotos. Varias investigaciones recientes han demostrado que el hígado responde a la isquemia miocárdica  incrementando la secreción de proteínas cardioprotectoras. Una de esas proteínas es el FGF21, el cual se encuentra aumentado en el hígado y el tejido adiposo después de un infarto de miocardio.  Estos estudios también reportan que el FGF21 secretado actúa sobre los cardiomiocitos para mitigar la lesión miocárdica aguda. Entonces, el FGF21 sistémico generado principalmente por el hígado contribuye a la protección del miocardio contra el daño isquémico.

El FGF21 es expresado y secretado por las células del corazón  en respuesta a diferentes  estímulos como hipertrofia cardiaca e infarto de miocardio. El FGF21 secretado por el corazón puede funcionar de  manera autocrina y, en algunos casos, de manera endocrina.  Un análisis de diferentes poblaciones celulares del corazón  demostró  que el FGF21  es producido principalmente por los  cardiomiocitos.  Modelos de roedores con hipertrofia e infarto de miocardio inducidos experimentalmente  también mostraron incrementos significativos  en la expresión de FGF21 en el corazón.  El corazón humano es también fuente de FGF21, incrementando su producción en pacientes que sufren insuficiencia cardiaca. Estos estudios indican que el FGF21 es una molécula cardioprotectora y que  su expresión   en el corazón es inducida en situaciones de estrés patológico (infarto, hipertrofia)  o fisiológico.

La ruta Sirt1-PPARα está involucrada en el control transcripcional de FGF21. Esta ruta transcripcional interviene en la regulación  de la expresión de FGF21 en el hígado en el contexto del control del metabolismo de carbohidratos y lípidos y también juega un rol importante en  el control de la expresión y liberación de FGF21 en las células cardiacas. Estudios in vitro con cardiomiocitos demostraron que la inhibición del PPARα altera la inducción de la expresión de FGF21 causada por la Sirt1, indicando que la Sirt1 actúa a través del PPARα. El estrés celular incluyendo el estrés  del retículo endoplásmico (RE) y la disfunción mitocondrial induce la expresión de FGF21 en el corazón. En este contexto, inductores de estrés del RE como los ácidos grasos saturados incrementan significativamente la expresión de FGF21 en células cardiacas. Por otra parte, deficiencias de la cadena respiratoria mitocondrial en humanos se correlacionan fuertemente  con niveles plasmáticos  aumentados de FGF21. El factor de transcripción  ATF4 esta involucrado en el control de la expresión cardiaca de FGF21 en respuesta a situaciones de disfunción mitocondrial o estrés RE,  Se desconoce si  la producción cardiaca de FGF21 en estos casos  resulta en alteraciones de los niveles sistémicos.

El hecho que el corazón  sea fuente –y blanco- de FGF21 eleva la posibilidad de una potencial asa autocrina  para el FGF21 en el miocardio.  Esta posibilidad fue explorada en un estudio que describe que el FGF21 liberado por los cardiomiocitos funciona como un factor antioxidante en el corazón, previniendo la acumulación de ROS. En esta asa autocrina, el FGF21 regula hacia abajo a la Sirt1, la cual es activada por señales disparada por el FGF21 liberado al espacio extracelular. Entonces, el FGF21 liberado por las células cardiacas es al mismo tiempo una respuesta cardiaca al estrés oxidativo y una señal para prevenir la acumulación de ROS. En modelos fisiológicos de hipertrofia cardiaca como el embarazo, aumentan los niveles circulantes de FGF21  así como los niveles de expresión  en el corazón. En esta hipertrofia  fisiológica, el FGF21 puede tener roles cardioprotectores  autocrinos y endocrinos. Por el contrario, en la hipertrofia patológica, los niveles circulantes  de FGF21 no cambian y los niveles de expresión aumentan sólo en el tejido cardiaco, indicando un rol predominantemente autocrino del FGF21 en el corazón. En un contexto de daño cardiaco, la secreción local de FGF21  puede servir como una ruta de señalización cardioprotectora,  endógena y autoreguladora. El FGF21 liberado por el corazón tiene el potencial para actuar a distancia  de una manera endocrina. Sin embargo, la contribución del corazón al pool sistémico de FGF21  es relativamente baja comparada  con la de otros tejidos como el hígado y ocurre predominantemente  en condiciones patológicas.

Varios estudios clínicos  han explorado el rol del FGF21  en las enfermedades cardiovasculares de humanos. Los niveles circulantes  de FGF21 son elevados  en sujetos con perfil lipídico adverso, obesidad, síndrome metabólico, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes mellitus tipo 2 e hipertensión. Niveles circulantes elevados de FGF21 también han sido reportados en sujetos con enfermedad coronaria o placas en la arteria carótida independientemente de los factores de riesgo cardiovascular establecidos, lo que sugiere un potencial rol del FGF21 como biomarcador de ateroesclerosis. Más aún, los niveles plasmáticos  de FGF21  están asociados con un mayor riesgo  de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2. Adicionalmente, los niveles circulantes de FGF21 están elevados en pacientes con fibrilación auricular. Un estudio reciente reporta que los niveles circulantes de FGF21 aumentan marcadamente un día después del inicio del infarto de miocardio  y se mantienen altos durante 3-7 días. Por otra parte, se encontró que los niveles de FGF21  están estrechamente relacionados con los niveles  de péptido natriurético cerebral (BNP), un marcador   de enfermedades cardiacas. Los autores de este estudio concluyen que los altos niveles de FGF21  podrían estar relacionados con la incidencia de re-infarto hasta 30 días después del primer infarto.

En conclusión, varios tejidos del organismo son potenciales productores de FGF21 con el hígado como el principal contribuyente de los niveles circulantes de FGF21. El corazón es sensible a los efectos del FGF21  tanto sistémico como generado localmente. Después de un infarto de miocardio, el hígado y el tejido adiposo producen grandes cantidades de FGF21. La expresión de FGF21  en el corazón es inducida  en respuesta a daños cardíacos como hipertrofia e infarto de miocardio en roedores, y en  humanos con insuficiencia cardiaca.  La acción endocrina del FGF21 liberado por el hígado y posiblemente por el tejido adiposo conjuntamente con la acción autocrina del FGF21 originado en el corazón pueden proteger contra el daño cardiaco. En humanos, los niveles circulantes de FGF21  aumentan en la enfermedad cardiaca coronaria y la ateroesclerosis y están asociados  con un mayor riesgo  de eventos cardiovasculares  en pacientes con diabetes tipo 2. La extensión en la cual el corazón contribuye  a los niveles sistémicos  de FGF21 aún no ha sido  establecida completamente.

Fuente: Planavila A et al (2015). FGF21 and cardiac physiopathology. Frontiers in Endocrinology  6: 133.

El rol de los ácidos grasos de cadena corta en la regulación del apetito

Algunos carbohidratos resisten la digestión en el tracto gastrointestinal superior y llegan intactos al colon en donde son sometidos a fermentación por las bacterias residentes. La microbiota intestinal humana está compuesta por 10¹³-10¹⁴ microorganismos.  Los principales productos de la fermentación de los carbohidratos no digeribles en el intestino son ácidos grasos de cadena corta (AGCC), calor y gases. El proceso de fermentación bacteriana del colon funciona como un sistema de producción de energía  para material no digerible y rescata la energía  que no puede ser absorbida en el intestino delgado  y que es usada por algunas especies como una de sus principales fuentes de energía. Los principales AGCC producidos por la fermentación bacteriana son acetato, propionato y butirato, los cuales están presentes en una relación molar 60:20:20 aproximadamente.  La tasa, relación y extensión de la producción de AGCC es una compleja interrelación  entre el tipo carbohidratos fermentables (CF), la diversidad y actividad  del microbioma y el tiempo de transito intestinal.  La suplementación de dietas ricas en grasas con CF en roedores ha demostrado proteger contra la ganancia de peso y  masa grasa. En humanos, se han reportado asociaciones entre el consumo de CF y mejoras en la homeostasis de la glucosa, la sensibilidad a la insulina y los perfiles de lípidos sanguíneos. Sin embargo, estos beneficios  no se han observado en adultos jóvenes sanos. 

Los receptores acoplados a proteína G, GPR43 y GPR41, son activados por los AGCC. Estos receptores actualmente son conocidos como receptores de ácidos grasos  2 y 3 (FFA2 y FFA3), respectivamente. Acetato y propionato son los activadores más potentes del FFA2, mientras el FFA3 es activado en el siguiente orden de afinidad: propionato > butirato > acetato. FFA2 y FFA3  son expresados ampliamente en intestino delgado y colon. Adicionalmente,   FFA2 ha sido detectado en músculo esquelético, corazón, bazo, células del sistema inmune y tejido adiposo, mientras FFA3 ha sido detectado en tejido adiposo, células mononucleares, páncreas, bazo, médula ósea y nódulos linfáticos.

En modelos animales, los CF ejerce un efecto de saciedad en los centros del apetito del hipotálamo. Adicionalmente, tanto los CF como los AGCC  han sido asociados  con un incremento en las concentraciones circulantes de   péptido glucagonoide-1 (GLP-1) y péptido YY (PYY), hormonas intestinales con efecto anorexigénico. GLP-1 y PYY son liberados  en respuesta a la ingesta de alimentos  por las células L presentes a lo largo del tracto gastrointestinal pero  con mayor concentración  en el ileum distal y el colon.  La co-expresión de FFA2 y FFA3 en las células enteroendocrinas L sugiere que los AGCC  podrían ser los responsable de disparar la liberación  de estas hormonas intestinales. Esta teoría es apoyada por estudios en ratones “knock-out” FFA3 que demostraron alteraciones en la expresión de PYY y “knock-out” FFA2  con expresión reducida de GLP-1. Por otra parte, un estudio reciente reporta que la administración intraperitoneal de acetato en ratones induce actividad neuronal en el núcleo arcuato del hipotálamo, lo que sugiere que el acetato por sí mismo es una señal anorexigénica. 

Aunque hay evidencia que la adición de CF a la comida de animales con dieta rica en grasas resulta  en mejoras en  el peso corporal, los resultados de los estudios en humanos son inconsistentes.  Sin embargo,  se demostrado que el propionato estimula significativamente la liberación de PYY y GLP-1 en las células del colon. También se ha demostrado que el reemplazo  de grasa con  una dosis aguda  de inulina (24 g) en el desayuno resulta en una menor ingesta de energía y grasa a lo largo del día.  Otro estudio demuestra que consumir CF en la cena incrementa las concentraciones circulantes de PYY y disminuye las concentraciones de grelina, una hormona orexigénica,  en el desayuno. Aparentemente se necesitan dosis altas de PYY para inducir la supresión del apetito. Por otra parte, le llevaría  casi un año a la microbiota intestinal adaptarse al contenido fermentable extra  de la dieta. Sin embargo, los datos de un estudio reciente demuestran que el cambio  en la dieta  altera rápidamente la estructura de la comunidad microbiana y la expresión  de genes en el microbioma intestinal.

La importancia de los AGCC en el metabolismo energético ha sido resaltada en estudios recientes en los cuales ratones libres de gérmenes  reciben trasplantes de microbiota intestinal. Estas investigaciones  indican que la transferencia de la composición de la microbiota intestinal influye en la ganancia de peso corporal y en la adiposidad.  Por ejemplo, el trasplante de microbiota fecal  de gemelos discordantes en obesidad  a ratones libres de gérmenes resulta en un fenotipo similar en el ratón receptor. Los efectos metabólicos observados en estos estudios no se asociaron con ningún cambio significativo en la ingesta de energía, lo que sugiere que los efectos positivos observados en el balance energético pueden ser resultado de un cambio en la utilización y gasto de energía.

Aunque el consumo de CF y AGCC ha sido asociado con una reducción en la ingesta de energía, también hay evidencia que los AGCC pueden incrementar el gasto de energía. Está demostrado que los AGCC incrementan la tasa de consumo de oxigeno, aumentan la termogénesis adaptativa y la oxidación de grasas y aumentan la función mitocondrial en roedores.  También se demostró que la oxidación de los tres principales AGCC es significativamente mayor en los colonocitos  aislados de ratones  que habían consumido  una dieta rica en fibras durante 14 días. La evidencia de varios estudios  indica que los receptores FFA2 y FFA3 pueden tener un rol crítico en la homeostasis energética. En este contexto, los ratones FFA3 KO exhiben un reducido gasto de energía y el tratamiento con propionato incrementa la tasa de consumo de oxigeno en ratones normales, un resultado que no está presente en los ratones FFA3 KO.  Por otra parte, se ha demostrado que los AGCC estimulan directamente  la actividad del sistema nervioso simpático a través del FFA3 en el ganglio simpático, controlando de esta manera el gasto de energía. Adicionalmente, la evidencia reciente sugiere que el propionato se une al FFA3  en el sistema aferente periportal para inducir la gluconeogénesis intestinal a través de un circuito neural intestino-cerebro.  Asimismo, se ha reportado que los ratones FFA2 KO exhiben una reducción del gasto de energía  cuando son alimentados con dietas ricas en grasas. Por el contrario, los ratones con sobre expresión de FFA2 en el tejido adiposo exhiben incremento del gasto energético.  Sobre la base de estos resultados se ha propuesto  que la activación de FFA2 incrementa el gasto de energía y la capacidad para oxidar grasas  a través de la supresión  de la acumulación de grasa  y la señal insulina en el tejido adiposo.

Hay evidencia que los roedores alimentados con una dieta suplementada con CF o AGCC tienen  reducción de lípidos intrahepatocelulares, contenido hepático de triglicéridos y colesterol, síntesis hepática de colesterol y producción hepática de glucosa. Los AGCC son absorbidos de la luz intestinal en la vena porta y posteriormente entran en el flujo sanguíneo hepático. Como el butirato es el combustible preferido por los colonocitos, la mayor parte del butirato producido en el intestino es rápidamente utilizado en el epitelio. Por el contrario, la mayor parte del propionato y el acetato producidos en el intestino es absorbida en la vena porta. El butirato y el propionato  presentes en la vena porta son extraídos y metabolizados por el hígado y sólo una pequeña cantidad entra en la circulación venosa, mientras que la captación de acetato por el hígado no es significativa. Estos datos sugieren que los cambios hepáticos asociados con el consumo de CF y AGCC se deben principalmente al metabolismo del propionato en el hígado. Es conocido que el propionato  es un sustrato gluconeogénico  y que inhibe la utilización del acetato para la síntesis de lípidos y colesterol.  Varios estudios han reportado que el consumo de CF en humanos afecta las concentraciones circulantes de colesterol y triglicéridos, y reduce la lipogénesis hepática.  Adicionalmente, los AGCC pueden tener un beneficio indirecto en el metabolismo hepático a través  de la secreción de hormonas en el intestino.  En particular, el GLP-1 ha demostrado que modula fisiológicamente los mecanismos responsables de la acumulación de ácidos grasos libres en el hígado y reduce la esteatosis hepática.

El consumo de CF ha sido asociado  con mejoras en la homeostasis de la glucosa. Por ejemplo,  la suplementación con propionato  induce una reducción  en la glucosa en ayunas en ratas. En humanos,  la evidencia es inconsistente  aunque  se ha demostrado que los AGCC no tienen efecto significativo sobre el metabolismo de la glucosa en hombres sanos. La gluconeogénesis intestinal promueve beneficios metabólicos y regula la homeostasis de glucosa y energía. El sensor de glucosa de la vena porta es activado por la gluconeogénesis intestinal y transmite señales al cerebro a través de nervios periféricos para iniciar estos efectos beneficiosos. El butirato activa directamente la expresión de genes de la gluconeogénesis intestinal y el propionato actúa como sustrato  gluconeogénico.  Adicionalmente, las ratas alimentadas con una dieta suplementada con AGCC o CF exhiben en comparación con el grupo control una ganancia de peso significativamente menor, adiposidad reducida y menor producción hepática de glucosa. Estos datos sugieren que la gluconeogénesis intestinal tiene un rol importante en los efectos beneficiosos  asociados  con el consumo de CF.

Los resultados de varios estudios indican que el consumo de CF protege contra el desarrollo de masa grasa y que los tres principales AGCC protegen contra la obesidad inducida por dieta. El tratamiento con propionato y acetato incrementa la expresión de leptina, una potente hormona anorexigénica, en los adipocitos de roedores. Adicionalmente, el propionato incrementa la concentración plasmática de leptina en ratones y estimula la expresión del ARNm de la leptina  en tejido adiposo humano. El incremento estimulado por AGCC en la expresión de leptina en los adipocitos es mediada por el FFA3 según algunos estudios y por el FFA2 según otros estudios. El FFA3 también puede tener un rol  en la captación de glucosa estimulada por insulina en los adipocitos. Por otra parte, se ha demostrado que la activación de FFA2 por AGCC suprime la señal insulina en los adipocitos, lo cual resulta en la inhibición  de la acumulación de grasa en el tejido adiposo y en la promoción  del metabolismo de glucosa y lípidos en otros tejidos. Los investigadores  sugieren que el FFA2 puede actuar como un sensor del exceso de energía en la dieta, controlando la utilización de energía  y manteniendo la homeostasis metabólica.  También se ha demostrado que los AGCC aumentan el grado de diferenciación de los adipocitos y que el propionato y el acetato  inhiben la lipólisis en el tejido adiposo con la consiguiente disminución de la concentración plasmática de ácidos grasos libres.  El propionato incrementa la expresión de FFA2 durante la diferenciación de los adipocitos, causa una regulación hacia arriba de PPAR-γ2 e incrementa la expresión  de los genes  de los receptores 1 y 2 de adiponectina.

Aunque los datos de estudios en animales sugieren que los AGCC y la actividad de sus receptores, FFA2 y FFA3, pueden tener un efecto inhibitorio contra la ganancia de peso, hay actualmente una carencia de evidencia para apoyar esta hipótesis en humanos. Dado que el acetato y el propionato son los más potentes activadores del FFA2 es plausible que estos AGCC sean los responsables de los cambios observados en los adipocitos después del consumo de CF o la administración de AGCC. Sin embargo, como el acetato circula en mayor concentración que el butirato y el propionato,  es el AGCC que más influye directamente en el tejido adiposo.

En conclusión, la evidencia acumulada sugiere que los AGCC tienen un rol beneficioso en la regulación del apetito y la homeostasis de energía. Los AGCC son producidos cuando los carbohidratos no digeribles, particularmente fibras de la dieta, son sometidos a fermentación en el colon por la microbiota intestinal.  Es evidente que el consumo de CF y la administración de AGCC resultan en beneficios para la salud, incluyendo mejoras en la composición corporal, la homeostasis de la glucosa, los perfiles sanguíneos de lípidos y una reducción del peso corporal y del riesgo de cáncer. Los AGCC tienen numerosos procesos metabólicos, los cuales son activados en paralelo y afectan la homeostasis de energía y la regulación del apetito. Más aún, la captación sitio-especifica de AGCC a través del eje intestino-hígado-tejido periférico sugiere selectividad en el efecto individual de los AGCC.

Fuente: Byrne CS et al (2015). The role of short chain fatty acids in appetite regulation and energy homeostasis.  International Journal of Obesity 39: 1331-1338.

Integración neuroendocrina en el núcleo paraventricular

El núcleo paraventricular (NPV), una estructura bilateral  del hipotálamo, está involucrado en el mantenimiento de la homeostasis del cuerpo y juega un rol importante  en la generación  de respuestas neurohumorales.  Esta compleja función es activada por una rica interconectividad bidireccional  con múltiples centros cerebrales, incluyendo impulsos aferentes visceroceptivos, así como respuestas motoras autónomas, endocrinas y neuroendocrinas. El NPV es capaz de “sensar” continuamente -e integrar- información  relacionada  con el estatus  del ambiente interno del cuerpo.  Más aún,  en condiciones  que desvían las variables fisiológicas de sus respectivos “set points”, los impulsos visceroceptivos procedentes  principalmente del tallo cerebral provocan en el NPV patrones complejos de respuestas motoras neurosecretoras y autónomas, las cuales actúan sobre los tejidos periféricos para  restablecer la homeostasis del cuerpo.

Las características anatómicas y fisiológicas del NPV lo convierten en un centro ideal para estudiar el rol de los neuropéptidos  como moléculas de señalización en la comunicación entre las poblaciones neuronales  en el cerebro.  A pesar de ser un núcleo relativamente pequeño, en el NPV existen poblaciones de neuronas funcionalmente distintas, las cuales han sido clasificadas en dos grupos principales, magnocelulares y parvocelulares. Las neuronas magnocelulares emiten axones que terminan  en la hipófisis posterior en donde liberan  las neurohormonas oxitocina (OT)  y vasopresina (VP) en la circulación sistémica. Estas neuronas juegan roles críticos  en la homeostasis reproductiva, la regulación de la presión arterial y el balance de fluidos/ electrolitos. Las neuronas parvocelulares envían sus axones a la eminencia media en donde liberan hormonas hipofisiotrópicas que controlan la función de la hipófisis anterior y el eje hipotálamo-hipófisis. Estas hormonas incluyen a la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la hormona liberadora de tirotropina (TRH) y la somatostatina.  Por otra parte, las neuronas parvocelulares  preautónomas   envían largas proyecciones descendentes a los centros simpáticos y parasimpáticos  en el tallo cerebral  y la médula espinal, incluyendo al núcleo del tracto solitario, la médula rostral ventrolateral, el núcleo motor dorsal   del vago  y neuronas simpáticas preganglionares en la columna celular intermediolateral  de la médula espinal. Estas neuronas modulan las descargas simpáticas y parasimpáticas  en una variedad de órganos, incluyendo al corazón, los vasos sanguíneos periféricos y los riñones e intervienen en la homeostasis cardiovascular y de fluidos/electrolitos, entre otras funciones. Además de estos blancos neurosecretores y autónomos, el NPV envía proyecciones a los centros superiores en el cerebro, incluyendo la amígdala central.

Otra característica significativa del NPV es que las distintas poblaciones  de neuronas actúan de manera concertada  en respuesta a los cambios fisiológicos que requieren de la generación  de respuestas homeostáticas multimodales. Un ejemplo de ello ocurre durante un cambio en el balance de fluidos/electrolitos. Un incremento en la osmolaridad plasmática o una pérdida de volumen sanguíneo provocan la activación  de las neuronas magnocelulares  neurosecretoras  y las neuronas presimpáticas del NPV,  lo cual resulta en la liberación sistémica de OT y VP y un incremento en la descarga simpática en los riñones.  Estas respuestas complementarias del NPV actúan concertadamente  a nivel de los riñones  para modular adecuadamente  la reabsorción/excreción de agua y Na⁺ y restaurar la homeostasis de fluidos y electrolitos. Más aún, los disturbios  de la homeostasis de fluidos también provocan la activación de neuronas CRH con la consiguiente activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, contribuyendo así  a una respuesta homeostática multimodal a este tipo de estresores fisiológicos.

Los estudios sobre las respuestas homeostáticas multimodales  coordinadas por el NPV demostraron claramente una compartamentalización  de las distintas poblaciones neuronales. Por ejemplo, las neuronas VP están concentradas en el subnúcleo  magnocelular lateral mientras  las neuronas OT  están localizadas predominantemente  en el subnúcleo  magnocelular medial.  Por el contrario, las neuronas  presimpáticas están distribuidas predominantemente en tres  subnúcleos del NPV: dorsal, parvocelular posterior y parvocelular ventromedial, mientras las neuronas CRH se localizan en el subnúcleo parvocelular medial.  Esta organización anatómica compartamentalizada  junto con (i) el hecho que las neuronas del NPV inervan  distintos blancos, (ii) la carencia de evidencia de axones colaterales en -o cerca del-  NPV y (iii) la evidencia que indica  que los impulsos aferentes en el NPV (por ejemplo, visceroceptivos catecolaminérgicos) son también  anatómicamente  segregados, apoyan una interacción  entre las poblaciones neuronales neurosecretoras y autónomas  en el NPV.  La íntima asociación anatómica  entre los diferentes sistemas neuropeptidérgicos  favorece la posibilidad de su activación coordinada. La evidencia reciente apoya la noción  que la liberación dendrítica  de neuropéptidos  ejerce el rol de una señal interpoblación  que participa en la coordinación de las poblaciones neuronales  funcionalmente distintas  del NPV así como en la generación de respuestas homeostáticas neurohumorales multimodales.  

Las dendritas son consideradas ensambles receptivos en las neuronas, en los cuales las señales de otras neuronas (potenciales sinápticos inhibidores y excitadores) son integradas pasivamente  y propagadas al soma y el cono axonal  para provocar y/o modular  la descarga  de la neurona.  Sin embargo, el descubrimiento de conductancias activas a través de la extensión de los procesos dendríticos así como la capacidad  de los potenciales de acción para propagarse  en dirección reversa (del soma a las dendritas) hacen de las dendritas compartimentos neuronales excitables que participan activamente  en el procesamiento de información en el sistema nervioso central. Adicionalmente, se ha demostrado que las dendritas  no solamente son componentes receptivos, sino que también  actúan como fuente de moléculas de señalización en el cerebro. El hallazgo de dopamina acumulada en –y depletada de- las dendritas en neuronas de la sustancia negra constituyó la primera evidencia  que las dendritas  pueden liberar neurotransmisores. El trabajo de varios grupos de investigadores ha demostrado  que los neuropéptidos OT y VP son liberados activamente  por las dendritas  de neuronas magnocelulares neurosecretoras. La liberación dendrítica de ambos neuropéptidos  ocurre de manera dependiente de actividad  e involucra  una exocitosis dependiente de Ca²⁺. Más aún, la liberación dendrítica puede ser controlada independientemente de la liberación por el terminal axonal. Por ejemplo, la activación del receptor melanocortina 4 por la hormona estimulante de melanocitos α provoca la liberación dendrítica pero no la axonal  de OT en las neuronas magnocelulares.  El patrón y el curso temporal  de liberación  de estas dos fuentes  pueden ser bastante diferentes, dependiendo del tipo de estímulo. Por ejemplo, durante una estimulación osmótica, OT y VP son liberadas por dendritas y axones. Sin embargo, la liberación dendrítica es más prolongada que la liberación axonal.  OT y VP liberadas dendríticamente actúan de manera autocrina para modular la eficacia de los impulsos sinápticos y el grado de la actividad de descarga de su respectiva fuente neuronal.  Estos efectos, a su vez, son críticos para optimizar su actividad durante condiciones fisiológicas como la lactancia y en respuesta a la estimulación osmótica.

A pesar de la segregación anatómica  de los somas de las neuronas de las distintas poblaciones del NPV,  los procesos dendríticos extienden los límites  de sus respectivos subcompartimentos. Las dendritas de las neuronas  magnocelulares neurosecretoras VP se extienden en las subdivisiones del NPV ricas en neuronas presimpáticas  y, en algunos casos, las extensiones llegan hasta el NPV contralateral. Esta  interrelación anatómica entre las dendritas de las neuronas VP y las neuronas  presimpáticas  sugiere la presencia  de señales dendro-dendríticas y/o dendrosomáticas  entre las dos poblaciones neuronales.  En este contexto, es de hacer notar que las dendritas de las neuronas magnocelulares neurosecretoras  contienen múltiples sitios de almacenamiento de los neuropéptidos producidos  en estas  neuronas. Más aún, VP y OT tienen vida media relativamente larga y se encuentran en concentraciones extracelulares altas en el cerebro. Estos datos apoyan la noción que las dendritas de las neuronas magnocelulares neurosecretoras pueden actuar como fuente  de las señales VP y OT en este microambiente dendro-dendritico/somático interpoblacional.  Sobre la base de estas observaciones se ha propuesto la hipótesis que la VP liberada por las neuronas magnocelulares neurosecretoras, además de actuar de manera autocrina, difunde en el espacio extracelular para modular la actividad de la población neuronal presimpática vecina. En otras palabras, los péptidos liberados por las dendritas  de las neuronas del NPV actúan  como señal interpoblacional.

Los astrocitos han sido  considerados  células no excitables que solamente proporcionan energía y soporte físico a las neuronas adyacentes. Sin embargo, actualmente son reconocidos  como jugadores activos claves  en el procesamiento  de información en el cerebro. Esto es particularmente cierto en el NPV, en donde la interacción neuro-glial bilateral juega roles críticos en la regulación de las funciones neurosecretora y autónoma. Sin embargo, en el contexto de la interacción neuronal VP-presimpática, los astrocitos no son intermediarios celulares críticos. Un estudio reciente demuestra que la comunicación intercelular persiste  en presencia de gliotoxina y que la mayoría de los astrocitos  no responden a la VP liberada dendríticamente.

Numerosos estudios apoyan el rol de las neuronas magnocelulares neurosecretoras y presimpáticas del NPV en la respuesta neurohumoral provocada por la estimulación osmótica central. Esta respuesta homeostática se caracteriza por la liberación sistémica de VP y el incremento concomitante  en la actividad nerviosa simpática en los riñones. Por ejemplo, la infusión intracarotídea de NaCl (0,3-2,1 osmol/l) provoca un incremento dependiente de dosis  de la actividad nerviosa simpática en los riñones y también estimula la liberación intranuclear  de VP. Ahora bien,  cuando se inyecta bilateralmente un antagonista del receptor  V1a en el NPV antes del estimulo osmótico, la respuesta renal simpático-excitadora  se inhibe aproximadamente 50%. Estos estudios in vivo indican que la liberación somatodendrítica  de VP en el NPV juega un rol crítico en el reclutamiento de neuronas simpático-excitadoras durante una alteración homeostática que requiera  de una  respuesta neurosecretora y simpática  concertada.  La activación de las neuronas magnocelulares neurosecretoras VP del NPV por un  estímulo osmótico provoca una descarga de potenciales de acción  que se propagan anterogradamente  para despolarizar los terminales axónicos  en la neurohipófisis, lo cual resulta en la liberación sistémica de VP. Adicionalmente, los potenciales de acción  se propagan hacia atrás  en los segmentos dendríticos provocando la liberación dendrítica intranuclear de VP. La VP difunde pasivamente en el espacio extracelular y su unión a los receptores V1a de las neuronas presimpáticas del NPV provoca la despolarización de la membrana con el consiguiente aumento de la  frecuencia de disparo que a su vez incrementa la descarga simpática  en los órganos periféricos (riñones, por ejemplo).

En conclusión, la comunicación entre poblaciones neuronales es un proceso fundamental en el cerebro para la generación  de conductas complejas. Ante  un estresor osmótico, el   NPV genera una respuesta homeostática multimodal que involucra componentes neuroendocrinos (liberación sistémica de VP) y autónomos  (descarga simpática en los riñones). La evidencia acumulada en los últimos años apoya la liberación dendrítica de VP y su difusión en el espacio extracelular como un eficiente  mecanismo de señalización que media la comunicación entre los sistemas neuroendocrino y autónomo  en el NPV. En una situación de cambio osmótico, esta comunicación opera tanto a nivel célula-célula, influyendo en la actividad neuronal individual,  como también a nivel poblacional, afectando la respuesta simpática excitadora.  Los estudios anatómicos demuestran una organización y segregación altamente compartamentalizada entre estas poblaciones neuronales funcionalmente diferentes. La comunicación entre las neuronas magnocelulares secretoras de VP y las neuronas presimpáticas que tiene lugar en el NPV  es funcionalmente relevante para la regulación homeostática.  Otras moléculas de señalización (OT, dinorfina, endocanabinoides, entre otras)  son liberadas de una manera dependiente de actividad por las dendritas de las neuronas magnocelulares neurosecretoras  del NPV. Si estas moléculas también median la comunicación interpoblacional  en el NPV, aún no está determinado.

Fuente: Stern JE (2015). Neuroendocrine-autonomic integration in the paraventricular nucleus: novel roles for dendritically released neuropeptides.  Journal of Neuroendocrinology 27: 487-497.

Regulación de la proliferación en la mama por la progesterona

La progesterona (P), una hormona producida en el ovario, juega un rol importante en la reproducción femenina normal. Los efectos de la P son mediados por la unión al receptor  PR para regular genes que responden a la hormona. El PR inactivo es ensamblado  en  un complejo con proteínas chaperonas, el cual se disocia cuando se une el ligando y se activa el receptor. La unión de la P al PR induce un cambio conformacional que provoca la disociación de las chaperonas, la dimerización del receptor, la unión del dímero a los elementos de respuesta específicos en las regiones aumentadoras y promotoras de los genes blanco así como también  el reclutamiento de coactivadores específicos y factores de transcripción, lo cual resulta en la modulación de la transcripción de esos genes. El PR es miembro de una gran familia de factores de transcripción nuclear activados por ligando y se expresa en dos isoformas, PRA y PRB, con masas moleculares de aproximadamente 81 y 115 kDa, respectivamente.  Estas isoformas son transcritas a partir de distintos promotores en un gen localizado en el cromosoma 11q22-q23 y son idénticas en secuencia excepto que la forma más corta, PRA,  carece de 164 aminoácidos en el extremo N terminal. La estructura del PR incluye un dominio central de unión al ADN y numerosos elementos de activación de función (AF) e inhibidores de función, lo cual aumenta y reprime la actividad transcripcional del PR por asociación  de estas regiones con correguladores transcripcionales. Ambos PR tienen  las regiones AF1 y AF2, pero el PRB también tiene  una región AF3.

La actividad del PR y su degradación son reguladas por modificaciones posttranslacionales, predominantemente en la región N-terminal de cada isoforma. Por ejemplo, el PR es regulado hacia abajo  por el proteasoma 26S por fosforilación en la Ser 294 por proteínas quinasas activadas por mitogenos  (MAPK), este cambio  es crítico para la actividad del PR. El residuo Ser400 es fosforilado   en respuesta a un incremento en la actividad de la proteína quinasa dependiente de ciclina  2. La fosforilación de Ser400 ocurre en presencia y ausencia de ligando y hay evidencia  que también puede ocurrir en respuesta a factores de crecimiento. Algunas modificaciones  pueden ocurrir  de manera isoforma-específica; por ejemplo, la quinasa asociada al cáncer ck2 fosforila al PRB en  la Ser81, localizada en la región AF3. La actividad del PR puede ser regulada, además de fosforilación, por otras formas de modificaciones, incluyendo acetilación y sumoilación, las cuales son críticas en la regulación de la localización, estabilidad y actividad transcripcional del PR.  

Las proteínas PR son expresadas en el núcleo  de las células de una variedad de tejidos humanos, incluyendo  glándula mamaria, útero, ovarios y tejidos no reproductivos como cerebro, sistema cardiovascular y  hueso. La distribución tejido-específica de los PR varía grandemente, desde la expresión positiva en virtualmente todas las células  en el útero hasta la expresión en un pequeño subgrupo de células epiteliales en la mama. Potencialmente pueden existir tres especies moleculares (homodímeros PRA, homodímeros PRB y heterodímeros PRA-PRB)  en un mismo tejido, lo cual contribuye  a la complejidad de la acción PR. Los homodímeros y heterodímeros de PR tienen la capacidad para regular diferentes conjuntos de genes y la relación  de isoformas PR juega un rol importante en el programa transcripcional regulado por PR en los tejidos blanco.  En la mama humana, la mayoría de células PR+ coexpresan PRA y PRB en niveles equivalentes, lo que sugiere que ambas proteínas son requeridas para mediar fisiológicamente la señal P. Sin embargo, los datos derivados  de modelos animales sugieren que  las dos isoformas PR son funcionalmente distintas y que el PRB actúa principalmente como un activador transcripcional, mientras el PRA puede actuar como un inhibidor transdominante  de PRB en situaciones donde el PRA tiene poca o ninguna actividad transactivacional. Las proteínas codificadas por los genes blanco de los PR actúan mediando diversas actividades celulares, incluyendo proliferación celular, transcripción, metabolismo de lípidos  y transducción de señal asociada a la membrana, lo cual es indicativo del amplio rango  de efectos potencialmente mediados por la P.  Este amplio rango de funciones de la P es ilustrado en modelos de ratones PR knockout (PRKO), los cuales presentan anormalidades reproductivas como incapacidad para ovular, hiperplasia  e inflamación uterina y desarrollo lóbulo alveolar severamente limitado en la glándula mamaria.

La expresión y distribución  de PR en la mama es modulada por la edad y la historia reproductiva. Aunque los datos disponibles son limitados, se sabe que durante el desarrollo puberal de la mama humana, la expresión nuclear  de PR  es detectada en la mayoría  de células epiteliales luminales. Por el contrario, en la mama adulta, la detección de PR es en 20%  de las células luminales  en mujeres pre-menopáusicas normales. Hay evidencia de que el embarazo aumenta los niveles de PR en la mama, un mecanismo que posiblemente contribuye  al efecto protector del embarazo   sobre el riesgo de cáncer de mama. Las alteraciones  en el medio hormonal, como consecuencia  de la exposición  a hormonas exógenas  o terapia endocrina, también juega un rol  en la modulación de la expresión de PR en la mama. La expresión de PR en la mama postmenopáusica  también puede ser regulada  por terapia hormonal.

El epitelio  de la mama es una capa de células luminales  con actividad secretora, rodeada por una capa de células basales que consiste mayoritariamente  en células mioepiteliales con propiedades contráctiles, así como células progenitoras. Estos múltiples tipos de células  provienen de  “stem cells” multipotentes, las cuales se autorenuevan,  originan   progenitores  bipotentes y permiten los linajes de células luminales y basales/mioepiteliales. El PR también ha sido detectado en células progenitoras,  células basales que expresan  actina de músculo liso, células localizadas basalmente enriquecidas por células progenitoras y en un raro subgrupo de células  que  expresan CD10.  La regulación de la expresión  de las isoformas PR individuales  en el epitelio de la mama humana  es bastante diferente  a lo que ocurre en otros tejidos.  Por ejemplo, en el endometrio humano durante la fase luteal del ciclo menstrual, cuando los niveles circulantes de P son altos, disminuye la expresión de PRA preferencialmente, lo cual resulta en un predominio de PRB en las células endometriales.  Sin embargo, en el epitelio mamario normal, PRA y PRB comúnmente se expresan en niveles similares y el desbalance entre ambas isoformas ocurre tempranamente en el desarrollo del cáncer  de mama y lesiones premalignas.  Esta alteración en la relación de isoformas aumenta progresivamente en lesiones tempranas como hiperplasia, o través de carcinoma ductal in situ y cánceres invasivos. Más aún, en los cánceres de mama hay una marcada heterogeneidad  de la expresión PRA:PRB entre las células vecinas. Las alteraciones en la expresión PRA:PRB también han sido vinculadas con repuestas a los tratamientos, la predominancia de PRA, por ejemplo,  ha sido asociada con  resistencia al tamoxifeno. Estos datos indican que la correcta expresión de las dos isoformas PR es crítica para la apropiada respuesta  a la señal P y que la alteración de esta relación  puede tener implicaciones para la carcinogénesis mamaria.

Un reporte reciente demuestra que el PR puede asociarse físicamente  con el receptor de estrógenos (ER) en células de cáncer de mama para modular la actividad ER. En ese mismo estudio se  demuestra que la activación de PR por progestinas en líneas de células de cáncer  de mama resulta en alteraciones  de las interacciones  genómicas disparadas por los estrógenos, lo que sugiere que el PR antagoniza al cistroma ER. Más allá de estos datos en modelos de cáncer, actualmente la P es reconocida como una hormona que estimula la proliferación  del epitelio de la glándula mamaria normal de humanos y roedores. Los estudios en ratones  han demostrado   que la P es requerida para promover la onda  de proliferación que ocurre  durante las etapas tempranas del embarazo. La P estimula la proliferación  de  varios tipos de células  mamarias, el tratamiento con P incrementa la proliferación de células luminales de las glándulas mamarias  de ratones hembras ovarectomizadas y la expansión de las estructuras lóbulo alveolares por la P requiere del incremento en el número y la remodelación  del compartimento basal. Los datos derivados de estudios en ratone s también demuestran que la P  estimula el compartimento de las stem cell mamarias (MaSC), específicamente durante el embarazo.

La acción proliferativa de la P en la glándula mamaria de ratón ocurre predominantemente de manera indirecta, la ramificación ductal  es iniciada por células PR+ pero ocurre en células adyacentes PR- a través de la estimulación  de mediadores paracrinos que regulan directamente la proliferación.  Esto también ha sido demostrado tejido mamario humano en el cual  las células epiteliales  luminales que proliferan  después de la estimulación con P son predominantemente PR- localizadas adyacentes a células PR+. La evidencia acumulada sugiere que la proliferación y la remodelación  tisular  disparadas por la P  durante el desarrollo lóbulo alveolar ocurren  a través  de una coordinada red  de eventos paracrinos. La P  activa  rutas de señalización paracrinas involucradas en la proliferación y el desarrollo  del epitelio mamario, entre esas rutas están: RANKL (receptor activador of nuclear factor-κB ligand),  Wnt-4,  Notch, hormona de crecimiento/citoquinas, amfiregulina (Areg) y calcitonina.  

La proliferación y estimulación mediada por P del compartimento MaSC  ocurre  a través de mecanismos que involucran al RANKL en la glándula mamaria de ratón. La señal RANKL inducida por la P,  a través de su receptor RANK, juega un rol crítico en la alveologénesis mamaria. El RANKL producido en  las células luminales maduras bajo estimulación de la P, se une a su receptor RANK en las células basales para actuar como efector paracrino de la P en el compartimento MaSC durante el embarazo. Sin embargo, datos recientes sugieren que el RANKL no es esencial en el control de MaSC. Entonces, el rol  que juega el RANKL en la regeneración  de la glándula mamaria  de ratón puede depender del contexto fisiológico. La evidencia acumulada  sugiere que la P puede regular la proliferación y tumorogénesis  a través de mecanismos similares  en otras especies. En la glándula mamaria humana  normal, los niveles de RANKL fluctúan con los niveles de P durante el ciclo menstrual.

El Wnt-4 fue uno de los primeros mediadores paracrinos de la acción de la P identificados en la glándula mamaria de ratón.  PR y Wnt-4 son co-expresados en el compartimento de células luminales, el Wnt-4 es inducido por la P específicamente en células luminales PR+  y durante el embarazo su expresión requiere de PR. El rol del Wnt-4 es crítico en la ramificación ductal en el embarazo temprano.  En estudios en ratones se ha demostrado que la presencia de una isoforma de PR  puede compensar la ausencia de la otra en términos de la regulación  de Wnt-4. Contrario a lo que ocurre con el RANKL, que no es esencial para la  regulación de MaSC, el Wnt-4 juega un rol central en la activación de MaSC  a través del desarrollo postnatal de la glándula mamaria. El Wnt-4 es secretado por las células luminales y activa la señal Wnt canónica en las células basales adyacentes, la cual a su vez actúa sobre las MaSC. Aunque el Wnt-4 ha demostrado ser un mediador paracrino  de la P en el ratón, su rol en la glándula mamaria humana  no está muy definido. No obstante, hay evidencia que el Wnt-4 aumenta durante la fase luteal del ciclo menstrual.

La ruta de señalización Notch ha sido asociada con la regulación de la autorenovación de  stem cells y la proliferación  de células progenitoras en la glándula mamaria y los miembros de esta ruta son regulados hacia arriba por la P en la mama normal y en células de cáncer de mama. En el ratón, la señal Notch  es crítica para la expansión de la capa de células luminales  y la regulación de la proporción  de células luminales PR+. Más aún, la señal Notch es requerida para restringir los progenitores bipotentes  de linaje luminal en poblaciones  de células de mama humana. Por otra parte, los ligandos Notch han sido detectados en stem cells mamarias, lo que sugiere un rol en la estimulación de células progenitoras.  Entonces, la señal Notch  a través de mecanismos paracrinos  media el incremento estimulado por la P de células  progenitoras en la glándula mamaria.

Las progestinas inducen la secreción de hormona de crecimiento (GH) en células epiteliales de la mama humana normal. El receptor de GH (GHR) exhibe propiedades funcionales  en las stem cells/células progenitoras. Las células GHR+ no expresan PR pero se encuentran adyacentes a las células PR+.  Las células PR+ estimulan la proliferación  de MaSC vía secreción de GH, la cual actúa de una manera paracrina. Esta noción es apoyada  por la observación  que los transcriptos GHR  aumentan en la mama humana normal  con los niveles de P durante la fase luteal del ciclo  menstrual. Por otra parte, un estudio reciente ha identificado a la ruta de señalización CXCL12-CXCR4 (receptor de quimioquina) como un mecanismo paracrino esencial en la estimulación mediada por P de células progenitoras en la glándula mamaria de ratón.  La P estimula la  secreción de CXCL12  en las células luminales, la cual se une al CXCR4 en las células basales adyacentes incrementando el número de células progenitoras en la glándula mamaria.

La Areg, un ligando selectivo del receptor de factor de crecimiento epidermal, fue identificada inicialmente como un mediador paracrino de la acción de la P en útero de ratón. La Areg es también un importante blanco PR en la glándula mamaria de roedores.  Los transcriptos Areg son inducidos después de la exposición aguda a P en la glándula mamaria adulta. La P, vía Areg,  maneja la formación y proliferación de las yemas terminales en el desarrollo puberal de la glándula mamaria. Sin embargo,  se desconoce el rol de la Areg como mediador de la señal P en la mama humana. La calcitonina, una hormona peptídica involucrada en la regulación y homeostasis del calcio, ha sido implicada en la regulación hacia abajo de la señal P en la glándula mamaria de ratón.  Aunque la calcitonina es expresada exclusivamente  en células luminales, la expresión de  su receptor  también se localiza en celulas mioepiteliales y es independiente de la acción de la P. En este contexto, se ha propuesto la hipótesis que después de la inducción por la P, la calcitonina puede servir como un mediador paracrino que actúa sobre células luminales y mioepiteliales contribuyendo a la proliferación y remodelación tisular cuando los niveles de P son altos. Sin embargo, aunque la calcitonina  es un blanco de la P en la glándula mamaria murina y también en el endometrio humano, hay poca evidencia de la calcitonina como mediador paracrino en la glándula mamaria humana.

Aunque existe acuerdo que la señal P ocurre  a través de mecanismos paracrinos, hay evidencia  de una señal autocrina mediada por la P. Al menos parte del efecto proliferativo de la P se debe a la producción autocrina de factores de crecimiento inducida por la P. Este mecanismo autocrino ha sido demostrado  que ocurre en la glándula mamaria de ratón in vivo. Antes de la gran onda de proliferación mediada por la P disparada por un mecanismo paracrino dependiente de RANKL, la proliferación también puede ocurrir  a través de una pequeña onda inicial que ocurre rápida y transitoriamente. Aún no se ha determinado si este mecanismo  ocurre en la mama humana normal. Los estudios en ratones también han demostrado que hay una gran inducción  de RANKL en células luminales PR+ expuestas a P o progestinas, el cual a su vez estimula una mayor expresión de RANKL a través de un asa de retroalimentación positiva autocrina. En paralelo, el RANKL secretado  induce de una manera paracrina la regulación hacia arriba  de la expresión de RANKL en células mioepiteliales  adyacentes, lo cual regula la proliferación y expansión del compartimento MaSC. Un estudio reciente en glándula mamaria humana postula  que aunque el PR actúa  de una manera paracrina en las células luminales para expandir el compartimento luminal, existe un pequeño número de células basales o progenitoras PR+ en el lóbulo mamario con capacidad de responder  directamente a las señales proliferativas de los altos niveles circulantes de P a través de mecanismos intrínsecos de la célula. Este mecanismo podría servir para expandir el compartimento epitelial  durante la fase luteal del ciclo menstrual y durante el embarazo como preparación para la lactancia. Sin embargo, los incrementos transitorios en el número de células en respuesta a progestinas en formulaciones exógenas, particularmente en mujeres postmenopáusicas con bajos niveles endógenos de estrógenos, puede incrementar el riesgo  de mutaciones en células progenitoras bipotentes que son particularmente susceptibles a oncogénesis.

En conclusión, está establecido que el PR es expresado en varios tipos de células mamarias y juega roles proliferativos en cada uno de ellos. En las células luminales maduras PR+ regula la proliferación  estimulando señales intermedias paracrinas. Por el contrario,  en progenitores bipotentes puede disparar su proliferación directamente. En el epitelio de la glándula mamaria normal hay un balance de señales paracrinas y autocrinas que es específico de célula y contexto. El PR puede estimular directamente la expansión inicial de progenitores bipotentes, seguida por una gran onda  de estimulación paracrina de la ruta Wnt para iniciar una nueva expansión lobuloalveolar, la producción de RANKL para amplificar la elaboración lobular y la señal Notch para mantener el balance del linaje luminal. En el cáncer de mama, hay una alteración crítica en el balance de la regulación autocrina y paracrina  de la proliferación inducida por P que contribuye al desarrollo y/o progreso del cáncer de mama. Esta noción es apoyada por el hecho que, aunque la gran mayoría  de células proliferantes de la mama humana normal no expresan receptores para hormonas esteroides, un buen número de células proliferantes expresan ER y/o PR en tumores de mama, lo que sugiere que estas células pueden tener el potencial para responder directamente a la estimulación con P. Sin embargo, no está claro si las células proliferantes PR+  de los cánceres provienen  de células PR+ del epitelio de mama normal en las cuales la señal P ocurre a través de mecanismos autocrinos, o si en estas células ocurre un “switch” de la señal paracrina a autocrina que les confiere un control autocrino de la proliferación  inducida por la P.

 Fuente: Hilton HN et al (2015). Progesterone regulation of proliferation in the normal human breast and in breast cancer. A tale of two scenarios? Molecular Endocrinology 29: 1230-1242.

Acoplamiento entre osteoclasto y osteoblasto

La masa ósea es regulada por dos actividades claves: la remoción ósea (resorción) por los osteoclastos de linaje hematopoyético  y la formación de la matriz ósea por los osteoblastos de linaje mesenquimal. Durante la vida adulta,  estas actividades ocurren secuencialmente  en la misma superficie del hueso, un proceso  conocido como remodelado óseo. En el remodelado óseo, fragmentos de hueso son removidos por los osteoclastos y posteriormente son reemplazados por matriz ósea nueva  producida por los osteoblastos. Este proceso continuo de remodelación  permite la reparación  de imperfecciones mecánicas y la homeostasis del calcio. El grupo de células responsables del remodelado óseo es conocido como unidad multicelular básica (UMB). Para mantener la masa ósea en el mismo nivel durante la vida adulta, el hueso formado  en cada UMB debe reemplazar a la misma cantidad de hueso  removido por la resorción. Esta estimulación  de la actividad  de los osteoblastos en respuesta a la resorción ósea es llamada acoplamiento y es de mucho interés entender cómo  estos dos tipos diferentes de células, en la misma superficie del hueso pero en tiempos diferentes, pueden relacionarse en sus actividades.

Originalmente, los conceptos de UMB y acoplamiento  incluían solamente a osteoclastos y osteoblastos, pero en los años recientes el número de células  en la UMB se ha expandido con la  identificación de  otros contribuyentes del remodelado óseo como células T, macrófagos, osteocitos y poblaciones precursoras de osteoblastos y osteoclastos.  Asimismo, se han identificado más rutas de señalización  en la UMB. Todas estas señales convergen  en dos tipos de células: osteoclastos y osteoblastos, las únicas células capaces  de llevar a cabo la resorción ósea y la formación de hueso, respectivamente.  La UMB existe en diferentes formas en un mismo lugar por aproximadamente 6 meses en el hueso humano. Los primeros estudios de histología de hueso descalcificado identificaron que la resorción ósea en las UMB de hueso trabecular de cresta ilíaca de humano adulto tarda aproximadamente 3 semanas, la formación de hueso 3-4 meses y entre las dos actividades hay una “fase reversa” pobremente entendida  de aproximadamente 5 semanas.   Estos tiempos varían con el sitio, la salud ósea, el tratamiento y en algunas condiciones, incluyendo la osteoporosis, hay un incremento de la duración o aún paro de la fase reversa.

Hay cuatro clases principales de señales derivadas de osteoclasto que pueden promover la formación de hueso en la UMB: (1) señales derivadas de la matriz ósea liberadas durante la resorción ósea, (2) factores sintetizados y secretados por el osteoclasto maduro, (3) factores expresados en la membrana celular del osteoclasto, y (4) cambios topográficos efectuados por el osteoclasto en la superficie del hueso.

La matriz ósea contiene un depósito de factores de crecimiento incluyendo factor de crecimiento transformante β (TGFβ), proteína morfogenética de hueso 2 (BMP-2), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) y los factores de crecimiento similares a insulina (IGF). Todos ellos son depositados por los osteoblastos durante  la producción de la matriz ósea y son liberados por la actividad osteoclástica en la superficie  del hueso, así como también vía activadores del plasminógeno y metaloproteinasas de la matriz. Estos factores, una vez liberados de la matriz ósea, se mantienen en el microambiente óseo por 5-8 semanas durante la fase reversa hasta  que puedan influir en la llegada de los osteoblastos maduros en la superficie del hueso. Su principal influencia podría ser estimular a los progenitores  de los osteoblastos, incluyendo su reclutamiento, migración y diferenciación.  

Los osteoclastos también secretan productos que promueven el reclutamiento y la diferenciación  de precursores de osteoblastos y por consiguiente promueven la formación de hueso en la UMB. Estos factores secretados por los osteoclastos incluyen  a la cardiolipina-1, la esfingosina-1-fosfato, el Wnt 10b, la BMP-6, la CTHRC1 y el factor del complemento 3a (C3a). Ninguno de estos factores de acoplamiento es producido exclusivamente por los osteoclastos, también   son producidos  por otros tipos de células  en la vecindad de la UMB. Tanto los osteoclastos activos como los inactivos  producen estos factores de acoplamiento. Este concepto es clínicamente  importante, pues los inhibidores anti-resortivos de la actividad de los osteoclastos, como los inhibidores de la catepsina K, pueden reducir la resorción ósea sin bloquear la formación de hueso, favoreciendo un potencial efecto anabólico en el hueso.  Tomando en cuenta el tiempo que hay entre la resorción ósea y la formación de hueso,  no se puede esperar que estos factores de acoplamiento  existan en una forma estable en la UMB durante la fase reversa. Estos factores no sólo estimulan al osteoblasto diferenciado  sino que, en el caso de la cardiolipina-1 y la esfingosina-1-fosfato, también estimulan al precursor del linaje osteoblasto.

Los osteoclastos interactúan directamente   con los osteoblastos maduros para promover su actividad   a través de proteínas reguladoras  de la membrana celular. Los factores de  acoplamiento propuestos para actuar de una manera dependiente de contacto celular son la efrina B2 y la semaforina D. Ahora bien, estos mecanismos dependientes de contacto celular  son problemáticos en la UMB porque los osteoclastos y los osteoblastos  raras veces entran en contacto  directo durante el remodelado óseo. Si tales mecanismos ocurren es posible que se lleven a cabo entre los precursores de osteoclastos y osteoblastos en el espacio de la médula ósea  o entre células de linaje osteoclasto y osteoblasto en la “bóveda de remodelación”, una estructura anatómica situada arriba de la UMB.

Los factores de acoplamiento influyen más sobre los precursores de los osteoblastos   que sobre los osteoblastos maduros. Los experimentos en ratones indican que el TGF-β liberado durante la resorción ósea induce la migración de los precursores de osteoblastos hacia los sitios resortivos, haciéndolos disponibles para las señales  (por ejemplo, el IGF-I derivado de la matriz ósea) que promueven su diferenciación en la UMB. La diferenciación de los osteoblastos podría estar determinada por eventos que se originan en células cercanas a la superficie de remodelado, incluyendo macrófagos, células T o células  de los vasos sanguíneos.  Los factores de acoplamiento  derivados de osteoclastos son liberados por estas poblaciones celulares. Por ejemplo, TGF-β, semaforina D, Wnt10b y BMP-2 son liberados por macrófagos y células T, mientras esfingosina-1-fosfato y PDGF son liberados por células endoteliales.  Los precursores de osteoblastos, sin ayuda de células accesorias, detectan el tamaño  y la forma de  los huecos  formados por los osteoclastos y forman la matriz ósea en estos sitios.  Los precursores de osteoblastos también responden a los cambios en la topografía de la superficie, sin importar que el cambio sea mucho más grande que la célula, como ocurre con la actividad osteoclástica o mucho más pequeño que la célula. La nanotopografía alterada induce la formación de filopodios en los osteoblastos seguido por cambios en el citoesqueleto  involucrados en la adhesión y diferenciación celular. Hay dos escenarios posibles en la formación de la matriz ósea por los osteoblastos: que  verdaderamente detecten un cambio en las dimensiones  físicas del hueso  o  que detecten un cambio en la composición de la superficie. Sin embargo,  es muy raro que  el espacio resorbido proporcione toda la información requerida para que los osteoblastos inicien y completen el relleno del espacio sin las señales procedentes de otros tipos de células. Si esto fuera cierto, el remodelado sería siempre balanceado y la masa ósea sería constante aún en presencia  de alteraciones en las señales intercelulares.

Otras  células que puede responder a los factores de acoplamiento son las llamadas células reversas que residen en la superficie del hueso entre las fases de resorción ósea y la formación de hueso.  Estas células pueden proporcionar una conexión física  temporal entre los osteoclastos y los osteoblastos. Las células reversas responden a los factores de acoplamiento derivados de los osteoclastos y pasan las señales necesarias a los precursores de osteoblastos que se movilizan  en la superficie del hueso.  Sin embargo, hay algunas interrogantes sobre esta posibilidad, pues las células reversas carecen de características de identidad específicas que puedan ser abordadas por medios genéticos o farmacológicos.

La bóveda de remodelación es otro posible blanco de los factores de acoplamiento. Esta estructura anatómica está formada por células de linaje osteoblasto que se colocan en la superficie del hueso cuando la resorción ósea inicia el ciclo de remodelado óseo.  Varios estudios sugieren que la bóveda de remodelación es requerida para completar la fase reversa, pues las biopsias  de pacientes con osteoporosis inducida por glucocorticoides exhiben bóvedas incompletas en los sitios de fase reversa. La bóveda también podría  proporcionar un local controlado en el cual células de linaje osteoblasto, osteoclastos y  otras células puedan intercambiar factores e influir en los precursores proporcionados por los vasos sanguíneos  asociados. Otros estudios sugieren que la bóveda de remodelación puede servir  como  vía para conservar  concentraciones suficientemente altas  de factores de acoplamiento que permitan el reclutamiento de “stem cell”  mesenquimales y estimular la formación de hueso.  

¿Tienen los osteocitos algún rol en la transmisión de señales de osteoclasto a osteoblasto en la UMB? Los osteocitos son células del linaje osteoblasto  atrapadas en la matriz ósea  durante la formación de hueso. Ellos forman una extensa red interconectada  en el sistema canalicular lleno de liquido  y  pueden “sensar” –y responder a- estímulos mecánicos y señales paracrinas y endocrinas.  Los osteocitos están presentes en la UMB durante el remodelado óseo y por lo tanto pueden proporcionan un sistema para transferir  información de osteoclastos   a osteoblastos en la superficie del hueso. Pocos factores de acoplamiento derivados de osteoclastos  influyen directamente en los osteocitos, la CT-1 por ejemplo,  reduce la expresión de esclerostina. La CT-1 liberada por los osteoclastos puede entrar a la red lacunar-canalicular y actuar sobre los osteocitos en el sitio resortivo. Cuando los osteoblastos maduros  llegan a la superficie del hueso, la supresión de la expresión de esclerostina en el área local podría permitir que ocurra la formación de hueso en esta área. Sin embargo, los factores que estimulan a los osteocitos para promover la formación de hueso no se limitan a la CT-1. Los disturbios mecánicos causadas por la resorción  también pueden  activar osteocitos y estimularlos para proporcionar señales que promuevan la formación de hueso en la misma superficie. Los osteocitos podrían sensar no solamente el incremento en la tensión  que resulta del debilitamiento del hueso a medida que la resorción progresa, sino que también podrían detectar cuando la tensión  va disminuyendo a medida que el hueso es recuperado por los osteoblastos. La esclerostina puede mediar este proceso, pues disminuye significativamente  por efecto de la carga mecánica y aumenta cuando la carga desaparece.  Los osteocitos, en respuesta a las señales  de los osteoclastos, directamente o  a través de otras células  de la UMB, pueden proporcionar el control final  que asegura la formación de suficiente hueso  por los osteoblastos.

En conclusión, las señales de acoplamiento derivadas de osteoclastos pueden actuar en el tiempo que transcurre entre la resorción ósea y la formación de hueso. En primer lugar, los factores derivados de osteoclastos (liberados por la matriz ósea, secretados por los osteoclastos o expresados en la membrana celular) inician la diferenciación de los precursores de osteoblastos, con el nivel de actividad osteoblástica y el número de células diferenciadas  determinados por otros factores liberados por diversos tipos de células  en la UMB. En segundo lugar, los factores derivados de osteoclastos pueden actuar directamente  sobre células  que a su vez  podrían transmitir  señales a los precursores de osteoblastos y osteoblastos maduros. Estas células podrían ser células reversas en la superficie del hueso, células del linaje osteoblasto en la bóveda de remodelación y osteocitos. Finalmente, los cambios físicos provocados por la actividad osteoclástica, incluyendo al hueco resortivo y la tensión mecánica detectada por la red de  osteocitos, podrían proporcionar las señales requeridas por los osteoblastos maduros para iniciar y completar el nivel correcto de producción de matriz ósea en la superficie del hueso. 

Fuente: Sims NA y Martin TJ (2015). Coupling signals between the osteoclast and osteoblast: how are messages transmitted between these temporary visitors to the bone surface?  Frontiers in Endocrinology 6:41.

La oxitocina y la ingesta de alimentos

Un balance endocrino dinámico facilita el acoplamiento  de los mecanismos que relacionan la regulación del apetito, el metabolismo y las respuestas célula/tejido  específicas, y uno de los reguladores hormonales claves es la oxitocina (OT). La OT afecta directamente los tejidos periféricos uniéndose a su receptor acoplado a proteína G localizado en, por ejemplo, la glándula mamaria, el ovario, el útero y el hueso. La relación de la OT con otras hormonas y reguladores metabólicos en los tejidos periféricos es esencial para la salud. La OT también promueve  la finalización de la ingesta de alimentos  asociada  con saciedad generalizada  y la contención de fenómenos adversos relacionados con el consumo de alimentos que ponen en riesgo la homeostasis. Esta acción es mediada por receptores de OT localizados en el cerebro. Adicionalmente, la OT afecta el funcionamiento del organismo regulando la ingesta de macronutrientes específicos.

Los estudios neuroanatómicos  han demostrado que la mayor parte de las neuronas OT está localizada en el hipotálamo y su núcleo paraventricular (NPV) es la principal fuente  de las fibras OT que inervan  al complejo dorsal del vago en el tallo cerebral. Además de las neuronas parvocelulares del NPV, la OT también es liberada  a través de proyecciones somatodendríticas de subpoblaciones magnocelulares  en el núcleo supraóptico (NSO) y el NPV. Las lesiones del NPV y la disrupción de la ruta NPV-cerebro anterior provocan incrementos en la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratas. La liberación de OT y el incremento en la actividad de las neuronas OT coincide con la finalización de la ingesta de alimentos  asociada con saciedad en animales de laboratorio.  Muchos investigadores han confirmado que la OT causa reducción de la ingesta de alimentos  y han identificado al cerebro anterior (particularmente al complejo dorsal del vago) como el área  a través del cual  son ejecutados los mecanismos inhibitorios de la ingesta de alimentos disparados por la OT.

Varios neuropéptidos que inducen saciedad  y afectan el apetito actúan, al menos parcialmente, a través de rutas que contienen OT. Estos péptidos incluyen, entre otros, a la hormona estimuladora de melanocitos α (α-MSH) y al péptido glucagonoide 1 (GLP-1), componentes claves del circuito tallo cerebral-hipotálamo del apetito. Recientemente, el núcleo ventromedial del hipotálamo (NVM) ha sido identificado  como un sitio a través del cual la OT causa la temprana finalización de la ingesta de alimentos en ratas alimentadas libremente.  Es conveniente señalar  que la ingesta de una cantidad suficiente de energía  no parece ser el factor principal o necesario que induce la actividad neuronal OT que subyace a la finalización de la ingesta de alimentos.  En efecto, la actividad neuronal  y la liberación de OT que coinciden con la finalización  de la ingesta de alimentos ocurren conjuntamente con  cambios en los parámetros asociados con el consumo,  independientemente  de la carga de calorías. Estos parámetros incluyen la excesiva distensión gástrica y la elevada osmolalidad del plasma. La protección del medio interno  durante el consumo de alimentos parece ser la función neurorreguladora  clave de la OT en el sistema nervioso central, es decir,  su importancia para facilitar conductas, particularmente  con relación  a la reproducción y la vida social.  Por lo tanto, la función anorexigénica  de la OT debe ser vista desde un amplio punto de vista de  ajuste/balance de respuestas fisiológicas y conductuales.

En los últimos años, los resultados de diversos estudios sugieren la implicación  de la OT cerebral en otros aspectos del consumo de alimentos como la preferencia por macronutrientes y la recompensa por la ingesta de alimentos. Estos hallazgos resaltan el significado neuroanatómico y funcional del sistema OT fuera del clásico mecanismo saciedad/terminación de la ingesta y colocan a la OT como un neurorregulador de los complicados e intrincados procesos  de la escogencia de la dieta. En este contexto, sitios como el núcleo accumbens  y el área tegmental ventral, involucrados en procesos de recompensa, aparecen como blancos prominentes de la señal OT. Las proyecciones neuronales OT del NPV forman sinapsis somáticas y axodendríticas con neuronas mesolímbicas. Los datos de estudios en humanos y animales de laboratorio relacionan la activación/disponibilidad del receptor de OT con modificaciones  en la recompensa no relacionada con la ingesta de alimentos (recompensas naturales como conductas sociales y reproductivas a la administración de drogas de abuso). Por ejemplo, en ratas hembras, el  tratamiento con cocaína cambia la densidad de unión de receptores  de OT en el núcleo del lecho de la estría terminal, y en ratones hembras, las infusiones intracraniales de OT promueven el desarrollo  de una preferencia social condicionada.  Por otra parte, los estudios neuroquímicos han señalado una relación entre OT y dopamina en la modificación de las recompensas, por ejemplo, en ratones la administración central de OT reduce la liberación  de dopamina provocada por metanfetamina en cuerpo estriado y núcleo accumbens y concomitantemente promueve una disminución en la liberación de glutamato y un incremento en la presencia extracelular de GABA   en la corteza prefrontal medial.

Los procesos neuroendocrinos y conductuales que gobiernan la ingesta de alimentos y la adicción muestran una parcial sobreposición. Por ejemplo, en roedores la grelina, una hormona estimuladora del apetito, activa al circuito dopamina del área tegmental ventral  y promueve el consumo de alimentos sabrosos sobre dietas blandas, incrementa la ingesta de alcohol y facilita la preferencia inducida por la cocaína. En cambio, las inyecciones de leptina, una hormona anorexigénica, disminuyen la auto-administracion de drogas de abuso, mientras la restricción  de alimentos tiene un efecto opuesto. Por otra parte, la preferencia por el azúcar está asociada con una mayor respuesta al etanol, la auto-administración de cocaína y anfetamina en ratas. Por lo tanto, considerando la relación entre OT central y conductas adictivas, es plausible preguntarse si esta relación puede extenderse  a la recompensa de la ingesta de alimentos.  En este contexto, los estudios pioneros, realizados en ratones OT “knockout”,  demostraron que la lesión genética de  OT provoca un aumento sostenido  de la ingesta de soluciones sabrosas de sucrosa. La sacarina, un edulcorante no calórico no carbohidrato,  también fue sobre consumido por los ratones KO, lo cual está de acuerdo  con la noción de que la OT afecta la recompensa por ingesta de alimentos. Sin embargo, la propensión de los ratones OT KO a sobre consumir alimentos sabrosos no  se extiende a las grasas. Los hallazgos  del modelo OT KO están de acuerdo con los resultados  de experimentos  en animales de laboratorio sin modificaciones genéticas  en el sistema OT.  Más aún, la comparación  de la actividad de las neuronas OT del hipotálamo inducida por el consumo  de sucrosa o Intralipid en volúmenes equivalentes demostró un número mucho mayor  de células OT Fos positivas en el grupo sucrosa. Es conveniente señalar que aún en  el caso  de los ratones alimentos con grasa, la actividad de las neuronas OT es mayor al final que al comienzo  de una comida, lo cual refleja el rol de la OT central como mediador  de saciedad y el fenómeno de la elevada activación neuronal y la liberación de OT coincidiendo con la finalización de la comida. Por lo tanto, la composición de la dieta afecta la magnitud de la respuesta del sistema OT al final de la comida.

Un estudio reciente reporta una importante pieza de evidencia que relaciona a la OT con la recompensa por ingesta de alimentos. Este estudio demostró que la infusión de OT en el área tegmental ventral disminuye el consumo de sucrosa, efecto que fue abolido por el pretratamiento con L-368.899, un antagonista del receptor de OT. Esto es consistente con hallazgos previos que demuestran que cuando los animales tienen que escoger entre sucrosa y grasa, la administración sistémica de bloqueadores del receptor de OT provoca una desviación de la preferencia hacia el azúcar sin afectar el consumo total de energía. La investigación en humanos de los efectos de la OT sobre la recompensa por alimentación es aún incipiente. Los primeros datos apoyan la noción de una relación funcional entre la OT y la recompensa disparada por alimentos ricos en azúcar. Es conocido que en las mujeres embarazadas, los antojos por  comida disminuyen en la medida que incrementan gradualmente los niveles de OT durante la gestación. Por otra parte, en el curso del ciclo menstrual, la ingesta de alimentos (incluyendo azúcar) es baja durante la ovulación (altos niveles de OT) e incrementa durante la fase luteal (bajos niveles de OT).

Ahora bien, mientras la OT central suprime ciertos tipos  de recompensa  por alimentación (especialmente relacionadas con  el consumo de carbohidratos) y contribuye con la reducción de la ingesta y con un desvío transitorio  en la escogencia de la dieta, los ligandos del receptor de opiodes  (y posiblemente también otros neuromediadores  de la alimentación por placer) disminuyen la actividad de las neuronas OT al final de la comida promoviendo la continuación de la conducta  de ingerir alimento. En ratas, los agonistas del receptor de opiodes disminuyen la actividad de las neuronas OT  en respuesta a estímulos nocivos, mientras un antagonista, naloxona, potencia los efectos anorexigénicos de los agentes eméticos.  Por otra parte, la ingesta diaria  de dietas de alto contenido de sucrosa en ratas reduce  la expresión c-Fos en las neuronas OT después de una comida rica  -o pobre- en sucrosa comparado con ratas que reciben diariamente  comida con bajo contenido  de azúcar. Esto sugiere que el consumo regular de azúcar puede reducir la actividad de las neuronas OT al final de la comida en respuesta a cualquier alimento independientemente de su composición.  Entonces, el balance de las evidencias sugiere que mientras la OT endógena  reduce el consumo  de alimentos dulces, la ingesta habitual de tales alimentos –típicamente asociada  con aumento de la actividad en los circuitos recompensa- puede disminuir la respuesta  de las neuronas OT  a parámetros fisiológicos que podrían conducir a la finalización  de la ingesta de alimentos.

El envejecimiento está asociado con disturbios en la ingesta de alimentos (especialmente con una disminución en el consumo de energía) atribuidos a causas psicosociales y fisiopatológicas. Los datos generados  a través de estudios en humanos y modelos animales reflejan la disminución relacionada con la edad en la ingesta de alimentos y la desregulación del balance energético.  En humanos y roedores se ha demostrado que la preferencia por las grasas disminuye grandemente mientras se eleva el porcentaje de calorías derivadas de carbohidratos. Este cambio en las preferencias de macronutrientes  refleja que las necesidades metabólicas  cambiaron  y puede conducir a desbalance energético, cambios en la masa grasa y osteoporosis. Por lo tanto, es importante identificar en cual de los estados fisiológicos y fisiopatológicos asociados con desvíos en la preferencia dietética los cambios en la actividad del sistema OT sirven como factor causal. Sin embargo, los pocos estudios publicados sobre los cambios en el sistema OT durante el proceso de envejecimiento presentan evidencias conflictivas con respecto a la densidad de receptores de OT, número  y actividad funcional de neuronas OT. Por ejemplo, un estudio en ratas reporta aumento de la secreción de OT en el NPV pero no el NSO. Otro estudio también en ratas  señala una disminución relacionada con la edad de la concentración de OT en  septum e hipocampo y una disminución en la unión de la OT a su receptor en putamen, tubérculo olfatorio y NVM del hipotálamo. En monos Rhesus, los niveles de OT en el líquido cerebro-espinal  se correlacionan positivamente con la edad en las hembras adultas. Sin embargo, otros  estudios no encontraron correlación entre la edad y los cambios en el sistema OT y reportan similar densidad de fibras OT en ratas y similar número de  células OT en el NPV en humanos.

En conclusión, la OT central promueve la  finalización de  la ingesta de alimentos en respuesta  a la distensión gástrica excesiva, el aumento en la carga de sal y la presencia de toxinas.  Las rutas neurales hipotálamo-cerebro anterior facilitan estos aspectos  de la hipofagia inducida por la OT. Adicionalmente, descubrimientos recientes implican a la OT en modificaciones de la ingesta de alimentos a través de los circuitos recompensa. En este contexto, se ha encontrado que la OT afecta diferencialmente el consumo de macronutrientes individuales y, bajo ciertas circunstancias juega un rol de mediador de la saciedad específica  de carbohidratos (especialmente azúcar).  La evidencia acumula define a la OT como un componente clave  de los mecanismos  que reducen la alimentación por placer y las preferencias por determinados macronutrientes.  Por lo tanto, los cambios en la actividad del sistema OT que modifican la selección de alimentos por su contenido de macronutrientes pueden afectar la salud del organismo.

 

Fuente: Klockars A et al (2015). Central oxytocin and food intake: focus on macronutrient-driven reward. Frontiers in Endocrinology 6:65.