Autofagia en homeostasis ósea

Las formas de vida tienen una naturaleza dinámica. En los organismos vivos, la energía constantemente es producida y consumida, y los compuestos químicos, incluyendo proteínas, grasas y azúcares están en constante síntesis y degradación.  Una ingesta estable de nutrientes y energía es indispensable para la supervivencia. Por mucho tiempo se consideró que  la energía o los nutrientes del ambiente externo eran la única fuente para el mantenimiento de la homeostasis. Más tarde, se reconoció que, en condiciones adversas, como el ayuno, el reciclaje de los compuestos químicos, incluyendo proteínas, grasas y minerales es una solución  para mantener la mínima cantidad de síntesis y producción de energía necesaria para la supervivencia. En este contexto, actualmente  sabemos que aún bajo condiciones fisiológicas normales, los sustratos para la mayoría de los procesos sintéticos intracelulares en el cuerpo derivan principalmente de la degradación, reformación y reutilización  de los contenidos que ya están presentes. Este proceso de reciclaje es activado principalmente a través de un proceso biológico llamado autofagia.

   La autofagia es un proceso catabólico intracelular altamente conservado durante la evolución, en el cual los componentes citoplasmáticos son degradados para la generación de nutrientes y/o energía.  Inicialmente, la función fisiológica de la autofagia era reconocida solamente como un medio de transporte de componentes intracelulares hacia los lisosomas. Sin embargo, a partir de la identificación de genes relacionados con la autofagia y moléculas involucradas en la dinámica de las membranas durante la autofagia, han ocurrido significativos progresos con relación a la participación de la autofagia en casi todos los procesos biológicos. La autofagia ha sido identificada como un factor clave en procesos fisiológicos y el inicio y progreso de condiciones patológicas relacionadas con la desregulación metabólica, incluyendo cáncer, desórdenes neurodegenerativos, envejecimiento y enfermedades óseas. En condiciones fisiológicas, la autofagia es responsable de la remoción  de los organelos dañados, mientras en condiciones patológicas, la autofagia ayuda en la redistribución de nutrientes intracelulares para satisfacer los requerimientos de energía para la supervivencia. La autofagia controla la homeostasis química de células simples y varios tipos de tejidos, incluyendo al tejido óseo.

   En los mamíferos, el hueso asume múltiples funciones, proporcionando protección a órganos vitales, adherencia para músculos esqueléticos, nicho para la síntesis de células sanguíneas, almacenamiento de iones minerales y secreción de hormonas. Para llevar a cabo estas funciones, el hueso se mantiene en un ciclo constante de remodelación mediada por tres diferentes tipos de células. De las  “stem cells” mesenquimales (MSC) derivan los osteoblastos que sintetizan y secretan la matriz ósea. Los osteoblastos embebidos en la matriz se diferencian en osteocitos, los cuales forman una red mecanosensible en el hueso. Por otra parte, los osteoclastos, multinucleados y derivados de “stem cells” hematopoyéticas, constantemente degradan y resorben la matriz ósea. En el inicio de la osteoclastogénesis, las células hemtopoyéticas mononucleares se fusionan una con otra para formar células gigantes multinucleadas. Normalmente, hay un balance dinámico y constantemente coordinado entre  formación y degradación de hueso. De esta manera, la masa, la estructura y la función del hueso son sensibles a estímulos intrínsecos o extrínsecos. Cuando el equilibrio entre formación de hueso y degradación de hueso es alterado, ocurren condiciones patológicas. La excesiva formación de hueso provoca sobre mineralización y excesiva masa ósea, la cual es llamada osteopetrosis. Sin embargo, cuando predomina el balance hacia la degradación de hueso, el incremento de pérdida ósea provoca reducción de la masa ósea y una estructura indeterminada del hueso, la cual frecuentemente es llamada osteoporosis. La osteoporosis es una enfermedad ósea sistémica degenerativa que se caracteriza por progresiva pérdida de masa ósea y significativa degradación de las propiedades mecánicas del hueso, lo cual posteriormente provoca fragilidad ósea y susceptibilidad a fracturas. Este fenómeno usualmente se correlaciona con el progreso del envejecimiento y afecta significativamente la calidad de vida y la longevidad de la población adulta mayor.

   Considerando la propiedad de reciclaje de la autofagia y los procesos dinámicos de síntesis y degradación en el hueso, no es sorprendente que la autofagia esté altamente involucrada en el metabolismo óseo. Los tres tipos de células óseas, osteoblastos, osteocitos y osteoclastos poseen un nivel basal de actividad autofágica. Los múltiples componentes de la ruta autofágica contribuyen a la supervivencia y funcionamiento de las células óseas. La evidencia sugiere que un apropiado nivel de autofagia contribuye a la supervivencia de las células óseas en ambientes hipóxicos, deficientes en nutrientes o hipertónicos. Además de la supervivencia, el nivel de actividad autofágica está asociado con la diferenciación de pre-osteoblastos, la transición osteoblasto-osteocito y la génesis y función de osteoclastos. Por otra parte, la evidencia reciente sugiere que la autofagia juega un rol fundamental en el inicio y progreso de la osteoporosis. La relación entre autofagia y osteoporosis fue establecida en un estudio de densidad mineral ósea de humanos donde se identificaron correlaciones significativas entre múltiples genes reguladores de la autofagia y la densidad mineral ósea. Adicionalmente, la modulación selectiva de genes relacionados con la autofagia en células óseas es suficiente para recapitular el estado osteoporótico en modelos animales. Al mismo tiempo, la modulación de la actividad autofágica tiene un potencial valor terapéutico para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis.

   La autofagia es una ruta lisosomal responsable del reciclaje de organelos celulares innecesarios y el exceso de nutrientes, y la eliminación de  desechos metabólicos y patógenos intracelulares. Este proceso de “auto-comida” intracelular juega un rol crítico en el mantenimiento de la supervivencia de múltiples linajes celulares. En los mamíferos, se han descrito tres tipos de autofagia con distintas características morfológicas y diferentes mecanismos reguladores: autofagia mediada por chaperona, microautofagia y macroautofagia. En la autofagia mediada por chaperona, las proteínas citoplasmáticas no son secuestradas y son llevadas a los lisosomas por proteínas chaperonas más que por estructuras membranosas. En la microautofagia, el lisosoma captura directamente una pequeña cantidad de citoplasma y forma invaginaciones en su membrana,  requiriendo  poca asistencia de organelos fuera del lisosoma. En la macroautofagia, la captura y el manejo de sustancias intracelulares son simbolizadas  por la formación de autofagosomas. Los autofagosomas están constituidos por membranas de nueva formación y pueden encerar organelos dañados, patógenos intracelulares y agregados proteicos para activar el proceso de secuestro. Los autofagosomas son incorporados por los lisosomas para finalizar el manejo y la digestión del contenido. La macroautofagia es regulada por un grupo de genes, llamado  genes relacionados con la autofagia (Atg), que incluye aproximadamente 20 miembros. Entre los tres tipos de autofagia, la macroautofagia tiene la más fuerte conexión con la biología celular, la fisiología y las enfermedades.

   La autofagia trabaja concertadamente con el sistema ubiquitina-proteasoma (UPS) para mantener la homeostasis celular. El proceso autofágico comprende cuatro etapas: iniciación/nucleación, elongación, degradación y finalización. La autofagia comienza con la activación del complejo ULK1, el cual está compuesto por ULK1, ATG13, ATG101 y FIP200. En el inicio de la autofagia, el ULK1 es desfosforilado y el complejo ULK1 se disocia del complejo blanco de rapamicina de mamíferos 1 (mTORC1). El complejo ULK1 activado recluta otro complejo multiproteína  conocido como complejo fosfatidilinositol 3- quinasa (PI3K) clase III al sitio de inicio de la autofagia. El complejo PI3K está compuesto por beclin-1, Vps15, Vps34, Ambra1, UVRAG y más. Ambra1 interactúa con TRAF6 y permite la auto-asociación y estabilización de estos complejos. En este proceso, se forma un fragmento de membrana usualmente conocido como fagoporo. En la próxima etapa, las proteínas ATG participan en la elongación del fagoporo. La agregación de  proteínas ATG forma un sistema de conjugación similar a ubiquitina: ATG12-ATG5-ATG16L, el cual facilita el ensamble de la cadena ligera de la proteína asociada a microtúbulo 1A/1B 3 (LC3) con el fosfolípido fosfatidiletanolamina (PE). El complejo LC3-PE, conocido también como LC3-II se incorpora en la membrana del fagoporo y contribuye a la elongación y cierre del autofagosoma. Los autofagosomas maduran por fusión con componentes endocíticos intracelulares, incluyendo endosomas y lisosomas, volviendo ácido el ambiente dentro del autofagosoma. Las proteínas involucradas en el transporte vesicular, como dineína, y la fusión de la membrana, incluyendo Rab7, SNARES y ESCRT facilitan la maduración de los autofagosomas. Algunas proteínas de la superficie del autofagosoma, incluyendo p62, optineurina, NDP52, NBR1 y Alfy son responsables del secuestro y degradación de los componentes intracelulares. Durante la etapa de degradación, las macromoléculas intracelulares atrapadas son degradadas en aminoácidos, lípidos, nucleótidos y energía para futuros procesos intra y extracelulares. La finalización de la autofagia es activada a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. Los nutrientes producidos en el autofagosoma reactivan la ruta mTOR, la cual genera túbulos o vesículas proto-lisosomales. Estos túbulos y vesículas salen de los autolisosomas y eventualmente maduran  nuevamente en los lisosomas. El proceso de finalización sirve como cierre de la maquinaria  autofágica y ha sido validado en varias especies.

   Por mucho tiempo, la autofagia ha sido reconocida como no selectiva para la degradación de sustratos. Mientras esto es a menudo cierto cuando la autofagia es inducida en condiciones de estrés como el ayuno, la evidencia reciente sugiere que la autofagia requerida durante el mantenimiento de la homeostasis celular puede ser altamente específica. La mejor demostración de la degradación autofágica selectiva es la proteína ligadora de ubiquitina SQSTM1, también llamada p62, en la superficie del autofagosoma. La p62 puede capturar proteínas ubiquitinizadas y unirlas al componente de membrana LC3-II. Mientras estos sustratos son manejados en el interior del autofagosoma, la p62 también es internalizada y degradada. La p62 es considerada uno de los mayores sustratos digestivos para los autofagosomas y, por tanto, el incremento en la expresión de p62 usualmente indica una disminución en el proceso autofágico. La autofagia involucrada en la ubiquitinización es más activa en el aclaramiento de bacterias. Cuando los patógenos son específicamente atrapados y digeridos durante la autofagia, el proceso es llamado xenofagia. Otro blanco selectivo para la autofagia es la mitocondria y el proceso de degradación autofágica específico es llamado mitofagia. La mitofagia es responsable del recambio rutinario de mitocondrias en condiciones normales.

   La autofagia es iniciada por señales fisiológicas o estímulos patológicos. En el nivel fisiológico basal, el proceso autofágico es constitutivo en un nivel bajo en todas las células y sirve como un mecanismo de control de calidad para remover organelos y proteínas dañados. El nivel basal de actividad autofágica varía entre los diferentes linajes celulares y tipos de tejidos. Generalmente el nivel basal de autofagia es más crítico para las células altamente o terminalmente diferenciadas, como neuronas, miocitos y osteocitos. Un amplio rango de estresores, incluyendo ayuno de nutrientes o energía, hipoxia, disturbios en el nivel de factores de crecimiento o invasión de patógenos inducen un aumento en la tasa de autofagia para   reciclar componentes citoplasmáticos en metabolitos y procesos biosintéticos, o para eliminar patógenos, permitiendo la supervivencia celular. En la mayor parte de condiciones, la autofagia sirve como citoprotector, pero potencialmente puede volverse perjudicial si es descontrolada. La disfunción autofágica está asociada con una variedad de condiciones patológicas humanas, incluyendo desórdenes y enfermedades óseas.

   El desarrollo, crecimiento y mantenimiento del esqueleto están en balances dinámicos y son altamente sensibles a factores, incluyendo estímulos mecánicos y fluctuaciones hormonales.  Entre las células con una alta capacidad de secreción, la autofagia controla la localización espacial de complejos de señalización críticos para la síntesis de proteínas. Esta localización espacial intracelular ha sido revelada en la activación de las rutas de señalización Wnt y NF-κB vía degradación autofágica de componentes específicos de tales rutas. Dado que estas rutas son críticas para la diferenciación de osteoblastos y osteoclastos, la importancia  de la localización espacial regulada por autofagia en la regulación de las funciones anabólicas y catabólicas de las células óseas es aparente.  Los osteoblastos son los constructores primarios de hueso y su supervivencia y funcionamiento están regulados por la autofagia. La activación de la autofagia está correlacionada con la diferenciación osteogénica de las MSC a través de la ruta de señalización AMPK. Un apropiado nivel de autofagia es un prerrequisito para el mantenimiento de la homeostasis y supervivencia de los osteoblastos. La regulación a la baja de la autofagia provoca un incremento de estrés oxidativo en los osteoblastos, mientras la regulación  al alza de la autofagia en estas células se correlaciona con reducción del estrés oxidativo y disminución de la apoptosis. Los datos experimentales sugieren que el daño causado por el estrés oxidativo a los osteoblastos puede ser aliviado por el inicio temprano de la autofagia, la cual es activada a través de la ruta de estrés de retículo endoplásmico. Adicionalmente, la autofagia protege a los osteoblastos de varios estímulos tóxicos. Por ejemplo, un alto nivel de  autofagia reduce la muerte de osteoblastos expuestos a cloruro de plomo. Además de la supervivencia de los osteoblastos, la autofagia está íntimamente relacionada con la mineralización ósea. La prueba más directa del rol de la autofagia en la mineralización ósea es la identificación de cristales de apatita en vacuolas autofágicas. La inhibición de la autofagia bloquea el transporte de minerales de los osteoblastos a la matriz ósea. La autofagia también está activamente involucrada en rutas de señalización importantes para la osteogénesis. Por ejemplo, el factor de crecimiento similar a insulina-I (IGF-I) estimula la diferenciación  osteogénica de osteoblastos y su función es activada, al menos en parte, a través de la AMPK y la regulación al alza de la autofagia. Adicionalmente, una de las cascadas pro-osteogénicas  inducidas por la proteína morfogenética de hueso-2 (BMP-2) involucra la activación del factor Atg7 relacionado con la autofagia, el cual actúa sobre Wnt16 para activar a la metaloproteinasa 13 y eventualmente la diferenciación osteoblástica.

   Además de los osteoblastos, los condrocitos son otra población de células crítica para el crecimiento del esqueleto. Excepto por la región craniofacial, los huesos largos se forman y crecen vía formación endocondral de hueso durante la cual los condrocitos muestran hipertrofia y secreción de la matriz.  Los estudios in vitro revelan que la diferenciación y mineralización de condrocitos se correlaciona positivamente con el nivel de actividad autofágica. Durante el crecimiento postnatal de ratones, el nivel de autofagia se correlaciona con la secreción de colágeno tipo II, el mayor componente de la matriz cartilaginosa.

   Por otra parte, múltiples rutas de factores de crecimiento con evidente capacidad reguladora en el hueso están relacionadas con la actividad autofágica. Las BMP son reconocidas como fuertes factores osteogénicos y se unen directamente a receptores en la superficie de los osteoblastos y activan procesos de formación de hueso a través de la señal intracelular SMAD. La función paracrina de las BMP es ajustada por el nivel de sus antagonistas extracelulares noggina, chordina y esclerostina. Las BMP pueden antagonizar el efecto de la noggina sobre la cadena ligera 3 de la proteína 1 asociada al microtúbulo (MAP1LC3)-II y posteriormente  incrementar los niveles de Beclin-1y la proteína de membrana asociada a lisosoma 2 ( Lamp2). De esta manera, los ligandos BMP podrían estar involucrados en la regulación de los niveles de autofagia.

   La señal Wnt canónica dependiente de β-catenina es otra ruta osteogénica que ha sido asociada con la autofagia y es crítica para la diferenciación de osteoblastos. La ruta de señalización Wnt está asociada negativamente con la autofagia. Más aún, la activación de la señal Wnt puede suprimir la actividad autofágica e incrementar la apoptosis de osteoblastos y condrocitos. Por otra parte, múltiples proteínas relacionadas con la autofagia, como NBR y SQSTM1,  tienen influencia directa en la biología de los osteoblastos. Asimismo, dos familias de factores de transcripción con evidentes funciones en la actividad autofágica están involucradas en la supervivencia, diferenciación y función de los osteoblastos. Miembros de la familia del factor de transcripción FOXO (forkhead box O) están profundamente involucrados en la biología celular incluyendo proliferación, diferenciación, hipertrofia, reparación de ADN, reciclaje de energía y metabolismo de la glucosa. La activación de FOXO aumenta el nivel de autofagia a través de la unión directa a las regiones promotoras de genes relacionados con la autofagia. El factor de transcripción activante 4 (ATF4) de la familia de proteínas de unión con el elemento de respuesta de cAMP (CREB) también está relacionado con la función de los osteoblastos y la actividad autofágica. El ATF4 es requerido en la formación de hueso y la diferenciación terminal de osteoblastos. Al mismo tiempo, el ATF4 protege a las células del ayuno de aminoácidos aumentando la ingesta de aminoácidos en las células y aumenta la supervivencia y viabilidad celular, regulando al alza la transcripción de varios genes relacionados con la autofagia.

   La autofagia también es esencial cuando los osteoblastos son incorporados en la matriz ósea y terminan diferenciándose en osteocitos. Los osteocitos son células de muy larga vida, terminalmente diferenciadas y embebidas en nichos delimitados por matriz ósea mineralizada. Morfológicamente, los osteocitos están más cercanos a las neuronas que a otras células óseas. La principal función fisiológica de los osteocitos es actuar como el sistema mecanosensible del esqueleto. Los procesos similares a dendritas de los osteocitos forman una red y convierten los estímulos mecánicos en el hueso en señales biológicas que posteriormente regulan la remodelación ósea. La autofagia tiene varios roles en la diferenciación de los osteocitos. Primero, los osteoblastos tienen una transición en la morfología y composición que requiere del reciclaje activo de organelos. Segundo, con la limitada perfusión sanguínea en la matriz mineralizada, los osteocitos son más susceptibles a la hipoxia y al estrés oxidativo, lo cual requiere actividad autofágica.  Específicamente, los osteocitos dependen de la autofagia para sobrevivir a múltiples factores adversos, incluyendo altos niveles de ROS e hipoxia. Más aún, la evidencia reciente sugiere que los osteocitos demuestran mayor actividad autofágica que sus progenitores. El nivel de expresión de LC3 en los osteocitos es significativamente mayor que en los osteoblastos.

   La resorción ósea es conducida por los osteoclastos, los cuales se polarizan para formar un borde fruncido en la interfase célula-hueso. Numerosos compartimentos se forman debajo del borde fruncido, a través del cual las enzimas degradativas son secretadas en la superficie ósea. La matriz ósea degradada es transportada a los osteoclastos vía endocitosis para su reciclaje. La autofagia está activamente involucrada en la diferenciación y función de los osteoclastos. Cuando se activa la resorción ósea, los osteoclastos terminalmente diferenciados se adhieren a la superficie ósea y tal adherencia es activada a través de estructuras especializadas formadas en el lado de contacto de los osteoclastos llamadas podosomas. Las proteínas funcionales incluyendo los filamentos de actina, actina F y monómeros de actina, sirven como anclas para la adherencia de los osteoclastos. La resorción ósea es acompañada por la generación y secreción de lisosomas que contienen ácido y proteasas. Los lisosomas migran al borde fruncido entre osteoclasto y superficie ósea, se fusionan con la membrana celular en los podosomas y externalizan HCl y proteasas. El ácido disuelve el contenido mineral del hueso y las proteasas, incluyendo metaloproteínasas de la matriz, descomponen la matriz de colágeno. Las proteínas relacionadas con la autofagia ATG5, ATG7, ATG4B y MAP1LC3 juegan roles críticos en la activación de la función de los osteoclastos en la resorción ósea. Por ejemplo, los datos in vivo e in vitro sugieren que ATG5 y ATG7 promueven la función de los osteoclastos y guían a los lisosomas hasta el anillo de actina. Adicionalmente, la modulación de MAP1LC3 por ATG4B bloquea la expresión y actividad de catepsina K.

   En conclusión, la autofagia es un proceso intracelular, en el cual componentes celulares son selectivamente digeridos para el reciclaje de nutrientes y energía. El catabolismo autofágico modula el mantenimiento y la función de osteoblastos, osteocitos y osteoclastos y es crítico para el mantenimiento de la homeostasis del esqueleto. La actividad autofágica aberrante provoca la disrupción del balance formación-resorción en el hueso, lo cual se manifiesta como estados patológicos, incluyendo osteoporosis y osteopetrosis.

Fuente: Yin X et al (2019). Autophagy in bone homeostasis and the onset of osteoporosis. Bone Research 7: 28.

El eje microbiota intestinal-reloj circadiano y el metabolismo de la glucosa

De acuerdo con los datos de la International Diabetes Federation (IDF) en el año 2017 habían aproximadamente 425 millones de adultos con diabetes mellitus (DM) en el mundo. Para el año 2045, este número podría llegar a 629 millones. La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) se presenta en más del 90% de los casos en la población diabética. La DMT2 es una compleja enfermedad  crónica que se caracteriza por altos niveles de glucosa sanguínea, resistencia a la insulina y relativa deficiencia de insulina. Los genes y los factores ambientales tradicionales, incluyendo la obesidad y la inactividad física, son factores ampliamente reconocidos en la patogénesis de la DMT2. En los años recientes, la relación entre el ambiente adverso en la vida temprana y el metabolismo de la glucosa ha recibido mucha atención por parte de la comunidad académica. En este contexto se han propuestos dos hipótesis: “Metabolic Memory” y Developmental Origins of  Health and Disease (DOHaD). La evidencia acumulada indica que un ambiente nutricional adverso en el útero incrementa significativamente el riesgo de enfermedades metabólicas crónicas en la adultez. La base biológica de la relación entre el ambiente nutricional en la vida temprana y las enfermedades crónicas de la adultez puede ser la clave de la patogénesis de la DMT2.

   El reloj circadiano, o ritmo circadiano, es un ritmo intrínseco formado por la rotación del organismo con la tierra para adaptarse a las alteraciones periódicas en el ambiente. Cuando el ambiente cambia, el cuerpo puede reajustar su propio reloj circadiano a través de factores externo (principalmente la luz). El sistema reloj circadiano incluye un reloj circadiano central y múltiples relojes circadianos periféricos. El reloj circadiano central está localizado en el núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo, el cual es el marcapaso primario del ritmo circadiano, sensor de  la luz en el ambiente e integrador de  la información para formar ritmos circadianos de 24 horas. Adicionalmente, el NSQ es también responsable de trasmitir señales a los relojes circadianos periféricos a través de hormonas o sinapsis y de controlar el ritmo circadiano del cuerpo. Los relojes circadianos periféricos están ampliamente distribuidos en los tejidos, incluyendo intestino, páncreas, corazón, hígado, músculo esquelético y riñón. Los relojes circadianos periféricos son  parcialmente controlados por el reloj circadiano central y al mismo tiempo tienen su propio oscilador para regular la función de varios órganos y tejidos. La mayoría de los componentes del reloj circadiano son factores de transcripción que regulan la expresión de genes.  Los genes reloj más ampliamente estudiados incluyen Bmal1 (también conocido como Arntl), Clock (circadian locomotor output cycles kaput), Per1/2/3 (período) y Cry1/2 (criptocromo). La expresión de los genes reloj también tiene un ritmo circadiano, el cual es regulado principalmente por un asa de retroalimentación transcripción-translación. El heterodímero CLOCK/BMAL1 puede unirse en la región promotora de Per, Cry y otros genes para iniciar la regulación a la baja de la expresión de genes. Por el contrario, el heterodímero PER/CRY puede, a su vez, inhibir la expresión de Clock y Bmal1 para formar un asa de retroalimentación reguladora de los niveles de expresión de Clock/Bmal1-Per/Cry. Además de la luz, la temperatura, el sueño, el estrés y el ejercicio tienen un efecto regulador sobre el reloj circadiano.

   Es bien conocido que hay una cercana relación entre ritmo circadiano y metabolismo. En este contexto, algunos estudios reportan que los pacientes que tienen una pobre respuesta a la glucosa en la noche no muestran síntomas de DM cuando reciben la misma carga de glucosa en la mañana. Aun en personas sanas, la tasa de metabolismo de glucosa en las comidas nocturnas es mucho más lenta que en el desayuno, indicando que el metabolismo de la glucosa está asociado con el ritmo circadiano. Un gran número de estudios clínicos y en animales de experimentación han confirmado que los desórdenes del ritmo circadiano juegan un rol importante en la patogénesis de la DM. Por otra parte, la conducta alimenticia juega un rol importante en el estatus nutricional del cuerpo, lo cual incluye los componentes nutricionales, la ingesta de nutrientes y el tiempo de la comida. El tiempo de la comida está determinado principalmente por los mecanismos endógenos de tiempo del cuerpo. Adicionalmente, también es afectado por el aporte de alimento, la sensación de hambre y saciedad,  los hábitos sociales y la conveniencia. La evidencia acumulada en los años recientes sugiere que el tiempo de la ingesta de nutrientes puede afectar a una variedad de procesos fisiológicos, incluyendo el ciclo sueño-vigilia, la temperatura interna del cuerpo, la conducta, el alerta y el metabolismo energético. Los estudios en animales reportan que los ratones alimentados con una dieta rica en grasa (DRG) durante el día (tiempo de dormir) ganan más peso y tienen alterada la tolerancia a la glucosa en comparación con  los ratones alimentados con DRG durante la noche (tiempo de actividad). Al mismo tiempo, la expresión de los genes reloj en tejido adiposo e hígado también cambia y ocurren desórdenes del ritmo circadiano, mientras el reloj circadiano central no es afectado significativamente. Adicionalmente, un moderado desorden en el tiempo de comida también puede provocar desórdenes en el metabolismo de la glucosa. Un estudio clínico demostró que la falta de  desayuno incrementa significativamente la glucosa sanguínea postprandial y disminuye los niveles de insulina y GLP-1 en comparación con los que consumen tres comidas al día. La expresión de los genes reloj en leucocitos de sangre periférica de los sujetos con falta de desayuno  cambia significativamente y se altera el ritmo circadiano. Los estudios en animales también demuestran que la falta de desayuno provoca desórdenes en la expresión de los genes reloj periféricos y regula a la baja a los genes metabólicos en el hígado, mientras la falta de cena  afecta el metabolismo de lípidos y la agregación de tejido adiposo. Más aún, hay una cercana relación entre los cambios entre la ingesta de nutrientes y los desórdenes del ritmo circadiano.  Recientemente, varios estudios  han explorado el rol del reloj circadiano en el metabolismo anormal de la glucosa causado DRG (sobrenutrición). En el grupo DRG, el ritmo de alimentación cambió con respecto al ritmo de alimentación asociado con dieta normal, con una mayor ingesta durante el día (período de reposo). La expresión de los genes reloj así como la regulación a la baja de los genes que controlan al reloj en los relojes circadianos periféricos como riñón, hígado, tejido adiposo y páncreas cambiaron significativamente, provocando desórdenes en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Por otra parte, la evidencia demuestra que la modulación  de los períodos diarios de alimentación y ayuno, los cuales reajustan el ritmo circadiano podrían contrarrestar los efectos perjudiciales del desbalance de nutrientes sobre el metabolismo. La alimentación restringida en tiempo, donde el acceso es restringido a ciertas horas del día, tiene efectos protectores contra los desórdenes metabólicos inducidos por DRG o dieta rica en fructosa. Otros estudios reportan que la extensión del ayuno diario, independientemente de los nutrientes, puede producir beneficios en la salud metabólica y la longevidad en ratones machos. Entonces, regulando el ritmo circadiano de la ingesta de alimentos se protege contra los desórdenes metabólicos inducidos por la ingesta adversa de nutrientes.

   La vida temprana, incluyendo el desarrollo intrauterino y el período neonatal, es un período crítico para el crecimiento y desarrollo fetal. El desarrollo ambiental temprano tiene un efecto de memoria a largo plazo que dura toda la vida, llamado “memoria metabólica”, ampliamente aceptado y reconocido por la comunidad académica. La exposición en la vida temprana  a situaciones adversas como restricción de nutrientes, sobre nutrición, diabetes gestacional, obesidad materna y DRG, incrementan significativamente el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas en la vida tardía. Sin embargo, el mecanismo preciso que subyace a la “memoria metabólica” aun no está completamente claro. Algunos estudios recientes en ratas sugieren que la obesidad materna y el consumo materno de una DRG podrían inhibir y reprogramar la expresión de genes reloj, incluyendo Clock, Bmal1, REV-ERBα, Cry y Per en el hígado y el corazón de las crías, lo cual provoca metabolismo anormal de la glucosa y los lípidos en las crías y producen efectos de memoria  a largo plazo. Además de los genes reloj, varios estudios reportan alteraciones significativas de los genes que controlan al reloj como PPARα y el factor de transcripción activante 6 (ATF6). Entonces, los desórdenes en el ritmo circadiano pueden ser un mecanismo crucial en la relación entre ambiente nutricional adverso en la vida temprana y el incremento en el riesgo de enfermedades metabólicas en la vida tardía. Sin embargo, el mecanismo específico de la reprogramación de  ritmos circadianos aún no está claro.

   El intestino es el órgano inmune más grande del cuerpo humano y como órgano con reloj circadiano periférico recibe la información sincronizada del reloj circadiano central. El intestino también tiene su propio oscilador, el cual es regulado principalmente por los alimentos. La microbiota intestinal con un peso total de 1-2 kg en el intestino, incluye más de 1000 especies y más de 10¹⁴ microorganismos. Estos microorganismos usualmente tienen una relación simbiótica balanceada con el huésped y juegan un rol importante en la salud humana. La microbiota intestinal tiene una variedad de funciones fisiológicas importantes. En términos de metabolismo, la microbiota intestinal puede sintetizar los aminoácidos requeridos por el huésped, absorbe la grasa y las vitaminas solubles en grasa de la dieta, participa en el metabolismo relacionado con los ácidos biliares, ayuda a digerir carbohidratos complejos y produce ácidos grasos de cadena corta (AGCC), como ácido butírico, ácido acético y ácido propiónico. Adicionalmente, la microbiota intestinal juega roles importantes en el mantenimiento de la barrera epitelial intestinal, la regulación de la permeabilidad intestinal y la maduración y regulación de la inmunidad innata y adaptativa del huésped a través de la cual se relaciona con varios órganos del cuerpo. La evidencia emergente demuestra que la microbiota intestinal interactúa con el reloj circadiano y la alteración de esta relación puede resultar en enfermedades metabólicas.

   En la composición y función de la microbiota intestinal hay oscilaciones diurnas cuya regulación es controlada por los ritmos de alimentación del huésped y los tipos de alimentos consumidos. Si los tiempos de alimentación son alterados, como por ejemplo en la desviación inducida por el “jet lag”, ocurre una disbiosis. El trasplante de microbiota con desviación de tiempo en ratones libres de gérmenes provoca un incremento significativo en la adiposidad del cuerpo. Dado que la ingesta de alimentos afecta la estructura de la comunidad microbiana intestinal y el consumo de nutrientes puede regular el  ritmo de reloj periférico, estudios recientes sugieren que la microbiota intestinal puede ser responsable de la reprogramación de la ritmicidad circadiana. La evidencia demuestra que algunas bacterias pueden regular rítmicamente la conducta del huésped. Más aún, la ausencia de microbiota intestinal altera la expresión de los genes reloj circadianos incluyendo Bmal1, Cry1, Per1 y Per2 de células epiteliales intestinales y el hígado en ratones libres de gérmenes e inducido por antibióticos. Otro estudio reporta que la microbiota intestinal regula la composición corporal a través del factor de transcripción circadiano NFIL3, el cual es un enlace significativo entre microbiota intestinal, metabolismo del huésped y reloj circadiano. Por lo tanto, el reloj circadiano influye en la composición de la microbiota intestinal, e inversamente, la microbiota intestinal también puede regular el ritmo circadiano, lo cual indica una comunicación bidireccional entre microbiota intestinal y reloj circadiano. En otras palabras, hay un “eje microbiota intestinal-reloj circadiano”.

   Con relación al mecanismo molecular del rol del “eje microbiota intestinal-reloj circadiano” en el metabolismo, la evidencia acumulada en los últimos años  demuestra que los metabolitos derivados de la microbiota pueden jugar un rol crucial.  Los productos metabólicos de la microbiota intestinal, incluyendo a los AGCC, particularmente butirato, exhiben fluctuaciones rítmicas. Por otra parte, la DRG provoca alteraciones significativas en la composición microbiana y oscilaciones circadianas en los productos metabólicos bacterianos. Entonces, los metabolitos bacterianos pueden ser un mediador crucial entre la microbiota intestinal y el reloj circadiano. Más aún, la administración oral de AGCC en ratones puede resultar en cambios dramáticos de los genes reloj en relojes periféricos. Además de los AGCC, los ácidos biliares también participan en la relación entre microbiota intestinal y reloj circadiano. Los ácidos biliares son sintetizados a partir del colesterol y son conjugados con taurina o glicina. Los ácidos biliares conjugados son desconjugados por la microbiota en el intestino. Los ácidos biliares no conjugados pueden alterar la expresión de genes reloj en  ileum, colon e hígado. Por tanto, el ambiente nutricional adverso afecta la estructura y función de la microbiota intestinal y los metabolitos microbianos pueden influir en el reloj circadiano y la salud metabólica. Los desórdenes del “eje microbiota intestinal-reloj circadiano” pueden ser un mecanismo clave  por el cual el ambiente nutricional adverso provoca metabolismo anormal de la glucosa.

   La microbiota intestinal puede ser un factor de programación esencial para el incremento en el riesgo de desórdenes metabólicos en la vida tardía inducidos por el ambiente nutricional adverso en la vida temprana. Después de la exposición a un ambiente nutricional adverso en la vida temprana, la composición y diversidad de la microbiota intestinal cambia significativamente, lo cual es  acompañado por desórdenes metabólicos en la vida tardía. Los estudios en humanos indican que la obesidad materna puede reducir significativamente la abundancia de Bacteroides, Blautia sp y Eubacterium sp e incrementar el número de Parabacteroides sp y Oscillibacter sp, las cuales están asociadas con la obesidad. Adicionalmente, la evidencia de estudios en humanos y modelos animales demuestra que el uso de antibióticos en la vida temprana, lo cual provoca un desbalance de la microbiota intestinal, puede producir a largo plazo  efectos perjudiciales sobre la salud incluyendo obesidad y diabetes mellitus. Entonces los cambios de la microbiota intestinal juegan roles importantes en la relación entre la exposición a un ambiente nutricional adverso en la vida temprana y los desórdenes metabólicos de la vida tardía.

   En conclusión, una cantidad creciente de evidencias sugiere que un ambiente anormal en la vida temprana incrementa el riesgo de desarrollar enfermedades metabólicas en la vida adulto, lo cual es referido como “memoria metabólica”. Más aún, una dieta materna rica en grasas podría provocar desórdenes metabólicos y expresión anormal de genes reloj y genes que controlan el reloj en las crías. Los desórdenes del ritmo circadiano pueden jugar un rol en los disturbios en el metabolismo de la glucosa, especialmente en términos de ambiente nutricional adverso en la vida temprana y el desarrollo de enfermedades metabólicas en la vida tardía. Adicionalmente, la microbiota intestinal, como reloj periférico, tiene su propio ritmo circadiano que fluctúa con la alimentación periódica y ha sido ampliamente reconocida por significativo rol en el metabolismo. A la luz de los importantes roles del ritmo circadiano y la microbiota intestinal en la nutrición en la vida temprana  y la salud en la vida tardía  y la estrecha comunicación entre microbiota intestinal y reloj circadiano se ha propuesto que el “eje microbiota intestinal-reloj circadiano” puede ser un mecanismo  crucial para descifrar la “memoria metabólica”.

Fuente: Zhou L et al (2019). “Gut microbiota-circadian clock axis” in deciphering the mechanism linking early-life nutritional environment and abnormal glucose metabolism. International Journal of Endocrinology Article ID 5893028.

IGF-1 y sarcopenia

La sarcopenia, la pérdida de masa y fuerza muscular relacionada con la edad, representa una de las principales causas de alteración del rendimiento físico y disminución de la movilidad. Entre los factores  de crecimiento, el factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1) ha sido implicado en el control del crecimiento, la diferenciación y la regeneración del músculo esquelético. En este contexto, el IGF-1 emerge como un factor de crecimiento con un amplio rango de acciones y un gran potencial como factor terapéutico para  atenuar  la atrofia y la debilidad asociadas con el envejecimiento y las enfermedades musculares. En los mamíferos adultos, el IGF-1 es sintetizado principalmente en el hígado y actúa como un factor de crecimiento sistémico. Sin embargo, el IGF-1, también es producido en tejidos extrahepáticos, incluyendo músculo esquelético donde juega un rol autocrino/paracrino.

   La proteína IGF-1 es producida por diferentes pre-pro-péptidos, mientras dos promotores diferentes y el “splicing” diferencial del gen IGF-1 crean varias isoformas IGF-1, las cuales difieren en el péptido señal N-terminal (clase 1 o 2) y el péptido Extensión C-terminal (E-péptido Ea o Eb). Dado los conflictivos y hasta ahora poco claros datos sobre los efectos de las diferentes isoformas IGF-1, un estudio reciente investigó si la sobre expresión en el músculo de alguna de las isoformas IGF-1Ea o IGF-1Eb impacta la sarcopenia y a través de cuales mecanismos actúa cada isoforma. El músculo con restricción de sobre expresión de ambas isoformas no induce ningún cambio significativo en los niveles circulantes de IGF-1 en animales jóvenes en comparación con los animales envejecidos. Consistente con la disminución fisiológica de los niveles plasmáticos de IGF-1 durante el envejecimiento, una fuerte reducción de los niveles de IGF-1 se observa en animales viejos. Por el contrario, los animales viejos transgénicos no muestran cambios en los niveles circulantes de IGF-1 en comparación con sus contrapartes jóvenes. Es posible especular que las isoformas IGF-1, expresadas localmente, ejercen un efecto sistémico indirecto contribuyendo al mantenimiento de los niveles circulantes de IGF-1 durante la vida postnatal. Por otra parte, el músculo esquelético ha sido identificado recientemente como un órgano endocrino, capaz de producir y liberar citoquinas y otros péptidos, como las mioquinas que actúan de manera autocrina, paracrina y endocrina. En este contexto, el músculo esquelético también puede ser una fuente de IGF-1 circulante. De acuerdo con las evidencias, el IGF-1 es liberado por el músculo esquelético en la circulación sanguínea durante el ejercicio.  Entonces, la reducción de los niveles circulantes de IGF-1 en ratones viejos podría ser el resultado de alteraciones morfo-funcionales ocurridas en el músculo. Por el contrario, en ratones transgénicos,  los niveles de expresión de isoformas de IGF-1 en el músculo en la vida postnatal tardía preservan la capacidad del músculo para funcionar como órgano endocrino, lo cual contribuye a mantener inalterados los niveles circulantes de IGF-1.

   Es de hacer notar que el IGF-1Ea, pero no el IGF-1Eb, es capaz de promover una pronunciada hipertrofia muscular en ratones jóvenes y viejos. No obstante, tanto el IGF-1Ea como el IGF-1Eb son capaces de contrarrestar la sarcopenia, modulando negativamente el proceso inflamatorio del envejecimiento y activando rutas relevantes del sistema molecular anti-envejecimiento como la autofagia y la señal mediada por PGC-1, cuya alteración induce degeneración de la unión neuromuscular y envejecimiento precoz. Resulta interesante, y en alguna manera es paradójico  que el incremento en los niveles de IGF-1Ea, pero no de IGF-1Eb, se correlacione con una alta producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). Estos datos sugieren que la producción de ROS es parte de la promoción y el mantenimiento de un fenotipo hipertrófico funcional, inducido por el IGF-1Ea, y apoya la evidencia que las ROS no necesariamente son agentes dañinos sino moléculas de señalización útiles, al menos en concentraciones fisiológicas,  para regular el crecimiento, la proliferación, la diferenciación y la adaptación en el músculo esquelético. En ratones, el IGF-1Ea es capaz de minimizar el daño oxidativo en el músculo senescente regulando al alza, a través de la activación de PGC1-α, a las proteínas NRF-2, el regulador master de la defensa antioxidante, y SIRT1, un factor involucrado en la regulación del crecimiento, la respuesta al estrés, la señal endocrina y la prolongación de la duración de la vida.

   El mantenimiento del fenotipo hipertrófico por el IGF-1Ea promueve la activación de rutas de señalización adicionales, como la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), un factor involucrado en el mantenimiento del balance energético del cuerpo y un sensor energético que controla el metabolismo de la glucosa y los lípidos. Estos datos son consistentes con un modelo en el cual la expresión en el músculo esquelético de IGF-1Ea o IGF-1Eb activa una serie de rutas anabólicas  y compensadoras capaces de contrarrestar la sarcopenia y prevenir la pérdida de fuerza muscular y la alteración de la interacción nervio-músculo. Adicionalmente, la expresión de las isoformas IGF-1 en el músculo esquelético puede mantener al organismo entero, promoviendo una actividad local para beneficio global.

   En conclusión, el IGF-1 es sintetizado principalmente en el hígado, pero también es producido en tejido extrahepáticos como el músculo esquelético, donde tiene un rol autocrino/paracrino. El gen IGF-1 crea las isoformas IGF-1Ea e IGF-1Eb, las cuales son  expresadas localmente y ejercen un efecto sistémico indirecto, contribuyendo al mantenimiento de los niveles circulantes de IGF-1 durante la vida postnatal. Las isoformas IGF-1Ea e IGF-1Eb son capaces de contrarrestar la sarcopenia, regulando negativamente el proceso inflamatorio del envejecimiento y activando rutas de señalización del sistema molecular anti-envejecimiento como la autofagia y la señal mediada por PGC-1-α. 

Fuente: Musaró A, Scicchitano BM (2019). Counteracting sarcopenia: the role of  IGF-1 isoforms. Aging 11: 3410-3411.

Hormonas tiroideas en períodos críticos

Las hormonas tiroideas (HT) son particularmente importantes en el cerebro para el apropiado crecimiento y desarrollo y la regulación de eventos celulares cruciales. La hipofunción de la glándula tiroides en la mujer embarazada, por ejemplo,  incrementa el riesgo de autismo y los bajos niveles perinatales de HT están asociados con alteraciones cognitivas y déficit de atención. Entonces, está claro que la producción de tiroxina (T4), su conversión a triyodotironina (T3) y la activación de receptores de hormonas tiroideas (HTR) son procesos vitales para garantizar la maduración  normal del cerebro. Estos eventos pueden ser regulados especio-temporalmente a través del desarrollo para controlar la expresión de genes y la organización del cerebro. La orquestación precisa de la señal HT durante ventanas de alta plasticidad es particularmente importante. Estos períodos críticos (PC) diseñan la función del cerebro en respuesta a la experiencia temprana y pueden ser desregulados en condiciones psiquiátricas. 

   La señal HT es mediada por la T3, la hormona transcripcionalmente activa cuando se une a HTR nucleares. En el cerebro en desarrollo, la desyodasa tipo 2 (DIO2) localmente convierte T4 en T3, mientras la DIO3 reduce los niveles celulares de T3.Los niveles de DIO2 y DIO3 pueden ajustar finamente la disponibilidad de T3 en períodos específicos del desarrollo cerebral. Hay dos tipos de HTR, HTRα y HTRβ. El HTRα es ampliamente expresado en el cerebro, mientras el HTRβ es predominantemente expresado en áreas subcorticales del cerebro. A través de “splicing” alternativo se obtienen dos variantes del HTRα, α1 y α2. La transcripción dependiente de T3 es mediada por HTRα1. Por el contrario, la variante HTRα2 no se une a T3 y reprime la transcripción  dependiente de T3. La señal HT durante los PC puede ser aumentada o reducida mediante alteraciones de los niveles de HTRα1 y HTRα2. Adicionalmente, los co-reguladores de la transcripción (estimuladores/represores) pueden ajustar la transcripción dependiente de T3. El co-regulador de receptor nuclear 1(NCOR1) es particularmente importante para regular las acciones de las HT in vivo. Sin embargo, la expresión de este represor durante el desarrollo cerebral es pobremente entendida. El co-activador, mediador de la transcripción de la subunidad I de ARN polimerasa II (MED1) aumenta la transcripción dependiente de T3, lo cual podría contribuir a aumentar los efectos de las HT y oponerse a las acciones de NCOR1. Entonces, el aumento local de la señal HT es activada tempranamente y durante los PC a través de la regulación al alza de DIO2, HTRα1 y MED1. Por otra parte, la regulación al alza de DIO3, HTRα2 y NCOR1 cierra los PC y puede actuar como un freno para las acciones de las HT y  los cambios asociados en la expresión de genes. A través de la regulación de estos elementos, los cambios en la señal HT durante el desarrollo pueden contribuir al tiempo y  la plasticidad de los PC. Más aún, es posible que las alteraciones genéticas y ambientales que provocan disrupción de los cambios locales de  la señal HT en las etapas tempranas de la vida tengan un mayor impacto en la maduración cerebral.

   La maduración de los órganos del cuerpo se caracteriza por  períodos de alta sensibilidad a las HT. Por ejemplo, un incremento transitorio en la relación HTRα1/HTRα2 determina un PC para la expresión de transportadores de hexosas dependientes de HT en el yeyuno de la rata. Similarmente, el desarrollo renal también  está bajo control de HT durante un corto período de tiempo. Antes que el riñón sea inervado, las HT regulan la expresión del receptor adrenérgico α1, el cual transduce señales neurotróficas, exclusivamente en las primeras tres semanas postparto. Por otra parte, niveles perinatales normales de HT son requeridos para el correcto desarrollo del circuito cerebeloso en roedores. La complejidad dendrítica de las células de Purkinje está fuertemente comprometida en ratas con bajos niveles perinatales de HT. Las conexiones cerebelosas también pueden estar bajo el control de las HT durante el PC dado que subtipos específicos de HTR son expresados en diferentes células. Estos hallazgos indican que la desregulación de la función tiroidea tempranamente en la vida puede tener un gran impacto en la función motora del cerebelo. El desarrollo aberrante del cerebelo podría provocar alteraciones cognitivas donde esta estructura eventualmente participa. La emergencia de una comunicación cerebelo-corteza cerebral anormal durante los PC  ha sido relacionada con desórdenes autistas. Es de hacer notar que la desregulación de la señal HT también ha sido reportada en pacientes con autismo.

   La función tiroidea alrededor del nacimiento es importante para el desarrollo de una variedad de conductas en los vertebrados. Los déficits cognitivo, verbal y motor caracterizan a los pacientes con hipotiroidismo congénito. Más aún, el hipotiroidismo subclínico de niños y adolescentes se correlaciona con déficit de atención. En roedores, los bajos niveles de HT provocan alteración de la locomoción, fallas de la memoria espacial y reducción de la ansiedad. La ablación genética de HTRα y β modifican las conductas relacionadas con la ansiedad y el temor. El hipotiroidismo neonatal también incrementa el número de ataques epilépticos en adultos, lo cual sugiere que el déficit de HT tempranamente en la vida puede disparar un desbalance de larga duración entre la transmisión excitadora y la inhibidora.

   Varios estudios apoyan una relación entre la modulación de la transmisión GABAergica y las HT. Las HT podrían controlar el tiempo de PC a través de la regulación de la transmisión inhibidora. El glutamato es convertido en GABA por la enzima descarboxilasa de ácido glutámico (GAD). En los vertebrados, las isoformas GAD65 y GAD67 median la síntesis de GABA. Los estudios in vitro e in vivo demuestran que las HT regulan la expresión de GAD en el cerebro. La expresión de GAD65 y GAD67 es más sensible a las HT alrededor del nacimiento que en la adultez. Además de la síntesis de GABA, las HT pueden influir en otros aspectos de las redes inhibidoras. Tempranamente en el desarrollo, las HT forman la morfología y conectividad de las células GABAergicas. Estos efectos son mediados por las rutas trkb y mTOR. La señal HT/mTOR juega un rol importante durante la vida temprana, potencialmente, a través de la regulación de la transmisión GABAergica.

   El incremento en la transmisión inhibidora interviene en el inicio de PC en la corteza visual (V1). Por otra parte, la plasticidad de dominancia ocular (ODP) involucra específicamente la activación de receptores GABA (GABAR) que contienen la subunidad α. Esta subunidad es mayoritariamente expresada por interneuronas positivas a parvalbúmina (PV). La maduración dependiente de la experiencia de los circuitos PV abre el PC en V1 y juega un rol similar en otras áreas del cerebro. Las células PV son particularmente sensibles a los niveles perinatales de  HT. Por tanto, el impacto de las HT sobre la maduración de las neuronas PV puede ser crucial para el tiempo de PC no solamente en V1. Por ejemplo, en la neocorteza de la rata, el hipotiroidismo inducido perinatalmente disminuye la expresión de PV. Las alteraciones mediadas por HT en la expresión de PV  también han sido identificadas en hipocampo de rata, un área muy sensible a los niveles perinatales de HT. Otras regiones cerebrales donde las HT regulan la expresión de PV son hipotálamo y cuerpo estriado. El factor de transcripción Otx2 es crucial para la maduración de las neuronas PV. La acumulación dependiente de experiencia de Otx2 derivada de la retina y el plexo coroideo dispara el inicio del PC. Dos hechos relacionan a las HT con el Otx2. La transtiretina, la proteína transportadora de HT en el líquido cerebroespinal, es sintetizada por el plexo coroideo. Adicionalmente, la producción de Otx2 puede ser regulada por la activación de HTR en stem cell del cerebro medio. Dado el rol de las HT en el cerebro medio, es posible que actúen como una señal permisiva para el inicio del PC a través del aumento de la producción de Otx2 y la maduración de neuronas PV. La regulación a la baja de la expresión de Otx2 podría mediar la alteración en la maduración de neuronas PV en condiciones de bajos niveles de HT.

   Las propiedades de las neuronas PV imponen una pesada carga metabólica que las hace particularmente susceptibles al estrés oxidativo. Esta particular característica subyace a su alteración en humanos con enfermedades mentales como la psicosis.  El estrés oxidativo en las células PV también provoca plasticidad aberrante en V1, lo cual demuestra la importancia de la regulación redox para el tiempo normal de PC. Los estudios en humanos indican que los pacientes hipotiroideos y los bajos niveles subclínicos de HT están asociados con estrés oxidativo. Los mecanismos que subyacen al estrés oxidativo mediado por HT no están completamente dilucidados. Sin embargo, varios estudios sugieren que el hipotiroidismo reduce la presencia de antioxidantes. Uno de estos agentes, glutatión, impacta la duración del PC. Por tanto, las acciones de las HT en la vida temprana podrían incluir la regulación de la síntesis de antioxidantes en los circuitos PV.

   La activación de receptores colinérgicos y muscarínicos por acetilcolina subyace a la plasticidad sináptica y la atención. En V1, la proteína Lynx1 disminuye la actividad de los receptores colinérgicos para cerrar el PC. Por otra parte, los bajos niveles de HT se correlacionan con déficit de atención en niños y adolescentes. Este efecto puede deberse a disminución de la transmisión colinérgica, pues los impulsos colinérgicos juegan un importante rol en la atención. Entonces, es posible que los niveles de HT en la vida temprana influyan en la transmisión colinérgica para regular la plasticidad. La evidencia adicional que apoya este concepto deriva de estudios in vitro donde la síntesis y liberación de acetilcolina es aumentada por la aplicación de T4. Adicionalmente, el déficit colinérgico en los ratones Snell Dwarf es corregido por la inyección de HT, lo cual sugiere que la modulación mediada por HT de la transmisión colinérgica también ocurre in vivo.

   Los andrógenos y los estrógenos aumentan los efectos de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) sobre la glándula tiroides de una manera sexo-específica. Los receptores para esteroides gonadales aumentan el crecimiento y la función de la glándula tiroides. Entonces, cuando la producción de hormonas gonadales aumenta alrededor de la pubertad, el crecimiento de la glándula tiroides también aumenta. A su vez, esto puede generar trayectorias de desarrollo dimórficas en varones y hembras, pues las últimas entran más tempranamente en la adolescencia. En el hipocampo del ratón, las inyecciones perinatales de HT disparan efectos sexo-específicos y específicos de subregión. Las células piramidales en área CA3 de ratones machos tratados con  T4 alrededor del nacimiento  muestran menos dendritas primarias que las hembras que reciben el mismo tratamiento. Por tanto, además de los cambios en la función tiroidea en la adolescencia, hay una sensibilidad sexualmente dimórfica a los niveles de HT en el nacimiento que puede causar a largo plazo reorganización de los circuitos neurales.

   Las mujeres exhiben un mayor riesgo de disfunción tiroidea en comparación con los hombres. El mecanismo subyacente para esta susceptibilidad está bajo investigación. En ratas está demostrado que un incremento en estrés oxidativo mediado por receptor de estrógeno es responsable de la prevalencia de disfunción tiroidea en las hembras. Esto es particularmente importante considerando que los casos de  desórdenes bipolares y problemas tiroideos son más frecuentes  en mujeres. Una posible explicación es que la vulnerabilidad sexo-específica a algunas enfermedades psiquiátricas proviene de la función anormal de la glándula tiroides en mujeres. 

   Las neurotoxinas afectan la glándula tiroides de manera diferente en hombres y mujeres, provocando alteraciones mediada por HT en el rendimiento cognitivo. La exposición al surfactante industrial ácido perfluorooctanoico está altamente asociada con disfunción tiroidea en mujeres. Similarmente, la exposición a la radiación se correlaciona con anormalidades tiroideas en hombres y mujeres, pero es más prevalente en mujeres. Estos estudios indican que las mujeres tienen aumentada la susceptibilidad a los factores de riesgo ambiental. Sin embargo, otros factores desconocidos podrían estar relacionados con la disfunción tiroidea en hombres. Por ejemplo, respirar humo de tabaco aumenta agudamente la producción de HT en hombres. Por tanto, ciertas neurotoxinas tienen un impacto sexo-específico sobre la fisiología tiroidea provocando indirectamente déficit cerebral mediado por HT.

   En conclusión, adecuados niveles perinatales de HT son requeridos para la función y el desarrollo normal del cerebro. El hipotiroidismo ha sido asociado con alteraciones estructurales y funcionales en el cerebelo, hipocampo, corteza cerebral y núcleos subcorticales. Los estudios recientes sugieren que las HT pueden estar involucradas en la regulación de PC de alta plasticidad.  La maduración de las neuronas PV define el inicio y el cierre de los PC. Específicamente, los circuitos PV anormales están asociados con bajos niveles perinatales de HT, posiblemente debido a que la hipofunción tiroidea puede incrementar el estrés oxidativo y/o provocar desregulación  de la maduración mediada por Otx2 de las redes perineuronales protectoras. Adicionalmente, el nivel de transmisión colinérgica es importante para la plasticidad del PC. Potencialmente, los niveles de HT podrían afectar los cambios en la transmisión colinérgica que pueden alterar el desarrollo cerebral. Dado que la glándula tiroides expresa receptores para estrógenos y andrógenos, su actividad potencialmente puede ser regulada de manera diferente entre los sexos, contribuyendo a conductas sexualmente dimórficas.

Fuente: Batista G, Hensch TK (2019).  Critical period regulation by thyroid hormones: potential mechanisms and sex specific aspects. Frontiers in Molecular Neuroscience 12:77.

Envejecimiento de células beta pancreáticas

La senectud celular es definida como el paro irreversible de proliferación. En los años 60, Hayflick y colaboradores encontraron que los fibroblastos diploides  de  humanos normales entran en un estado irreversible de no división después de un cierto número de divisiones, el cual fue referido como el “limite Hayflick”. Desde entonces, han sido identificados múltiples tipos de senectud celular incluyendo senectud replicativa, senectud inducida por oncógeno, senectud inducida por daño del ADN, senectud inducida por estrés oxidativo, senectud inducida por quimioterapia, senectud asociada a disfunción mitocondrial, senectud inducida epigenéticamente y senectud paracrina. Sin embargo, aún se desconoce si todos estos tipos de modelos de senectud ocurren in vivo.

   En general, las células senescentes se caracterizan por agrandamiento del tamaño celular, aumento del contenido lisosomal y regulación al alza de la actividad β-galactosidasa en un pH cercano a 7,0. La senectud celular es establecida y mantenida por al menos dos rutas de supresor de tumor, los ejes p53/p21 y p16^Ink4a/proteína de retinoblastoma (Rb). El eje p53/p21inicia el proceso de senectud, mientras el p16^Ink4a mantiene la activación del estado de senectud. En cultivos de células, la senectud ocurre como un mecanismo defensivo para resolver daños celulares, provocando un paro transitorio del ciclo celular. En este caso, las células pueden reingresar al ciclo celular una vez que el estrés ha sido resuelto. Sin embargo, el prolongado estrés celular (>4 días) provoca senectud permanente. Una vez que ha cesado la división celular, las células senescentes muestran amplios cambios en la estructura de la cromatina (referidos como focos de heterocromatina asociados con la senectud, SAHF) y en los perfiles de expresión de genes, los cuales sinérgicamente provocan un metabolismo celular altamente activo y una secreción masiva de citoquinas (TGF-β, IL-1a, -1b y -6), quimioquinas (IL-8, CXCL1), factores de crecimiento (FGF y HGF) y proteasas (MMP-1, -3 y -13), colectivamente definidos como fenotipos secretores asociados a la senectud (SASP). Adicionalmente, las células senescentes manifiestan pérdida de la expresión de laminina B1, pero los mecanismos relacionados y el significado no son muy conocidos. El SASP es una característica que exhiben casi todas las células senescentes y es iniciado principalmente por las rutas NF-κB y p38MAPK, mientras es mantenido por IL-1α de una manera autocrina. La composición del secretoma asociado con la senectud varía dependiendo del tiempo de senescencia, el inductor de la senectud y el tipo de célula.  Dos distintos secretomas han sido descritos hasta el presente y la señal NOTCH1 juega un rol principal en el cambio de la composición del secretoma. Durante el estadio inicial de la senectud, la actividad NOTCH1 fluctúa dinámicamente, lo cual dispara un secretoma rico en TGF-β para suprimir el secretoma pro-inflamatorio asociado con la senectud a través de la inhibición de la señal C/EPBβ. Sin embargo, en la senescencia sostenida, el TGF-β  reprime la transducción de la señal NOTCH1, lo cual a su vez contribuye a la segunda onda de inducción de senescencia y, por consiguiente, cambia el secretoma rico en TGF-β por uno pro-inflamatorio.

   La senectud representa un fenómeno programado que facilita el desarrollo embrionario de los mamíferos  y la maduración funcional de la célula β pancreática después del nacimiento. El acoplamiento de caracteres de la senectud incluyendo p16^Ink4a, p19^Arf y p15^Ink4b aumenta en las células β durante el envejecimiento disminuyendo la capacidad de regeneración.  Los estudios en roedores y humanos revelan que la recuperación y plasticidad de las células de los islotes pancreáticos disminuye en los ratones cuando se alcanza un año de edad, y que la población de células β humanas es establecida definitivamente a la edad de  20 años, excepto por la existencia de una pequeña población de “células β vírgenes”, la cual  es funcionalmente inmadura. Estos hechos son una reminiscencia de la senescencia de las células β con la edad. Generalmente las células β senescentes exhiben mayor tamaño celular (~14µm) que el normal (~12µm) y se pueden caracterizar por la regulación al alza de la expresión de Cdkn2a/1a (codifica a p16^Ink4a y p21, respectivamente) y moléculas anti-apoptosis (Bcl-2, -xl y  -w). La composición específica del secretoma asociado a la senectud ayuda a distinguir a las células β senescentes de otros tipos de células. Las características de la célula β senescente existen en modelos de diabetes tipo 1(DT1) y diabetes tipo 2 (DT2) de múltiples maneras, lo cual indica que la célula β senescente es regulada dinámicamente en diferentes contextos celulares.

   El envejecimiento y el estrés (hiperglucemia, respuesta inflamatoria, daño viral y resistencia a la insulina) pueden contribuir a la senescencia de la célula β pancreática. Los estudios han demostrado que el envejecimiento causa cambios en la accesibilidad a la cromatina de la célula β provocando alteraciones significativas en el perfil de expresión de genes. No obstante, la asociación de fenotipo senescente con cambios epigenéticos y transcriptómicos de la célula β durante el envejecimiento ha sido poco explorada. La evidencia emergente demuestra que las fuentes y los niveles de daño del ADN aumentan con la edad a medida que disminuye la capacidad de reparación de ADN, predisponiendo a las células  β a la detención del ciclo celular y la respuesta al daño de ADN asociado con la senescencia. La erosión del telómero relacionada con la replicación celular está asociada directamente con la limitación de la duración de la vida. Hay datos que apoyan que un telómero corto altera la función de la célula β y participa en la destrucción de células β en las etapas tardías de la DT2. Más aún, el análisis proteómico revela que las células β manifiestan una discrepancia significativa en términos de la expresión de marcadores de envejecimiento (por ejemplo, IGF1R) en un mismo islote pancreático, lo cual sugiere que las células β exhiben una considerable heterogeneidad en el envejecimiento.

   La hiperglucemia es otro disparador de la senescencia de las células β pancreáticas. Las células β mantienen la homeostasis de la glucosa sanguínea controlando apropiadamente la secreción de insulina de acuerdo con los cambios en tiempo real de los niveles sanguíneos de glucosa. La hiperglucemia sostenida puede inducir la senescencia de las células β a través de múltiples mecanismos como la activación de la quinasa 1, la activación de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK) y la “sobrecarga glucolítica” (caracterizada por un incremento en el flujo metabólico a través de la glucólisis  y la disminución de la proteólisis de la hexoquinasa) mediada por disfunción mitocondrial. A diferencia de otros tipos de células, las células β manifiestan una relativa baja capacidad antioxidante y, por tanto, son más susceptibles al estrés  oxidativo y al estrés de retículo endoplásmico (RE). La excesiva producción de sustancias reactivas de oxígeno (ROS) altera la dinámica mitocondrial (fisión y fusión), provocando defectos en la cadena transportadora de electrones, desbalance bioenergético y alteración de la homeostasis del calcio mitocondrial, lo cual dispara la senescencia de células β.

   El incremento en síntesis de proteínas, estrés oxidativo, mutaciones de genes y glucolipotoxicidad puede causar estrés RE en las células β pancreáticas. El estrés RE participa activamente en la senescencia de células β, pero los mecanismos moleculares no están claros. Los virus, especialmente enterovirus, causan daño del ADN celular. Estudios recientes demuestran que los islotes pancreáticos infiltrados con células inmunes se caracterizan por un incremento en la frecuencia de la respuesta al daño de ADN y la expresión de marcadores de senescencia en pacientes con DT1 y modelos de DT1 en roedores, lo cual indica que la senescencia de células β inducida por daño del ADN puede jugar un rol crítico en los estadios iniciales de la diabetes autoinmune. Los datos existentes apoyan que la respuesta autoinmune en DT1 y la inflamación crónica en DT2 contribuyen a la senescencia de células β, posiblemente a través de estrés RE, daño de ADN y otras rutas de señalización. Por otra parte, la resistencia sistémica a la insulina acelera la senescencia de células β durante el envejecimiento. Colectivamente, durante el curso del envejecimiento y la progresión de la diabetes, múltiples factores y rutas de señalización inducen la senescencia de células β, provocando cambios en la función de estas células y la homeostasis metabólica sistémica.

   El ciclo de la célula β es manejado por la actividad de Ciclina D1/2-CDK4 y regulado a la baja por p16^INK4a inhibidor de CDK4. Está demostrado que la expansión de células β es un proceso dependiente de la edad y que la replicación de células β es mucho más robusta en ratones jóvenes que en animales viejos. Una vez que el p16^Ink4a es específicamente expresado, las células β pancreáticas muestran el fenotipo senescente comprometiendo la regeneración celular.

   La implicación del envejecimiento en la regulación de la síntesis/secreción de insulina y la homeostasis de la glucosa ha sido reconocida desde los años 80. Utilizando rata Fischer, un modelo animal de envejecimiento, los investigadores encontraron que el envejecimiento no tiene efecto sobre la transcripción del mARN de proinsulina, pero altera casi la mitad de la síntesis de proinsulina estimulada por glucosa. La disminución de la síntesis de proinsulina puede provocar la reducción de la secreción de insulina nueva. Dado que el peso pancreático, el contenido total de insulina, el tamaño de los islotes y el contenido promedio de insulina por islote no cambian, las alteraciones en la transducción de señal que siguen a la estimulación con glucosa durante el proceso de envejecimiento podrían ser un factor crucial. Los estudios con potenciación dependiente de tiempo de liberación de insulina en ratas envejecidas confirman que las células β de los islotes pancreáticos pierden la sensibilidad a los secretagogos durante el proceso de envejecimiento. La síntesis y secreción de insulina en sujetos envejecidos son  moduladas por múltiples factores como el marcador de senescencia proteína-30 (SMP-30), un factor independiente de andrógeno involucrado en la síntesis de vitamina C que disminuye durante el proceso de envejecimiento para alterar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS). Otro fenómeno notable es que las células β senescentes manifiestan un nivel basal de insulina similar al del fenotipo célula β inmadura. Por otra parte, el envejecimiento causa disfunción mitocondrial en la célula β principalmente a través de desórdenes del complejo I/II seguido por una reducción de la actividad del canal K_ATP y un incremento en la entrada de Ca²⁺ que ocurre como una estrategia compensadora  y, por consiguiente, aumenta la exocitosis de insulina.

   Los estudios más recientes indican que la célula β senescente puede ser afectada por células pancreáticas proximales, concretamente células acinares, y otros factores hormonales. La expresión de arginasa II en las células acinares aumenta durante el proceso de envejecimiento y el incremento en la liberación de TNF-α por las células acinares induce disfunción y apoptosis de células β. Como  una célula β senescente puede estar diseminada entre las células β adyacentes, existe la posibilidad de una interacción entre las células β y los otros tipos de células pancreáticas, regulando, por tanto, a la célula β senescente. Por otra parte, la hormona tiroidea (T3) interviene en la maduración funcional de la célula β a través de la inducción de MafA y aumenta la senescencia celular activando directamente a p16^Ink4a  a través de los  receptores  de hormona tiroidea tipo A (THRA) y tipo B (THRB). Asimismo, los ratones con deficiencia de receptor de hormona de crecimiento (GRH)/gen de proteína ligadora muestran hipoinsulinemia, mayor sensibilidad a la insulina y prolongación del tiempo de vida aun cuando son más pequeños en tamaño, mientras la inserción del gen Igf1 bajo el control de un promotor de insulina puede revertir este fenotipo, confirmando que el IGF1R  es un marcador de envejecimiento y que el envejecimiento puede ser regulado hormonalmente.

   La DT1 se caracteriza por la progresiva destrucción de células β a partir de la respuesta autoinmune. Un estudio reciente demuestra que en los pacientes con DT1 existe una subpoblación de células β senescente, la cual recluta activamente células autoinmunes, indicando un rol importante de las células β senescente en el progreso de la DT1. En ratones con DT1, las células autoinmunes inician la peri-insulitis (el reclutamiento de células inmunes autoreactivas en la periferia de los islotes) con destrucción de células β desde las 3-4 semanas hasta las 8-10 semanas, mientras la enfermedad progresa después de las 10  semanas, lo cual causa insulitis invasiva acompañada por la masiva destrucción de células  β y severa hiperglucemia. Las células β senescentes se acumulan con el progreso de la DT1, exhiben daño del ADN y fenotipos senescentes inducidos por estrés. En los casos de humanos  con DT1, las células β muestran algunas características distintivas. (1) En las células β humanas, el p16^Ink4 es más un marcador  senescente relacionado con la edad que un marcador relacionado con la DT1. Por el contrario, la expresión de p21 aumenta en donadores no-diabéticos autoanticuerpos-positivos y  donadores DT1 recientemente diagnosticados, lo cual indica que p21 es un marcador senescente relacionado con la DT1. (2) El secretoma senescente en DT1 humana se caracteriza por la expresión de IL-6 y serpina-1. (3) La heterogeneidad entre islotes es obvia en términos de los niveles de expresión de marcadores senescentes.

   La DT2 es una enfermedad asociada con el envejecimiento que se caracteriza por resistencia a la insulina sistémica y disfunción metabólica en múltiples órganos y tejidos e incluye dos fases, la fase de prediabetes y la fase temprana  de diabetes. La prediabetes puede mantenerse por muchos años y se atribuye a la compensación de células β (aumento de la masa de células β). La falla en la compensación provoca la segunda fase que se caracteriza por muerte de células β, disminución de los niveles circulantes de insulina e hiperglucemia prolongada. En la prediabetes, la hiperglucemia relacionada con resistencia a la insulina, la dislipidemia y la inflamación incrementan la demanda de insulina, lo cual provoca la expansión de células β para secretar más insulina.  Para entender los efectos de la senescencia de células β sobre la patogénesis de la DT2, hay que tomar en cuenta el envejecimiento y los factores de estrés incluyendo hiperglucemia, hiperlipidemia e inflamación crónica. Las células β envejecidas se acumulan con la edad y exhiben GSIS alterada. Es de notar que la resistencia a la insulina puede exacerbar el proceso senescente de células β. Por otra parte, la senescencia paracrina acelera la acumulación de células β senescentes y promueve actividades SASP, lo cual a su vez exacerba la resistencia a la insulina sistémica y aumenta la pérdida de compensación de células β, acoplado con la progresión de prediabetes al estadio inicial de diabetes. Colectivamente, la senescencia de células β es un contribuyente común de la DT1 y la DT2 relacionada con el envejecimiento.

   En conclusión, la senescencia celular es crucial para el crecimiento y desarrollo en los estadios tempranos de la vida y es disparada por múltiples estresores endógenos y exógenos. Específicamente, la senescencia promueve la maduración funcional de la célula β incluyendo un incremento en la captación de glucosa, la capacidad mitocondrial de oxidación y el número de mitocondrias. Sin embargo, la senescencia sostenida está asociada con limitaciones relacionadas con el envejecimiento y el desarrollo de enfermedades. Por tanto, la senescencia está involucrada en la regeneración de células β, la secreción de insulina y el desarrollo de la diabetes.  Durante el envejecimiento, las células β senescentes alteran la expresión de genes relevantes  para la identidad de la célula β y las funciones celulares. Los estudios en ratones sobre la senescencia genética revelan que la prolongada senescencia deteriora la función de la célula β seguida de muerte celular. Más aún, durante el curso del proceso natural de envejecimiento, las células β de islotes humanos son sensibles a la apoptosis inducida por glucosa. Dado que las células senescentes son resistentes a la apoptosis, el efecto de las células senescentes depende principalmente de sus actividades SASP incluyendo senescencia paracrina y quimiotaxis, lo cual puede explicar la destrucción de células β y la disminución de la masa de células β asociada a hiperglucemia.

Fuente: Li N et al (2019). Aging and stress induced β cell senescence and its implication in diabetes development. Aging 11: 9947-9949.

Andrógenos y anemia

Los efectos reguladores de los andrógenos sobre la hematopoyesis han sido reconocidos desde los primeros años del siglo XX. La castración de ratas machos causa anemia, la cual es reversible después del tratamiento con andrógenos. Por otra parte, la evidencia acumulada indica que los hombres tienen mayores niveles de hematocrito (Hct) cuando se comparan con mujeres. Las mujeres pre-menopáusicas no muestran mayores niveles de Hct que las mujeres postmenopáusicas pero incrementan el Hct en respuesta a la suplementación con hierro. El abuso de andrógenos puede mejorar el rendimiento de atletas competitivos, parcialmente a través de un incremento en el VO₂ máximo (capacidad de transportar oxígeno en la sangre mediada por hemoglobina (Hb)), a expensar de un mayor riesgo de trombosis arterial y venosa. Asimismo, las mujeres que sufren endocrinopatías hiperandrogénicas como  hiperplasia adrenal congénita y síndrome de Cushing, pueden exhibir una relativa eritrocitosis.

   La testosterona (T), el principal andrógeno circulante en el hombre, es una hormona esteroide sintetizada en las células de Leydig del testículo a partir del colesterol,  con acción biológica mediada a través  de la unión y activación del receptor de andrógenos (AR). En muchos tejidos, la T puede ser convertida, por la enzima 5α-reductasa, en su forma más potente dihidrotestosterona (DHT). Desde 1935, cuando fue aislada la T, diferentes preparaciones de T han sido desarrolladas, incluyendo varias formas de esteres de T de larga acción como T enantato, T cipionato y T undecanoato. En 1970, surgieron varios grupos de andrógenos sintéticos como  17α-alquil andrógenos,  1-metil andrógenos y nandrolona. Como la mayoría de los 17α-alquil andrógenos tienen efectos hepatóxicos  no son opciones confiables para la terapia de reemplazo de andrógenos. Sin embargo, algunos de estos andrógenos (como danazol y estanozolol) así como algunos 1-metil andrógenos (como metenolona) han sido usados para tratar la anemia aplástica y la anemia debida a mielofibrosis. A diferencia de la T, la nandrolona (19-nor testosterona) es metabolizada por la 5α-reductasa  a un metabolito mucho más débil, 5α-dihidronandrolona (DHN), con acción anabólica. Debido a este efecto anabólico, la nandrolona puede ser usada en ciertas indicaciones clínicas como quemaduras severas, caquexia asociada a  HIV y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Desafortunadamente, esta acción anabólica hace a la nandrolona y sus derivados (como la Trenbolona) sustancias atractivas para el abuso con el propósito de aumentar el rendimiento físico.

   Los estudios en animales y humanos sugieren un efecto estimulador directo e indirecto de los andrógenos sobre la eritropoyesis, aunque el mecanismo exacto de tal relación es pobremente entendido. La administración de andrógenos resulta en un incremento en la masa de células eritroides, las unidades formadoras de colonias para eritrocitos (CFU-E) y la producción y secreción de eritropoyetina (EPO), mientras la privación de andrógenos causa una reducción de los índices de células rojas sanguíneas debida a la reducida proliferación de precursores eritroides en la médula ósea. Los andrógenos son convertidos en 17-ceto-esteroides capaces de incrementar la síntesis de mARN en el núcleo causando la diferenciación de células que no responde a la EPO en células que si responde  a EPO. Más aún, los andrógenos aumentan la captación de glucosa, lo cual resulta en glucolisis, transcripción de genes y síntesis de mARN en las células eritroides.

   La T puede incrementar el Hct a través de la inhibición de la secreción de hepcidina, el principal péptido regulador del hierro en el organismo,  provocando un aumento de hierro disponible, pero también puede aumentar la incorporación de hierro en las células rojas sanguíneas y, por tanto, mejorar su supervivencia. Por otra parte, el hallazgo de niveles aumentados de factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) en los individuos que reciben andrógenos sugiere una potencial relación entre los andrógenos y el IGF en el manejo de la proliferación y diferenciación de células progenitoras eritroides. El efecto de la T sobre la eritropoyesis es más pronunciado durante la pubertad, con los niveles prepuberales de hemoglobina (Hb) similares en hembras y varones, pero con incremento en los varones después de los 13 años al aumentar la concentración de T. Los adolescentes con pubertad retardada tienen niveles de Hb similares a los de hembras y varones prepuberales, pero el tratamiento con T normaliza los valores  con los observados en varones puberales.

   Antes del desarrollo de la terapia con EPO, los andrógenos eran la única opción para el tratamiento de la anemia relacionada con la enfermedad renal crónica (ERC) en hombres. Los pacientes con ERC pueden tener alteraciones de  densidad mineral ósea, masa muscular, niveles de energía,  calidad de vida y función sexual, con consecuencias cardiovasculares adversas, especialmente en personas diabéticas. Estas alteraciones generalmente tienen un origen multifactorial, pero también ocurren durante el hipogonadismo. Los bajos niveles de T son prevalentes entre los pacientes con ERC y puede contribuir a la anemia renal. Aproximadamente dos terceras parte de hombres que reciben hemodiálisis tienen niveles plasmáticos de T en el rango hipogonadal, lo cual resulta en anormalidades en todos los niveles del eje hipotálamo-hipófisis-testículo. Las concentraciones de T se correlacionan inversamente con la mortalidad cardiovascular, así como con marcadores de inflamación en pacientes con enfermedad renal en estado terminal dependientes de diálisis. Aun en aquellos pacientes con enfermedad renal no dependientes de diálisis, los bajos niveles de T están asociados  con mayor mortalidad. El hecho que el hipogonadismo sea una causa bien establecida de anemia y de respuesta reducida a la EPO en hombres con ERC puede sugerir un posible rol para terapia con T como un adyuvante o una alternativa a la EPO en algunos hombres con anemia relacionada con ERC. La terapia con andrógenos puede potenciar la efectividad del tratamiento con EPO y reducir la dosis mínima de EPO  necesaria para mantener un nivel satisfactorio de Hb en los pacientes que reciben hemodiálisis.

   La anemia en la vejez puede aumentar el riesgo de morbilidad y mortalidad  en hombres. En un estudio retrospectivo de hombres mayores de 65 años admitidos con infarto de miocardio agudo, los niveles bajos de Hct se asociaron con un incremento en la mortalidad mientras el tratamiento de la anemia mejoró la tasa de mortalidad.  El incremento de la edad per se es un factor de riesgo para el desarrollo de anemia, pues la prevalencia de anemia aumenta dramáticamente después de los 50 años y afecta al 20% de hombres mayores de 85 años. Varias causas de anemia en la vejez han sido reportadas, incluyendo factores nutricionales, anemia de ERC, pérdida de sangre, mielodisplasia de médula ósea, las cuales son responsables  de anemia en aproximadamente 2/3 de la población, mientras en el restante 1/3 la anemia es inexplicable. Actualmente, la base fisiopatológica  de la anemia por envejecimiento es incompletamente entendida y el término anemia “inexplicable” es aún un diagnóstico común en hombres viejos. El hipogonadismo y el envejecimiento pueden causar anemia, sarcopenia y osteoporosis.

   Un análisis de los datos del European male aging study (EMAS) revela que el hipogonadismo primario (HP) está fuertemente relacionado con el envejecimiento pero no con la obesidad, mientras el hipogonadismo secundario (HS) se relaciona con la obesidad, independientemente de la edad. En la mayoría de hombres viejos, el “hipogonadismo funcional” refleja la carga fisiológica de obesidad, inflamación y anormalidades del eje hipotálamo-hipófisis-gónada. Sin embargo, no está claro si este efecto es adaptativo, mala adaptación o neutro. El EMAS también reporta que 1-2% de la población general de hombres viejos puede mostrar un cuadro clínico de hipogonadismo de inicio tardío que se caracteriza por bajos niveles de T y niveles aumentados de gonadotropinas, atribuidos a insuficiencia testicular primaria relacionada con la edad.  Los hombres con elevados niveles plasmáticos de hormona estimulante del folículo (FSH) y niveles normales de hormona luteinizante (LH) y T pueden tener reducción de la  espermatogénesis con producción normal de los andrógenos testiculares. En algunos hombres, una desregulación compensada de la función gonadal (“hipogonadismo compensado”) se caracteriza por niveles plasmáticos aumentados de LH con niveles normales de T, lo cual refleja un estado de deterioro de la salud relacionado con la edad con una  potencial progresión a hipogonadismo primario.  Mientras el HS orgánico (FSH+LH bajo o normal) es bioquímicamente indistinguible del efecto de una enfermedad no gonadal, el HP puede ser fácilmente  diagnosticable  aun en casos de enfermedad aguda o crónica. El HP es causa de anemia entre la población de adultos mayores. Entonces, los hombres viejos con HP y anemia constituyen un grupo homogéneo que puede ser fácilmente diagnosticado.

   En los pacientes con hipogonadismo y diabetes tipo 2, la terapia con T suprime la hepcidina e incrementa marcadamente la Hb, la EPO, y la expresión de receptores de ferroportina y transferina. En un estudio del National Institute of Health (NIH) en hombres mayores de 65 años, el tratamiento con T incrementó los niveles de Hb al menos 1,0  g/dl en 52% de los hombres con hipogonadismo y una causa conocida de anemia. Más aún, en 64 hombres con anemia inexplicable, la Hb mejoró al menos 1,0 g/dl.

   En conclusión, el hipogonadismo puede impactar negativamente la salud de los hombres y agravar la morbilidad y mortalidad. Los andrógenos ejercen un efecto estimulador sobre la eritropoyesis. La terapia con andrógenos tiene potencial para tratar la anemia de la ERC en hombres con hipogonadismo como adyuvante de la EPO.

Fuente: Al-Sharefi A et al (2019). Androgens and anemia: current trends and future prospects. Frontiers in Endocrinology 10: 754.