Hormonas sexuales, obesidad y diabetes tipo 2

Hay creciente evidencia que las diferencias en sexo y género influyen en la epidemiología, fisiopatología, tratamiento y consecuencias de muchas enfermedades incluyendo diabetes mellitus tipo 2 (DMT2). El término sexo es usado primariamente para indicar diferencias biológicas y el término género predominantemente describe las diferencias psicosociales entre los sexos. Las diferencias sexuales entre mujeres y hombres incluyen diferencias en hormonas sexuales y sus efectos en los órganos y sistemas.  Las diferencias en el género provienen de procesos socioculturales e incluyen las diferentes formas de nutrición, estilos de vida o actitudes hacia tratamientos y prevención de enfermedades. Por otra parte, hay un acuerdo general que la obesidad es el mayor factor de riesgo para la DMT2 en ambos sexos. Los datos de los patrones de prevalencia de DMT2 a través de las regiones se asemejan a los de la obesidad.

   Varones y hembras producen las mismas hormonas esteroides. Con relación a los andrógenos, en ambos sexos, hay diferentes rutas de síntesis; una ruta clásica donde la testosterona es sintetizada directamente en las células de Leydig del testículo en los varones y en las células tecales del ovario en las hembras. Los andrógenos son producidos a partir de precursores ∆5 y ∆4, y pueden ser convertidos en tejidos periféricos en el andrógeno más potente 5α-dihidrotestosterona (DHT) por la enzima 5α-reductasa. Sin embargo, también es posible que la testosterona sea sintetizada localmente en órganos periféricos. Por ejemplo, en el tejido adiposo, la androstenediona (A4) es convertida en testosterona por la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 5 (17β-HSD5) y, posteriormente, la testosterona puede ser convertida en DHT por la isoforma tipo 1 de la 5α-reductasa. Adicionalmente, hay varias rutas alternas de síntesis de DHT como la ruta 5α-dione que sintetiza DHT en los tejidos directamente de precursores circulantes.  Hay también una ruta adrenal que convierte A4 en 11β-hidroxiandrostenediona (11OHA4) y testosterona en 11-ceto-testosterona (11CT) y 11-ceto-dihidrotestosterona  (11CDHT) por la enzima adrenal 11β-hidroxilasa (CYP11β1). Estos son andrógenos activos 11-oxigenados. En particular, 11CT y 11CDHT son capaces de activar el receptor de andrógenos (AR) humano con la misma potencia que la testosterona y la DHT.  A4 y testosterona pueden ser convertidos en los estrógenos estrona (E1) y estradiol (E2), respectivamente, por la enzima aromatasa (CYP19A1), la cual se encuentra en ovario y testículo así como en muchos tejidos extragonadales,  incluyendo cerebro, próstata, mama, hueso, músculo, hígado y tejido adiposo.

   El hecho que ambos sexos produzcan las mismas hormonas esteroides de una manera similar significa que las diferencias fisiológicas son cuantitativas en términos de (i) cuánto andrógeno se produce, y (ii) qué porcentaje de esa cantidad de andrógeno es convertida en estrógeno. En el caso de testosterona y E2, los dos representantes más potentes de su clase y las principales hormonas sintetizadas en las gónadas, las dos diferencias son evidentes. El testículo produce aproximadamente 7000 µg de testosterona por día y convierte 0,25% en E2, mientras el ovario produce solo 300 µg de testosterona por día y convierte la mitad en E2. Entonces, los hombres producen al menos 20 veces más testosterona que las mujeres; pero el porcentaje de testosterona que una mujer convierte en E2  es 200 veces más que en un hombre. En ambos sexos, la testosterona induce la estrógeno sulfotransferasa (EST) que inactiva E2 en E2 sulfato (E2-S). Por lo tanto, a mayores niveles de testosterona, mayor inactivación de E2 en E2-S, lo cual contribuye a las diferencias cuantitativas en esteroides sexuales entre los sexos. Sin embargo, hay también una diferencia cualitativa entre los sexos que depende del sitio de producción de E2. En mujeres premenopáusicas sanas, el E2 es producido principalmente por los ovarios y funciona como una hormona circulante que actúa sobre tejidos distantes. En hombres y mujeres postmenopáusicas, el E2 no funciona como hormona circulante, es sintetizado principalmente en sitios extragonadales y actúa como un factor paracrino e intracrino. Parte de las diferencias de las hormonas sexuales entre los sexos también depende de la globulina ligadora de hormonas sexuales (SHBG), la cual regula el efecto biológico de los esteroides sexuales. Andrógenos y estrógenos son transportados en la sangre por proteínas, particularmente SHBG y albúmina, las cuales regulan el acceso de las hormonas esteroides a sus células blanco.   Estas proteínas tienen diferentes afinidades por el ligando, la albúmina se une a las hormonas sexuales indistintamente   y con baja afinidad, mientras la SHBG se une a las hormonas sexuales con gran afinidad, pero la afinidad por la testosterona es  dos veces mayor que por el E2 y distinta entre los sexos. En las hembras, la cantidad de testosterona que es unida a la SHBG es significativamente mayor que en los varones (77 vs 53%). Por lo tanto, los cambios en los niveles de SHBG tienen un mayor efecto sobre el nivel de testosterona libre (y su expresión biológica) que sobre el nivel de E2 y esto es particularmente evidente en el nivel de testosterona libre de las hembras con respecto a los varones. Entonces, el transporte en sangre de andrógenos y estrógenos contribuye a las diferencias basadas en el  sexo regulando los niveles de hormona libre disponible para el tejido blanco. 

  La asociación dimórfica sexual entre testosterona y DMT2, consistentemente observada en grupos raciales y étnicos, es particularmente evidente en estudios clínicos. Hay muchos estudios que demuestran que bajos niveles de testosterona en hombres y altos niveles de testosterona en mujeres están asociados con DMT2, mientras los bajos niveles de SHBG están asociados con DMT2 particularmente en mujeres. Algunos estudios prospectivos indican que la testosterona endógena puede influir diferencialmente en el riesgo de DMT2 en hombres y mujeres. En efecto, los niveles reducidos de testosterona (total y libre) en hombres están asociados con un mayor riesgo de DMT2, mientras los niveles elevados de testosterona (total y libre) así como niveles bajos de SHBG en mujeres están asociados con mayor riesgo de DMT2. Los estudios prospectivos en hombres también demuestran que la relación inversa entre testosterona y el riesgo de diabetes depende principalmente del fenotipo de obesidad abdominal. En mujeres, el riesgo de DMT2 aumenta con la agravación del hiperandrogenismo, lo cual se vuelve particularmente evidente en desordenes hiperandrogénicos como el síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS). Varios estudios prospectivos demuestran que la incidencia de DMT2 en mujeres con PCOS es muy alta, confirmando que el PCOS es un factor de riesgo para la DMT2.   Estos estudios también apoyan la evidencia que la ganancia de peso especialmente durante la adultez temprana es un factor de riesgo crucial para el desarrollo de DMT2 en mujeres con PCOS. Estos datos apoyan la hipótesis ampliamente aceptada que el aumento en el riesgo de DMT2 en mujeres con PCOS está relacionado principalmente con la interacción entre andrógenos, obesidad y resistencia periférica a la insulina.

   Hallazgos similares pero con una relación inversa han sido propuestos en hombres. Aproximadamente un tercio de los hombres con DMT2 o síndrome metabólico muestran niveles subnormales de testosterona total o libre asociados con bajas concentraciones de LH y FSH. Esta condición ha sido definida como hipogonadismo funcional caracterizado por niveles hormonales compatibles con hipogonadismo hipogonadotrópico, respuesta normal de LH y FSH a la estimulación de la GnRH y ninguna anormalidad anatómica del eje hipotálamo-hipófisis-testículo. Aunque el hipogonadismo hipogonadotrópico es la condición dominante asociada con DMT2, solo un mínimo porcentaje de sujetos diabéticos tienen bajos niveles de testosterona con altas concentraciones de gonadotropina. En cualquier caso, independientemente de la forma bioquímica de hipogonadismo asociada con DMT2 en hombres, esto es, hiper-o hipogonadotrópico, todos los pacientes diabéticos con niveles bajos de testosterona usualmente experimentan síntomas sugestivos de hipogonadismo como fatiga y disfunción eréctil. La asociación entre bajos niveles de testosterona y DMT2 en hombres ha sido completamente establecida y considerada bidireccional. La posibilidad que los hombres con bajos niveles de testosterona estén predispuestos a la DMT2 ha sido confirmada por estudios longitudinales.

   Por otra parte, varios estudios demuestran que la duración y severidad de la hiperglucemia no es responsable de los bajos niveles de testosterona en los pacientes con DMT2, sino la adiposidad y la resistencia a la insulina. Esto es apoyado por la relación inversa entre los niveles circulantes de testosterona total y libre con el índice de masa corporal (IMC). Adicionalmente, las citoquinas producidas por el tejido adiposo pueden contribuir directamente a la supresión del eje hipotálamo-hipófisis-gónada y, por lo tanto, al desarrollo de hipogonadismo hipogonadotrópico. La asociación entre testosterona o SHBG y niveles de glucosa en hombres con hipogonadismo y DMT2 es significativamente atenuada después de regular la adiposidad. Aunque la obesidad juega un rol importante en la reducción de los niveles de testosterona en la DMT2, algunos pacientes diabéticos con IMC normal pueden tener hipogonadismo hipogonadotrópico, lo cual sugiere un rol clave y directo de la resistencia a la insulina. Algunos estudios en animales y humanos han demostrado la asociación inversa entre testosterona y resistencia a la insulina. En apoyo a esta asociación, los estudios en pacientes con cáncer de próstata sometidos a terapia de privación de andrógenos (TPA) demuestran que la carencia de producción de testosterona es responsable de efectos metabólicos como cambios en la composición del cuerpo,  resistencia a la insulina y perfiles lipídicos que empeoran con el tiempo. En particular, la TPA induce acumulación de grasa que, a diferencia de la observada en el síndrome metabólico, es predominantemente subcutánea con reducción de la masa magra corporal. Adicionalmente, los pacientes con TPA usualmente presentan un perfil lipídico anormal y un empeoramiento de la sensibilidad a la insulina con incremento del riesgo de DMT2, infarto de miocardio y muerte súbita cardiaca.

   Los andrógenos ejercen efectos claves en dos tejidos metabólicos -el tejido adiposo y el músculo esquelético- en hombres y mujeres. A nivel de músculo esquelético, los andrógenos aumentan la diferenciación de stem cells de miotubos, así como también  la síntesis de proteínas y por consiguiente el crecimiento muscular. Adicionalmente, los andrógenos mejoran la sensibilidad a la insulina interfiriendo directamente con la señal de insulina y aumentando la expresión y translocación de GLUT4 a la membrana celular. Los andrógenos estimulan la oxidación de lípidos, la utilización de glucosa y la función mitocondrial. En el tejido adiposo, los andrógenos alteran la adipogénesis inhibiendo la proliferación y diferenciación de células mesenquimales y preadipocitos. La DHT y la testosterona tienen efectos inhibitorios sobre las stem cells multipotenciales y la diferenciación de adipocitos en ambos sexos. Una alteración en la proliferación y diferenciación de adipocitos puede provocar hipertrofia de adipocitos como mecanismo compensatorio, lo cual se manifiesta por la acumulación de lípidos en adipocitos diferenciados. La hipertrofia  induce disfunción en los adipocitos. En efecto, el tejido adiposo hipertrófico es resistente a la insulina, produce una alta cantidad de ácidos grasos libres (AGL) e induce reclutamiento y activación de macrófagos. Los macrófagos activados secretan citoquinas proinflamatorias como TNF-α e IL-6, las cuales empeoran la sensibilidad a la insulina provocando mayor liberación de AGL y el bloqueo del reclutamiento de preadipocitos, lo cual genera adipocitos aún más grandes, produciéndose, entonces, un círculo vicioso. Los andrógenos también influyen en la sensibilidad a la insulina en los adipocitos. En particular, la testosterona induce resistencia a la insulina en adipocitos subcutáneos e inhibe la captación de glucosa estimulada por insulina a través de la alteración de la fosforilación de la proteína quinasa C. Adicionalmente, los andrógenos disminuyen la la actividad de la lipoproteína lipasa y, por tanto, disminuye el almacenamiento de lípidos e incrementa la lipólisis. La hipótesis propuesta es que con niveles fisiológicos de andrógenos, el efecto neto sobre los miocitos predomina en hombres y mujeres, mientras con niveles patológicos de andrógenos (hipogonadismo en hombres e hiperandrogenismo en mujeres), el efecto neto sobre el tejido adiposo maneja el fenotipo sistémico y da origen a enfermedades metabólicas.

   Varios estudios en roedores y primates demuestran que los andrógenos actúan directamente sobre el sistema nervioso central e influyen en el metabolismo de una manera sexualmente dimórfica, Los andrógenos regulan directamente la inervación simpática  del tejido adiposo blanco (TAB) y la ingesta de alimentos a través de la regulación del péptido orexigénico pro-opiomelanocortina (POMC), la sensibilidad a la leptina y el gasto de energía de una manera sexualmente dimórfica. En hembras, los andrógenos incrementan el flujo simpático en el TAB, producen resistencia a la leptina y disminuyen el gasto de energía, mientras tienen el efecto opuesto en hombres. Este efecto dimórfico sexual central de los andrógenos probablemente contribuye a la obesidad abdominal, la resistencia a la insulina y la DMT2 en condiciones hiperandogénicas e hipogonádicas en mujeres y hombres, respectivamente.

   Los estrógenos están involucrados en la regulación de diferentes tejidos metabólicos en ambos sexos. En el tejido adiposo, los estrógenos reducen la acumulación de TAB disminuyendo la captación de ácidos grasos y la lipogénesis; y son capaces de disminuir la lipólisis a través de la inhibición de la actividad de la lipoproteína lipasa, lo cual reduce la hipertrofia de adipocitos y la acumulación ectópica de lípidos. En el músculo esquelético, los estrógenos disminuyen la captación de ácidos grasos, incrementan la oxidación de ácidos grasos y la lipólisis estimulada por catecolaminas. Adicionalmente, los estrógenos mantienen la acción de la insulina en músculo esquelético e hígado. Los estrógenos también protegen las células β del páncreas contra el estrés oxidativo, la toxicidad del polipéptido amiloide, la lipotoxicidad y la apoptosis; ellos también estimulan la biosíntesis de insulina estimulada por glucosa. Los estrógenos también actúan sobre los macrófagos disminuyendo la inflamación tisular y mejorando la sensibilidad periférica a la insulina. Por otra parte, los estrógenos actúan en el SNC a nivel de hipotálamo, particularmente en el núcleo arquedo (ARC), donde disminuyen la ingesta de alimentos a través de un efecto directo y un efecto indirecto mediado por leptina y NPY. En efecto, los estrógenos incrementan la sensibilidad del núcleo ARC al NPY. Los estrógenos también actúan sobre las neuronas del núcleo ventromedial (NVM), reduciendo la ingesta de alimentos e incrementando el gasto de energía a través de la estimulación de la actividad física y la termogénesis y regulando la distribución de la grasa corporal (menos grasa intraabdominal y más depósitos subcutáneos y gluteal/femoral). Los estrógenos, actuando a nivel del núcleo del tracto solitario, también reducen la ingesta de alimentos. Teniendo en cuenta estos efectos metabólicos positivos de los estrógenos, se ha propuesto la hipótesis que la condición hipoestrogénica que caracteriza al hipogonadismo en hombres puede participar en la producción y/o agravamiento de la DMT2 a través de su impacto sobre tejidos metabólicos, particularmente tejido adiposo.

   La expansión del tejido adiposo no es ilimitada y varía entre los individuos dependiendo de factores genéticos y ambientales. Cuando se alcanzan los límites de expansión del tejido adiposo, se desarrolla la acumulación de tejido adiposo ectópico, causando resistencia a la insulina, inflamación en tejidos periféricos y diabetes. Esto es particularmente evidente en el tejido adiposo visceral (TAV) por muchas razones.  El TAV es menos expandible que el tejido adiposo subcutáneo (TAS), lo cual significa que el TAV tiene menos depósitos que el TAS y como consecuencia mayor acumulación de grasa ectópica. El TAV se localiza principalmente en la cavidad intraperitoneal, drenando directamente en el hígado a través de la circulación porta, lo cual facilita la influencia de sus productos secretados sobre el hígado. El TAV es más irrigado e inervado que el TAS y es más sensible a la lipólisis porque tiene más receptores adrenérgicos β₃, los cuales son mediadores de la lipolisis inducida por catecolaminas. El TAV contiene más células inflamatorias e inmunes y es más resistente a la insulina que el TAS. El TAV tiene mayor expresión de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 1, la cual convierte la cortisona inactiva en cortisol activo y tiene una mayor densidad de receptores para glucocorticoides que el TAS. El TAV también está más expuesto a la acción de los andrógenos porque tiene mayor densidad de AR y menor expresión de las enzimas aldo-ceto reductasa 1c, las cuales están involucradas en el metabolismo de los andrógenos. Por otra parte, el TAV está menos expuesto a la acción de los estrógenos porque tiene menor densidad de receptores para estrógenos. Por lo tanto, el TAV está más expuesto que el TAS a un desbalance de esteroides sexuales en hembras y varones. Esto apoya la asociación entre disfunciones de los esteroides sexuales (hiperandrogenismo en mujeres e hipogonadismo en varones), adiposidad visceral y DMT2 en ambos sexos.

   En conclusión, un desbalance en las hormonas sexuales tiene un importante impacto sobre la diabetes mellitus tipo 2 principalmente a través de los tejidos metabólicos, particularmente el tejido adiposo visceral. Los andrógenos tienen una asociación dimórfica sexual con la DMT2, pues el hiperandrogenismo en mujeres y el hipogonadismo en hombres son factores de riesgo de la DMT2. Los altos niveles de testosterona (total y libre) en mujeres están asociados con un mayor riesgo de DMT2. En hombres hay también una fuerte pero opuesta relación entre niveles de testosterona, obesidad y resistencia a la insulina, lo cual apoya la interrelación entre hipogonadismo masculino y DMT2.

Fuente: Gambineri A, Pelusi C (2019). Sex hormones, obesity and type 2 diabetes: is there a link? Endocrine Connections 8: R1-R9.

Hormonas intestinales y metabolismo periférico

Las células enteroendocrinas (CE) del intestino están distribuidas a través del epitelio de la mucosa del tracto gastrointestinal, el cual constituye el órgano endocrino más grande, por masa, en el  cuerpo. Las CE liberan más de 20 hormonas diferentes en respuesta a una variedad de estímulos. Cada célula tiene sus propias funciones específicas, por lo que históricamente las CE han sido caracterizadas por su perfil hormonal.  En la actualidad se acepta  que hay una gran superposición en los perfiles secretores de las CE, por lo que el dogma “un tipo de célula, una hormona” es ampliamente rechazado. Los estudios con ratones transgénicos revelan que múltiples hormonas pueden ser expresadas simultáneamente por una CE, mientras la microscopía de alta resolución demuestra que estas diferentes hormonas son empacadas en vesículas separadas en la CE. Las expresiones de las hormonas de las CE también son regionalmente distintas y muchas de ellas están confinadas a regiones específicas del intestino, mientras otras como somatostatina y serotonina (5-HT), están presente a lo largo del intestino. Las hormonas de las CE están implicadas en una variedad de funciones fisiológicas, incluyendo motilidad intestinal, control del apetito y homeostasis de la glucosa.

   La 5-HT es producida por CE que constituyen el 50% aproximadamente del total de CE y están distribuidas a lo largo del intestino desde el estómago hasta el colon distal. Aunque mejor conocida por sus acciones en el sistema nervioso central (SNC), más del 90% de la 5-HT del cuerpo es producida por las CE y la mayor parte es almacenada en las plaquetas. La triptófano hidrolasa 1 (TPH1) es la enzima limitante de la síntesis de 5-HT en células no neuronales específicas y su expresión en la mucosa intestinal está limitada a las CE. Las CE tienen la capacidad de secretar 5-HT en respuesta a una variedad de estímulos presentes en la luz del  intestino como glucosa y fructosa, ácidos grasos de cadena media y varias moléculas que activan el gusto y el olfato. La secreción de 5-HT por las CE también es regulada por estímulos mecánicos y por factores neurales y endocrinos como la estimulación adrenérgica y la inhibición por GABA y somatostatina. Adicionalmente, metabolitos producidos por la microbiota intestinal también aumentan la densidad de CE, la secreción de -y los niveles circulantes de- 5-HT. Aunque tradicionalmente, la 5-HT ha sido considerada como un regulador de la motilidad gástrica y más recientemente como mediador de desórdenes inflamatorios intestinales, la evidencia acumulada sugiere que la 5-HT producida por las CE es también un modulador del metabolismo periférico. En condiciones de ayuno, conjuntamente con el glucagón, incrementa marcadamente la producción hepática de glucosa a través del aumento de la gluconeogénesis y la glucogenolisis y la inhibición de la captación de glucosa y la síntesis de glucógeno en el hígado. La 5-HT también promueve la lipólisis en el tejido adiposo blanco para liberar ácidos grasos libres (AGL) y glicerol, un sustrato clave para la gluconeogénesis hepática. Más aún, la 5-HT promueve la conservación de energía y la ganancia de peso  reduciendo el gasto de energía, a través de acciones que atenúan la termogénesis en el tejido adiposo marrón e inhiben la marronización del tejido adiposo blanco. La 5-HT derivada del intestino también atenúa la liberación de varias quimioquinas metabólicamente importantes como adiponectina del tejido adiposo y osteocalcina y lipocalcina 2 que derivan del tejido óseo y están implicadas en la regulación del metabolismo periférico y la modulación de la ingesta de alimentos. En individuos obesos, se reportan significativas elevaciones en la expresión de TPH1 en la mucosa intestinal y en individuos con diabetes tipo 2 (DT2) u obesidad, elevados niveles circulantes de 5-HT.

   El péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) es una hormona de 42 aminoácidos producida por las células K localizadas principalmente en el intestino delgado proximal.  El GIP es secretado en respuesta a la estimulación de nutrientes y ejerce sus acciones a través de la unión con el receptor GIP (GIPR) expresado en islotes pancreáticos, adipocitos, células óseas y SNC. El GIP circulante es rápidamente degradado por la dipeptidil péptidasa IV (DPP4), una serina proteasa ampliamente expresada en el cuerpo, especialmente en las células endoteliales. El efecto insulinotrópico del GIP, conjuntamente con el péptido similar a glucagón 1 (GLP-1), es responsable de más del 70% de la secreción postprandial de insulina. El GIP también incrementa la biosíntesis de insulina, promueve la proliferación de células β e inhibe la apoptosis de células β. En los pacientes con DT2, el efecto insulinotrópico del GIP es dramáticamente atenuado. Aunque el GIP solamente estimula la secreción de glucagón bajo condiciones hipo- y euglucémicas en individuos sanos, su efecto glucagonotrópico es exagerado en pacientes con DT2 durante la hiperglucemia. Las propiedades anabólicas del GIP se asemejan a las de la insulina, es decir, promueve la captación de lípidos  e inhibe la lipólisis en los adipocitos. Varios estudios reportan elevados niveles de GIP en individuos obesos. El GIP también induce la expresión de osteopontina en adipocitos, una adipoquina asociada con inflamación de bajo grado sistémica relacionada con la obesidad.  En los osteoblasto, el GIP ejerce un efecto anti-apoptosis. Por otra parte, hay evidencia que demuestra que la señal  GIPR puede aumentar la pérdida de peso inducida por GLP-1.

   El GLP-1 es una hormona incretina secretada por las células L en respuesta a la ingesta de nutrientes incluyendo a la glucosa típicamente a los 10-15 minutos en el período postprandial.   El GLP-1 es sometido a rápida degradación por la DPP4 y actúa vía receptor GLP-1 (GLP-1R) expresado en muchos tejidos. El GLP-1 juega un rol clave  en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa, incrementa marcadamente la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) y atenúa la producción hepática de glucosa independientemente de su efecto sobre los islotes pancreáticos. Una considerable porción del efecto reductor de glucosa del GLP-1 se  debe al efecto inhibitorio sobre la motilidad gástrica y su acción glucagonostática, los cuales son preservados en pacientes obesos y con DT2. A diferencia del GIP, el efecto insulinotrópico del GLP-1 es preservado en pacientes con DT2. Adicionalmente, el GLP-1 regula el balance energético y la adiposidad a través de sus efectos sobre la saciedad y el apetito. El efecto anoréxico agudo del GLP-1 es mediado por GLP-1R localizados en aferentes vagales, los cuales transmiten la señal a los centros de control del apetito, particularmente el núcleo del tracto solitario, en el tallo cerebral para reducir la ingesta de alimentos.  GLP-1 también está implicado en la ingesta de alimentos hedónica a través de GLP-1R localizados en el tallo cerebral.

   La oxintomodulina (OXM) es un péptido de 37 aminoácidos que contiene la secuencia de aminoácidos del glucagón y es cosecretada con el GLP-1 por las células L en una relación equimolar. Aunque un receptor endógeno de OXM aún no ha sido identificado, la OXM ejerce una actividad  agonista débil sobre el GLP-1R y el receptor de glucagón GCGR). Los niveles farmacológicos de OXM (suficientes para activar al GLP-1R y al GCGR) tienen efectos anti-obesidad en humanos, reduciendo significativamente el apetito e incrementando el gasto de energía. Adicionalmente, el tratamiento con OXM mejora la tolerancia la glucosa en ratones alimentados con dieta rica en grasas, a través de la potenciación del GCGR de una manera dependiente de glucosa y tiene un efecto anti-apoptosis sobre las células β del páncreas. La infusión de OXM reduce significativamente la glucosa sanguínea a través del incremento de la GSIS en sujetos obesos con o sin DT2.

   El péptido YY (PYY) se co-localiza con el GLP-1 en las células L y es liberado postprandialmente conjuntamente con el GLP-1, en proporción con la ingesta calórica. La abundancia de PYY es muy baja en el intestino superior e incrementa distalmente desde el ileum hasta el colon. En condiciones fisiológicas normales, la liberación postprandial de PYY es mediada por mecanismos paracrinos y neurales. En los pacientes con bypass gástrico se observa una exagerada respuesta postprandial del PYY atribuida al incremento del flujo de nutrientes en el intestino distal, lo cual estimula directamente las células L. El PYY humano circula en dos formas activas: PYY_1-36 y PYY_3-36, el cual resulta del clivaje del primero por la DPP4. Las dos formas son mediadores claves del “ileal brake”, un mecanismo local de retroalimentación disparado por la llegada de nutrientes en el ileum que inhibe las secreciones gástricas y pancreáticas y la motilidad del intestino proximal. Los efectos fisiológicos del PYY son mediados a través de una familia de receptores de neuropéptido Y (NPY) llamados Y1, Y2, Y3, Y4, Y5, los cuales son expresados diferencialmente en una variedad de tejidos incluyendo enterocitos, neuronas mientéricas y submucosas, y fibras nerviosas aferentes primarias extrínsecas. La administración de PYY exógeno reduce significativamente la ingesta de alimentos en sujetos obesos y delgados. Aunque el mecanismo de  “ileal brake” contribuye a su efecto sobre la saciedad, el PYY3-36 induce saciedad primariamente a través de su acción en el hipotálamo. El PYY tiene un efecto trófico sobre las células β del páncreas, pero tal efecto es mediado principalmente por el PYY derivado de los islotes pancreáticos más que por el PYY intestinal.

   La grelina es una hormona orexigénica secretada por las células X/A presentes en la mucosa del tracto gastrointestinal con la mayor abundancia en el fundus gástrico. La grelina circulante es significativamente elevada durante el ayuno y atenuada por el inicio de la comida. La acilación posttranslacional del péptido grelina por la grelina-O-acil-transferasa (GOAT) es crucial para su actividad en su receptor endógeno, receptor de secretagogo de hormona de crecimiento (GHSR1a). El GHSR1a es altamente expresado en el SNC y es capaz de estimular la liberación de hormona de crecimiento por la hipófisis anterior, y en menores niveles, es expresado en órganos  periféricos, incluyendo intestino delgado  e islotes pancreáticos.  La grelina exógena incrementa la ingesta de alimentos en varias especies, incluyendo humanos. La acción orexigénica de la grelina es mediada a través de la estimulación directa de neuronas AgRp/NPY y la inhibición concomitante de neuronas POMC/CART en el núcleo arqueado del hipotálamo. La pérdida de peso activada a través de la  restricción calórica es acompañada por una marcada elevación en la grelina circulante, la cual incrementa  la ingesta de alimentos y, por tanto, ha sido descrita como una defensa natural contra la pérdida de peso. La grelina es también una hormona anabólica que regula la lipólisis, independiente de su efecto sobre el apetito. Adicionalmente, la grelina es un regulador clave de la homeostasis de la glucosa. La grelina exógena incrementa marcadamente los niveles de glucosa sanguínea en humanos. La señal del GHSR1a, específicamente en las neuronas hipotalámicas AgRP/NPY, es crítica para prevenir la hipoglucemia. La grelina también protege contra la hipoglucemia disparando la liberación directa de hormona de crecimiento por la hipófisis anterior, incrementando la secreción de glucagón e inhibiendo la secreción de insulina.

   El péptido similar a insulina 5 (INSL-5) es predominantemente expresado en el cerebro y en las células L del colon, donde es coexpresado con el GLP-1. El INSL-5, pertenece a la familia del péptido relaxina y recientemente ha sido identificado como hormona orexigénica. El INSL-5  secretado actúa sobre el receptor de péptidos de la familia relaxina/similar a insulina 4 (RXFP4), el cual es expresado en tracto gastrointestinal, ganglio nodoso y sistema nervioso entérico, e inhibe la actividad de la adenil ciclasa. La administración intraperitoneal, pero no intracerebroventricular, de INSL-5 incrementa la ingesta de alimentos en ratones, lo que indica que el péptido puede ejercer su efecto orexigénico actuando sobre blancos periféricos más que sobre el  SNC. La evidencia acumulada apoya el rol del INSL-5 como sensor de energía en el colon. Los niveles de INSL-5 en el colon y el plasma aumentan durante el ayuno en ratones sometidos a restricción calórica y se normalizan con la realimentación. La expresión de INSL-5 en ratones puede ser reducida después de consumir una dieta rica en grasas, los lípidos no absorbidos proporcionan una fuente de energía alterna para los colonocitos. Por otra parte, la microbiota intestinal incrementa la disponibilidad de ácidos grasos de cadena corta, como el butirato, provocando reducción de la expresión de INSL-5.   Por tanto, el INSL-5 puede servir como un importante enlace entre la microbiota intestinal y el huésped en el contexto del metabolismo. El INSL-5 puede influir en la homeostasis de la glucosa  a través de  acciones directas sobre los hepatocitos para influir en la gluconeogénesis hepática. Dado que el INSL-5 no es expresado en los islotes pancreáticos, cualquier efecto directo del INSL-5 endógeno sobre los islotes podría ocurrir de una manera endocrina. 

   En conclusión, aunque las CE representan solamente el 1% de la población de células epiteliales del tracto gastrointestinal, las hormonas que secretan en respuesta al estatus nutricional tienen un profundo impacto sobre el metabolismo periférico. En condiciones de ayuno, los niveles de grelina e INSL-5 aumentan para inducir hambre y prevenir la hipoglucemia. Por el contrario, durante el período postprandial, los elevados niveles de GIP y GLP-1 aumentan la secreción de insulina para prevenir la hiperglucemia. Además de su efecto insulinotrópico, el GLP-1 también actúa en conjunto con PYY y OXM para inducir saciedad.  

Fuente: Sun W E  et al (2019). The regulation of peripheral metabolism by gut derived hormones. Frontiers in Endocrinology 9: 754.

FGF21 y diabetes mellitus gestacional

La diabetes mellitus gestacional (DMG) es definida como intolerancia a la glucosa con inicio o primer diagnóstico durante el embarazo. Durante el embarazo, los tejidos maternos progresivamente se vuelven insensibles a la insulina debido a los cambios metabólicos que aseguran una adecuada nutrición al feto. Uno de esos cambios es que la disposición de glucosa para todo el cuerpo mediada por insulina disminuye 40%-60%, por lo que es necesario un incremento de 200%-250% en la secreción de insulina para mantener la concentración sanguínea normal de glucosa. La DMG se desarrolla cuando una mujer embarazada no produce suficiente insulina para compensar esta resistencia a la insulina. La DMG incrementa el riesgo de desórdenes hipertensivos en la madre, macrosomía fetal y lesiones traumáticas en la madre y el niño durante el parto. Más aún, la DMG también está asociada con un significativo incremento en el riesgo de desarrollar  problemas de salud a largo plazo en la madre y el niño como obesidad, diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) y enfermedad cardiovascular.

   El factor de crecimiento de fibroblastos 21 (FGF21), identificado en el año 2000, es expresado principalmente en el hígado pero también en otros tejidos metabólicamente activos como  páncreas, músculo esquelético, tejido adiposo y placenta. El FGF21 emerge como un importante regulador del metabolismo energético que tiene efectos beneficiosos sobre la homeostasis de la glucosa y los lípidos. En estudios en modelos animales, el FGF21 disminuye los niveles sanguíneos de glucosa  e inhibe la secreción de glucagón.  La capacidad del FGF21 para mejorar el control glucémico puede ser debido a un incremento en la captación de glucosa, independiente de insulina, por los adipocitos mediado por el transportador, GLUT1. En humanos, los niveles de FGF21 aumentan en condiciones de resistencia a la insulina como obesidad y DMT2. En los estudios epidemiológicos, un alto nivel plasmático de FGF21 es un predictor independiente de DMT2. Aunque los mecanismos subyacentes para el desarrollo de DMG no están claros, la fisiopatología de DMG y DMT2 parece ser similar; ambas involucran resistencia a la insulina e insulina insuficiente debido a una alteración de la función de la célula β pancreática.  Esto ha dado lugar a la pregunta de si hay una relación entre niveles de FGF21 y DMG, como es el caso con los niveles de FGF21 y la DMT2.

   El FGF21 es parte de la subfamilia de FGF endocrinos que tiene tres miembros: FGF19, 21 y 23, todos con acciones hormonales. El FGF21 ejerce sus acciones a través de receptores de factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR) 1-4, aunque la mayor parte de sus acciones son mediadas a través del FGFR1. El complejo funcional del receptor de FGF21  consiste del FGFR y su co-receptor  β kloto (KLB), el cual es esencial para la señal del FGF21. La unión del FGF21 al complejo receptor provoca la dimerización monomérica del FGFR y la autofosforilación de los residuos tirosina del FGFR. Esto provoca la fosforilación de los residuos tirosina de la proteína receptor de factor de crecimiento de fibroblastos  sustrato 2 (FRS2). La FRS2 fosforilada forma un complejo con la proteína adaptadora, proteína 2 unida al receptor de factor de crecimiento (Grb2) y el factor de intercambio nucleótido guanina Ras, Sos, (Son of Sevenlesss). Esto resulta en la activación de las rutas de señalización Akt y quinasa regulada por señal extracelular (ERK). Los niveles circulantes de FGF21 exhiben un característico ritmo en humanos, con una mayor elevación entre la medianoche y el amanecer. Este ritmo del FGF21 apoya la hipótesis que el FGF21 es un importante regulador metabólico y se  integra con el ritmo circadiano de la homeostasis energética. Los niveles de FGF21 se correlacionan con diferentes condiciones cardiometabólicas y los mayores niveles están asociados con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular como inflamación crónica, obesidad, hipertrigliceridemia y niveles elevados de las enzimas hepáticas. Varios estudios han revelado que los altos niveles de FGF21 predicen alteraciones del metabolismo de la glucosa. 

   La administración de FGF21 mejora la sensibilidad hepática y periférica a la insulina en ratones con dieta normal  o dieta rica en grasas. Esto es activado a través de la reducción de intermediarios lípidos en el hígado, incluyendo triglicéridos y diacilglicerol del citoplasma y la membrana. La reducción del contenido hepático de diacilglicerol disminuye la activación de la proteína quinasa Cε y simultáneamente incrementa la fosforilación de la Akt2 estimulada por insulina. El FGF21 puede promover el aclaramiento de lípidos en el hígado a través de la inhibición de la señal de hormona de crecimiento en el hígado de ratón.  El FGF21 incrementa el contenido de insulina y la secreción de insulina estimulada por glucosa en los islotes pancreáticos de ratones diabéticos. Más aún, la activación  de las rutas de señalización ERK172 y Akt por el FGF21 previene la liberación de citoquinas pro-inflamatorias y promueve la apoptosis en islotes aislados. El FGF21 es expresado en músculo esquelético de humanos y roedores donde actúa como una mioquina. En el músculo esquelético humano, la exposición a FGF21 incrementa la captación de glucosa estimulada por insulina, el transporte de glucosa estimulado por insulina y la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, el tratamiento con FGF21 incrementa la captación de glucosa mediada por insulina en tejido adiposo blanco y tejido adiposo marrón de ratones. El FGF21 también inhibe la lipólisis a través de la reducción de la actividad de la lipasa y la regulación a la baja de fosfoproteína perilipina. Algunas acciones metabólicas específicas del FGF21 como la regulación de la sensibilidad a la insulina y el gasto de energía son mediadas por la adiponectina, pues el FGF21 estimula la expresión y secreción de adiponectina en los adipocitos. Adicionalmente, el FGF21 es un importante regulador de la termogénesis en el tejido adiposo marrón.

   De acuerdo con los estudios sobre el rol del FGF21 en diferentes enfermedades metabólicas con mecanismos fisiopatológicos similares a la DMG, es posible especular que la regulación al alza de FGF21 puede ser un mecanismo compensatorio de la resistencia a la insulina para incrementar la disponibilidad de glucosa. Los niveles elevados de FGF21 también pueden reflejar una resistencia al FGF21 debida a alteraciones en las interacciones del FGF21 con su receptor y la regulación a la baja de la ruta de señalización, lo cual resulta en concentraciones suprafisiológicas de FGF21 que son requeridas para activar una función fisiológica protectora. En un estudio con mujeres con DMG que iban a ser sometidas a cesárea electiva, los niveles de FGF21 fueron medidos en líquido cerebroespinal (LCE) y en plasma; los niveles en LCE fueron similares entre las pacientes con DMG y las mujeres embarazadas controles. Dado que el FGF21 circulante puede necesitar  cruzar la barrera hemato-encefálica antes de ejercer su efecto en la periferia, los resultados de este estudio apoyan la hipótesis de una resistencia central al FGF21. Esto es consistente con otro estudio que demuestra la presencia de un mecanismo central  mediador del efecto del FGF21 administrado periféricamente para mejorar la sensibilidad a la insulina en el hígado. En ese estudio, la infusión intracerebroventricular continua de FGF21 en ratas mejora la sensibilidad a la insulina incrementando la inhibición dependiente de insulina de la gluconeogénesis hepática, aunque no tuvo ningún efecto sobre la utilización de glucosa. Los resultados de ese estudio también indican que el FGF21 interactúa con el FGFR1 en los núcleos arqueado y ventromedial del hipotálamo. Los mayores niveles plasmáticos de FGF21 en mujeres con DMG pueden ser una respuesta compensatoria y los niveles similares con las mujeres embarazadas controles en LCE pueden indicar una insuficiencia central en esta respuesta compensatoria. Los mecanismos para esto pueden incluir una disminución en el transporte del FGF21 circulante para cruzar la barrera hemato-encefálica o una disfunción del FGF21 en el cerebro. Por lo tanto, una reducción de la relación LCE/plasma de FGF21  en pacientes con DMG podría ser un marcador de resistencia central al FGF21.

   La placenta es un órgano metabólicamente activo que secreta hormonas y factores de crecimiento en la circulación materna y fetal en donde ejercen efectos paracrinos y endocrinos. La expresión de FGF21 en la placenta podría influir en el metabolismo placentario así como también en la transferencia de nutriente y, por tanto, en el crecimiento fetal. El FGF21 también podría llevar a cabo sus efectos metabólicos directamente en el feto. Con la placenta como un importante órgano para la expresión de FGF21 y el potencial incremento en los niveles placentarios de FGF21 en las mujeres con DMG, es posible especular que el FGF21 placentario puede pasar a la circulación materna en las embarazadas con DMG y aumentar los niveles circulantes de FGF21.

   El potencial efecto beneficioso del FGF21 en la DMG es principalmente extrapolado de los estudios sobre DMT2 que demuestran que la administración sistémica de FGF21 reduce marcadamente la glucosa sanguínea y los niveles de insulina en modelos de roedores y primates no humanos de DMT2. Los estudios en ratones con obesidad inducida por dieta (DIO) también demuestran que la administración de FGF21 disminuye los niveles de triglicéridos hepáticos, triglicéridos plasmáticos y glucosa sanguínea e induce pérdida de peso porque incrementa el gasto de energía y reduce la masa grasa sin afectar la ingesta de alimentos. La administración sistémica de FGF21 también tiene un profundo efecto sobre la sensibilidad a la insulina. Una simple inyección de FGF21 recombinante en ratones con resistencia a la insulina disminuye las concentraciones de glucosa sanguínea y mejora la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina. El tratamiento de ratones DIO con FGF21 por largos períodos (3-6 semanas) también revierte la esteatosis hepática, disminuye la producción hepática de glucosa e incrementa la captación de glucosa estimulada por insulina en corazón, tejido adiposo y músculo esquelético. Estas acciones farmacológicas, combinadas con su capacidad para disminuir la resistencia a la insulina, hacen del FGF21 una opción atractiva para el tratamiento de la diabetes mellitus y posiblemente la DMG.

   Aunque el FGF21 surge como un potencial blanco para el tratamiento de la obesidad y la DMT2 en estudios preclínicos, es necesario señalar que los niveles circulantes de FGF21 ya se encuentran elevados en los pacientes con DMT2 debido a la resistencia al FGF21 y pueden predecir la progresión glucémica en esos pacientes. Más aún, un estudio reciente reporta que incrementar sistemáticamente los niveles de FGF21 puede tener efectos perjudiciales, como por ejemplo pérdida ósea.  Por lo tanto, incrementar más los niveles de FGF21 puede no ser la estrategia apropiada para la DMT2 y la DMG. El requerimiento de dosis suprafisiológicas de FGF21 para detener la patogénesis de estas enfermedades es consistente con la presencia de resistencia a la FGF21. Entonces, la suplementación con FGF21 puede ser beneficiosa en individuos con bajos niveles de FGF21, pero no en aquellos con resistencia al FGF21.

   En conclusión,  en la DMG la disposición de glucosa dependiente de insulina en el cuerpo disminuye 40%-60%, por lo que se necesita un incremento de 200%-250% en la secreción de insulina para mantener la normoglucemia. La DMG se desarrolla cuando una mujer embarazada no produce suficiente insulina para compensar la reducción de la disposición de glucosa. En animales, el FGF21 disminuye los niveles sanguíneos de glucosa y mejora la sensibilidad hepática a la insulina. En humanos, los niveles circulantes de FGF21 aumentan en patologías con resistencia a la insulina como la obesidad y la DMT2. Un elevado nivel de FGF21 es también un predictor independiente de DMT2. De acuerdo con el rol del FGF21 en diferentes enfermedades metabólicas con mecanismos fisiopatológicos similares  a la DMG, la regulación al alza del FGF21 puede ser un mecanismo compensatorio frente a la resistencia a la insulina. Los elevados niveles de FGF21 también pueden reflejar resistencia al FGF21 debida a alteraciones en la interacción con el FGFR, lo cual resulta en concentraciones suprafisiológicas de FGF21. La resistencia al FGF21 se desarrolla en DMG y otras enfermedades metabólicas.  La existencia de FGF21 en sangre de cordón umbilical, así como su expresión en la placenta, sugieren un potencial rol del FGF21 en la regulación del desarrollo fetal intrauterino y el crecimiento y metabolismo postnatal.

Fuente: Yuan D et al (2019). Role of fibroblast growth factor 21 in gestational diabetes mellitus. Clinical Endocrinology 90: 47-55.

Antipsicóticos y metabolismo de la glucosa

El conocimiento de los serios efectos adversos metabólicos asociados con las medicaciones  antipsicóticas (AP) ha dado lugar a la introducción en la práctica clínica de los llamados antipsicóticos atípicos o de segunda generación (ASG). La clozapina (CLZ), el prototipo de esta  nueva clase de medicamentos, ha sido utilizada durante varios años y ha generado la producción de una nueva generación de  AP clínicamente similares a CLZ pero sin algunos de sus efectos colaterales (por ejemplo, riesgo de agranulocitosis). En Norte América, la lista de ASG que han sido aprobados para uso clínico incluye a risperidona, olanzapina (OLA), quetiapina, ziprasidona, aripiprazole, lurasidona, paliperidona, iloperidona y asenapina. Los ASG, a diferencia de los AP típicos que actúan sobre receptores de dopamina (D2), antagonizan una combinación de receptores, en particular D2 y receptores de serotonina (5-HT₂), aunque también impactan otros receptores como histamina y acetilcolina. Estas modificaciones están asociadas con una eficacia clínica superior, pero también están asociadas con  significativos efectos colaterales metabólicos, incluyendo un mayor riesgo de diabetes tipo 2.

   En el año 2000, Canadá, Japón y Gran Bretaña advirtieron  sobre el desarrollo de diabetes, cetoacidosis y muerte en conjunción con el uso de ASG y, en 2003, la United States Food and Drug Administration señaló la relación entre ASG y riesgo de anormalidades de la glucosa. Inicialmente, se consideraba que el riesgo de desregulación de la glucosa se expresaba a través de una significativa ganancia de peso debida a estos agentes. Sin embargo, la evidencia clínica emergente apoyó el desarrollo de desregulación de la glucosa aún en ausencia de ganancia de peso. Aunque es ampliamente aceptado que estos agentes difieren en términos de riesgo metabólico, la evidencia reciente   sugiere un incremento en el riesgo de diabetes tipo 2 con agentes de primera y segunda generación, incluyendo drogas inicialmente considerados metabólicamente neutras. Por otra parte, reportes aislados sobre los ASG sugieren que puede existir una relación entre esquizofrenia y diabetes. Más recientemente, algunos estudios también sugieren un riesgo subyacente de diabetes en individuos en el primer episodio de consumo de estos agentes. Este riesgo adicional puede involucrar una predisposición genética así como factores diabetogénicos en  el estilo de vida, incluyendo estrés, pobres hábitos dietéticos, estatus socioeconómico bajo, inactividad y tabaquismo, los cuales son sobre expresados en la población con esquizofrenia.

   El concepto de desregulación de la glucosa independiente de  ganancia de peso fue introducido en los reportes sobre cetoacidosis diabética inducida por ASG. El desarrollo de cetoacidosis diabética (la cual representa insuficiencia aguda de células β del páncreas, en diabetes tipo 2 a menudo inducida por resistencia a la insulina extrema) fue reportado en el tratamiento con ASG, sin ganancia de peso. Los estudios prospectivos que han examinado pacientes con esquizofrenia tratados con AP o pacientes que han pasado del tratamiento con AP “convencionales” a tratamiento con ASG, reportan un incremento en los marcadores convencionales de diabetes tipo 2, incluyendo glucosa sanguínea en ayunas elevada  y/o intolerancia a la glucosa en estos individuos. El riesgo diabetogénico en estos pacientes ha sido atribuido, en parte, a incrementos en la resistencia a la insulina y/o alteraciones en la función de las células β del páncreas.

   El uso de participantes sanos ha sido una estrategia relevante en la investigación de los efectos de los AP sobre el metabolismo de la glucosa. Varios estudios han examinado la administración de agentes AP en individuos sanos, con duración de 1 a 21 días. Al menos nueve reportes han publicado los efectos tempranos de los AP (la mayoría relacionados con la OLA) sobre el metabolismo de la glucosa. El estudio del metabolismo de la glucosa  se ha hecho  desde mediciones simples de glucosa e insulina en ayunas, con o sin cálculo de HOMA-IR (modelo homeostático de resistencia a la insulina) hasta la tolerancia a la glucosa después de una carga estandarizada de glucosa [oral (OGTT) o intravenosa (IVGTT)], con o sin medición de la respuesta de la insulina plasmática a la glucosa. La sensibilidad a la insulina ha sido medida usando clamp hiperinsulinémico-euglucémico (HIEC), el cual, si se combina con métodos trazadores, permite medir por separado la sensibilidad a la insulina hepática y periférica (por ejemplo, músculo esquelético). La función secretora de la célula β ha sido medida como secreción de insulina absoluta (respuesta a péptido C) y relativa [índice de disposición, el cual representa la capacidad de la célula β para compensar la resistencia a la insulina usando el test de tolerancia a la glucosa intravenosa con muestras frecuentes (FSIVGTT) o el clamp hiperglucémico]. El FSIVGTT y el clamp hiperglucémico permiten también el cálculo del índice de sensibilidad a la insulina (menos seguro que  los índices derivados del HIEC). Específicamente, los estudios de dosis corta duración (1-21 días) demuestran que el tratamiento con AP está asociado con reducción de tolerancia a la glucosa y la sensibilidad a la insulina medidas a través de la pruebas tolerancia a la glucosa, HOMA-IR y HIEC.

   El efecto de los AP sobre la función de las células β no está muy claro. En general, la respuesta a la insulina parece aumentar durante el clamp hiperglucémico, aunque esto puede reflejar disminución del aclaramiento de insulina. Sin embargo, está alterada la capacidad de las células β para compensar la resistencia a la insulina durante el clamp hiperglucémico o la respuesta a la elevación de la glucosa plasmática durante una OGTT. Adicionalmente, la evidencia sugiere perturbaciones en los mecanismos de captación de glucosa independientes de insulina (efectividad de la glucosa).

   El uso de roedores permite llevar a cabo procedimientos invasivos como la inyección central de una droga (por ejemplo, en hipotálamo o hígado), técnicas inaccesibles en humanos. Varios estudios en roedores han investigado un posible efecto directo de los AP sobre el metabolismo de la glucosa usando el paradigma de dosis única. Los estudios han examinado efectos de los AP sobre insulina y glucosa en ayunas y reportan incrementos en ambas con CLZ, OLA, haloperidol y aripiprazole. Estos estudios de dosis aguda en roedores consistentemente demuestran un rápido y pronunciado efecto  de la medicación AP sobre el metabolismo de la glucosa que ocurre de una manera dependiente de dosis y tiempo. Los datos también sugieren que los disturbios inducidos por droga en el metabolismo de la glucosa a menudo ocurren en paralelo con la propensión clínica de ganancia de peso. Las pruebas de tolerancia a la glucosa parecen ser el método más sensible  para detectar los efectos inducidos por los AP sobre el metabolismo de la glucosa. Los estudios usando HIEC demuestran que el hígado es un órgano blanco para la desregulación de la glucosa inducida por CLZ y OLA. La sensibilidad periférica a la insulina consistentemente es disminuida por OLA, CLZ y risperidona. Los estudios que han investigado los efectos sobre la función  de células β/respuesta de insulina usando clamp hiperglucémico demuestran alteraciones en la secreción de insulina estimulada por glucosa,  inducidas por CLZ y OLA. Adicionalmente, una investigación reciente sugiere la participación del sistema nervioso central en estas perturbaciones.  

   Las investigaciones en roedores y humanos (voluntarios sanos y pacientes con esquizofrenia) proporcionan sustancial evidencia que los AP causan desregulación de la glucosa y que esto puede ocurrir independientemente de la adiposidad o la ganancia de peso inducida por AP. En general, los estudios en roedores y humanos demuestran cambios en la sensibilidad a la insulina con el tratamiento con AP independientemente de los cambios en el peso y la adiposidad. En roedores, hay consistente evidencia de la disminución inducida por AP de la sensibilidad a la insulina en el hígado, mientras hasta la fecha no hay estudios que demuestren este efecto en humanos. Un estudio reciente demuestra que la infusión intracerebroventricular (icv) de insulina en roedores disminuye la producción hepática de glucosa, un efecto que es abolido por la administración periférica de OLA. Otro estudio demuestra que la infusión icv de OLA incrementa la producción hepática de glucosa durante un HIEC, lo cual sugiere que la OLA bloquea la acción central de la insulina. Si la OLA altera la homeostasis hepática de glucosa interfiriendo con la acción central de la insulina, existe la posibilidad que la acción central de la insulina sea menos efectiva en humanos que en roedores o que las cinética de la acción central de la insulina sobre la producción hepática de glucosa es diferente en humanos y roedores.  En ratas, el metabolismo es más rápido que en humanos, una infusión central de insulina es suficiente para inducir la supresión de la producción hepática de glucosa con un efecto observable a los 150 minutos. En humanos, la administración intranasal  de insulina durante un clamp euglucémico pancreático, análogo a la administración icv de insulina en roedores, impacta la producción endógena de glucosa después de 3 a 6 horas. Otra diferencia importante entre roedores y humanos involucra los efectos de los AP sobre los niveles de insulina estimulados por glucosa. En roedores, OLA y CLZ causan alteraciones agudas en la respuesta de la insulina, mientras la secreción absoluta de insulina no es reducida en humanos sanos, aunque puede ser afectada la capacidad de la célula β para compensar la resistencia a la insulina o mantener la euglucemia. Dado el hecho que los efectos de CLZ y OLA sobre la secreción de insulina en roedores parecen ser mediados centralmente, las discrepancias con humanos pueden ser debidas a diferencias en la regulación central de la secreción de insulina.  

   La homeostasis de la glucosa involucra varios órganos, incluyendo hígado, páncreas, tejido adiposo, músculo esquelético y cerebro.  Los efectos son coordinados a través de múltiples sistemas hormonales periféricos y centrales, neurotransmisores y nutrientes, los cuales se comunican con el sistema nervioso autónomo. Los AP pueden perturbar esta red a nivel del SNC y/o a través de efectos directos sobre los tejidos periféricos que expresan neurotransmisores modulados por estos compuestos.  Las divisiones  simpática y parasimpática del sistema nervioso autónomo son reguladas por el SNC e inervan al hígado, páncreas, músculo esquelético y tejido adiposo. La activación del sistema nervioso simpático está asociada con incrementos en los niveles de adrenalina y noradrenalina, secreción de glucagón, inhibición de la secreción de insulina, aumento de la producción hepática de glucosa que provoca hiperglucemia e incremento de la lipólisis que provoca disminución de la utilización de la glucosa. Por el contrario, la activación del sistema nervioso parasimpático incrementa la secreción de insulina y suprime la producción de glucosa (efecto hipotalámico de la insulina y nutrientes que activan el sistema nervioso parasimpático para inhibir la producción hepática de glucosa).  La evidencia acumulada sugiere que algunos de estos procesos, a través del SNC y/o sistema nervioso autónomo, pueden ser alterados por los AP, aunque no se sabe si los AP influyen directamente en el tono del sistema nervioso simpático (SNS) para afectar la homeostasis de la glucosa. En este contexto, un estudio demuestra que la hiperglucemia inducida por CLZ en ratones puede ser prevenida por un pretratamiento con un bloqueador ganglionar o un antagonista de receptor adrenérgico-α₂. Otro estudio demuestra un efecto protector del antagonista adrenérgico-β, propranolol, contra el incremento de la glucosa sanguínea inducido por OLA.

   Los AP antagonizan al receptor de dopamina, el cual entre otras acciones, está involucrado en la homeostasis de la glucosa. Los niveles bajos de dopamina, o la destrucción de las neuronas dopaminérgicas en regiones específicas del hipotálamo, han sido asociados con estados de resistencia a la insulina en ratones. Más aún, el agonista D2 bromocriptina es usado en pacientes con diabetes tipo 2 y su acción puede, al menos en parte, ser atribuida al mejoramiento de la sensibilidad a la insulina por reducción del tono simpático. Entonces, existe la posibilidad que los AP, vía bloqueo de receptores D2, puedan activar el SNS. Adicionalmente, el bloqueo D2 puede ejercer efectos directos sobre  las células β pancreáticas, incrementando agudamente la respuesta de insulina a la carga de glucosa. Por lo tanto, es posible especular que el antagonismo D2 asociado con AP durante un tratamiento crónico puede predisponer al agotamiento de las células β e inducir resistencia a la insulina además de su efecto directo sobre la secreción de insulina. Por otra parte, los AP también antagonizan receptores de histamina y serotonina (5HT), los cuales han sido asociados con regulación de la homeostasis energética. Hay estudios que sugieren que el receptor H1 tiene un rol directo en la desregulación de la glucosa inducida por AP, independiente de ganancia de peso. El agonismo central de receptor de 5HT ha sido asociado con mejoría de la tolerancia a la glucosa y la insulina y disminución de la expresión de enzimas gluconeogénicas independiente de ganancia de peso. Asimismo, el agonismo periférico de receptor 5HT_2A puede incrementar la captación de glucosa en el músculo esquelético. En el páncreas, la 5HT intracelular es requerida para estimular la secreción de insulina. El antagonismo del receptor 5HT_2A en voluntarios sanos ha sido implicado en alteración de la sensibilidad a la insulina medida en un HIEC. Por otra parte, la administración de un antagonista 5HT_2A selectivo resulta en una disminución significativa de la respuesta a la insulina durante un clamp hiperglucémico en ratas. Estos datos sugieren que los AP pueden causar disrupción en el sistema serotonérgico provocando alteraciones en la sensibilidad a la insulina y la secreción de insulina en respuesta a la glucosa.

   Las alteraciones en neurotransmisores hipotalámicos, incluyendo neuropéptido Y (NPY), proteína relacionada con el agouti (AgRP) y proopiomelanocortina (POMC), pueden estar involucradas en la desregulación de la glucosa inducida por AP. La administración central de OLA regula al alza agudamente la expresión de NPY y AgRP y concomitantemente la resistencia a la insulina en el hígado durante un HIEC. La infusión central de NPY bloquea la capacidad de la insulina para suprimir la producción hepática de glucosa. Algunos estudios sugieren que los AP incrementan la expresión de NPY y AgRP a través de la regulación al alza de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) hipotalámica, un factor clave en la regulación energética. La activación de la AMPK hipotalámica resulta en un incremento en la producción hepática  de glucosa. Múltiples estudios demuestran que la activación de la AMPK hipotalámica aumenta en roedores en respuesta al tratamiento con AP. Por ejemplo, la administración central de OLA durante el HIEC incrementa la activación de la AMPK hipotalámica en asociación con resistencia a la insulina en el hígado.  La inducción de AMPK inducida por la OLA ha sido relacionada con el antagonismo de receptores H1.

   La captación de glucosa por el músculo esquelético vía translocación del transportador GLUT4 a la membrana plasmática estimulada por insulina representa una proporción significativa de la disposición periférica de glucosa. La CLZ disminuye el transporte de glucosa en músculo de rata vía inactivación de la actividad del GLUT4. El mecanismo por el cual los AP disminuyen el transporte de glucosa ha sido poco explorado, aunque es posible que estén involucrados receptores de neurotransmisores en tejidos periféricos o en el SNC.

   En conclusión, los estudios en pacientes, controles sanos y modelos animales apoyan un efecto directo de los AP sobre el metabolismo de la glucosa. El paradigma de dosis de corta duración apoya la noción que este efecto ocurre independientemente de incrementos en el peso corporal y la adiposidad. La evidencia preclínica y clínica sugiere que estas drogas pueden rápida y directamente influir en las rutas del metabolismo de la glucosa independientemente de la ganancia de peso aun en ausencia de enfermedad psiquiátrica. Los mecanismos de estos efectos directos permanecen pobremente dilucidados, pero pueden involucrar el antagonismo central y periférico de los neurotransmisores implicados no solo en los efectos terapéuticos de los AP sino también en la homeostasis de la glucosa, posiblemente vía efectos sobre el sistema nervioso autónomo. 

Fuente: Kowalchuk C et al (2019). Antipsychotics and glucose metabolism: how brain and body collide. American Journal of Physiology Endocrinology and Metabolism 316: E1-E15.

Nuevas acciones de la esclerostina en el hueso

La proteína esclerostina (Scl), producto del gen SOST, es un regulador crítico de la formación de hueso y actúa como un antagonista de la ruta de señalización  WNT canónica en células del linaje osteoblastos y, por tanto, regula negativamente la formación de hueso. La inhibición de la Scl ha sido propuesta como blanco terapéutico en enfermedades óseas. Las mutaciones que afectan al gen SOST (cromosoma 17q12-q21) causan pérdida de Scl. A diferencia de muchas condiciones con alta masa ósea, las cuales reflejan un defecto en la resorción ósea, las mutaciones en el gen SOST están asociadas con incrementos en la formación de hueso (hiperostosis).

   En el adulto, la expresión de Scl está restringida grandemente al esqueleto donde es producida por los osteocitos maduros, pero no por los osteoblastos. Las acciones de la Scl en el esqueleto reflejan la actividad local de la proteína que sigue a su liberación por los osteocitos. La Scl es expresada en bajos niveles en otras células asociadas con la matriz mineralizada, incluyendo cementocitos, condrocitos hipertróficos y articulares y fibroblastos sinoviales. En ratones, el mARN de SOST es expresado en células de músculo liso vascular de grandes arterias durante el desarrollo embrionario y neonatal mientras la proteína Scl está presente en la aorta humana. La expresión de Scl es regulada al alza en los sitios de calcificación vascular por lo que ha sido propuesta como un potencial regulador de la mineralización. En los osteocitos, la expresión de Scl está inversamente relacionada con la carga mecánica, en línea con el rol de los osteocitos como mecanosensores esqueléticos. La proteína Scl está presente en la circulación sanguínea y sus niveles aumentan con la edad. La inmovilización del hueso está asociada con disminución de la densidad mineral ósea  y aumento de los niveles plasmáticos de Scl en modelos animales y humanos.

   La Scl (190 aminoácidos) es un nuevo miembro de la familia Dan/Cerberus de antagonistas de proteínas morfogénicas de hueso (BMP). En común con otros miembros de la familia, la Scl es una glucoproteína secretada que contiene un dominio cisteína; pero, a diferencia de los antagonistas de BMP típicos, carece de residuo cisteína libre. La Scl contiene dos potenciales sitios de glucosilación  y muchos residuos lisina y arginina cargados positivamente. Los estudios estructurales revelan que la Scl existe en solución como un monómero altamente flexible con regiones ordenadas y desordenadas. Las principales características de la estructura de la Scl incluyen brazos N-terminal y C-terminal, los cuales son altamente flexibles y tres asas que emanan de la cisteína central. Las asas 1 y 3 son rígidas y  están unidas por un enlace disulfuro en su punta mientras el asa 2 es altamente flexible, no estructurada y es reconocida como una región funcionalmente crítica para la unión con la proteína relacionada con el receptor de lipoproteína de baja densidad 5/6 (LRP5/6). Otra notable característica de la estructura de Scl incluye una región hidrofóbica que es un potencial sitio de interacción localizado en la cara cóncava formada por las asas 1 y 3, mientras el estiramiento lineal de los residuos cargados positivamente a un lado de la proteína  es el sitio de unión con la heparina.

   La ruta de señalización de las proteínas del sitio de integración relacionado con wingless (WNT) tiene un rol clave en regulación del desarrollo y homeostasis de tejidos adultos. En humanos hay 19 ligandos WNT, cada uno de ellos codificado por un gen separado, 10 receptores frizzled de superficie celular (FZD) y varios co-receptores WNT, los cuales dirigen la señalización hacia una de tres rutas intracelulares distintas en respuesta al estímulo WNT. De estas tres rutas de señalización, la ruta canónica WNT-β-catenina es la más estudiada y la única sobre la cual actúa la Scl. La ruta de señalización canónica WNT ocurre de manera autocrina o paracrina y es disparada por la unión del ligando al co-receptor WNT, LRP5/6 y al receptor FZD en la superficie celular para formar un complejo ternario, provocando la translocación del “complejo destrucción” a la membrana celular, la fosforilación de la región citoplasmática  de LRP5/6 y el reclutamiento de AXIN, la cual altera la actividad del complejo destrucción. La β-catenina no fosforilada se acumula en el citoplasma para  su translocación  al núcleo donde se asocia con los factores de transcripción  factor célula T/factor aumentador linfoide (TCF/LEF) unidos al ADN para iniciar la transcripción de los genes blanco de WNT. En común con otras rutas morfogénicas, la ruta canónica WNT requiere de un control y una manera de controlarla  es a través de la existencia de múltiples antagonistas secretados. Estos pueden ser subdivididos en dos clases: aquellos que se unen a los ligandos WNT y los que se unen  a los  co-receptores WNT. La Scl pertenece a la última categoría. En el caso de la inhibición por Scl, la proteína se une a los receptores LRP4 y LRP5/6 previniendo la interacción entre ligandos WNT y LRP5/6. Esto evita la formación del complejo ternario LRP5/6-WNT-FZD y por tanto inhibe la ruta canónica de señalización WNT. La β-catenina citoplasmática es fosforilada por las enzimas caseína quinasa 1 (CK1) y la glucógeno sintetasa quinasa 3 beta (GSK3β),  preparada para su ubiquitinización por el complejo destrucción y  degradada en el proteosoma. En estas condiciones, los factores de transcripción TCF/LEF en el núcleo son asociados con el represor transcripcional Groucho y se mantienen en un estado inactivo.

   La ruta de señalización canónica WNT promueve la formación de hueso a través de sus efectos sobre las stem cells mesenquimales (MSC) y la activación de la ruta promueve la diferenciación de las células de linaje osteoblástico mientras inhibe la diferenciación de células de linaje adipogénico y condrogénico. Además de favorecer la formación de hueso, la ruta de señalización canónica WNT disminuye la resorción ósea incrementando la expresión del gen blanco de WNT que codifica a la  osteoprotegerina (OPG),  la cual actúa como receptor señuelo del ligando del receptor activador del factor nuclear κB (RANKL) para inhibir la osteoclastogénesis.

   La Scl se une a la primera beta hélice (E1) del LRP5/6 para inhibir la ruta de señalización WNT canónica. El dominio extracelular del LRP5/6 contiene cuatro hélices beta y los ligando WNT pueden ser clasificados según la interacción con estas hélices. Los ligandos de la clase WNT1 se unen a E1 mientras los ligandos de la clase WNT3a se unen a la hélice 3 (E3). Consistente con esto, la Scl inhibe preferencialmente la señalización canónica clase WNT1. Por el contrario, la familia Dickkopf (DKK) de antagonistas WNT puede unirse a E1 o E3  e inhibir la señalización clase WNT1 y WNT3a. La unión de alta afinidad de la Scl al LRP5/6 depende del dominio NxI que se encuentra en el asa 2 de la Scl, en la cual un residuo asparagina y un residuo isoleucina son separados por cualquier aminoácido. La interacción del asa 2 con la primera hélice beta del RLP5/6 es esencial para la inhibición de la señal WNT. Sin embargo, varias observaciones implican la existencia de contactos adicionales entre Scl y LRP5/6. En primer lugar, la Scl se une aproximadamente 10 veces más fuertemente a una proteína que contiene la primera y segunda beta hélice (E1E2) de LRP6 que a la LRP6 E1sola. En segundo lugar, los péptidos cíclicos derivados del asa 2 de la Scl se unen a LRP6 E1 o E1E2 con similar afinidad. Esta interacción es aproximadamente dos órdenes de magnitud más débil que la unión de la Scl de longitud completa a la misma proteína LRP6. Estos datos sugieren que regiones no identificadas  fuera del asa 2 pueden participar en interacciones adicionales con E2 del LRP5/6 y contribuir a la afinidad de la unión.

   A pesar de tener estructura similar con el RLP5/6, el RLP4 no es reconocido como co-receptor de WNT; en cambio, actúa como co-receptor de la Scl y su sobre expresión aumenta la eficacia de la Scl mientras su ausencia reduce la función de la Scl. El LRP4 actúa como ancla para retener Scl en el esqueleto. Originalmente, la Scl fue propuesta como modulador de la ruta de señalización BMP. Ciertamente,  las interacciones entre Scl y varios ligandos BMP resultan en disminución de la señalización del receptor BMP, pero este efecto no parece representar la principal acción de la Scl en el esqueleto. Por otra parte, los estudios estructurales de la Scl revelan la presencia de un área de unión a heparina formada a partir de una región lineal de aminoácidos cargados positivamente en las asas 2 y 3 que cubre un lado de la proteína y promueve una asociación funcional entre Scl y heparina. Recientemente, esta área ha sido identificada en estudios in vitro como una región de unión común  para varios glucosaminoglucanos (GAG) sulfatados, los cuales interfieren con la interacción entre Scl y LRP5/6 y restauran la señal Wnt. Los GAG son polisacáridos no ramificados que están presentes como proteoglucanos heparán sulfato en la matriz extracelular del hueso. Por lo tanto, la unión de Scl a  GAG de la matriz ósea puede contribuir a la regulación local de la función de la Scl.

   La Scl modula directamente la población osteoprogenitora y regula la función de los osteoblastos. In vitro, la Scl inhibe la proliferación celular, disminuye la actividad de la fosfatasa alcalina y la mineralización e incrementa la apoptosis en cultivos de MSC de ratón u osteoblastos humanos. La inhibición mediada por Scl de la mineralización en células humanas está asociada con la regulación al alza del inhibidor de la mineralización fosfoglucoproteína de matriz extracelular (MEPE) y una disminución concomitante en la expresión de la enzima pro-mineralización endopeptidasa neutra reguladora de fosfato, unida a X  (PHEX). La neutralización de Scl aumenta la proliferación y el reclutamiento de células osteoprogenitoras a la superficie activa e incrementa la formación de hueso. La transición de osteoblasto tardío a osteocito temprano es inhibida in vitro por la Scl, lo cual sugiere un rol de la Scl como regulador de la maduración de los osteocitos. La Scl es también un regulador de la apoptosis de osteocitos. In vivo, la pérdida del gen SOST provoca un aumento de la ruta de señalización WNT canónica y disminución de la apoptosis en los osteocitos.

   La capacidad de los osteocitos para resorber mineral es llamada “osteolisis osteócitica”. Aunque es un tópico controversial, los estudios en animales lactantes sugieren que los osteocitos pueden ser capaces de remover la matriz perilacunar y favorecer la movilización de calcio. La Scl regula al alza la expresión de varias proteínas involucradas en este proceso (anhidrasa carbónica 2 (Ca2), catepsina K (Ctsk) y fosfatasa ácida resistente a tartrato 5b (Acp5)) de una manera dependiente de LRP4/5/6. Por lo tanto, la Scl  puede contribuir a la regulación del mineral perilacunar por los osteocitos.

   En resumen, la acción de la Scl como inhibidor de la formación de hueso es activada a través de células del linaje osteoblasto: control de la proliferación y reclutamiento de células osteoprogenitoras, inhibición de la diferenciación osteogénica, regulación negativa de la actividad de los osteoblastos, supresión de la diferenciación de osteoblastos tardíos en osteocitos y regulación de la longevidad, forma y conectividad de los osteocitos.

   La Scl no parece regular directamente la diferenciación o actividad de los osteoclastos, los estudios en animales deficientes en Scl proporcionan evidencia que la Scl tiene efectos indirectos importantes sobre el linaje osteoclasto. La unión de RANKL al receptor activador del factor nuclear κB (RANK) en los precursores de osteoclastos promueve la osteoclastogénesis. La actividad de RANKL es regulada negativamente por el receptor señuelo, OPG, por tanto la relación RANKL:OPG es un determinante clave de la osteoclastogénesis. La inhibición de la señal WNT canónica por la Scl en los osteocitos promueve la resorción ósea. La Scl aumenta la expresión de RANKL y, por lo tanto, incrementa la osteoclastogénesis y la resorción ósea de una manera dependiente de RANKL. Además de su efecto sobre la relación RANKL:OPG, hay evidencia que la Scl puede afectar la expresión de otros reguladores positivos y negativos de la osteoclastogénesis. La neutralización de Scl disminuye la expresión de factor estimulante de colonias 1 (Csf1) e incrementa la expresión de la proteína secretada 1inducida por WNT (Wisp1) en células de linaje osteoblasto, lo cual sugiere dos potenciales ejes indirectos a través de los cuales la Scl puede regular la osteoclastogénesis.

   La diferenciación de MSC en condrocitos es inhibida cuando la señal WNT canónica es activada. El efecto de la Scl sobre los condrocitos ha sido relativamente poco estudiado. Sin embargo, es conocido que la proteína es expresada por condrocitos hipertróficos en la placa de crecimiento y por condrocitos articulares. In vitro, la Scl inhibe la apoptosis en los condrocitos porque disminuye la expresión de proteasas catabólicas e incrementa la expresión de genes anabólicos. Un estudio reciente reporta el efecto beneficioso que la Scl exógena puede tener sobre el progreso de la osteoartritis (OA) post-traumática.

   La Scl participa en la interacción entre el esqueleto y el tejido adiposo, actuando como un factor endocrino para aumentar la adipogénesis en el tejido adiposo blanco y promover la diferenciación de las MSC hacia el linaje adipogénico en la médula ósea. El concepto que la Scl y el metabolismo energético podrían estar relacionados refleja varias observaciones incluyendo asociaciones positivas entre Scl y parámetros metabólicos como masa grasa y diabetes tipo 2.  Trabajos recientes en roedores han identificado un potencial rol de la Scl en la regulación del tejido adiposo. Los ratones alimentados con una dieta rica en grasas incrementan el peso corporal y la masa grasa, desarrollan enfermedad metabólica y aumentan los niveles plasmáticos de Scl. In vitro, la inhibición de la señal WNT por la Scl en MSC o preadipocitos promueve la adipogénesis y la neutralización de Scl previene la acumulación de tejido adiposo blanco. El tejido adiposo de la médula ósea (BMAT) comienza a formarse temprano en la vida en la cavidad medular del hueso. La extensión del BMAT aumenta con la edad y su formación progresa de las extremidades del esqueleto apendicular hacia el centro del cuerpo. El BMAT proviene de precursores mesenquimales en la médula ósea y es un depósito adiposo activo, funcionalmente distinto del tejido adiposo blanco y el tejido adiposo marrón, altamente relacionado con el estatus metabólico y la masa ósea.  El BMAT está elevado en condiciones asociadas con baja masa ósea, incluyendo osteoporosis, envejecimiento y enfermedad renal crónica. En ratones, la ausencia de Scl está asociada con disminución de BMAT. En humanos la severidad de la enfermedad renal crónica está asociada con aumentos en el BMAT y los niveles plasmáticos de Scl, lo cual sugiere que la Scl contribuye al incremento en BMAT en los pacientes con enfermedad renal crónica.

   Los resultados de los estudios de manipulación genética en ratones confirman que la Scl es un regulador negativo de la masa ósea y la fuerza ósea a través de la inhibición de la formación de hueso.  Estos datos apoyan la hipótesis que la inhibición farmacológica de Scl puede proporcionar beneficios a los pacientes con condiciones de baja masa ósea y mayor riesgo de fracturas por osteoporosis, a través de la inducción de un incremento en la formación de hueso y una sostenida reducción de la resorción ósea.

   En conclusión, el descubrimiento que la Scl actúa como un inhibidor de la ruta de señalización WNT canónica indica que esta proteína juega  un rol crítico en el control de la formación de hueso y puede jugar un rol indirecto en la estimulación de la resorción ósea. El rol emergente de la Scl como regulador de los depósitos adiposos indica la existencia de ejes biológicos adicionales para la Scl. Los recientes hallazgos en modelos animales sugieren dos roles adicionales para la Scl: como un regulador local de MSC en la médula ósea, lo cual   promueve la producción de BMAT; y como una molécula endocrina secretada por los osteocitos que relaciona al hueso con el tejido adiposo anatómicamente distante.  

Fuente: Holdsworth G et al (2019). Novel actions of sclerostin on bone. Journal of Molecular Endocrinology 62: R167-R185.