Fisiología de la leptina

La leptina es un péptido de 167 aminoácidos  expresado principalmente en el tejido adiposo blanco, pero que también se encuentra en otros tejidos como placenta, glándula mamaria, ovario, músculo esquelético, estómago e hipófisis. Los niveles circulantes de leptina se relacionan directamente con la cantidad de grasa en el cuerpo y fluctúan  de acuerdo con los cambios en la ingesta calórica con una marcada disminución durante el ayuno. La secreción de leptina es pulsátil  y exhibe  un ritmo circadiano  con  niveles más bajos en el mediodía y  niveles más altos en la media noche. El patrón pulsátil de la secreción de leptina  es similar en sujetos obesos y sujetos delgados, pero la amplitud de los pulsos es mayor en los sujetos obesos. Por otra parte, los niveles  circulantes de leptina exhiben un dimorfismo sexual, aunque los niveles deleptina disminuyen después de la menopausia, las mujeres tienden a tener mayores niveles que los hombres aún después  de controlar la masa grasa del cuerpo, lo cual sugiere un rol delos esteroides sexuales. La grasa subcutánea produce más leptina que la grasa visceral y esto puede, en parte, contribuir a los mayores niveles de las mujeres. Además delos esteroides sexuales, los niveles deleptina son regulados por la insulina, los glucocorticoides, las catecolaminas y las citoquinas.  Los individuos obesos exhiben altos niveles de leptina en el tejido adiposo y  niveles circulantes elevados. Estos altos niveles no reducen el exceso de adiposidad, lo que indica resistencia a la leptina.  Más aún, en sujetos obesos, la administración de leptina exógena  tiene poco efecto sobre la grasa corporal. Los mecanismos que subyacen a la resistencia a la leptina incluyen la disrupción  de la señal leptina en el hipotálamo y otras regiones del sistema nervioso central, alteraciones en el transporte  de leptina  a través de la barrera hemato-encefálica, inflamación hipotalámica, estrés de retículo endoplasmático y autofagia. 

La leptina ejerce sus efectos  a través de receptores específicos (LepR) de los cuales se han identificado cuatro isoformas en los humanos. La isoforma larga (LepRb), el principal receptor de leptina, es altamente expresada en hipotálamo  y otras regiones cerebrales, regula la homeostasis energética y otras funciones neuroendocrinas. Mientras el LepRb es el principal responsable de la supresión de la  ingesta de alimentos y la estimulación del gasto de energía, las isoformas cortas del lepR son  mediadoras del transporte de leptina a través de la barrera hemato-encefálica.  La evidencia sugiere que el transporte de leptina en el hipotálamo es mediado por los tanicitos  a través de la activación del  LepRb.  La unión de la leptina  al LepRb activa varias rutas de señalización, incluyendo entre otras (a) Janus quinasa 2 (JAK2)/transductor de  señal y activador de la transcripción 3 (STAST 3), (b) sustrato de receptor de insulina (IRS)/fosfatidilinositol 3 quinasa (PI3K), (c) proteína tirosina fosfatasa que contiene SH2 (SHP2)/proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK), (d) proteína quinasa activada por 5´monofosfato de adenosina (AMPK)/acetil-CoAcarboxilasa (ACC). La activación de la ruta JAK2/STAT3 juega un rol crucial en la capacidad de la leptina para regular la homeostasis energética. La cascada de señalización intracelular de la leptina es interrumpida por el supresor de la señal citoquina 3 (SOCS3) que inhibe la ruta JAK2/STAT3 a través de un asa de retroalimentación negativa.  En la inhibición de la señal leptina también está implicada la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B).

La leptina actúa sobre neuronas que expresan LepRb en el cerebro. En el núcleo arcuato del hipotálamo, la leptina interactúa con un complejo circuito neural para controlar la ingesta de alimentos a través de la  activación de neuronas anorexigénicas que sintetizan pro-opiomelanocortina (POMC) y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART) y la  inhibición de neuronas orexigénicas que sintetizan péptido relacionado con agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY).  Durante el ayuno, los niveles circulantes de leptina disminuyen rápidamente. La disminución deleptina estimula la expresión de AgRP y NPY y suprime la expresión  dePOMC y CART, incrementando por tanto la ingesta de alimentos y disminuyendo el gasto energético. El hipotálamo lateral contiene neuronas que expresan hormona concentrante  de melanina (MCH) y orexinas, las cuales son disminuidas por la leptina con la consiguiente disminución de la ingesta de alimentos. Recientemente  ha sido identificada en el hipotálamo lateral una tercera población de neuronas que expresan LepRb e inervan el área tegmental ventral (VTA) relacionando a la leptina con el control hedónico de la ingesta de alimentos mediado por el sistema dopaminérgicomesolímbico. Entonces, la leptina modula el sistema dopaminérgicomesolímbico indirectamente a través del hipotálamo lateral. Sin embargo, las neuronas del VTA  que expresan LepRb responden directamente  a la leptina y suprimen la ingesta de alimentos. La leptina también actúa sobre neuronas del hipotálamo ventromedial (VMH) que expresan el factor de transcripción esteroidogénico 1 (SF-1). Los ratones con alteraciones en el SF-1 delas neuronas del VMH  son susceptibles a obesidad inducida por dieta. En el VMH, el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) también ha sido involucrado  en los efectos de la leptina sobre la ingesta de alimentos y el balance energético.

El LepRb también se encuentran  en  poblaciones de neuronas  que expresan péptido similar a glucagón 1 (GLP1) y colecistoquinina (CCK)   en el núcleo del tracto solitario (NTS) del cerebro anterior. Aparentemente, en el NTS,  la leptina actúa sinérgicamente con GLP1 y CCK para promover la saciedad.  La leptina, además de regular la ingesta de alimentos, incrementa el gasto de energía a través del  sistema nervioso simpático.  En roedores, la leptina  estimula la termogénesis en el tejido adiposo marrón   a través del incremento en la expresión  de la proteína desacopladora 1 (UCP 1). El efecto termogénico de la leptina  es mediado en parte  por la supresión de MCH  y el factor  de transcripción FoxO1. Los ratones que carecen de leptina  y MCH tienen menos masa grasa que los ratones que carecen solo de leptina. Adicionalmente, la leptina tiene un efecto neurotrófico sobre las neuronas hipotalámicas implicadas en la ingesta de alimentos y la homeostasis energética, así como también sobre neuronas corticales e hipocampales. Los ratones con deficiencia de leptina o LepRb  tienen reducción del peso cerebral con disminución del volumen cortical y anormalidades estructurales de las neuronas, lo que sugiere que la leptina  tiene un rol en el crecimiento cerebral y en el desarrollo neuronal. Además de su rol en el desarrollo neuronal temprano, la leptina modula la plasticidad sináptica  en adultos.

Los niveles de leptina en tejido adiposo y plasma caen rápidamente durante el ayuno. Los niveles circulantes de leptina disminuyen en sujetos con sobrepeso después de un balance negativo  debido a ejercicio o restricción calórica, lo que indica que los niveles de leptina reflejan el estatus energético del individuo.  Los bajos niveles de leptina durante el ayuno disparan respuestas metabólicas y hormonales en ratones y en humanos, las cuales incluyen hiperfagia, hipogonadismohipogonadotrópico y disminución delos niveles de hormonas tiroideas y hormona de crecimiento. Los cambios hormonales son similares a los observados en la deficiencia congénita de leptina, esto es, hipogonadismo y desarrollo puberal deficiente. La leptina   previene el retardo puberal  asociado con baja ingesta calórica y ejerce un efecto permisivo sobre el inicio de la pubertad en ratones normales. Los bajos niveles deleptina se relacionan con alteraciones en la pulsatilidad de la leptinae hipogonadismo en casos de amenorrea hipotalámica. El tratamiento con leptina  incrementa la frecuencia de pulsos y los niveles  de LH, los niveles de estradiol y corrige los niveles anormales de cortisol y hormonas tiroideas en pacientes con amenorrea hipotalámica.  Las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH)  carecen de LepR,  lo cual sugiere una acción indirecta de la leptina sobre estas neuronas vía NPY, POMC y kisspeptina. Una pequeña población de neuronas Kiss en el núcleo arcuato expresa LepR, pero la señal leptina en estas neuronas  ocurre después  de la maduración sexual completa y no es crucial para la acción de la leptina durante la pubertad. La leptina altera la regulación de hormonas tiroideas a través de múltiples rutas. Por ejemplo, incrementa los niveles de hormona liberadora de tirotropina (TRH)  a través de la regulación  de la expresión del gen proTRH  y el aumento de la conversión de proTRH en TRH madura.   Los individuos sanos  tiene niveles circadianos y pulsátiles  de leptina y hormona estimulante de tiroides (TSH), mientras que los sujetos con  deficiencia congénita de leptina presentan una secreción altamente desorganizada  de TSH. Después del tratamiento con leptina recombinante, los individuos con deficiencia  de leptina  exhiben niveles aumentados de hormonas tiroideas pero sin cambios en los niveles de TSH. La administración de leptina previene la supresión de los pulsos  de TSH inducida por el ayuno pero no revierte la caída de los niveles de T₃. En las mujeres con amenorrea hipotalámica, la administración de leptina incrementa los niveles de T₃ y T₄ pero no los de TSH. Por otra parte, los ratones con deficiencia de leptina  tienen reducción del crecimiento lineal, supresión del eje GH-IGF1 y niveles marcadamente aumentados de  ACTH y corticosterona.  Sin embargo, los humanos con deficiencia congénita de leptina tienen crecimiento lineal  y función adrenal normales.  Los mecanismos que subyacen a las diferencias entre las especies en la  regulación de la hormona de crecimiento  y del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal por parte de la leptina  no son muy claros.

La deficiencia congénita de leptina conduce aalteraciones  características del síndrome metabólico en individuos obesos, pero con el reemplazo de leptina disminuyen dramáticamente la resistencia a la insulina, la esteatosis, la dislipidemia y los niveles de glucosa.  En sujetos con deficiencia moderada, la leptina no revierte la hiperglicemia  pero disminuye los niveles hepáticos y plasmáticos de triglicéridos. El tratamiento con leptina causa una disminución preferencial  de grasa visceral en ratas, promoviendo la redistribución de la grasa corporal. ¿Cómo regula la leptina el metabolismo de carbohidratos y lípidos? En ratones diabéticos no obesos, la administración periférica de leptina  normaliza la glicemia  suprimiendo los niveles de glucagón y varios metabolitos  hepáticos.  La administración central de leptina también disminuye los niveles de glucosa y glucagón pero a través de mecanismos independientes de la insulina. La evidencia reciente sugiere que la leptina afecta la sensibilidad periférica a la insulina a través de mecanismos en el sistema nervioso central independientes de sus efectos sobre la ingesta de alimentos y el peso corporal.  La leptina suprime la producción hepática de glucosa en parte mediante la disminución  de los niveles de glucagón y el incremento de la captación periférica de glucosa a través de mecanismos que involucran a las neuronas del núcleo arcuato que expresan POMC y AgRP. Más aún, la leptina incrementa la fosforilación de AMPK y mejora la sensibilidad a la insulina en músculo esquelético  a través de la activación  de PI3K en el hipotálamo.  Adicionalmente, la leptina altera la homeostasis de la glucosa a través de la insulina. La leptina inhibe la expresión del gen de insulina y la secreción de insulina estimulada por glucosa, estas acciones adaptan los niveles de glucosa  a la cantidad de grasa corporal.  La insulina,  su vez, estimula la síntesis y secreción de leptina, estableciéndose un eje tejido adiposo- islotes pancreáticos.  La leptina también protege  a las células β del páncreas de la lipotoxicidad en varios modelos animales. La leptina regula el metabolismo de lípidos mediante mecanismos independientes  de la ingesta de alimentos. La administración central de leptina inhibe la lipogenesis de novo y estimula la lipólisis  en tejido adiposo e hígado  vía activación  del sistema nervioso simpático.  La leptina estimula la oxidación de ácidos grasos regulando positivamente al receptor activado por el proliferador de peroxisomas γ (PPARγ) y disminuyendo los depósitos de triglicéridos en tejido adiposo blanco e hígado. La leptina también estimula la oxidación de ácidos grasos  a través de la activación de AMPK en músculo esquelético. La alteración del LepR en órganos periféricos  no tiene un impacto significativo  sobre el metabolismo, lo que sugiere que la leptina  actúa principalmente en el cerebro para influir en el metabolismo de glucosa y lípidos.  Por otra parte, la leptina modula el metabolismo óseo tanto central como periféricamente. En roedores, la leptina regula la formación dehueso cortical vía estimulación adrenérgica o a través del eje GH/IGF1. La leptina también influye  en el metabolismo del hueso cortical a través de neuropéptidos en el hipotálamo como el NPY, un inhibidor de la formación de hueso cortical. Periféricamente, la leptina actúa sobre las células del estroma de la  medula ósea  para aumentar la diferenciación, proliferación y mineralización  de osteoblastos. El efecto de la leptina sobre la biología del hueso  es evidente  es los estados de deficiencia deleptina. Por ejemplo,  el tratamiento con leptina  incrementa los niveles de marcadores  de formación de hueso y la densidad mineral  en pacientes con amenorrea hipotalámica. Estos efectos de la leptina pueden involucrar la acción directa sobre el hueso así como incrementos en los niveles de IGF1 y estradiol y reducción de los niveles de cortisol. Asimismo, la leptina ejerce efectos anti-osteogénicos a través de la activación del sistema nervioso simpático. La activación simpática  inhibe la formación de hueso e incrementa la resorción ósea mediada por receptores adrenérgicos β2 en los osteoblastos.

El músculo esquelético de humanos expresa bajos niveles de LepRb. La leptina incrementa la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos  en el músculo esquelético. La administración periférica   y la infusión central  de leptina incrementan la proteína ligadora  de IGF-2 (IGFBP-2) en los miotúbulos de músculo esquelético y mejoran la homeostasis de la glucosa.  Los receptores   y la señal  de la leptina en músculo esquelético, especialmente en las piernas, están disminuidos en sujetos obesos, lo que sugiere un potencial mecanismo de resistencia a la leptina en la obesidad.  El ejercicio intenso intermitente activa la AMPK, la cual también es  activada por la leptina en músculo esquelético de humanos. Más aún, el ejercicio en condiciones de ayuno aumenta la señal leptina en el músculo esquelético. En roedores obesos, el ejercicio prolongado suprime la actividad de la PTP1B en el hipotálamo y mejora la señal leptina. El envejecimiento está asociado con desregulación de la señal leptina en el músculo esquelético.

Varios estudios han demostrado el rol de la leptina en la modulación de la inmunidad innata y adaptativa. La leptina estimula la quimiotaxis  de los neutrófilos y promueve la fagocitosis y la producción de citoquinas pro-inflamatorias. Un estudio reciente ha demostrado  que la leptina actúa como una señal negativa para la proliferación de células T reguladoras al tiempo que estimula las células T ayudadoras.  La leptina, por lo tanto, puede contribuir a la protección contra las infecciones y al desarrollo de la autoinmunidad. En comparación con sujetos sanos, los individuos con deficiencia congénita deleptina tienen una mayor incidencia  de infecciones, probablemente debido a reducción de células T  CD4⁺ circulantes  y a alteraciones en la proliferación de  células T y la liberación de citoquinas,  lo cual es normalizado con la administración de leptina.

En conclusión, la leptina es una hormona secretada por los adipocitos que regula la ingesta de alimentos, la homeostasis energética, el metabolismo, varias funciones neuroendocrinas  y la función inmune a través de sus efectos sobre el sistema nervioso central y tejidos periféricos.  Sin embargo, la leptina actúa principalmente sobre blancos neuronales  en el cerebro. El remplazo de leptina es una terapia efectiva para restaurar las anormalidades metabólicas y neuroendocrinas en los casos de  deficiencia congénita de leptina. Por el contrario, los individuos obesos son resistentes  a la leptina.

Fuente: Park HK y Ahima RS (2015). Physiology of leptin: energy homeostasis, neuroendocrine function and metabolism. Metabolism Clinical and Experimental 64: 24-34. 

El rol de la  leptina en la regulación del metabolismo óseo

La leptina es una proteína de 167 aminoácidos secretada de manera pulsátil por los adipocitos. Los niveles circulantes de leptina reflejan principalmente  la energía almacenada en el tejido adiposo, pero los niveles de insulina y la ingesta de alcohol también están asociados con niveles circulantes aumentados de leptina.  Asimismo, las alteraciones del ciclo sueño/vigilia incrementan los niveles circulantes de leptina.  La secreción de leptina, además de determinantes genéticos, responde también  a cambios calóricos agudos, disminuyendo con la deprivación aguda  de energía.  El sueño, la ingesta de alimentos, citoquinas y hormonas circulantes  regulan los niveles de leptina en individuos sanos. Las acciones primarias de la leptina ocurren en el núcleo arcuato del hipotálamo, donde inhibe las acciones del neuropéptido Y (NPY) y el péptido relacionado con el agouti (AgRP) al tiempo que aumenta las acciones de la proopiomelanocortina (POMC) y el transcripto relacionado con cocaína y anfetamina (CART) para disminuir la ingesta de alimentos. Adicionalmente, la leptina  afecta rutas hipotalámicas que regulan la reproducción y el desarrollo y también  actúa sobre varios órganos periféricos metabólicamente importantes. Estas acciones de la leptina  son mediadas principalmente a través del receptor de LepRb. Una vez que  la leptina se une con el  LepRb, el receptor se dimeriza e inicia una cascada de señalización   a través de la activación de proteínas como JAK2/STAT3, SHP2/MAPK,  FoxO1/PI3K,  Akt/mTor/AMPK, SOCS3, SHP2, PTP1B, las cuales intervienen en  funciones fisiológicas como la homeostasis energética, acciones neuroendocrinas y la resistencia a la insulina.

La leptina, además de la homeostasis energética, regula varios ejes neuroendocrinos. Por ejemplo, la leptina juega un rol importante en el mantenimiento del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas.  Los niveles de leptina aumentan aproximadamente 50% antes del inicio de la pubertad. En este contexto, el retardo en el inicio de la pubertad a menudo está asociado con deficiencia de leptina. Asimismo, la deficiencia de leptina, congénita o adquirida, puede estar asociada con amenorrea hipotalámica  e infertilidad.  Más aún, el reemplazo de leptina en individuos deficientes restaura la pubertad y la fertilidad.  Por otra parte, existe una relación inversa entre los niveles de leptina y los niveles de cortisol y hormona adrenocorticotropa (ACTH) y en individuos deficientes de hormona de crecimiento se ha descrito una correlación negativa entre leptina e IGF1.  Varios estudios en animales han establecido una relación entre la leptina y sus efectos sobre el sistema nervioso simpático, pero los estudios similares en humanos no han encontrado una respuesta similar, al menos en el corto plazo.

El receptor de leptina es expresado en osteoblastos y condrocitos, lo que sugiere que los efectos de la  leptina sobre el metabolismo y crecimiento óseo pueden ser directos. Algunos estudios reportan que la leptina puede impactar el crecimiento óseo  a través de la activación  del factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF232). La leptina también regula a la osteocalcina, la cual a su vez regula el metabolismo óseo, la sensibilidad a la insulina y el gasto energético. Localmente, los adipocitos de la médula ósea secretan leptina  que puede actuar de manera autocrina/paracrina. En ratones que carecen de receptor funcional de leptina, el reemplazo de tejido óseo incrementa la masa ósea sin afectar la homeostasis energética, lo que sugiere  que algunos efectos de la leptina sobre el metabolismo óseo pueden ser periféricos más que centrales. Sin embargo, la administración central de leptina en estos animales restaura la masa ósea, lo cual indica que la leptina también puede impactar indirectamente la masa ósea. El hipotálamo ventromedial (VMH)  puede mediar este efecto activando la señal noradrenérgica en los osteoblastos en respuesta a la leptina. Experimentalmente se ha demostrado que las lesiones del VMH previenen la restauración de la masa ósea cuando se administra leptina a ratones deficientes, lo que sugiere que el VMH es clave en el efecto de la leptina sobre  la masa ósea.

La leptina también puede actuar indirectamente a través del tallo cerebral y la señal serotonina en modelos animales, pero estos efectos  aún no han sido demostrados en humanos. En modelos animales, la leptina y la serotonina  tienen efectos opuestos sobre la masa ósea. La serotonina se une a sus receptores 2c en el VMH y a receptores 1b en los osteoblastos para inhibir el crecimiento óseo. La leptina disminuye la síntesis de serotonina  e inhibe a sus  receptores y por lo tanto induce el crecimiento óseo.  En los estudios en humanos, es difícil separar los efectos de la leptina sobre la masa ósea de los de otros efectores hipotalámicos como estrógenos, IGF1 y hormona paratiroidea. El tratamiento con leptina incrementa todas estas hormonas por lo que no está suficientemente claro si sus efectos sobre la masa ósea son directos o indirectos.  Los estrógenos, activados a través del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas por la leptina, inducen el crecimiento de los osteoblastos.  El efecto de la terapia de reemplazo hormonal  en mujeres postmenopaúsicas con  osteoporosis  sobre el incremento en la densidad ósea  y la reducción de fracturas está plenamente demostrado, pero muy pocos estudios han encontrado alguna relación entre los niveles de estrógenos  y el mejoramiento en la densidad ósea.  Aunque el potencial rol de los estrógenos en modular esta conexión  no puede ser descartado, la combinación  de baja densidad  o masa ósea con niveles bajos de estrógenos puede ser mas un impacto de la leptina sobre los niveles de estrógenos  y la masa ósea  que de los estrógenos sobre la masa ósea. 

El cortisol es otra potencial ruta indirecta para la acción de la leptina sobre el hueso. El cortisol, inhibido por la leptina a través del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal, actúa inhibiendo el crecimiento de osteoblastos y la secreción de hormona de crecimiento. Los niveles elevados de cortisol  se correlacionan  con disminución de  masa ósea y marcadores de crecimiento óseo como la osteocalcina. El efecto del cortisol sobre el hueso puede ser mediado a través de rutas como la señal del factor de crecimiento de hepatocitos. En casos de alta adiposidad, la cual incrementa los niveles de leptina y cortisol, la resistencia central a la acción de la leptina  puede ser el mediador de los efectos negativos  de la obesidad sobre el metabolismo óseo. Por lo tanto, la acción inhibitoria de la leptina sobre el cortisol  puede ayudar a mejorar el crecimiento óseo.

Las hormonas tiroideas y  paratiroidea (PTH) también pueden mediar la relación entre leptina y metabolismo óseo. La leptina activa las hormonas tiroideas a través del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides, regulando los niveles de hormona estimulante de tiroides (TSH). La PTH activa los osteoblastos y el crecimiento óseo cuando es administrada intermitentemente. Por el contrario, en casos de hiperparatiroidismo, la PTH ejerce una acción catabólica en el hueso.

La hormona de crecimiento y el IGF1  son otros potenciales mediadores  activados por la leptina a través del eje hipotálamo-hipófisis- hormona de crecimiento. La hormona de crecimiento causa  la secreción  de IGF1 en hígado y hueso. Es importante señalar que la hormona de crecimiento no es el único activador de IGF1, la PTH, los estrógenos y el cortisol también afectan los niveles de IGF1 en el hueso.

La leptina ha sido involucrada en la disminución  de masa ósea tanto en los casos de obesidad  con hiperleptinemia pero con resistencia a la leptina, como en los casos de delgadez extrema con hipoleptinemia.  Los estudios en roedores reportan una acción diferencial de la deficiencia de leptina sobre la densidad ósea y la mineralización en el esqueleto axial  y el esqueleto apendicular. En el esqueleto periférico, principalmente en el fémur, los ratones con deficiencia de leptina  tienen menor longitud, mineralización disminuida y baja densidad mineral. El grosor del hueso cortical y el volumen del hueso trabecular en el fémur también son más bajos que en los controles. Por otra parte, en el esqueleto axial (vertebras lumbares) de los ratones con deficiencia de leptina aumentan el volumen del hueso trabecular, el grosor del hueso cortical, la mineralización y la densidad. El número de adipocitos aumenta en la médula ósea femoral y disminuye en la médula ósea vertebral. La masa muscular también contribuye a estas diferencias, en los ratones obesos la baja masa muscular (sarcopenia) está asociada con baja densidad mineral. La inyección intracerebroventricular (icv)  de leptina en ratones con deficiencia de la hormona promueve la expresión  de factores pro-osteogénicos, aumentando la formación de hueso. Asimismo, se ha demostrado que el efecto periférico de la leptina sobre el hueso es anabólico, la administración subcutánea de leptina incrementa la masa muscular, la densidad mineral, el contenido mineral, la tasa de aposición  mineral y el número de adipocitos en la médula ósea de  huesos axiales  y apendiculares. Entonces, la administración de leptina, icv o subcutánea,  incrementa el número y la actividad de los osteoblastos.

Los individuos con anorexia nerviosa tienen niveles bajos de leptina que se correlacionan con baja densidad mineral, pobre calidad ósea y mayor riesgo de fracturas.  Adicionalmente, en mujeres delgadas, la baja densidad mineral está asociada con baja masa ósea y pobre mineralización ósea.  En los pacientes obesos, la mayor masa ósea  es considerada un efecto protector de la obesidad  sobre mineralización ósea, lo cual puede ser parcialmente cierto, pues los pacientes obesos con sarcopenia tienen baja densidad ósea  y mayor fragilidad. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que la obesidad no confiere beneficios sobre la masa ósea.  Varios estudios han reportado que el incremento de adiposidad provoca disminución de la masa ósea tanto en individuos obesos como delgados, un efecto que es más pronunciado en obesidad.  Ciertas regiones del hueso pueden ser más sensibles  a este efecto. Por ejemplo, el hueso cortical puede ser más sensible a la adiposidad que el hueso trabecular.  Por otra parte, la leptina, en altas concentraciones, actuando como adipoquina proinflamatoria, puede activar rutas inflamatorias en los osteoblastos que pueden causar daño en hueso y cartílago.

Diversos estudios han investigado los efectos de la leptina sobre la masa corporal, el contenido de grasa, la composición del hueso y la masa ósea. Gran parte de la información disponible proviene de estudios en mujeres con amenorrea hipotalámica, un estado de infertilidad que puede ser causado por deficiencia de energía – a través de ejercicio excesivo y/o inadecuada ingesta de alimentos. Estas pacientes tienen niveles de leptina marcadamente bajos con disminución de estrógenos y  de otras hormonas como la hormona de crecimiento y las hormonas tiroideas. El tratamiento con leptina resulta en aumento de los niveles de hormona luteinizante, estrógenos, IGF1, IGF-BP3 y tiroxina, las cuales tienen impactos positivos sobre la salud ósea. También aumentan los niveles de fosfatasa alcalina y osteocalcina (marcadores  de formación de hueso). Es difícil precisar cuál hormona es responsable de los efectos finales y por lo tanto no se puede determinar  si se trata de un efecto directo o indirecto de la leptina.  No obstante, estos hallazgos demuestran que la leptina, directa o indirectamente, restaura el funcionamiento normal   entre hipotálamo y metabolismo óseo.

En conclusión, inicialmente la leptina  fue conocida por su rol  en la homeostasis energética y la regulación del gasto de energía. Actualmente, es conocido que la leptina juega un rol crucial en la regulación  de ejes neuroendocrinos y en el metabolismo óseo. Diversos estudios han demostrado correlaciones positivas  de la leptina con la densidad mineral ósea. El tratamiento con leptina en individuos deficientes no solo disminuye el apetito y el peso corporal sino que también tiene un efecto significativo  sobre los ejes neuroendocrinos para llevar a la normalización los niveles de varias hormonas. El reemplazo de leptina mejora significativamente la densidad mineral ósea en pacientes con enfermedad metabólica ósea, incluyendo la osteoporosis, particularmente en individuos con deficiencia de leptina.  La leptina proporciona una potencial terapia anabólica para los individuos con deficiencia de la hormona debido a su efecto sobre los marcadores de formación de hueso, los niveles de fosfatasa alcalina y  osteocalcina aumentan significativamente  después del tratamiento con leptina en mujeres con amenorrea hipotalámica.

Fuente: Upadhyay J et al (2015). The role of leptin in regulating bone metabolism. Metabolism Clinical and Experimental 64: 105-113.

Cambios en el metabolismo óseo materno durante el embarazo

La formación  del esqueleto fetal requiere  una sustancial transferencia  de calcio de la madre al feto. Este proceso es particularmente intenso durante el tercer trimestre del embarazo  cuando los huesos fetales experimentan mayor crecimiento y calcificación. Los mecanismos reguladores son pobremente entendidos, pero es notorio que el drenaje de calcio  tiene su repercusión en el esqueleto materno a menos que los mecanismos compensatorios entren en juego.  Sin  un adecuado balance, el embarazo puede ser un período de vulnerabilidad para los huesos maternos. Si el proceso de descalcificación es particularmente intenso, o si hay un fondo osteopénico, puede ocurrir osteoporosis o  fracturas óseas en la madre. En efecto, en la literatura se han descrito casos aislados de osteoporosis o fracturas por fragilidad ósea en el embarazo.  Sin embargo,  el proceso tiene que ser transitorio porque el embarazo no es considerado como un factor de riesgo para la osteoporosis post-menopaúsica en la mujer.

El principal objetivo  de los ajustes en el metabolismo del calcio en la madre durante el embarazo  es permitir la adecuada transferencia transplacentaria  de aproximadamente 30 g de calcio requeridos para la mineralización  del esqueleto fetal.  80%  de esa cantidad  es transferida durante el tercer trimestre de la gestación, cuando el transporte placentario de calcio  es en promedio de 110-120 mg/kg/día. El feto entra en un persistente estado  de hipercalcemia, donde la bomba placentaria de calcio mantiene un gradiente unidireccional  de calcio de la madre hacia el feto.  Esto significa que insuficiencias en la maquinaria de ajustes metabólicos resultan en la descalcificación del esqueleto materno. La adaptación fisiológica materna en el metabolismo del calcio implica diferentes mecanismos de regulación. Interesantemente, el feto colabora en la mayoría de ellos, con la importante contribución  de la placenta. Los cambios en el organismo materno incluyen un incremento en la absorción intestinal  de calcio, donde el rol de la vitamina D aún no está muy claro. El aporte de calcio  es favorecido por el péptido relacionado con la hormona paratiroidea (PTHrP) materno y por cambios locales en los huesos maternos en  los cuales pueden participar los osteocitos y el sistema RANKL/OPG (receptor activador of nuclear factor kappa B ligand/osteoprotegerin). El drenaje de calcio es parcialmente contrabalanceado por un incremento de los procesos anabólicos donde puede estar involucrado el factor similar a insulina 1 (IGF-1), estimulado por la  variedad placentaria de la hormona de crecimiento (PGH).  Otros potenciales agentes son la prolactina (PRL) y los estrógenos. A pesar de la reactiva  formación de hueso, el balance óseo  es negativo para la madre. El gradiente de calcio es sostenido por la bomba placentaria, donde la PTH y el  PTHrP fetales son determinantes.

La concentración de 1,25 (OH)₂ vitamina D₃ (calcitriol), el metabolito activo de la vitamina D, aumenta en la madre durante el embarazo. El incremento se detecta desde el primer trimestre y se mantiene hasta el final del embarazo cuando alcanza niveles que son varias veces mayores que los de antes del embarazo. El riñón materno, la decidua, el riñón fetal y posiblemente la placenta, proporcionan la necesaria actividad  1α-hidroxilasa. La contribución de otras fuentes extra-renales es de poca importancia. Los cambios en la vitamina D son concomitantes con el mejoramiento en la eficiencia  de la absorción intestinal de calcio, la cual duplica su capacidad.  Esta adaptación intestinal es importante porque ayuda  a la madre  a responder mejor a la demanda fetal de calcio. La proteína ligadora de vitamina D (DBP), además de su rol como la principal proteína ligadora  de 25(OH) vitamina D y calcitriol, puede actuar como ligadora de ácidos grasos y moduladora de las respuestas inmune e inflamatoria. Más aún, la DBP, además  del plasma se encuentra en otros líquidos corporales. La detección en el líquido cervicovaginal, por ejemplo, es utilizada como indicador de la muerte celular y la remodelación tisular que acompañan al trabajo de parto.

Actualmente se acepta que la característica hipocalcemia de la mujer embarazada  deriva  de una hipoalbuminemia fisiológica  que coexiste con niveles inalterados de calcio libre, el regulador real de los niveles de PTH.  Los niveles de fosfato tampoco cambian. Los niveles circulantes de PTH disminuyen ligeramente durante el embarazo y se normalizan al final del mismo. Por otro lado, el PrPTH  aumenta durante el embarazo, las fuentes para este aumento son maternas y fetales: mama, decidua, placenta, amnios, cordón umbilical y glándulas paratiroides fetales. Los estudios en ovinos han demostrado que es la región media del PrPTH,  y no la región amino terminal, la que es funcionalmente activa durante el embarazo.  Los cambios en la PTH y el PrPTH fetales juegan un rol indirecto en la regulación del esqueleto materno. Ambas hormonas participan en el mantenimiento de la bomba placentaria de calcio, la cual actúa como un mecanismo activo  en el drenaje materno de calcio. El rol del receptor sensor de calcio (CaSR) fetal en el balance entre PTH y PrPTH ha sido demostrado en modelos de roedores.

El embarazo también involucra cambios en los niveles circulantes de IGF1 de la madre. Las oscilaciones son pequeñas durante los primeros dos trimestres pero se incrementan durante el tercer trimestre y disminuyen en el postparto.  En estos cambios tiene una activa participación la variedad placentaria de  la hormona de crecimiento (PGH).  Esta hormona, producto de la expresión del gen GHV (GH2), es distinta a la GH hipofisiaria  que es el producto del gen GHN (GH1). La PGH es secretada  en el sincitiotrofoblasto  a partir de la sexta semana de embarazo y gradualmente reemplaza a la GH hipofisiaria. La PGH  se encuentra sólo en la sangre materna e influye en la disponibilidad de nutrientes de la placenta. Los estudios clínicos han encontrado una significativa asociación entre PGH y crecimiento fetal durante el embarazo normal. Esta modulación puede ser directa, por mecanismos autocrinos o paracrinos, o indirecta, por regulación del IGF1. 

El rol del sistema RANKL/OPG en el embarazo ha recibido mucha atención en los últimos años.  Las proteínas RANKL y su receptor señuelo OPG pertenecen a la superfamilia  del factor de necrosis tumoral y son producidas en el hueso por los osteoblastos, aunque también son producidas en pequeñas cantidades por otras células del organismo. Además  de sus acciones en diversos órganos y sistemas, estas proteínas ejercen un poderoso  efecto regulador sobre el metabolismo óseo. El RANKL se une a  receptores RANK y dispara una serie de eventos  que resultan en activación, migración y diferenciación de los osteoclastos.  La unión de la OPG al RANKL previene su interacción con el RANK y por lo tanto limita la osteoclastogénesis. Diversos estudios han investigado los cambios en RANKL y OPG durante el embarazo. Los niveles de OPG son estables durante el embarazo y sólo  al final del mismo ocurre  un incremento que  duplica sus concentraciones concomitantemente  con un incremento paradójico en la resorción ósea. La rápida caída postparto de los niveles de OPG sugiere un origen placentario, el cual ha sido corroborado por el hallazgo de altas concentraciones  de OPG en las membranas placentarias. Los niveles circulantes  de RANKL han sido investigados en  varios estudios que reportan cambios paralelos a los que se observan con la OPG. Estos datos, sin embargo, requieren una interpretación cautelosa debido a los problemas metodológicos con las pruebas actuales de medición de RANKL.

Los osteoblastos y los osteocitos son reguladores activos de la homeostasis ósea. Los osteocitos son células multifuncionales con roles reguladores cruciales  en varios mecanismos que afectan la homeostasis ósea. Por ejemplo, los osteocitos pueden remover y reemplazar su matriz perilacunar (“remodelación perilacunar”),  un proceso que puede ser regulado por cambios hormonales. La lactancia está asociada con un incremento en el área lacunar de los osteocitos.  La esclerostina es una proteína derivada de los osteocitos con una significativa capacidad  para inhibir la ruta de señalización Wnt que promueve la formación de hueso. Los niveles circulantes de esclerostina en la madre son más bajos que en el cordón umbilical al final del embarazo. Es posible que la esclerostina pueda ser reactiva  en el contexto de un medio altamente anabólico en el hueso, como se ha demostrado  que ocurre en el feto durante el tercer trimestre del embarazo. El factor de crecimiento fibroblástico 23 (FGF23), expresado principalmente en osteoblastos y osteocitos, es otro poderoso modulador del metabolismo óseo  a través de la regulación  de fosfato y calcitriol. Los niveles de FGF23 son similares en los compartimientos materno y fetal y los de αkloto, el co-receptor del FGF23, son mayores en plasma de cordón umbilical. Sin embargo, ni FGF23 y αkloto están asociados con el contenido mineral óseo fetal.

El embarazo también involucra cambios en otros agentes producidos por la placenta  que tienen  efectos sobre el metabolismo óseo como los estrógenos y la prolactina (PRL). Los estrógenos son conocidos reguladores negativos de la resorción ósea y por lo tanto actúan atenuando la acelerada pérdida de hueso. El caso de la PRL es más complicado, los datos experimentales indican que hay receptores de PRL en los osteoblastos humanos y que su activación resulta en la disminución de la proliferación y mineralización de estas células. Más aún, los estudios  en ratas han demostrado que la PRL incrementa la relación RANKL/OPG en los osteoblastos.

El deterioro transitorio del esqueleto materno durante el embarazo incrementa la fragilidad ósea. La osteoporosis puede ocurrir si existen condiciones como osteopenia u otra circunstancia predisponente. La prevalencia es desconocida porque los principales métodos diagnósticos  involucran radiación, la cual usualmente es evitada en mujeres embarazadas. El principal síntoma clínico es un severo y persistente dolor de espalda que usualmente ocurre al final de embarazo o al inicio del puerperio. Consistente con la condición transitoria del proceso, la densidad ósea tiende a recuperarse en la mayoría de -pero no en todos-  los casos, una observación que puede explicar la baja tasa de recurrencia en los embarazos siguientes.

El deterioro de la densidad ósea se acelera durante la lactancia, cuando el hueso materno es la principal fuente del calcio proporcionado con la leche materna. Sin embargo, la pérdida de densidad mineral  ósea durante la lactancia que puede  ser de 5-10% en 2-6 meses, se restaura a lo largo  de 6-12 meses  después del destete  a través de mecanismos  no muy claros. Esta rápida recuperación no está asociada ni con el número de embarazos ni con la duración de la lactancia. 

En conclusión, los cambios en la densidad ósea y los marcadores óseos sugieren que el embarazo está asociado con el deterioro de la masa ósea en la madre. Los estudios clínicos demuestran que el embarazo puede involucrar pérdida ósea, pero el proceso no incrementa la susceptibilidad a la osteoporosis en el largo plazo. El metabolismo del calcio es  fisiológicamente adaptado a las necesidades impuestas por el desarrollo del esqueleto fetal. El feto contribuye al proceso a través de los reguladores producidos por la placenta. Hay un incremento en los niveles circulantes de vitamina D, pero su impacto funcional no está muy claro. Las hormonas PTH y PrPTH fetales juegan un rol indirecto  creando una hipercalcemia en el feto.  La GH placentaria incrementa al final del embarazo y puede ejercer algunos efectos anabólicos directamente  o a través de la regulación de la producción de IGF1.  Otros reguladores del metabolismo óseo como los estrógenos y la PRL también aumentan durante el embarazo. El incremento en la relación RANKL/OPG actúa como un factor pro-resorción adicional. El aumento de la resorción ósea puede conducir a la osteoporosis o a fracturas si existen condiciones  como osteopenia u otra circunstancia predisponente. Sin embargo, la condición es transitoria como se demuestra en estudios  epidemiológicos. Una vez que la condición es detectada, el tratamiento sintomático y ortopédico puede ser de mucha ayuda pero hay tomar precauciones  con el uso de drogas anti-osteoporosis que, en el caso de los bisfosfonatos,  debe ser restringido durante el embarazo.

Fuente: Sanz-Salvador L et al (2015).  Bone metabolic changes during pregnancy: a period of vulnerability to osteoporosis and fracture. 

Regulación de la función sináptica por hormonas metabólicas

La leptina, una proteína codificada por el gen obeso (ob), es producida y secretada primariamente por el tejido adiposo blanco y circula en cantidades proporcionales al contenido de grasa en el cuerpo.  La leptina utiliza un transportador saturable para cruzar la barrera hemato-encefálica y entrar al cerebro.  Uno de sus blancos principales  es el hipotálamo, especialmente el núcleo arcuato en el cual juega un rol importante  en la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal. Sin embargo, las acciones neuronales de la leptina no se restringen a controlar la conducta alimenticia pues sus receptores  están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central. El gen diabetes  (db) codifica al receptor de leptina (ObR), el cual pertenece a la familia de receptores citoquina I. Hasta el presente se han identificado seis variantes del ObR (ObRa-ObRf). Las isoformas cortas (ObRa, ObRc, ObRd, ObRf) están involucradas  en la internalización  y degradación de la leptina. La isoforma ObRe carece de dominio transmembrana y regula los niveles circulantes de leptina. La isoforma larga ObRb tiene el dominio C-terminal intracelular más  largo (302 residuos) y es la forma predominante en la señalización de la leptina.  La rutas de señalización activadas en las neuronas por los ObR están asociada con la activación de las Janus tirosina kinasas (JaK), particularmente la JaK-2, la MAPK y  el transductor de señal y activador de transcripción 3 (STAT 3).

La insulina, una proteína de 6 kDa producida y secretada por las células β del páncreas, controla los niveles de glucosa sanguínea a través de la regulación de la captación de la glucosa circulante. La insulina entra rápidamente en el cerebro  por un mecanismo  de transporte saturable y sus receptores son altamente expresados por las neuronas. Numerosos estudios indican que la insulina tiene impacto sobre varios procesos centrales como la conducta alimenticia y la supervivencia neuronal. Adicionalmente, la insulina tiene marcada influencia sobre procesos cognitivos y la alteración de su señal  está asociada con patologías como la enfermedad de Alzheimer. El receptor de insulina (IR) es una proteína transmembrana que pertenece  a la familia de receptores tirosina kinasa. El IR es codificado por un gen simple (INSR)  que por "splicing” alterno   genera las subunidades α o β. Cuando la insulina se une a la cadena α induce cambios estructurales  en el IR que producen la autofosforilación  de los residuos tirosina en el dominio intracelular de la cadena β. Esto a su vez produce  el reclutamiento intracelular de las proteínas sustratos del receptor de insulina (IRS) y  la posterior activación  de la cascada de señalización  PI3-kinasa o el reclutamiento de shc, una proteína adaptadora, lo cual conduce a la estimulación  de ERK ½.

El descubrimiento de altos niveles de ObR en la placenta de humanos fue la primera indicación  del involucramiento de la leptina en el desarrollo durante el embarazo. Esto fue apoyado por la identificación de ObR en tejidos fetales y cordón umbilical. Los estudios en cerebro de roedores implican a la leptina  en el desarrollo neuronal, la expresión y localización  de ObR se alteran marcadamente en los diferentes estadios del desarrollo. Más aún, hay un incremento significativo en los niveles circulantes de leptina  durante el período postnatal. Adicionalmente, los ratones deficientes de leptina exhiben varias anormalidades, incluyendo reducción  del peso del cerebro y niveles alterados de proteínas gliales y neuronales.  Estudios recientes han demostrado  que la leptina promueve el desarrollo de rutas claves en el núcleo arcuato involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos y el peso corporal.

En embriones de ratón, la expresión de insulina en el sistema nervioso central ha sido detectada  a partir del día E9, lo cual se  correlaciona con los elevados niveles  de insulina en los tejidos periféricos. Los niveles de IR son altos en los estadios tempranos del desarrollo pero disminuyen con la edad.  Los IR se concentran a nivel postsináptico, lo cual sugiere que juegan un rol importante en la regulación de la función sináptica durante los estadios iniciales del desarrollo neuronal. La señal IR promueve la estabilización  de la transmisión sináptica excitatoria por asociación con proteínas sinápticas. Por ejemplo, la sobre expresión de IRSp53, una proteína sustrato del IR, aumenta la densidad de espinas  en las neuronas del hipocampo. La insulina también regula el desarrollo del hipotálamo a través de su influencia en la densidad  de poblaciones neuronales hipotalámicas específicas.

El aprendizaje y la memoria son funciones claves del hipocampo. Las formas de plasticidad sináptica excitatoria conocidas como potenciación de larga duración (LTP) y depresión de larga duración (LTD) son importantes correlatos celulares del aprendizaje espacial, la memoria y habituación. Varios estudios han demostrado niveles elevados de ObR en el hipocampo y su co-localización con el marcador sináptico sinapsina 1, lo que indica  su distribución en las sinapsis. Otros estudios reportan que la leptina regula la transmisión sináptica excitatoria en las sinapsis hipocampales. Adicionalmente, la leptina modifica varias formas de plasticidad sináptica en el hipocampo, la administración  de leptina directamente en el hipocampo aumenta la LTP. Por otra parte, la leptina facilita las respuestas evocadas por los receptores de glutamato, N-metil-D-aspartato (NMDA) en las neuronas del hipocampo, un efecto que subyace a  la capacidad de esta hormona  de modular la plasticidad sináptica del hipocampo. La activación  sináptica de los receptores NMDA es crucial para incrementar la LTP inducida por  leptina en la sinapsis CA1 del hipocampo. La activación de los receptores NMDA acelera el movimiento hacia la sinapsis   de los receptores de glutamato, 2-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol ácido propiónico (AMPA)  durante la LTP.

La insulina, como la leptina,  puede influir marcadamente  en la plasticidad sináptica del hipocampo. Por ejemplo, la exposición de cortes de hipocampo a insulina  resulta en LTD persistente de la transmisión sináptica excitatoria, una novedosa forma de LTD que requiere  de la activación de receptores NMDA y que es expresada post-sinápticamente. La insulina también regula el tráfico de receptores AMPA y NMDA hacia la superficie celular. Adicionalmente, la insulina aumenta la expresión post-sináptica de la proteína-95 (PSD-95) involucrada en la regulación del ensamble de receptores NMDA.

Varios estudios han reportado cambios significativos en las dendritas y espinas de las neuronas del hipocampo después de la plasticidad sináptica dependiente de actividad. Rápidas alteraciones en la morfología de las neuronas han sido observadas en respuesta  a varias hormonas. Por ejemplo, la morfogénesis dendrítica manejada por leptina  está asociada con una atenuación de los niveles de actina polimerizada en las dendritas proximales,  lo que sugiere que la leptina promueve la redistribución de filamentos de actina en los filopodios dendríticos. La activación de receptores NMDA es requerida para los cambios estructurales dependientes de leptina.  Esta bien documentado  que el incremento de la motilidad y la extensión de los filopodios dendríticos ocurre durante la sinaptogénesis y que los filopodios dendríticos están activamente involucrados  en el desarrollo de nuevos contactos sinápticos.  Entonces, es posible que las alteraciones estructurales manejadas por la leptina resulten en última instancia en un incremento de la densidad sináptica del hipocampo.  La leptina también promueve cambios estructurales en otras regiones  del cerebro como hipotálamo, corteza cerebral y cerebelo. Por otra parte, numerosos estudios indican que la insulina  tiene propiedades neurotróficas,  diversos cambios en la supervivencia y morfología de las neuronas son evidentes en respuesta a la insulina.  Adicionalmente, la insulina endógena –pero no la exógena- promueve el alargamiento axonal de neuronas de ratas a través de procesos dependientes de MAPK. Aunque  diversos estudios apoyan el rol neurotrófico de la insulina en el desarrollo del sistema nervioso central, hay poca evidencia de estas acciones en el cerebro adulto.

Es un hecho bien documentado que la funcionalidad de los sistemas hormonales metabólicos disminuye con la edad. Deficiencias en los procesos metabólicos están asociadas con un envejecimiento más rápido y con un mayor riesgo  de desarrollo de enfermedades neurodegenerativas.  Varios estudios indican que en el proceso de envejecimiento ocurren alteraciones en las rutas de señalización de los ObR. La captación de leptina en el hipotálamo también disminuye  con la edad, un efecto relacionado con la disminución  de expresión de ObR.  Por otra parte, la edad es un conocido factor de riesgo para el desarrollo de enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (EA).  La dieta y el estilo de vida también son factores  contribuyentes, con la obesidad en la vida media asociada con un alto grado de  riesgo  de desarrollo de EA. La resistencia a la leptina es una de las principales causas de obesidad en la vida media, por lo que se considera que la resistencia a -o la alteración  de la función de-  la leptina juega un rol significativo en la EA.  Los estudios clínicos han encontrado que los pacientes con EA tienen niveles circulantes de leptina marcadamente reducidos. La acumulación  de amiloide β_1-42 (Aβ) y la posterior formación de placa es una característica patológica clave de la EA. La evidencia reciente indica que la leptina no sólo previene la capacidad del Aβ de bloquear la LTP en el hipocampo, sino que también revierte la facilitación de LTD inducida por Aβ. Hay también evidencia  que la leptina previene los efectos aberrantes  del  Aβ sobre la viabilidad neuronal. Adicionalmente, la leptina puede reducir la generación  y deposición  de Aβ a través de la inhibición directa  de la actividad β-secretasa.

La relación entre insulina y el desarrollo de trastornos neurodegenerativos como la EA también está bastante documentada.  Los estudios clínicos han identificado a la diabetes tipo 2 como un importante factor de riesgo para la EA. Dado que una característica clave de la diabetes tipo 2 es la resistencia a la insulina, se propone que la alteración de la señalización de la insulina  juega un rol en el desarrollo de procesos neurodegenerativos.  EA y resistencia a la insulina comparten muchas características  incluyendo la atenuación de la señal insulina, la función mitocondrial defectuosa, el incremento de estrés oxidativo y la disfunción metabólica.  Más aún, los estudios postmorten  de tejidos humanos han identificado resistencia a la insulina  y disminución de los niveles de IR en el cerebro de personas fallecidas por EA. La resistencia a la insulina también ha sido relacionada directamente con la disminución cognitiva en los estadios tempranos de la EA.   Las características patológicas claves  de la EA y el sistema insulina están muy relacionados. La insulina y los IGF son capaces de regular la expresión del gen τ y los niveles de τ fosforilado, mientras que la señal defectuosa de la insulina  promueve la activación  de GSK-3β y por consiguiente la hiperfosforilación de τ. Adicionalmente, la alteración de la señal insulina/IGF interfiere con el procesamiento  de la proteína precursora de amiloide provocando la acumulación de Aβ. A nivel celular, la insulina incrementa la secreción extracelular de Aβ mediante la estimulación del tráfico de Aβ entre el aparato de Golgi y la membrana plasmática.

En conclusión, las funciones de la leptina y la insulina  no se restringen  a la periferia, ambas hormonas pueden atravesar fácilmente la barrera hematoencefálica y llevar a cabo acciones en el sistema nervioso central. El hipocampo, en particular, expresa altos niveles  de receptores de leptina e insulina así como componentes claves de  sus cascadas de señalización. Los estudios clínicos y de laboratorio han proporcionado  extensa evidencia sobre las influencias de la leptina y la insulina en los procesos cognitivos. En particular, ambas hormonas tienen una marcada influencia  sobre la función sináptica del hipocampo, con efectos prominentes sobre la morfología neuronal, la plasticidad sináptica dependiente de actividad y el tráfico de receptores de glutamato hacia la sinapsis. La capacidad de ambas hormonas para regular eventos celulares claves de la sinapsis tiene importantes consecuencias para los estadios iniciales del desarrollo postnatal y también durante el proceso de envejecimiento.  Por otra parte, las disfunciones en los sistemas leptina e insulina están asociadas no sólo con pronunciadas anormalidades del desarrollo neural sino también con un mayor riesgo  de enfermedades neurodegenerativas.

Fuente: McGregor G et al (2015). Food for thought: regulation of synaptic function by metabolic hormones.  Molecular Endocrinology 29: 3-13.