Adiponectina en el riñón

La adiponectina es predominantemente secretada por el tejido adiposo. Las concentraciones fisiológicas  de adiponectina en plasma  alcanzan  5-30 μg/ml y su influencia en la homeostasis  sistémica  está relacionada principalmente con la sensibilización a las acciones de la insulina y la protección cardiovascular. En los pacientes con obesidad y diabetes tipo 2, los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan negativamente con el índice de masa corporal.  En los pacientes con diabetes tipo 2, los niveles de adiponectina  también se correlacionan negativamente  con las características más tempranas de la nefropatía.  Por otra parte, en los pacientes con enfermedad renal crónica (estadios 3 y 4), los niveles de adiponectina son elevados  y predicen la progresión  de la enfermedad y la mortalidad. La adiponectina  se une a dos formas de receptores, AdipoR1 y AdipoR2. El receptor AdipoR1 es expresado abundantemente en músculo esquelético, mientras el receptor AdipoR2 es expresado predominantemente  en el hígado. En el riñón, el receptor AdipoR1 se localiza en los podocitos de las células del túbulo proximal y el receptor AdipoR2 también  ha sido identificado  en células del túbulo proximal. La adiponectina incrementa la activación de la ruta de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y la ruta de la proteína quinasa activada por mitogenos (MAPK). El tratamiento con adiponectina  de células de túbulo proximal (células HK-2) que expresan AdipoR1 y AdipoR2 causa  activación de la AMPK y disminución  de la secreción  de la proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1). En los podocitos, el tratamiento  con adiponectina mejora  la fusión de procesos del pie  de podocitos  a través de la activación de la AMPK y la regulación hacia abajo de la producción de nicotinamida adenina dinucleótido  fosfato oxidasa 4 reducida.

Los receptores activados por proliferador  de peroxisoma (PPAR) son factores  de transcripción,  activados por ligando, que pertenecen   a  la superfamilia  de receptores nucleares, actúan como sensores  de lípidos  y están involucrados  en el control de la nutrición y el metabolismo energético. Tres miembros de PPAR (PPARα, PPARδ y PPARγ), identificados y reconocidos como jugadores claves de la diabetes tipo 2, son importantes blancos terapéuticos.  El PPARα está involucrado en la oxidación de ácidos grasos en hígado, corazón y riñón, mientras el PPARγ es un regulador master  de la adipogénesis y la síntesis de lípidos  en el tejido adiposo. El PPARδ participa en la oxidación de ácidos grasos principalmente en músculo esquelético y corazón. Los PPAR también están involucrados en el control del manejo de sal  y la presión arterial. Varios estudios reportan que los ligandos  de PPARα y PPARδ bajan la presión arterial  en modelos experimentales de hipertensión. Sin embargo, es aun motivo de controversia si el PPARγ causa hipertensión o hipotensión. Los ratones con una ablación genética de PPARγ muestran un fenotipo  hipotensivo y la tiazolidinediona, agonista de PPARγ, estimula la expresión del gen de la renina  en el riñón. El PPARγ también aumenta la expresión de la serina glucocorticoide quinasa-1, regulando hacia arriba varios transportadores de sodio, como los canales epiteliales de sodio que  contribuyen a la retención de sodio, el edema y el desarrollo de hipertensión.  Por el contrario, la tiazolidinediona suprime  el efecto vasoconstrictor   de endotelina I, angiotensina II y agonistas del receptor 2B de 5-hidroxitriptamina.

La relación entre la ingesta de sal y la presión arterial  ha sido documentada  en estudios observacionales y clínicos. La Organización Mundial de la Salud recomienda una reducción  de 5g/día de sal en adultos. Sin embargo, la recomendación de una ingesta muy baja de sal  en humanos debe ser cuidadosamente considerada. Una investigación clínica ha documentado  que una dieta extremadamente baja en  sodio (<50 mEq/día de sodio urinario) genera  un fenotipo proinflamatorio que se caracteriza  por un incremento  en procalcitonina y factor de necrosis tumoral-α y un efecto opuesto sobre  citoquinas anti-inflamatorias como la adiponectina. Un estudio reciente reporta la relación entre ingesta de sodio  y la regulación de la  homeostasis de la glucosa a través de la ruta del cotransportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) mediada por PPARδ/adiponectina. Los agonistas del PPARδ o la manipulación de genes  demuestran que la activación del PPARδ alivia la dislipidemia, la hiperglucemia y la resistencia a la insulina.  Los agonistas del PPARδ ejercen efectos protectores renales en ratones con diabetes  inducida por estreptozotocina a través de un incremento en la expresión  del correpresor de células β linfoma-6, el cual posteriormente suprime a la proteína quimiotáctica de monocitos-1 y la expresión de osteopontina.  Los ratones PPARδ knockout (Fabp4-PPARδ^flox/flox) específicamente en tejido adiposo alimentados con una dieta rica en sal presentan un incremento en la  natriuresis  y la glucosuria así como una expresión reducida  de SGLT2. La activación del PPARδ con GW501516 incrementa la expresión de adiponectina en cultivos de adipocitos  de ratones PPARδ^flox/flox pero tal incremento no se observa  en los ratones Fabp4-PPARδ^flox/flox. En humanos, la unión de importantes activadores transcripcionales, como el factor nuclear de hepatocito-1α y Sp-1 en la región promotora de SGLT2 y la expresión del gen SGLT2  disminuyen significativamente por el tratamiento con adiponectina de células  de túbulo proximal renal. En ratones diabéticos db/db que reciben dieta rica en sal, la natriuresis inducida por la alta ingesta de sodio está  disminuida como resultado del incremento en la actividad del SGLT2. En pacientes con diabetes, los elevados niveles de hemoglobina glicada están asociados con niveles disminuidos de excreción de sodio. La activación de PPARδ, la elevación de adiponectina circulante y la posterior inhibición de SGLT2 pueden provocar  natriuresis y glucosuria que pueden ser beneficiosas en pacientes diabéticos hipertensos.

En conclusión, una dieta rica en sal  activa en el tejido adiposo al receptor activado por proliferador de peroxisoma δ (PPARδ) y produce adiponectina, lo cual reduce la actividad de SGLT2 en el túbulo proximal renal con la consiguiente natriuresis y glucosuria. En los pacientes con  diabetes este proceso está disminuido como resultado del incremento en la actividad del SGLT2.

Fuente: Wada J (2017). Salt and sugar: bad Company. Journal of Diabetes Investigation 8: 32-33.

AMH y reserva ovárica

El ovario  de mamíferos tiene un número finito  de los oocitos que son formados durante el desarrollo fetal. En el desarrollo embrionario, las células germinales primordiales migran  de la placa primitiva  a través del endodermo a la cresta genital donde se diferencian  en oogonias  mientras se forma el ovario fetal. Después de la explosión inicial  de proliferación de oogonias, las células comienzan la meiosis, pero el proceso se detiene en la profase I. En estas condiciones, los oocitos  inicialmente forman grupos que son encapsulados en células pre-granulosas formando una estructura conocida como folículo primordial que representa  un estadio de no crecimiento. La activación de folículos primordiales es la primera etapa en la fase de desarrollo y crecimiento que eventualmente provoca la generación  de un folículo preovulatorio capaz  de liberar un oocito viable. Los folículos primordiales son activados después de su formación inicial  y no se sabe  porque  algunos folículos  son activados tempranamente en la vida, mientras otros son capaces de permanecer  dormidos  por meses, años o décadas. La tasa de activación  de folículos primordiales excede a la tasa en la cual los oocitos maduros  son ovulados y el exceso  de folículos en desarrollo es removido a través de un proceso conocido como atresia.  El tamaño del pool  de folículos primordiales (reserva ovárica) disminuye a través de la vida, por lo que es un determinante clave  de la vida reproductiva. Esto es particularmente cierto para humanos, orcas y ballenas, los cuales experimentan depleción  de la reserva ovárica y menopausia, muchos años antes del final de su vida natural. La menopausia es rara  a través del reino animal, pero la evidencia acumulada  sugiere que  la senescencia  reproductiva  es común. En humanos, la  subfertilidad femenina es evidente  a partir de los 30 años. Esto sugiere que la senescencia reproductiva ocurre con el avance de la depleción  de la reserva ovárica. Sin embargo, poco se conoce  acerca de cómo el ovario regula  la tasa en la cual  la reserva de folículos primordiales disminuye  y los mecanismos precisos.

La hormona anti-mülleriana (AMH) es una glucoproteína de la superfamilia TGFβ, una familia grande y diversa de factores de crecimiento y hormonas. En el ovario, la AMH es producida primariamente en las células granulosas de  folículos no atrésicos en desarrollo. Las células granulosas de los folículos primordiales no expresan AMH, pero su expresión  es evidente  después de la activación  y transición al estadio de folículo primario. En humanos, la expresión de AMH aumenta  en la medida que avanza el desarrollo del folículo  a través de los estadios preantral y  antral pequeño. Patrones similares ocurren en primates no humanos, ratones, ratas, hamsters siberianos, vacas, cabra y ovejas. La expresión de AMH disminuye cuando los folículos progresan  a través del  estadio antral grande  de la foliculogénesis, con poca producción de AMH en los folículos preovulatorios.  Sin embargo,  la expresión de AMH  se mantiene elevada  en el cúmulus de las células granulosas de los folículos grandes hasta inmediatamente antes de la ovulación.  La expresión de AMH es casi indetectable  en los folículos atrésicos.  La señal AMH requiere  simultáneamente  la unión a uno  de tres tipos  de tres receptores  (ACVR1, BMPR1A o BMPR1B) y al receptor de AMH tipo 2 (AMHR2). La AMH  es el único miembro conocido de los TGFβ que no comparte su receptor tipo 2 con otros ligandos. En el ovario, el AMHR2  es expresado  en las células granulosas con patrones  similares a los de la AMH, es decir, niveles altos  en los estadios iniciales  del desarrollo folicular y disminución en el estadio de antral grande. Los efectos de la AMH  sobre los folículos primordiales  han sido replicados extensamente, pero el mecanismo de señalización  no está claro. Hay un debate sobre si los folículos primordiales  expresan bajos niveles -o nada-  de AMHR2.  Un experimento funcional sugiere que el efecto es dependiente de AMHR2, pero el mecanismo  de la acción de la AMH sobre los folículos primordiales  aún no ha sido dilucidado.

La expresión de AMH ha sido detectada  en el ovario, el cerebro, la placenta y el útero, pero los niveles circulantes disminuyen rápidamente después de la ooforectomía, lo que indica que  el ovario es el contribuyente primario  de la AMH circulante en mujeres. Los niveles de AMH muestran  un mínimo diurno o variación circadiana en mujeres.  En la mujer, los niveles circulantes de AMH son bajos en el nacimiento pero aumentan lentamente   hasta alcanzar un pico  aproximadamente a los 25 años de edad. Posteriormente, los niveles de AMH disminuyen  con poca o ninguna AMH detectable  después de la menopausia, un tiempo en el cual el ovario se queda sin folículos primordiales  y folículos en desarrollo. Los lentos cambios en los niveles de AMH   sugieren que regula procesos de larga duración durante la vida. Los estudios de correlación indican que el tamaño del pool de folículos  en desarrollo es el determinante primario  de la concentración de AMH en mujeres. En esencia, las células que responden a la AMH (fuera de los folículos en desarrollo) son reguladas por el tamaño del pool de folículos en desarrollo.  Las mujeres que comienzan su vida con una baja cuenta de folículos antrales /reserva ovárica tienden a experimentar  bajos niveles de AMH en relación  con  otras mujeres de la misma edad. Esta relación también se observa  en otras especies incluyendo ratones, vacas, cabras y caballos.  La AMH en el ovario también tiene funciones que no están relacionadas con  la activación de folículos primordiales, como la modulación  de la sensibilidad a la FSH de las células granulosas. En este contexto, la señal AMH es intrafolicular y no está sujeta a los cambios en concentración relacionados con la edad que se observan en la circulación  y el ambiente extrafolicular en el ovario.  Hasta el presente, la señal AMH intrafolicular-autocrina no parece ser esencial para  la función reproductiva.  Ratones sin AMH (AMH^-/-) solamente muestran alteración de la respuesta  ovulatoria con dosis suprafisiológicas de FSH.

Los folículos primordiales  son capaces  de avanzar al estadio de folículos primarios prontamente después de su formación, aunque una gran proporción permace quiescente hasta hasta tarde en la vida reproductiva. Hasta el presente se han identificado numerosos reguladores  que inducen activación de los folículos ováricos incluyendo KIT-ligando, factor de crecimiento epidermal, factor de crecimiento fibroblástico 2 y 7, factor de crecimiento activado por plaquetas, proteína morfogénetica del hueso 4 y 7, factor de crecimiento y diferenciación 9, neurotrofina 3, factor neurotrófico derivado del cerebro, factor neurotrófico derivado de glías, insulina, interleuquina 16, factor inhibidor de leucemia y gremlina. Asimismo, se han descrito inhibidores de la activación  de folículos primordiales incluyendo CXCL12, estradiol, hormona de crecimiento, señal Hippo y AMH. Los estudios en ratones hembras AMH ^-/- demuestran que la pérdida de AMH acelera la tasa de activación  de folículos primordiales  provocando la depleción de la  reserva ovárica, similar a la menopausia humana. Estos animales tienen aumentados los pooles de folículos antrales y antrales pequeños, pero concomitantemente aumenta la atresia folicular que tiene  una influencia correctiva sobre la cuenta de folículos antrales. Otros experimentos han demostrado  que los reguladores  positivos de la activación de folículos primordiales  antagonizan los efectos de la AMH. Esto sugiere que la activación  de folículos primordiales involucra un balance entre  factores que promueven  la activación y  factores que inhiben la activación.

En general, los activadores de  folículos primordiales son producidos en los folículos o en tejidos asociados. Las señales que promueven la activación de folículos primordiales  son principalmente autocrinas (intrafoliculares). Las señales paracrinas (extrafoliculares) a partir de  folículos  primordiales adyacentes también pueden tener un efecto, pero las señales extrafoliculares son más débiles que las señales intrafoliculares debido a la pérdida  de concentración  con la distancia de difusión. El pool de folículos primordiales  colectivamente puede producir una señal extracelular  que se correlaciona  con el tamaño de la  reserva ovárica., pero no se conoce el mecanismo por el cual  los folículos primordiales pueden distinguir entre una débil señal extrafolicular  y una fuerte señal intrafolicular autocrina.  Las señales como la AMH pueden correlacionarse  con el tamaño del pool de folículos  en desarrollo, pero también pueden actuar  como una señal sustituta por el tamaño del pool de folículos primordiales, pues estas variables están altamente correlacionadas. Más aún, la AMH secretada por folículos en desarrollo no compite con la señal local  autocrina  en los folículos primordiales. El patrón de expresión  de AMH sugiere que inhibe la activación  de folículos primordiales  de una manera que se correlaciona con el tamaño de la reserva ovárica/pool de folículos en desarrollo.

La gran variabilidad entre individuos en la reserva ovárica inicial y el tamaño  de la reserva en la pubertad, ha sido observada en múltiples especies de mamíferos. La eficacia de múltiples procesos, incluyendo la migración  de células germinales primordiales, la proliferación  de oogonias, la transferencia de organelos a células y la incorporación  de oogonias en folículos primordiales,  contribuye a la cuenta inicial de folículos primordiales.  Posteriormente, la activación  de folículos primordiales, la muerte celular programada y la expulsión de oocitos son procesos que afectan el tamaño de la reserva ovárica en la pubertad. La variabilidad en la reserva ovárica en el comienzo de la fase reproductiva  de la vida  es una consecuencia  del desarrollo ovárico en los mamíferos.  Es posible que las hembras con pérdida de la reserva ovárica tengan desventaja reproductiva. Una posibilidad alternativa es que la tasa de reclutamiento  de folículos primordiales  sea óptima para un determinado tamaño de reserva ovárica.  Por otra parte, el fenotipo de ratones  AMH ^-/-  sugiere que el rol  de la AMH es prevenir  que la reserva ovárica  sea depletada rápidamente. Una reserva ovárica inicial pequeña  se correlaciona con un inicio más temprano de la menopausia.  En este contexto, las hembras que nacen con una alta reserva ovárica producen grandes cantidades de AMH en la vida reproductiva temprana, surge entonces la pregunta ¿por qué las hembras con mayor reserva ovárica  tienen mayor inhibición  de la activación de folículos primordiales?  Es posible que conservar la reserva ovárica solamente sea una ventaja  cuando la reserva ovárica es grande. Si esto es cierto, la modulación  vía AMH de la tasa de reclutamiento  de folículos primordiales dependiente de la reserva ovárica  puede ser importante  para manejar el potencial reproductivo durante la vida.

En las mujeres, el pool  de folículos primordiales  disminuye con la edad. La tasa absoluta  de activación de folículos primordiales  es una función del tamaño  de la reserva ovárica y la proporción  de la reserva activada en un período determinado.  El tamaño de la reserva ovárica está determinado por eventos pasados, pero la tasa relativa  de activación es una variable que puede ser modificada por factores reguladores. Cuando la tasa de activación de folículos primordiales  es considerada como una proporción  del pool de folículos remanentes, se observa una aceleración  en la tasa de disminución de folículos   en la cuarta y la quinta décadas de vida.  La cuenta de folículos antrales también disminuye  a través de la vida pero con una tasa más lenta que los folículos primordiales y cualquier aceleración relacionada con la edad  de la tasa de disminución  es sutil, aunque algunas evidencias sugieren que se mantiene constante.   Por lo tanto, es posible  que los incrementos relativos en la tasa de activación de folículos primordiales permitan mantener pooles de folículos antrales más grandes. 

El mecanismo por el cual  el ovario envejecido incrementa la tasa de reclutamiento  de folículos primordiales  no ha sido identificado, pero la reducción  de inhibición  de la activación de folículos  es una posibilidad. Los niveles del potencial inhibidor estradiol comienzan a disminuir en la perimenopausia.  Sin embargo, los niveles circulantes de hormona de crecimiento  y AMH disminuyen progresivamente con la edad. La señal Hippo  responde  a los cambios en la elasticidad de los tejidos adyacentes, los cuales se ven  afectados por la   fibrosis relacionada con la edad. Por lo   tanto, el incremento en la activación de folículos primordiales  relacionado con la edad puede tener su origen  en una reducción  de señales inhibitorias  más que en un incremento  de los reguladores  que promueven la activación. A través  de la vida, los incrementos en la tasa de activación  de folículos primordiales  tienden a coincidir  con menores niveles de inhibición  de la activación de folículos primordiales, incluyendo a la AMH.

El cese de ciclos ovulatorios en la menopausia  es considerado como el final absoluto  de la vida reproductiva  en las mujeres. Sin embargo, la edad del último embarazo generalmente ocurre aproximadamente 10 años antes, lo que significa  el fin de la fertilidad en un sentido funcional. El inicio de la infertilidad ocurre gradualmente, y la calidad de los oocitos  es un factor clave  en la infertilidad relacionada con la edad.  Las tasas de implantación  de embriones en FIV son mayores  en mujeres  de edad avanzada   cuando se usan oocitos de donantes jóvenes que cuando se usan sus propios  oocitos.  La combinación  de calidad del oocito y cantidad de oocitos en desarrollo es determinante  en la fertilidad femenina. El tiempo  que los oocitos pasan  en la meiosis I ha sido propuesto como un factor que provoca la acumulación de defectos degenerativos  que podrían explicar  la infertilidad relacionada con la edad. El oocito aneuploide frecuentemente proviene de  la reanudación de la  meiosis I  y es embriológicamente letal en la mayoría de los casos.  La tasa de oocitos aneuploides  aumenta con la edad  en humanos y ratones, con evidencia que sugiere  que podría estar involucrada en ello la  degradación relacionada con la edad de proteínas cohesina en el núcleo. Las mitocondrias del oocito también disminuyen  en hembras de edad avanzada, provocando  disminución de la viabilidad de los embriones.  Hasta ahora, no hay evidencia que la AMH afecte directamente la calidad del oocito en la reproducción asistida. Sin embargo, esto no excluye  la posibilidad  que la AMH afecte indirectamente  la fertilidad  alterando la tasa de activación  de folículos primordiales.

La hipótesis del pool limitado de oocitos postula que una reserva ovárica en declinación provoca una mayor tasa de oocitos aneuploides debido a un pequeño pool de folículos antrales.  Se propone que, en ausencia de un folículo apropiado, un folículo sobre –o sub- maduro con una mayor propensión para liberar un oocito aneuploide podría ser seleccionado  para ovulación.  En humanos, múltiples estudios sugieren que el incremento en la tasa de oocitos aneuploides o una incapacidad para activar la gestación está asociado con una baja reserva ovárica. Otros estudios  han producidos resultados contradictorios y no detectaron ninguna asociación entre los marcadores de la reducción de la reserva ovárica  y la tasa de oocitos aneuploides o la tasa de embarazos. Esto ha dado lugar a cuestionamientos de la hipótesis  del pool limitado de oocitos, pero los estudios en humanos a menudo involucran mujeres consideradas infértiles antes del advenimiento  de las tecnologías de reproducción  asistida. En este contexto, se mantiene la pregunta: ¿qué tamaño de reserva ovárica se considera pequeño para mantener la fertilidad y cómo afecta la edad en la cual ocurre la infertilidad?

Las características  que determinan cual folículo  es seleccionado para ser dominante  o preovulatorio  no son claras. Presumiblemente, la selección  se basa en la calidad del oocito.  Hay evidencia  que apoya esto, el oocito secreta señales a las células granulosas y tecales que promueven la supervivencia del folículo. Sin embargo, en ausencia de un folículo de alta  calidad, el eje hipotálamo-hipófisis-gónada selecciona cualquier  folículo disponible. Los datos en humanos  sugieren  que el ovario continúa  ovulando muchos años después  de la edad  de inicio de la infertilidad. El modelo  de selección  de folículo  preovulatorio  propone un escenario  donde  es beneficioso  un pool grande  de folículos en desarrollo.  La reducción  del tamaño de ese pool  puede provocar la selección de un gran número  de oocitos de baja calidad (inviables) en este sistema. El incremento relacionado con la edad en la proporción  de oocitos no viables combinado  con la reducción  relacionada con la  edad en la cuenta de folículos antrales exacerba el problema. En este contexto, la hipótesis del pool limitado  de oocitos es compatible con la reducción  relacionada con la  edad en la calidad de oocitos. En teoría, este modelo no está restringido a los oocitos aneuploides y podría aplicarse a cualquier forma  de calidad  reducida de oocitos.

En humanos, un solo folículo preovulatorio es seleccionado por ciclo. El modelo propuesto implica que los efectos sobre la calidad de oocitos  en especies monovulatorias solamente se observan  cuando la cuenta  de folículos antrales  es muy pequeña.  Sin embargo, varios aspectos de la biología ovárica  limitan el tamaño funcional de la reserva ovárica durante el envejecimiento reproductivo. Una sustancial proporción de mujeres tienen baja cuenta  de folículos antrales en la  edad de 35 años.  Más aún, la selección del folículo dominante ocurre  en una ventana de corto tiempo (pocos días) y solamente una proporción de folículos antrales  están en un estado apropiado para la selección durante  la ventana, particularmente en mujeres de edad avanzada.  Es posible  que ocurra un efecto similar al pool limitado  de oocitos en la fase temprana  del declive de la fertilidad relacionado con la edad. En esta circunstancia es posible que la reducción de reguladores negativos  como la AMH promueva la formación  de pooles más grandes  de folículos en desarrollo y retarde el inicio de la senescencia reproductiva.

Las funciones  de la AMH se han conservado  en los mamíferos  pero la regulación del tamaño  del pool de folículos en desarrollo puede ser más importante  para ciertas especies.  Por ejemplo, ratones hembras envejecidas  mantienen  un pool de folículos antrales  grandes de tamaño similar   al de las jóvenes pero las primeras los reclutan   de los pooles de folículos primarios más pequeños y tienen  tasas mayores de oocitos aneuploides. En algunas cepas de ratones, la baja reserva ovárica  o el envejecimiento reproductivo  están  asociados  con reducción de la función del cuerpo lúteo.  En estos casos, el mecanismo de infertilidad  puede  manifestarse en una capacidad reducida para mantener el embarazo más que en la producción  de oocitos de baja calidad. Por lo tanto, es posible  que la selección  tenga sistemas preservados  que generan  un pool de folículos en desarrollo comparativamente más grande  cuando la  reserva  ovárica es baja. Los cambios más grandes  en los niveles extrafoliculares  de AMH ocurren  a través de la vida de la mujer, lo que sugiere  que regula procesos  de larga duración.  Cualquier inhibición  de la activación de folículos primordiales   mediada por la AMH es más fuerte  en etapas tempranas de la vida reproductiva, con  disminución  del efecto a medida que avanza la edad.  En el contexto  de la hipótesis del pool limitado de oocitos, la calidad y cantidad de  oocitos  son factores importantes para la fertilidad.  La AMH puede ayudar a generar  un pool de folículos en desarrollo  que sea optimo para la reserva ovárica. En este sentido se han propuesto tres hipótesis sobre las posibles funciones biológicas de la AMH. (1) La disminución  de AMH en las etapas tardías de la vida reproductiva  estimula un incremento en la tasa relativa  de activación de folículos  primordiales.  El incremento en la tasa de activación  resulta en una depleción más rápida  de la reserva ovárica pero puede permitir al pool de folículos en desarrollo permanecer  más tiempo para que la fertilidad  a su vez dure mayor tiempo.  (2) Las hembras  con reserva ovárica pequeña  en la pubertad  tienen niveles bajos de AMH y proporcionalmente altas tasas de activación de folículos primordiales en la vida reproductiva. La tasa absoluta  de activación de folículos primordiales  es baja pero los niveles reducidos de AMH pueden mitigar  el efecto  de la reserva ovárica baja  y permitir a la mujer  mantener  un pool de folículos en desarrollo relativamente grande. (3) Las hembras con una gran reserva ovárica en la pubertad tienen niveles altos de AMH y proporcionalmente  bajas tasas de activación de folículos primordiales en las etapas tempranas  de la vida reproductiva. En esta circunstancia, en la mujer con una gran reserva ovárica, la inhibición de la activación de folículos primordiales extenderá la vida reproductiva  mientras un gran pool  de folículos en desarrollo  permitirá una alta fertilidad. 

En conclusión, la AMH altera la tasa relativa  de activación   de folículos primordiales de una manera dependiente de contexto para maximizar  el tiempo de  vida reproductiva. El control de la activación de folículos primordiales es complejo y esta función  de la AMH  es parte  de un sistema más grande con múltiples  reguladores interactuando.  La tasa de activación de folículos primordiales  determina el tamaño  del pool de folículos en desarrollo el cual, a su vez, determina cuantos oocitos  son disponibles para la selección del folículo preovulatorio.

Fuente: Pankurst MW (2017). A putative role for anti-Müllerian hormone (AMH) in optimising ovarian reserve expenditure reserve expenditure. Journal of Endocrinology 233: R1-R13. 

MicroARN y secreción de insulina

Los micro ARN (miARN) son compuestos endógenos, producto de una compleja vía de procesamiento,   formados por pequeñas moléculas de ARN de cadena simple (20-24 nucleótidos) que se unen específicamente  a la región no traducida  del extremo 3´ de los ARN mensajeros (ARNm) e inducen  su degradación o bloquean  su traducción. Descubiertos en C elegans, hasta la fecha se han identificado  cientos de miARN en animales, plantas y virus.    Los miARN  son sintetizados y madurados  a través de una maquinaria enzimática que involucra a las endonucleasas  Drosha y  Dicer. Estas dos enzimas  juegan roles complementarios  en la maduración  del miARN. Inicialmente un miARN  se encuentra en un transcripto primario de gran longitud. La secuencia  del miARN está contenida  dentro de una estructura tipo horquilla   de 60 a 80 nucleótidos  que es clivada por acción de la M7G endonucleasa Drosha dando lugar a un producto intermedio conocido como pre-miARN.  El pre-miARN es transportado al citoplasma por medio de la  proteína exportina 5 donde es procesado por acción de la endonucleasa Dicer. Como resultado del clivaje  se produce una estructura  de doble cadena. Una de las cadenas  es cargada selectivamente  en el complejo de silenciamiento y sirve de guía  al complejo hacia el ARNm induciendo su clivaje y degradación si la complementariedad  es perfecta o la represión de la traducción  si la complementariedad es imperfecta. La función específica de la DICER en el estadio final  de la biogénesis  de miARN hace que su inactivación sea un blanco importante en el estudio del rol biológico global de los miARN a nivel del organismo y a nivel de órgano. Los miARN pueden ser codificados por genes específicos  así como por intrones  de los genes que codifican proteínas  a través de promotores independientes y a menudo modulan los mismos mecanismos  biológicos  de la proteína codificada  por el gen huésped. Los miARN regulan la  expresión de genes  a través del deterioro de  ARNm y represión translacional. Ellos son incorporados  en complejos silentes  inducidos por  ARN con proteínas  Argonaute que tienen actividad ARNasa H y pueden  clivar a los ARNm blancos interactuantes.

Típicamente, un miARN puede  tener como blancos varios ARNm y un transcripto puede ser blanco de varios miARN. Este proceso resulta  en una mayor complejidad  de la regulación  transcripcional  de redes de genes y rutas de señalización. Sin embargo, la unión de un miARN a sus ARNm blancos  puede llegar a efectos biológicos solamente si el miARN y los ARN blancos están presentes simultáneamente en la misma célula  de un tejido en un momento dado.  Si los miARN son sintetizados  localmente o transportados  a las células de un tejido, sus funciones biológicas dependen esencialmente  de la expresión de los patrones tejido-específicos de ARNm  presentes en el tejido  en un momento dado y en condiciones biológicas específicas.  La evidencia  acumulada  sugiere roles cruciales  de los miARN en la regulación del metabolismo, la diferenciación de los adipocitos, el desarrollo pancreático y la biosíntesis, secreción y señalización  de insulina.

El impacto global de los miARN sobre el desarrollo del páncreas  quedó en evidencia  en embriones de ratones sin DICER específica de páncreas, los cuales presentaron un incremento de la apoptosis  que resultó en una dramática  pérdida (79-95%) en todos los tipos de células endocrinas con un efecto predominante sobre las  células β y la muerte de la cría inmediatamente después del nacimiento. Sin embargo, cuando la DICER es inactivada en células β de ratones adultos, la arquitectura de los islotes y los marcadores de diferenciación  se mantienen sin cambios, pero el contenido de insulina, los niveles de ARNm de insulina y la secreción de insulina inducida por glucosa disminuyen, provocando hiperglucemia e intolerancia a la glucosa.  Adicional  al rol global de la  DICER, los miARN individuales contribuyen a la regulación  del desarrollo  del páncreas endocrino y la función de las células β. En este contexto, la investigación sobre miARN ha proporcionado  evidencia del rol central  del miR-375, el cual es expresado específicamente en los islotes pancreáticos. El miR-375 regula la proliferación de células β y la secreción de insulina a través de un efecto  sobre la exocitosis  de insulina, la cual involucra  proteínas codificadas por blancos del miR-375, incluyendo la miotrofina (MTPN) y la proteína quinasa dependiente de fosfoinositido 1 (PDK1). El miR-375  también es expresado  en las células α pancreáticas y juega un importante rol  en la organogénesis  del páncreas. La inactivación del miR-375 en ratones está asociada con disminución de la masa de células β, incremento en el número de células α y los niveles plasmáticos de glucagón, hiperglucemia, disminución de la secreción de insulina y alteración de la arquitectura  de los islotes. El miR-483 exhibe patrones similares  de regulación  de la secreción de insulina y glucagón. Otros miARN  afectan selectivamente  el desarrollo de los islotes, los MiR-7 y miR-199b-5p regulan la proliferación  de células β, el miR-124a, expresado durante la organogénesis del páncreas, tiene como blanco  factores de transcripción (FOXA2, PDX1) involucrados en la diferenciación de células β. Los miR-124a y miR33a, potentes reguladores del metabolismo  del colesterol en el hígado, inhiben la liberación de insulina.  Los miR-9 y miR-96  regulan la liberación de insulina  a través de la RabGTPasa granufilina, un componente de los gránulos secretores en las células β.  La proteína desacetilasa SIRT1 puede mediar los efectos del miR-9 sobre la secreción de insulina y el miR-29 puede regular la liberación de insulina en islotes de ratón  a través del transportador de  monocarboxilato  SLC16A1 en la membrana plasmática, lo cual asegura el acoplamiento entre el metabolismo de glucosa y la secreción de insulina. 

La expresión de miARN en las células β está directa o indirectamente relacionada con factores de transcripción (PDX1, FOXA2, ONECUT2, HNF6, NGN3, NEURODI), los cuales juegan un rol crucial en las células β.  Los estudios transcripcionales  de miR-26, MiR182, miR-148 y miR200/141 indican que estos miARN pueden estimular la transcripción  del gen de insulina, un fenómeno que podría ser mediado por represores transcripcionales  (BHLHE22, SOX6) del gen de insulina. Aunque la evidencia apoya  los importantes roles  de los miARN en el desarrollo del páncreas endocrino y la diferenciación y función de las células β, el hecho  que en estos procesos sean requeridos factores de transcripción  que  son blancos de miARN  sugiere fuertes efectos temporales  de los miARN en la organogénesis  del páncreas endocrino.

La regulación de la expresión de miARN mediada por DICER juega un rol clave  en la biología del tejido adiposo. El efecto de la restricción calórica sobre la regulación hacia abajo dependiente de la edad de DICER y miARN ha sido demostrado en ratones, el tejido adiposo “Knockout” DICER de ratones  está asociado con una mayor sensibilidad al estrés oxidativo. Los estudios  de la expresión de miARN en tejido adiposo en modelos animales y pacientes obesos han proporcionado información sobre los miARN que son diferencialmente expresados  en la obesidad, incluyendo miARN (miR-27a, miR-103, miR-107) expresados en  modelos de roedores  y los miARN  (miR-15a, miR-30d) que son expresados en modelos de roedores y humanos. Adicionalmente, la expresión de miR-125a  es regulada hacia abajo en el tejido adiposo subcutáneo de pacientes obesos de acuerdo con su estatus diabético. Estos datos se correlacionan  con marcadores de obesidad (masa grasa, niveles circulantes de leptina, adiponectina y triglicéridos). Por otra parte, los factores de transcripción y coactivadores (PPARG, PGC1A, PGC1B, C/EBP, KLF, SREBP) que juegan roles claves  en la adipogénesis son controlados por miARN. Este efecto es parcialmente explicado  por la represión  de genes que codifican  a la carnitina O-acetiltransferasa (CRAT), una enzima que controla el metabolismo  de ácidos grasos y la MED13, involucrada  en un complejo coactivador transcripcional requerida para la expresión de genes.

Los miARN, además de su rol  en la diferenciación  y maduración  de adipocitos,  también afectan la resistencia  a la insulina.  En humanos, el miR-143 regula la diferenciación de pre-adipocitos en adipocitos a través  de la proteína quinasa activada por mitogenos MAPK7 (ERK5) que pertenece a una familia de proteínas  involucradas en la proliferación y diferenciación celular. El miR-143 también regula la sensibilidad a la insulina  en ratones obesos  a través de la activación  de la AKT, la cual es requerida  para el transporte de glucosa estimulado por insulina.  La expresión  de miR-133a y miR-133b se correlaciona negativamente  con la expresión de PRDM16, UCP1, PPARG y PPARA  y regula la diferenciación  de tejido adiposo marrón, específicamente a nivel subcutáneo. La inflamación es una  de las anomalías características de la obesidad y el rol de los miARN en la respuesta inflamatoria ha sido reportado en varios estudios. Entre los miARN asociados con inflamación, el miR-155  es sobreexpresado  en el tejido adiposo de pacientes obesos y su expresión es estimulada por leptina, resistina, factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) e IL-6 en adipocitos humanos.  Las investigaciones sobre la expresión de  miR-132 en preadipocitos y adipocitos diferenciados humanos sugieren una relación entre la sobre expresión  de miR-132 y la inducción  de la traslocación  de factor nuclear  kappa B (NF-κB), la acetilación de p65 y la producción  de IL-8 y proteína quimioatrayente de monocitos-1 (MCP-1). Estos efectos pueden  ser explicados por la regulación hacia abajo de la expresión de SIRT1, la cual contiene  un sitio de unión para miR-132, que resulta en la activación de rutas inflamatorias.

En comparación con otros órganos, relativamente poco se conoce de la biología  de los miARN en los músculos esqueléticos.  El análisis de la expresión  de miARN en el gastronemio  de ratones db/db identificó 41 miARN expresados diferencialmente. La regulación hacia arriba  de la expresión de miR-135a en este modelo  ha sido reproducida en pacientes diabéticos y coincide con niveles reducidos  del transcripto IRS2, un blanco validado de este miARN. El silenciamiento de miR-135a  en ratones db/db  está asociado  con una mejoría  de la tolerancia a la glucosa y un incremento en los niveles  de IRS2 y p-Akt, lo que sugiere  un rol de este miARN  en la  señalización de la insulina.  En humanos, el análisis de la expresión de miARN en músculo esquelético de pacientes diabéticos ha identificado  la expresión diferenciada de 62 miARN, incluyendo miR-106b y miR-133a.  Los datos de varios  estudios indican  que el miR- 106b regula hacia abajo la expresión de mitofusina-2 (Min2)  y contribuye a la resistencia a la insulina en los miotubos. El MiR133a es, con el MiR-1, el más abundante miARN en el músculo esquelético. La expresión  diferencial de miR-133a en músculo esquelético ha sido confirmada en humanos en respuesta  a la estimulación  con insulina.  La regulación hacia abajo inducida por insulina del miR-133a es mediada al menos parcialmente  por mecanismos que involucran  a la proteína de unión  del elemento regulador de esteroles (SREBP-1c) y un factor aumentador de miocitos (MEF2C).  Otros componentes  importantes  de la ruta de señalización  de insulina  son influenciados  por miARN específicos en músculo esquelético. Por ejemplo, el tratamiento anti-miARN en ratones alimentados con dietas ricas en grasa resulta  en un incremento de la masa muscular, lo cual ocurre  a través de la represión  de múltiples componentes   (IGF1R, INSR, IRS2) de la ruta insulina-PI3K-mTOR.

La evidencia experimental apoya el rol de los miARN en la resistencia a la insulina a través de la regulación del metabolismo del colesterol y ácidos grasos libres en el hígado.  La novel hipótesis  emergió de estudios sobre la expresión de los miARN e investigaciones sobre miARN individuales. Por ejemplo, el análisis de los ARNm blancos del miR-125a, el cual es expresado fuertemente  en la rata GK, con énfasis en la ruta de señalización MAPK, que proporcionó  datos de los mecanismos  moleculares que median los efectos del miR-125a que contribuyen a la diabetes en esta cepa de ratas.  Los  miARN  miR-29a y miR-29b son sobreexpresados en tres tejidos sensibles a insulina (hígado, músculo esquelético  y tejido adiposo) en la rata GK. Estos miARN regulan la sensibilidad a la insulina  a través de proteínas que contribuyen a la señal de insulina. En paralelo con estos estudios genómicos globales, varios miARN han sido examinados  individualmente en su función en el hígado. La atención se ha puesto particularmente en los mecanismos asociados con la alteración de la expresión  de miR-122, miR-33a, miR-33b y Let-7, los cuales ilustran aspectos específicos de la biología de los miARN.  La investigación de la expresión de miARN en el hígado en  modelos animales de obesidad  y diabetes y pacientes obesos revela la sobreexpresión sistemática de miR-143, miR-802 y miR-181a. Estos miARN tienen como blancos distintos grupos de transcriptos  con diferentes funciones, incluyendo la proteína  relacionada con la proteína ligadora de oxiesteroles 8 (blanco del miR-143), la cual  proporciona un enlace entre los mecanismos  de metabolismo energético y crecimiento y diferenciación celular mediados por la serina/treonina quinasa AKT (proteína quinasa B, PKB) y la desacetilasa  dependiente de NAD+ SIRT1 (blanco del miR-181a). Estos datos resaltan las funciones hepáticas que dependen de la regulación combinada  de la expresión de miARN y sus ARNm blancos. Los estudios in vivo e in vitro han demostrado el rol  de estos miARN  en la homeostasis del colesterol  y los lípidos a través de un efecto directo  sobre la expresión  de genes  que codifican  las proteínas que regulan el flujo de colesterol (ABCA1, ABCB11, ABCG1, ATP8B1, NPC1), el transporte de ácidos grasos  en las mitocondrias (CPT1A, CROT), la oxidación de ácidos grasos (HADHB), el metabolismo de la glucosa y la resistencia al estrés (SIRT6), la síntesis de ácidos grasos y colesterol (AMPKA1) y la señal de insulina (IRS2). Adicionalmente, la expresión alterada de estos genes mediada por el miR-33 puede tener efectos sobre la expresión de los genes  involucrados en la producción de ácidos grasos (ACC1, FASN, HMGCR, SCD1)  y la sensibilidad a la insulina (a través de la actividad de IRS2). El miR-33a puede regular hacia abajo al gen ABCA1 en los islotes pancreáticos  e incrementar la acumulación de colesterol. La expresión alterada  de miARN en el hígado puede resultar en cambios en la expresión  de genes involucrados en la regulación del metabolismo de lípidos, provocando hígado graso no alcohólico (NAFLD) y esteatohepatitis no alcohólica (NASH).

La presencia de complejos de miARN y proteínas Argonaute en los líquidos extracelulares  representa un nuevo sistema  de comunicación célula-célula.  Los miARN, en su mayoría  producidos en tejidos vecinos, son detectados en la sangre donde pueden ser tomados en su forma activa por las células. La investigación de la expresión de más de 700 miARN en plasma de pacientes con diabetes tipo 2 identificó cambios  en la abundancia de miARN (miR-15a, miR-29b, miR-126, miR-223, miR-28-3p) que pueden predecir el inicio de la diabetes. Los cambios  en la expresión de miARN en modelos de enfermedad  pueden  ser un evento fenotipo causal o reflejar adaptaciones fenotípicas secundarias a la enfermedad. Las rutas mediadas por miARN pueden estar involucradas en enfermedades genéticas a través de mutaciones y polimorfismos que resultan en alteraciones en la maduración  de los miARN, cambios en su secuencia o modificación de la conformación  de horquilla  que podrían tener consecuencias en la expresión de un gran número de transcriptos y rutas biológicas que ellos regulan. Los polimorfismos en la secuencia de los transcriptos blancos, los cuales podrían alterar la unión  a miARN, también pueden afectar la función mediada por ARNm con impredecibles consecuencias fisiopatológicas.

En conclusión, los miARN son componentes moleculares  intracelulares y circulantes que contribuyen  al control de la expresión de genes  a través de la unión a los ARNm blancos, lo cual generalmente resulta  en la regulación hacia abajo de la expresión de ARNm. Un miARN puede tener como blanco  a varios ARNm y un transcripto puede ser blanco de varios miARN lo cual resulta en una compleja regulación  de redes de genes  y rutas de señalización. Los miARN regulan el metabolismo, la diferenciación de adipocitos, el desarrollo pancreático, la masa de células β, la biosíntesis,  secreción y señal de insulina. Asimismo,  hay evidencia de su rol en la diabetes y la obesidad. Los efectos fisiopatológicos dependen esencialmente de la co-expresión con sus ARNm blancos en la misma célula, lo que sugiere respuestas transcripcionales tejido-específicas para las condiciones de enfermedad  y los desafíos ambientales. El actual conocimiento  de la biología de los miARN y su impacto  en la patogénesis de la diabetes  y la obesidad se basa en los datos experimentales que documentan la expresión  de miARN  en tejidos simples que  puede ser correlacionada con la expresión de los ARNm blancos para integrar a los miARN en rutas  funcionales  y redes de genes.

Fuente: Calderari S et al (2017). Biological roles of microRNAs in the control of insulin secretion and action. Physiological Genomic 49: 1-10.

Mioquinas y adipoquinas

Uno de los mayores avances en la investigación de la obesidad  en las últimas décadas   es el descubrimiento que el tejido adiposo, especialmente el tejido adiposo blanco (WAT), actúa como un órgano endocrino y modula el metabolismo  de otros órganos.  La investigación in vivo e in vitro  ha explorado la capacidad  de las células adiposas  para producir citoquinas. El concepto de adipocitos como  células secretoras que liberan “adipoquinas” ha recibido mucha atención debido al desarrollo de un concepto paralelo en el músculo esquelético que lo identifica como un órgano que produce “mioquinas”. Desafortunadamente, muy pocos estudios han considerado la interrelación entre músculo esquelético y tejido adiposo, aunque  algunos estudios  indican una relación directa entre la masa o actividad  del músculo esquelético  y la masa de tejido adiposo. Múltiples determinantes juegan un rol clave  en este complejo proceso.

El músculo esquelético  es un tejido metabólico responsable  de  aproximadamente 85%  de  la  captación de glucosa estimulada por insulina  vía transporte mediado por transportadores de glucosa tipo 4 (GLUT4) y el metabolismo de lípidos. Hace más de una década se demostró que el músculo esquelético humano  libera cantidades significativas  de interleuquina 6 (IL-6) a la circulación durante el ejercicio prolongado. La identificación del músculo  como un órgano que produce mioquinas proporcionó la base conceptual para explicar cómo los músculos se comunican con otros órganos.  En los diferentes estadios del desarrollo las células musculares secretan diferentes tipos y cantidades de mioquinas. Durante la proliferación, los miocitos tienden a secretar mioquinas que suprimen la neurogénesis  y la adipogénesis y durante la diferenciación, los miocitos liberan  mioquinas que promueven específicamente la formación de miotubos, la vascularización y la neurogénesis. 

El tejido adiposo funciona no solo  como un órgano de reserva de energía sino también como un órgano endocrino que secreta adipoquinas involucradas en el mantenimiento de la homeostasis. El tejido adiposo incluye  dos fracciones: adipocitos maduros y la fracción vascular estromal (FVE). La FVE incluye  preadipocitos y exhibe numerosas características fenotípicas con macrófagos pro-inflamatorios, incluyendo la capacidad para  secretar factores como IL-6, factor de necrosis tumoral α (TNF-α) y proteína quimiotáctica de monocitos-1 (MCP-1). Los adipocitos en el tejido adiposo secretan  una gran variedad de factores, considerados adipoquinas, similares a las mioquinas  liberadas por el músculo esquelético. Sin embargo, no está claro si este concepto  puede ser aplicado a otras formas  de adipocitos, como el tejido adiposo marrón y el tejido adiposo beige. Aunque los adipocitos marrones secretan proteínas especificas, la extensión  del perfil de proteínas secretadas por adipocitos marrones y beige, no es muy claro. El amplio espectro de moléculas secretadas por los adipocitos  indica que el tejido adiposo es muy importante  para la regulación de la homeostasis energética.

Hay múltiples sitios  de tejido adiposo en el organismo y los músculos esqueléticos tienen las características  requeridas para secretar citoquinas  que tienen funciones endocrinas o paracrinas. Dado que el tejido adiposo está adyacente al músculo, puede inducir diferentes rutas de señalización. Por lo tanto, la localización juega un rol clave en las interacciones fisiológicas  entre el tejido adiposo y el músculo cercano, dependiendo si es grasa subcutánea, intermuscular  o intramuscular. El músculo esquelético también se localiza en diferentes áreas y tiene varios  tipos de fibras incluyendo tipo I y tipo II. La interacción  entre células  miogénicas y adipocitos puede jugar un rol  significativo en la tasa y extensión  de la miogénesis, la adipogénesis, el recambio de proteínas  y la lipogénesis/lipólisis.  Las mioquinas y las adipoquinas  secretadas por los correspondientes tejidos tienen un importante efecto en la modulación  de la composición del cuerpo y en la producción de músculo.  Las mioquinas han sido menos exploradas que las adipoquinas.  Los primeros estudios sobre citoquinas secretadas por los miocitos  identificaron  a las interleuquinas IL-6, Il-6 e Il-15. El miembro de esta familia mejor descrito es IL-6. Sin embargo, en años recientes, se han identificado otras mioquinas, incluyendo irisina y mionectina. Estos estudios han revelado los potenciales roles de las mioquinas  en el control fisiológico y la modulación  de la salud humana.

La miostatina pertenece  a la familia  del factor de crecimiento transformante β y es  la primera mioquina conocida  involucrada  en la supresión de la activación de células satélites y la proliferación de mioblastos.  Más aún, la miostatina induce cambios en los tipos de fibras musculares, inhibe la expresión de la miosina de cadena pesada rápida, y facilita la expresión de la isoforma lenta, durante la diferenciación miogénica y regula la disposición de glucosa.  La  expresión de los genes de miostatina y sus proteínas de unión asociadas  puede ser modulada en músculo esquelético y tejido adiposo de ratones obesos, lo que sugiere  que las alteraciones en su expresión   puede contribuir a cambios  en el crecimiento y el metabolismo  de tejidos grasos y no grasos  durante la obesidad.  La pérdida de función de la miostatina  en humanos o la ausencia de miostatina en ratones Mstn^-1-  provoca una notable duplicación de masa muscular e indirectamente  la  marronización del WAT.  Más aún, los ratones Mstn^-1- exhiben un dramático incremento  en la sensibilidad a la insulina y la captación de glucosa y una reducción en la masa de tejido adiposo, lo cual puede ser un resultado indirecto de los cambios metabólicos en el músculo esquelético.  La miostatina también induce atrofia muscular a través de la inhibición  de la proliferación  de mioblastos y la regulación hacia abajo de la ruta factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1)/proteína quinasa B y el incremento de la actividad ubiquitina-proteasomal. Entonces, en respuesta a la actividad de la miostatina, ocurre un nivel basal de autofagia para balancear el metabolismo del músculo esquelético.

La Il-8 pertenece a la familia de quimioquinas cisteína-X-cisteína.  El ejercicio induce un marcado incremento en la expresión de IL-8 en las fibras musculares sin cambios en la concentración plasmática de la proteína, lo que indica que la IL-8 derivada del músculo probablemente juega un rol local.  Los niveles elevados de la IL-8 secretada constituyen una propiedad intrínseca del músculo esquelético en la diabetes tipo 2, creando un microambiente que limita la disposición de glucosa. El tejido adiposo es otro órgano generador de IL-8. El tejido adiposo visceral libera mayores  cantidades de IL-8 que el tejido adiposo subcutáneo. Los altos niveles de IL-8 liberados por el tejido adiposo y la acumulación de este tejido contribuyen en el  incremento de los niveles circulantes  de IL-8 en los sujetos obesos. Por otra parte, la ruta de señalización  AMPK está involucrada  en la producción de IL-8, la AMPK reduce la secreción de IL-8 en células de músculo esquelético y tejido adiposo de humanos.

La IL-15  es expresada constitutivamente  por el músculo esquelético y es modulada por el ejercicio. Ejerce un efecto anabólico, disminuye la degradación de proteínas (pero no incrementa la síntesis de proteína) y reduce la masa de tejido adiposo, lo que sugiere que la IL-15  juega un rol clave en la interacción músculo-grasa.  La IL-15 también regula el metabolismo de  músculos esqueléticos oxidativos y por consiguiente modula la composición del cuerpo  y la sensibilidad a la insulina. Más aún, el tratamiento con IL-15 incrementa la actividad mitocondrial y la masa de tejido adiposo. Estos hallazgos indican que la Il-15 está relacionada con alteraciones de la función mitocondrial  en miocitos y adipocitos y juega un rol clave en la relación entre músculo esquelético y tejido adiposo.

El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21), es miembro de la familia  de los FGF y tiene un efecto directo  sobre la captación de glucosa en el músculo esquelético. El FGF21 incrementa la captación de glucosa basal y estimulada por insulina  en los miotubos. La deficiencia de cadena respiratoria mitocondrial  dispara una respuesta compensatoria  en el músculo esquelético  a través de un incremento  en la expresión de FGF21 que resulta en un aumento de la función mitocondrial  a través de la ruta  dependiente de PGC-1α. Más aún, el FGF21 tiene muchas similitudes funcionales con la adiponectina, la cual  regula hacia abajo al FGF21 y controla la glucosa sistémica  y la homeostasis  de lípidos  en músculo esquelético e hígado de una manera endocrina.  El FGF21  es un importante regulador endógeno del metabolismo de lípidos, inhibe la lipólisis durante el ayuno.  El aumento en la secreción de FGF21 por el músculo  está asociado con disturbios de la función mitocondrial.  El FGF21 también tiene efectos endocrinos, provoca la marronización del WAT, regulando hacia arriba la expresión de las proteínas UCP1 y PGC-1α.

En el año 2012 se identificó  un nuevo péptido  secretado por el tejido muscular, FNDC5/irisina.  La FNDC5 es sintetizada como una proteína transmembrana tipo 1 y su forma soluble, irisina,  es liberada en la circulación durante un proceso proteolítico. Se especula que la actividad y/o expresión de la FNDC5 puede ser mediada por un receptor de la superficie celular pero la identidad de tal receptor aun no es conocida. La irisina actúa sobre el músculo  esquelético incrementando el gasto de energía y el metabolismo oxidativo a través de la inducción  de genes metabólicos  asociados  con la regulación de la energética celular.   En los miocitos humanos, la expresión del ARNm de FNDC5 y la secreción de irisina, así como la expresión de PGC-1α y genes miogénicos aumentan durante la diferenciación miogénica,  en adición a la ruta de la quinasa regulada por señal extracelular (ERK). Más aún, la irisina induce  la captación de glucosa  a través de la ruta AMPK acompañada por la translocación de transportadores GLUT en células de músculo esquelético  diferenciadas.  En sujetos  obesos, la expresión de FNDC5 en músculo esquelético  y los niveles circulantes de irisina  se encuentran disminuidos  y están relacionados con la sensibilidad a la insulina. La irisina mejora la homeostasis de la glucosa con la regulación hacia arriba  de la UCP1 y la activación  de las rutas de señalización  p38MAPK y ERK, lo que incrementa el gasto de energía en el adipocito y modula la expresión de enzimas e intermediarios metabólicos. Esto inhibe la acumulación de lípidos y reduce el peso corporal en ratones, lo que sugiere que la irisina potencialmente previene la obesidad y la diabetes tipo 2 asociada con la obesidad. La irisina también promueve la expresión d ela proteína UCP2 en adipocitos y una mayor densidad de mitocondrias, una característica  de los adipocitos marrones.  Estos hallazgos demuestran que la FNDC5/irisina es una mioquina  involucrada en el mejoramiento del metabolismo del adipocito.  Sin embargo,  varias preguntas aun no tienen respuesta definitiva, incluyendo (1) la identificación del receptor de irisina; (2) la dilucidación  de la ruta molecular  que modula la separación  de la irisina de la proteína FNDC5 y (3) la identificación de otras funciones  de la irisina  en base a su efecto sobre el metabolismo energético en músculo esquelético y tejido adiposo.

La mionectina es una mioquina recientemente identificada expresada principalmente en  músculo esquelético. La mionectina es un regulador de nutrientes (carbohidratos o lípidos) secretado por el músculo esquelético en respuesta a los cambios  en el estado energético  celular  que resultan de los flujos de glucosa o ácidos grasos.  En adipocitos y hepatocitos, la mionectina promueve la captación de ácidos grasos regulando la expresión de genes involucrados  en la captación de lípidos como la translocasa de ácidos grasos (FAT/CD36), la proteína transportadora de ácidos grasos 1(FATP1) y las proteínas ligadoras de ácidos grasos 1 y 4 (FABP1, FABP4). La expresión de mionectina puede ser regulada diferencialmente dependiendo del tipo de fibra muscular. Predominantemente las fibras oxidativas  de sacudida lenta tienden a tener  mayores niveles  de expresión  de mionectina que las fibras glucolíticas de sacudida rápida.  El ejercicio  y los nutrientes son estimuladores primarios de la expresión de mionectina.  Entonces, la mionectina puede responder a un  flujo de nutrientes en un tejido promoviendo la captación y almacenamiento de nutrientes.

El tejido adiposo no es solamente  una reserva  de energía  que proporciona  ácidos grasos libres a los diferentes tejidos, sino también un órgano endocrino con funciones autocrinas y paracrinas  debido a la secreción de adipoquinas  como leptina y adiponectina. Los diferentes depósitos de grasa  (subcutáneos o viscerales) son heterogéneos no solo en términos de capacidad metabólica sino también en el patrón de secreción de adipoquinas.  El termino adipoquina es usado para describir  todas las proteínas  secretadas por cualquier tipo de adipocito  y que juegan un rol central  en la homeostasis de energía y la inmunidad. La leptina, la primera adipoquina identificada, es una hormona producida  principalmente por el WAT así como también por  otros tejidos y células incluyendo al tejido adiposo marrón. Hay una asociación  entre leptina  y volumen del adipocito y los adipocitos subcutáneos  son más grandes que los adipocitos del epiplón. El músculo esquelético también libera leptina, pero el patrón de liberación  es diferente del  de tejido adiposo subcutáneo.  La leptina y el aminoácido  de cadena ramificada  leucina  regulan sinérgicamente  el metabolismo de proteínas en el músculo esquelético.  La producción de leptina es modulada por nutrientes, incluyendo varios aminoácidos.  Las rutas MEK-ERK en el hipotálamo  ventromedial  juegan un rol importante en la captación de glucosa inducida por leptina  en los músculos rojos y la utilización de glucosa en el cuerpo.  Esto es importante en el mecanismo  de los efectos antidiabéticos  de la leptina en humanos y roedores.

La adiponectina, identificada inicialmente como un factor secretado por el WAT y posteriormente por el tejido adiposo marrón, juega un rol critico en la homeostasis energética y la ruta de señalización de la insulina. Sus acciones son moduladas a través de la unión a receptores, especialmente el receptor de adiponectina 1. La localización de los depósitos adiposos influye diferencialmente en las concentraciones circulantes de adiponectina, las cuales  están positivamente asociadas  con la grasa de las extremidades inferiores y negativamente correlacionadas  con la grasa del tronco. La AMPK  es la proteína  que desencadena la cascada de señalización de la adiponectina y su activación  juega un rol crítico  en los efectos de la adiponectina  sobre la oxidación de ácidos grasos en el músculo esquelético. La adiponectina  regula la biogénesis  mitocondrial y mejora  el metabolismo de lípidos  en el músculo esquelético  a través de dos rutas: (1) mecanismos  dependientes de AMPK/SIRT1/PGC-1α; (2) ruta de señalización  p38MAPK/PGC-1α.  Adicionalmente, un estudio reciente indica que la adiponectina induce autofagia y reduce el estrés oxidativo, especialmente en condiciones patológicas.

En células de músculo esquelético, la incubación crónica con resistina  disminuye la captación y el metabolismo de ácidos grasos  a través de un mecanismo que involucra contenido reducido de FAT/CD36, expresión de FATP1 y fosforilación  de AMPK y acetil-CoA carboxilasa (ACC). La resistina también reduce la captación de glucosa  estimulada por insulina, la oxidación de glucosa y la síntesis de glucógeno mediante la alteración de la función de las proteínas sustrato  del receptor de insulina 1 (IRS1) y Akt1 y la disminución de la translocación de GLUT4. Estas observaciones sugieren un potencial rol de la resistina en la obesidad y en el deterioro de la homeostasis  de la glucosa. En el tejido adiposo visceral de humanos, la resistina estimula la lipólisis  a través de las rutas de señalización  PKA y ERK y promueve la salida de ácidos grasos  y glicerol de los adipocitos al plasma.

La quemerina es expresada  en sus mayores niveles  en WAT e hígado. La incubación con quemerina promueve la proliferación -y suprime la diferenciación-  de células musculares  a través de las rutas de señalización ERK1/2 y mTOR.  La quemerina induce resistencia a la insulina en adipocitos y células musculares. La acumulación de grasa visceral abdominal, la presión arterial alta y el perfil anormal de lípidos  están significativamente asociados con las concentraciones plasmáticas de quemerina. La expresión de quemerina, su receptor CMKLR1 y el receptor acoplado a proteína G 1 están alterados  en WAT y músculo esquelético en modelos de ratones obeso/diabéticos, lo que sugiere que la quemerina influye en la homeostasis de la glucosa y puede contribuir a las alteraciones metabólicas  que caracterizan a la obesidad y la diabetes tipo 2.

La visfatina y la leptina tienen un rol coordinado  en varias funciones. Los efectos de la leptina pueden ser parcialmente  mediados por la visfatina. La producción d evisfatin es incremenatda  por la leptina  en el tejido adiposo  a través de las rutas MAPK y PI3K. La visfatina estimula  la captación de glucosa  en células musculares  a través de la fosforilación  mediada por Ca²⁺ de la AMPKα2. Los resultados de un estudio reciente indican la visfatina es producida  en mayores niveles en músculo esquelético  que en tejido adiposo visceral; por lo tanto, la visfatina puede funcionar como una mioquina que afecta el crecimiento y metabolismo del músculo esquelético. 

El MCP-1 es expresado por adipocitos y otros tipos de células. El nivel basal de MCP-1 en tejido adiposo es significativamente mayor en ratones ob/ob que en ratones delgados. La insulina  incrementa la expresión  y secreción  de MCP-1 en adipocitos de ratón. El MCP-1 reduce la captación de glucosa  estimulada por insulina en los miocitos, aun en concentraciones por debajo de las circulantes,  acompañada por la activación  de la ruta ERK1/2.  Entonces, el MCP-1  abre una nueva e importante  ventana en la modulación del metabolismo del adipocito y la sensibilidad a la insulina.

Los estudios recientes revelan  que hay una considerable superposición  entre mioquinas y adipoquinas. Varias citoquinas (llamadas “adipo-mioquinas”) secretadas por células de músculo esquelético  son también secretadas por adipocitos.  Los miembros de esta familia mejor descritos son la IL-6 y el TNF-α. La IL-6 es una citoquina producida por múltiples tejidos en el cuerpo, incluyendo músculo esquelético, tejido adiposo y células inmunes. La mioquina IL-6 es de importancia critica para el  rendimiento del músculo durante la contracción, mientras la adipoquina IL-6, en niveles crónicamente elevados,  puede inducir resistencia a la insulina en el músculo.  La IL-6 ejerce su efecto biológico a través de la unión al receptor de IL-6 y la activación de  la ruta de señalización Janus quinasa-transductor de señal  y activador de transcripción (JaK/STAT). El rol  de la IL-6 en los sistemas vivos es ambiguo o contradictorio debido a su efecto dual, pues algunas veces funciona como citoquina pro-inflamatoria y otras veces  como factor anti-inflamatorio, dependiendo del ambiente (célula muscular o célula inmune). La IL-6 trabaja como un sensor de energía y ejerce efectos beneficiosos sobre el metabolismo. Cuando el contenido de glucógeno muscular es bajo, el nivel de expresión del gen IL-6 y la liberación de la proteína Il-6 aumentan, lo que indica  que la IL-6 está involucrada  en una ruta sensora de energía.  Una vez liberada por las fibras  musculares tipo I y II, la IL-6 actúa  de manera endocrina a través del receptor gp130Rβ/IL-6Rα, causando la activación  de las rutas AMPK y/o PI3K e incrementando la captación  de glucosa y la oxidación de ácidos grasos. La expresión de IL-6  es más prominente  en las fibras musculares tipo I, mientras las fibras tipo II únicamente  expresan TNF-α.  La especificidad  de  expresión de Ias adipo-mioquinas  en diferentes tipos de fibras musculares demuestra que hay factores que juegan roles reguladores específicos  en la fisiología normal del músculo y aumentan sus efecto endocrino  en el músculo.  Sin embargo, el modo de acción exacto de la IL-6  en adipocitos  no está claro. Una alta concentración local de IL-6 incrementa la lipólisis y la oxidación de ácidos grasos a través de la activación de la ruta de señalización  AMPK y modula la producción de leptina en el tejido adiposo humano.  La IL-6 del músculo esquelético puede afectar la masa de WAT a través de la regulación  de la capacidad de captación  de glucosa así como factores lipogénicos  y lipolíticos.

El factor de necrosis tumoral-α (TNF-α) es secretado por adipocitos y está relacionado con el desarrollo de la resistencia a la insulina en el tejido adiposo. El TNF-α también es secretado por otros tipos de células incluyendo músculo esquelético. En el músculo esquelético, el TNF-α inhibe la diferenciación de mioblastos a través de la disminución de la expresión  de miogenina vía activación  del factor nuclear kappa B (NF-κB) y  la alteración de la ruta de señalización del IGF-1. A través del receptor de TNF 1,  la señal  TNF-α suprime la actividad  de la AMPK y por consiguiente reduce la fosforilación de la ACC y la oxidación de ácidos grasos al tiempo que incrementa la acumulación intramuscular de diacilglicerol, causando resistencia a la insulina en el músculo esquelético.  Un trabajo reciente demuestra que diferentes relaciones n6:n3 de ácidos grasos poliinsaturados pueden mediar  la tasa de transcripción de IL-6 y TNF-α en músculo esquelético y tejido adiposo subcutáneo en modelos animales. El TNF-α de una manera paracrina puede limitar la masa de tejido adiposo  incrementando el metabolismo de la glucosa, acelerando la producción  de lactato y aumentando la lipólisis en adipocitos. Por otra parte, el TNF-α juega un rol activo en la regulación hacia arriba de factores proangiogénesis.

Algunas mioquinas y adipoquinas  interactúan unas con otras, la IL-6, el TNF-α y la leptina  son tres hormonas  moduladas de la misma manera. La administración de leptina promueve la miogénesis inducida por irisina, pero reprime la marronización del tejido adiposo subcutáneo inducida por esta mioquina. La administración de leptina también  induce un incremento  en la expresión de FNDC5  en músculo esquelético de una manera dependiente  de PGC-1α  e iNOS, pero reduce su expresión  en tejido adiposo subcutáneo  por disminución de la expresión d ePGC-1α. El nivel de expresión de FNDC5 en tejido adiposo subcutáneo  es mayor en sujetos no obesos  que en los obesos  y la leptina disminuye la expresión de FNDC5 en el tejido adiposo subcutáneo de sujetos no obesos.  

En conclusión, el músculo esquelético es un órgano efector y el tejido adiposo es un órgano que almacena energía. Adicionalmente, el músculo esquelético y el tejido adiposo son órganos endocrinos  que secretan citoquinas, específicamente mioquinas y adipoquinas, respectivamente. Las mioquinas incluyen miostatina, IL-8, IL-15, irisina, factor de crecimiento fibroblástico 21 y mionectina. Las adipoquinas incluyen leptina, adiponectina, resistina, quemerina y visfatina. Ciertas citoquinas  como la IL-8 y el factor de necrosis tumoralα son liberadas por músculo esquelético  y tejido adiposo, por lo que son llamadas adipo-mioquinas.  Por lo tanto, entender la complejidad de las relaciones  entre músculo esquelético y tejido adiposo permitirá el desarrollo de nuevas estrategias para mejorar la salud humana.

Fuente: Fengna L et al (2017). Myokines and adipokines: involvement in the crosstalk between skeletal muscle and adipose tissue.  Cytokine & Growth Factor Reviews 33: 73-82.

Receptor neuronal de insulina

El receptor de insulina (IR) pertenece al grupo de receptores tirosina quinasa y trasmite la unión de ligandos extracelulares de la familia insulina  en varias cascadas de señalización intracelular que resultan en efectos metabólicos  de corta y larga duración sobre el crecimiento y desarrollo. La insulina y el IR, además de los tejidos blancos clásicos como músculo, tejido adiposo, hígado y páncreas, también están presentes  en el cerebro. En los últimos 20 años,   muchos estudios han sugerido que la insulina actúa  sobre un receptor neuronal regulando la plasticidad sináptica a través de (1) la regulación de la captación, liberación y degradación de los neurotransmisores  noradrenalina y dopamina, (2) la regulación de la sensibilidad  de receptores post-sinápticos.  

Un estudio reciente  reporta que una pequeña fracción  de insulina en el cerebro (fuera del hipotálamo) deriva  de la liberación rápida  por células cerebrales, pero la fracción  principal de la insulina cerebral  procede de la periferia y difunde pasivamente en la barrera hematoencefálica. Dado que las concentraciones de insulina en la hendidura sináptica no han sido estudiadas  durante la actividad neuronal, es difícil saber si los niveles de insulina cerca de los IR varían  para modular su actividad en el corto plazo. Sin embargo, en ratones, los elevados incrementos en la insulina plasmática (mayores que los detectados en la condición postprandial) no tienen efecto  sobre el contenido total  de insulina en el cerebro ni en la concentración  de insulina en el líquido intersticial  del hipocampo. No obstante, el nivel de expresión  de IR y su sensibilidad a la insulina  en el hipocampo aumentan  durante el aprendizaje. Varios mecanismos  capaces de regular  al IR (neuronal y periférico) han sido descritos en los últimos años. Por ejemplo, las presenilinas reducen la expresión de IR en el hipocampo, mientras la conformación activa  de IR neuronal es inhibida por el contacto directo con proteínas clase I del complejo mayor de histocompatibilidad.  Por otra parte,  con relación al mecanismo de señalización  de la insulina neuronal, no se puede negar la importancia del IR neuronal para la cognición. La insuficiencia generalizada de IR en el cuerpo se manifiesta con problemas  en el aprendizaje y la memoria, aunque esto puede ser debido a efectos indirectos de la insuficiencia periférica  de IR. En efecto, la carencia de problemas cognitivos en ratones IR knock-out específicamente en neuronas provoca algunas dudas  acerca de la importancia  del IR neuronal para la cognición. Sin embargo, un estudio reciente con un modelo de ratones adultos IR knock-out en hipocampo  demuestra alteración de la plasticidad sináptica, lo que sugiere que la carencia de síntomas cognitivos en los modelos anteriores  es probablemente resultado  de una compensación durante el desarrollo.

El mecanismo de la señal insulina es clínicamente relevante, pues hay reportes que indican que está alterado en la demencia. Adicionalmente, la intervención en la señal insulina neuronal  es clave para la protección contra los síntomas de la enfermedad de Alzheimer (EA).  Los defectos en la señal insulina pueden impactar la demencia de varias maneras, incluyendo la reducción  de la trasmisión sináptica mediada por receptores NMDA. Estos defectos incrementan la unión de oligomeros β-amiloides (AβO), los cuales funcionan como agentes causales de la EA. Por otra parte, la expresión de IR en la superficie neuronal es fuerte, pero indirectamente reducida por AβO. El contexto de estos hallazgos es que varias proteínas de la membrana sináptica llevan a cabo la función de receptor de AβO, incluyendo al receptor metabotrópico de glutamato α-amino -3-hidroxi-5-metilisoxazole-4-propionato (AMPA). Cada una de estas proteínas es importante para la unión de AβO y varias de ellas se combinan  para formar un complejo macromolecular receptor AβO postsináptico, el cual puede afectar  y ser afectado por la señal insulina. Es de hacer notar que la reducción crónica  de la señal insulina neuronal en ratones con deficiencia de IR reduce la carga de AβO en el hipocampo.

El IR existe como un dímero preformado unido por puentes disulfuro, donde cada promotor  contiene dos cadenas (α y β) derivadas de un mismo gen. Los estudios estructurales han demostrado que una simple molécula  de insulina  se une de diferentes maneras  a los dos dominios extracelulares del receptor dimérico. La unión de la insulina provoca la fosforilación reciproca de residuos tirosina  en los dominios intracelulares y la interacción con varias proteínas intracelulares, algunas de las cuales son fosforiladas  en los residuos tirosina por el IR. La señal de la activación de IR es trasmitida  a través de proteínas de la familia sustratos del receptor de insulina (IRS) a la fosfatidil-4,5-bifosfaato-3-quinasa (PI3K), provocando efectos metabólicos de corta duración  en los tejidos blancos de insulina clásicos, o es trasmitida  a través de  IRS y/o miembros de la familia de proteínas que contienen dominios Src homología 2 a la quinasa regulada por señal extracelular (ERK) en aquellos tejidos  con actividad mitótica.  Hay evidencia que ambas rutas  están involucradas en los efectos sinápticos de la insulina; un incremento en la densidad sináptica disparado por la insulina  puede requerir PI3K, pero  no actividad ERK, mientras  la inhibición  de oscilaciones de Ca²⁺  en el hipocampo requiere ERK, pero no actividad PI3K. El ambiente de cada IR puede determinar  si la señal  insulina procede a través de ERK o a través  de PI3K, o posiblemente a través de moléculas especificas de la sinapsis como a IRSp53.

En los tejidos periféricos, especialmente en músculo y tejido adiposo, la activación de IR tiene efectos metabólicos de corta duración, particularmente la inserción  de transportadores de glucosa  en la membrana plasmática. En el cerebro, mientras la insulina regula la captación de glucosa por las glías,  aun concentraciones muy altas de insulina no aumentan la captación  de glucosa por  neuronas arriba de los niveles basales. La insulina en cambio puede modular la plasticidad sináptica. Entonces, ¿cuáles son las particularidades  del IR neuronal y su ambiente? La fosforilación  de residuos tirosina, serina y treonina en el dominio intracelular del IR es regulada por diferentes ligandos y proteínas. Está demostrado que la tasa de fosforilación de tirosina  puede influir  en la internalización del IR-A, el cual puede regular  la predominancia  de la señal PI3K sobre la señal ERK. El patrón de fosforilación del IR varía fuertemente  entre los tejidos y modelos animales.  En varios modelos de terminal sináptico, la unión de insulina  al IR  incrementa la liberación de noradrenalina   e inhibe  su recaptación. Asimismo, la señal de insulina  a través del IR  incrementa la frecuencia de descarga de las neuronas dopaminérgicas  y disminuye la degradación de dopamina.  Los efectos de la señal postsináptica de insulina en el hipocampo incluyen despolarización por aumento de la exocitosis de receptores NMDA, depresión de   larga duración  como resultado de la exocitosis de GluA1 y endocitosis de GluA2, disminución de la excitabilidad por incremento de la exocitosis  de GABA_AR e incremento en la formación o supervivencia  de espinas mediada por activación de PI3K.

La particularidad más obvia del IR neuronal  es que por “splicing” alternativo  resultan dos isoformas  de IR. La isoforma A (IR-A), carece del exón 11, predomina en el embrión  y es la única isoforma detectable  en neuronas adultas. La isoforma B, incluye el exón 11 y constituye más del 90% del IR total  en  hígado, tejido adiposo y glías del adulto. El músculo esquelético contiene cantidades comparables de IR-A e IR-B. Cuando las dos isoformas del IR están presentes en el mismo tipo de célula exhiben diferentes cinéticas de unión de la insulina. Sin embargo, el splicing solo no puede  explicar completamente  la conducta molecular del IR neuronal. En los tejidos periféricos, el IR muestra cooperatividad negativa, la unión de una segunda molécula  de insulina en el receptor dimérico tiende a disociar a la primera molécula, limitando el potencial mitogénico  de la insulina. En el cerebro, el IR  no muestra cooperatividad  negativa. Con relación a las particularidades del IR neuronal, las cadenas α y β son menos glucosiladas que en las glías y otros tejidos. Varios trabajos reportan que la diferente cooperatividad de unión  y la señalización  del IR cerebral resultan de las propiedades del mismo IR, al tiempo que sugieren que esas diferencias  pueden correlacionarse  con la  reducción del contenido de ácido siálico en el IR neuronal.  En células no neuronales se ha demostrado  que la desialización del IR inducida por la unión de la insulina regula la activación del IR.

Los estudios inmunocitoquimicos han demostrado la presencia  del IR en la membrana plasmática neuronal, específicamente  en las membranas pre y postsinápticas,  Los efectos del IR sobre la cascada de señalización  son más claros en fracciones de membrana sináptica que en el tejido completo, pero aun se sabe muy poco de la dinámica que subyace  a la acción sináptica de la insulina.  Los datos obtenidos en adipocitos demuestran que la señal IR es críticamente dependiente  de la asociación con caveolas, y que la motilidad del IR en un complejo con gangliósido GM3 media el estado de resistencia a la insulina. En las neuronas corticales, solamente el IR localizado  fuera de las balsas de  gangliósido GM1 responde a la insulina. Aparentemente, el IR localizado en las balsas GM1 no responde a la insulina  debido a la alta actividad tirosina fosfatasa en las balsas. En las neuronas hipotalámicas, la inhibición de la síntesis de gangliósidos  hace que el IR responda más a la insulina. Estos resultados son muy interesantes, pues la composición de lípidos de las espinas dendríticas, especialmente la proporción  de colesterol y esfingolípidos, difiere  de la de otras membranas  neuronales y modifica la actividad  de los receptores sinápticos, incluyendo al IR.

Un problema cuando se evalúa la importancia del IR para la cognición  es que los efectos cognitivos  asignados a la insulina pueden ser disparados   no solo  por su unión  al IR sino  también por la unión al receptor  del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1R) y que el IR también puede  ser activado por  los IGF 1 y 2. En efecto, la isoforma IR-A presente en neuronas, puede ser activada por el IGF-2, aunque con menor afinidad que la insulina. Por otra parte, el IGF-1 es altamente producido en el cerebro y sus concentraciones son mayores que las de insulina en hipocampo y líquido cerebroespinal. En este contexto, se ha propuesto que la señal insulina a través del IR neuronal regula la saciedad  y el metabolismo periférico, mientras la acción de la insulina a través del dímero híbrido  IR/IGF-1R  es responsable  de los efectos cognitivos.  Sin embargo, hay razones para afirmar la relevancia  de la activación  del homodimérico IR por la insulina para la cognición. Más aún,  estudios in vitro han producido evidencia  que apoya los efectos cognitivos a través del IR sin involucrar al IGF-1R, usando manipulación farmacológica.  

En conclusión, la insulina es conocida principalmente por sus efectos en tejidos periféricos como hígado, músculo esquelético y tejido adiposo, donde la activación del IR tiene efectos de corta y larga duración.  La insulina y el IR también están presentes en el cerebro y la evidencia indica que la señal neuronal de la insulina regula la plasticidad sináptica  y que esta ruta puede ser clave para la protección contra –o la reversión de los síntomas de- algunas enfermedades, especialmente  en  la EA. Sin embargo, hay controversia acerca  de la importancia del IR neuronal, debido, al menos en parte, a que los datos  biofísicos sobre su activación y señalización  son mucho menos completos  que para el IR periférico. Las diferencias más conocidas entre el IR neuronal y el IR periférico tienen que ver con el “splicing” alternativo y la glucosilación; así como la carencia de datos con respecto a la fosforilación  y la localización de subdominios en la membrana. Las particularidades del IR neuronal y su ambiente pueden tener consecuencias en la señalización e impactar la plasticidad sináptica.  

Fuente: Gralle M (2017). The neuronal insulin receptor in its environment. Journal of Neurochemistry 140: 359-367.