El BDNF y el control de la ingesta de alimentos

El factor neurotrófico derivado  del  cerebro (BDNF) es una proteína  sintetizada en  niveles bajos durante  el desarrollo del sistema nervioso central y en niveles altos  durante el período postnatal. En el cerebro del adulto, el BDNF es la neurotrofina más abundante y más ampliamente distribuida.  Desde un punto de vista funcional, el BDNF es muy versátil y actúa promoviendo la supervivencia y diferenciación de las neuronas  y la conectividad sináptica durante el desarrollo así como la plasticidad sináptica y la eficacia en el cerebro maduro. El BDNF, a través del receptor kinasa B relacionada con la tropomiosina (TrkB), activa las cascadas de señalización  intracelular fosfolipasa C gamma (PLC-γ), proteína kinasa  activada por mitógeno (MAPK) y fosfatidilinositol-3-kinasa (PI3K). El hallazgo que la administración intracerebroventricular de BDNF reduce la ingesta de alimentos y el peso corporal en ratas proporcionó la primera indicación de que esta neurotrofina puede participar en la regulación de la ingesta de alimentos.

La ingesta de alimentos es una conducta compleja gobernada por mecanismos homeostáticos centrales  que regulan el balance entre las necesidades nutricionales y el estatus calórico. Consistente con un rol en la regulación de la ingesta de alimento, BDNF y TrkB son expresados en varios centros relacionados con la homeostasis de energía en el hipotálamo (núcleo ventromedial, hipotálamo dorsomedial, hipotálamo lateral y núcleo paraventricular). Adicionalmente, el TrkB es expresado en el núcleo arcuato, el cual contiene dos poblaciones de neuronas  funcionalmente distintas que contienen neeuropéptido Y y  proopiomelanocortina, las cuales promueven e inhiben la ingesta de alimentos, respectivamente.  En el cerebro anterior, los cuerpos celulares y fibras que contienen BDNF y TrkB están presentes en  el núcleo del tracto solitario del complejo dorsal del vago. El TrkB también está presente en el área postrema Estas regiones cerebrales integran señales periféricas  de saciedad,  hambre y adiposidad y, en respuesta,  regulan la ingesta de nutrientes y la utilización de energía. La expresión de BDNF y TrkB en algunas de las regiones hipotalámicas es sensible al estatus  energético. Así, la privación de alimento resulta en una amplia depleción de BDNF en el núcleo ventromedial, el sitio con más abundancia de la neurotrofina. Más aún, la glucosa induce rápidamente elevaciones importantes en el contenido de BDNF y TrkB en ese núcleo hipotalámico.  En el cerebro anterior, el contenido de BDNF también es influenciado por  señales energéticas, mientras el ayuno prolongado disminuye  el contenido de BDNF, la realimentación resulta en niveles elevados de la neurotrofina.  

En ausencia de requerimiento homeostático, la ingesta de alimento puede ser manejada por las cualidades de los alimentos ricos en azúcar o grasa.  Los sistemas cerebrales involucrados  en las conductas de motivación y recompensa, incluyendo la ruta dopaminérgica  mesolímbica, están involucradas en esta forma hedónica de alimentación.   El sistema mesolímbico comprende neuronas dopaminérgicas  en el área tegmental ventral y sus proyecciones al núcleo acumbens y la corteza prefrontal medial. Consistente con un rol en la forma hedónica de alimentación, el BDNF es expresado  en las neuronas dopaminérgicas  en el área tegmental ventral y la corteza prefrontal medial, desde donde es transportado anterogradamente al núcleo acumbens, una región con poca o ninguna expresión de BDNF. El  TrkB  es expresado en las neuronas dopaminérgicas  del área tegmental ventral, en la corteza prefrontal y en las neuronas GABAergicas  del núcleo acumbens.  

Varios estudios en animales han investigado la interacción funcional del BDNF con las rutas de señalización involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos incluyendo leptina, melanocortina, hormona liberadora de corticotropina (CRH) y neuropéptido Y (NPY).  Un estudio reciente señala que la interacción BDNF-leptina suprime el apetito y que la leptina (e insulina) induce la expresión de BDNF en las neuronas del núcleo ventromedial. Los efectos de la leptina sobre la expresión de BDNF parecen ser mediados por la red hipotalámica porque los receptores de leptina y BDNF  no se colocalizan en esta región.  El BDNF también actúa  como  efector de la señal anorexigénica de la melanocortina en el núcleo ventromedial y el complejo dorsal del vago. En el núcleo paraventricular, el BDNF regula la señal CRH  y urocortina.  La CRH es una hormona que inhibe la ingesta de alimentos  e incrementa el gasto de energía a través del incremento de la actividad del sistema nervioso simpático.  La urocortina es un miembro de la familia de péptidos CRH y suprime el apetito con mayor potencia que la CRH. Los receptores TrkB se colocalizan con los receptores CRH  en el núcleo paraventricular y la infusión intracerebroventricular crónica  de BDNF incrementa dramáticamente los niveles de CRH y urocortina en esta región.  Por otra parte, los péptidos intestinales anorexigénicos liberados en la circulación durante  estados de balance energético positivo tienen efectos sobre la expresión central de BDNF.  Mientras el polipéptido pancreático induce la expresión de BDNF en el núcleo ventromedial, la colecistoquinina eleva el contenido de BDNF en el complejo dorsal del vago y el hipotálamo. El efecto de la colecistoquinina sobre la expresión de BDNF parece tener significado funcional, porque la actividad TrkB  es requerida para el efecto supresor del apetito de la colecistoquinina. Además de facilitar las señales anorexigénicas, el BDNF impide rutas orexigénicas.  Específicamente,  el BDNF previene la elevación de la expresión de NPY en el núcleo arcuato inducida por el ayuno y reduce la ingesta de alimentos estimulada por el NPY. Los estudios en ratas indican que el NPY recíprocamente disminuye la expresión hipotalámica de BDNF. 

En resumen,  independientemente de sus efectos  durante el desarrollo, el BDNF actúa como un factor de saciedad en el cerebro adulto, al menos en parte, a través de interacciones con las rutas de señalización que tienen roles reconocidos en la regulación del balance energético.  El núcleo ventromedial del hipotálamo conjuntamente  con el área tegmental ventral son fuentes esenciales de esta neurotrofina para el control de la ingesta de alimentos.

Fuente: Ríos M (2013). BDNF and the central control of feeding: accidental bystander or essential player?  Trends in Neurosciences 36: 83-90.

El músculo esquelético: un órgano endocrino

Es bien conocido que el músculo esquelético es el blanco  de numerosas hormonas, pero estudios recientes han demostrado que los músculos esqueléticos también producen una variedad de moléculas (citoquinas y otros péptidos), denominadas “mioquinas”, las cuales actúan de manera autocrina, paracrina o endocrina. Las más importantes e etas sustancias son: las interleuquinas (IL) 6, 8 y 15; el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor inhibidor de leucemia  (LIF).

El hallazgo que los músculos producen y liberan mioquinas proporciona una explicación biológica a la observación de que el ejercicio influye en el metabolismo y los eventos anti-inflamatorios. Los músculos esqueléticos al contraerse liberan algunas mioquinas, las cuales trabajan  como hormonas ejerciendo efectos endocrinos sobre la grasa visceral. Otras mioquinas actúan localmente,  a través de mecanismos paracrinos, en rutas de señalización intracelular  involucradas en la oxidación de los  lípidos.

La IL-6 fue la primera citoquina propuesta como mioquina. En el año 2000 se reportó que los niveles plasmáticos de IL-6 aumentan con el ejercicio y las investigaciones posteriores establecieron que la IL-6 de origen muscular tiene un importante papel  en el metabolismo. La producción de IL-6 durante el ejercicio es particularmente alta cuando los niveles de glucógeno muscular  son bajos, una respuesta del músculo a una demanda  metabólica específica.  La IL-6 es producida por las fibras musculares tipo I y II en respuesta a la contracción muscular y ejerce sus efectos localmente y remotamente. En el músculo esquelético, la IL-6 activa la ruta de señalización AMPK y/ o PI3 quinasa para incrementar la captación de glucosa y la oxidación de lípidos, pero también es liberada a la circulación  para actuar en el hígado, donde incrementa la producción de glucosa durante el ejercicio y, en el tejido adiposo, donde aumenta la lipólisis. En resumen, las acciones locales  y distantes de la IL-6 derivada del músculo incrementan la disponibilidad de sustratos energéticos para la función  muscular.

La evidencia reciente señala que la IL-6  inhibe la glucógeno sintetasa y acelera la actividad de la glucógeno fosforilasa. Adicionalmente, la IL-6 puede incrementar la captación de glucosa estimulada por insulina mediante el aumento  de la translocación de GLUT 4 desde el compartimento intracelular a la membrana plasmática de la fibra muscular, lo que sugiere un importante papel de esta mioquina y del músculo esquelético en el mantenimiento de la homeostasis  de la glucosa. Estos datos han sido confirmados en estudios  que demostraron retardo en el inicio de la diabetes mellitus y mayor supervivencia   en ratones diabéticos no obesos  con sobre expresión de IL-6  en comparación con ratones  con expresión normal de IL-6. Por otra parte, ratones deficientes en IL-6 tienen mayores niveles de glucemia y tolerancia a la glucosa alterada. Estos hallazgos sugieren que la IL-6 podría ser producida por el músculo esquelético para mantener la homeostasis  de la glucosa durante los períodos de demanda metabólica alterada.

La IL-6 siempre ha sido considerada una citoquina pro-inflamatoria, esto es, producida por los macrófagos en respuesta a un estímulo infeccioso. Sin embargo, la producción de IL-6 inducida por la contracción en los músculos esqueléticos ocurre en ausencia de otros mediadores inflamatorios,  lo que indica que la cascada de citoquinas inducida por la actividad física no se asemeja a la inflamación. Por el contrario, el ejercicio incrementa los niveles circulantes de citoquinas anti-inflamatorias. Durante el ejercicio, la IL-6 por sí misma puede tener efectos anti-inflamatorios, suprime la síntesis de IL-1 y TNF-α. En conclusión, la actividad física, a través de la estimulación de la producción de IL-6, contrarresta la inflamación sistémica y modula el metabolismo de carbohidratos y lípidos.

La IL-15 fue identificada como un factor anabólico porque puede estimular el crecimiento muscular. Adicionalmente, se ha demostrado que existe una correlación inversa entre los niveles plasmáticos de IL-15 y la masa grasa del tronco. La sobre expresión de IL- 15 de origen muscular determina una reducción  de la grasa visceral.  Por otra parte, el BDNF es una proteína  que juega un rol crucial en la regulación de la supervivencia, crecimiento y mantenimiento de las neuronas. Los individuos con enfermedad de Alzheimer tienen bajos niveles  plasmáticos de BDNF y, en  estudios postmorten,  se ha encontrado disminución de la expresión de BDNF en el hipocampo  de   estos pacientes. La disminución de los niveles sanguíneos de BDNF se encontrado también  en sujetos con depresión, síndrome coronario agudo y diabetes mellitus tipo 2. Aunque el BDNF aumenta en el músculo durante el ejercicio físico, esta mioquina no es liberada en la circulación, su efecto biológico es aumentar la oxidación de grasas en los músculos esqueléticos, de una manera dependiente de AMPK,  con la   consiguiente reducción de tejido adiposo.  En resumen, la evidencia disponible indica que la actividad muscular al estimular la producción de IL-15 y BDNF puede mejorar el metabolismo de lípidos y reducir la grasa visceral, disminuyendo, al menos en parte,  el riesgo de enfermedades cardiovasculares, diabetes mellitus, demencia y algunos tipos de cánceres.

La IL-8 es conocida como una quimioquina producida por los neutrófilos que  también actúa como factor angiogénico. Los niveles plasmáticos de IL-8 aumentan  en respuesta al ejercicio exhaustivo que involucra contracciones musculares excéntricas, pero no durante la actividad física regular, lo que sugiere que se trata de una mioquina con actividad paracrina. Sin embargo, su rol en el músculo aún  no está claro. Por otro lado, el LIF es una citoquina con efectos positivos sobre la miogénesis, incrementando la supervivencia de los mioblastos.

Fuente: Pratesi A et al (2013). Skeletal muscle: an endocrine organ. Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism 16: 11-14.

Eritropoyetina: blancos y acciones

La eritropoyetina (EPO), un miembro de la superfamilia de citoquinas tipo 1, fue aislada en 1977 y  su gen fue clonado en 1985. Inicialmente conocida como regulador humoral de la eritropoyesis, en la actualidad las acciones de la EPO se extienden a una variedad de tipos de células, tejidos y órganos. La identificación de la expresión del receptor de EPO (EPOR) en diferentes tipos de células ha dado lugar a los efectos no-eritropoyéticos de la EPO. Ahora sabemos que la EPO tiene efectos directos sobre  células inmunes, células endoteliales, células del estroma de la médula ósea, así como también sobre células de corazón, sistema reproductivo, tracto gastrointestinal, músculo, riñón, páncreas y sistema nervioso. La EPO también está involucrada en la regulación de la angiogénesis.

En los humanos y otros mamíferos, la eritropoyesis normalmente procede en una tasa basal baja, reemplazando los eritrocitos envejecidos  por reticulocitos jóvenes. Sin embargo, la producción de células rojas puede aumenta hasta  ocho veces su tasa basal en una variedad de situaciones como hemorragia, hemolisis y otros tipos de alteraciones de  oxigenación  de la sangre arterial o de aporte de oxígeno a los tejidos. La EPO es probablemente el único mediador de la inducción hipóxica de la eritropoyesis. La hormona  estimula a los progenitores eritroides en la médula ósea a madurar en eritrocitos, actúa sobre las unidades formadoras de colonias eritroides para prevenir su apoptosis e inducir la expresión de proteínas específicas de las células eritroides. Durante el desarrollo fetal, la EPO es producida principalmente en el hígado, pero después del nacimiento, el riñón produce aproximadamente 80% de la EPO circulante. En el hígado, la EPO es producida en hepatocitos y células intersticiales y en el riñón en los fibroblastos peritubulares de la corteza en los límites con la médula renal. La EPO circula en el plasma con una vida media de 7 a 8 horas.

La hipoxia induce un incremento de la producción de EPO en el riñón, la cual es liberada en la circulación  y se une a receptores expresados en la superficie de células progenitoras eritroides en la médula ósea para promover su viabilidad, proliferación y diferenciación produciéndose un incremento de la masa de células rojas. Como resultado, aumenta la capacidad de transportar oxigeno de la sangre  y se incrementa la tensión de oxígeno en los tejidos. Esto completa el asa de retroalimentación por lo que se detiene la producción de EPO en el riñón. El hallazgo de ARNm y proteína EPO  en los progenitores eritroides sugiere la posibilidad de que en la eritropoyesis tónica de bajo nivel, la EPO actúe de maneraautocrina, mientras que la EPO circulante  actuaría  en  la eritropoyesis durante el estrés hipóxico.

El gen de la EPO humana está localizado en el cromosoma 7q11-22, consiste de cinco exones y cuatro intrones y codifica un polipéptido de 193 residuos. Este polipéptido experimenta modificaciones postraslacionales como la N-glucosilación de tres residuos, la O-glucosilación de un residuo y la remoción de 28 aminoácidos, resultando en un polipéptido de 165 aminoácidos. La EPO como otras citoquinas hematopoyéticas se pliega en una estructura globular tridimensional que consiste en cuatro α hélices conectadas por asas estabilizadas por un puente disulfuro entre las hélices amino terminal y carboxilo terminal.

La inducción hipóxica de la EPO depende en gran parte de dos factores de transcripción: el factor inducible por hipoxia (HIF) y el receptor nuclear HNF-4. Estas dos proteínas  interactúan con el coactivadortranscripcional p300 disparando la activación transcripcional. El HIF es un heterodímero  compuesto por una subunidad α de 120 KD y una subunidad β de 91-94 KD. La proteína HIF-α solamente puede ser detectada en células desoxigenadas o expuestas a agentes quelantes de hierro o algunos metales de transición como el cobalto, los cuales inducen la transcripción de genes dependientes de HIF. En las células oxigenadas, la proteína  HIF-α es inestable, forma complejos con proteínas von Hippel–Lindau que  facilitan  su degradación  en los proteasomas.  La baja tensión de oxígeno elimina este proceso permitiendo  la acumulación de subunidad HIF-α  que entra al núcleo y forma un heterodímero estable que puede participar en la regulación de la transcripción  del gen de EPO. Específicamente, la porción carboxilo terminal de HIF-α se une a la proteína p300. Esta proteína no se une al ADN sino que interactúa con otras proteínas como la HNF-4.  El receptor orfan HNF-4 juega un rol crítico en la regulación el gen EPO.  La expresión de HNF-4  se limita a la corteza renal, hígado e intestino y se une a un incrementador EPO 3` contribuyendo a la inducción del gen EPO así como a su especificidad tisular. En resumen, el heterodímero HIF, activado por la hipoxia, participa en un ensamble macromolecular con p300 y HNF-4 para transducir una señal al promotor EPO que activa la transcripción del gen EPO.

La ruta de señalización  intracelular inducida por la EPO en las células progenitoras eritroides es mediada por la homodimerización EPOR-EPOR. Esto inicia la activación de la Januskinasa (JAK) 2  y del transductor de señal  y activador de  transcripción (STAT) 5, así como también de la proteína kinasa activada por mitógenos (MAPK) y del NF-κB. La activación del NF-κB a su vez inicia una serie de eventos, incluyendo la liberación de múltiples citoquinas. La señalización intracelular de la EPO puede también  ser vía receptor heterodímero compuesto por un monómero EPOR y un CD131. Este complejo heterodímero, cuya activación requiere concentraciones más altas de EPO que el EPOR homodímero, se encuentra en células no eritroides. Se desconoce si un tipo de célula puede expresar ambos EPORs y cómo esto puede afectar los efectos celulares e intracelulares inducidos por la EPO.

Los efectos de los EPO pueden variar en los diferentes tipos de células. Por ejemplo, aunque la EPO activa al NF-κB en las células eritroides, inhibe esta ruta en los macrófagos, lo cual produce   disminución de la producción de TNF y de la expresión de la sintetasa de óxido nítrico (NOS). Varios genes blanco de la EPO son factores importantes en el mantenimiento de las células progenitoras eritroides. La cascada de señalización EPO-EPOR en los efectos citoprotectores  de la EPO sobre las poblaciones  de eritroblastos involucra un eje serpina-lisosoma-catepsina.  Serpina 3g es un gen activado por la EPO a un nivel similar de los otros genes mayores que responden a la EPO como el oncostatina-M. Oncostatina-M es un factor homeostático para la proliferación de diferentes células progenitoras mieloides, incluyendo las células progenitoras eritroides. La activación de serpina 3g inhibe las catepsinas B y L, así como las proteasas  derivadas de lisosomas, con lo cual se protege a las células de la muerte. La EPO también protege contra diabetes tipo 1  y tipo 2. En modelos animales, esta protección es mediada por la señal JAK2 directamente en las células β del páncreas y se manifiesta a través de la proliferación y supervivencia de las células β, disminución de la inflamación e incremento de la angiogénesis en los islotes pancreáticos. 

En el desarrollo del cerebro, EPO y EPOR son expresados ampliamente en neuronas, astrocitos y células endoteliales. En modelos animales, la EPO confiere neuroprotección contra el shock, la compresión de la médula espinal, la neuropatía diabética y la encefalomielitis autoinmune.  Altas dosis de EPO recombinante confieren protección  en modelos animales de isquemia cardiaca e infarto de miocardio. Los efectos saludables de la EPO y sus derivados en los modelos experimentales de isquemia y otros tipos de daño pueden ser debidos  a su efecto sobre  el endotelio vascular. La EPO estimula la proliferación, movilización y diferenciación  de los células progenitores endoteliales  y también bloquea la apoptosis de   las células endoteliales, aumentando su viabilidad y supervivencia.  La EPO puede aumentar significativamente la neovascularización inducida por la inflamación y la isquemia.

A menudo una citoquina trabaja en combinación  con otra citoquina, creando eventos que pueden ser de mayor significado fisiológico que las acciones de una sola citoquina. En este sentido, aunque la EPO sola puede estimular  a los progenitoreseritroides,  la EPO en combinación con la citoquina factor stemcell  (SCF) induce la proliferación  de más progenitores eritroides inmaduros. De manera similar, la EPO en combinación con  IL-3 y  GM-CSF puede actuar sobre  más  progenitores eritroides inmaduros.  La influencia de otras citoquinas sobre los efectos de la EPO ha proporcionado nueva  y sorprendente información sobre la hormona. Así, por ejemplo, la enzima dipeptidilpeptidasa 4 (DPP4), la cual está presente  en la superficie de muchos tipos de células  y en forma soluble en la circulación, trunca la molécula de EPO en el extremo N-terminal cambiando su actividad biológica, lo cual la vuelve incapaz de inducir la eritropoyesis.  La EPO truncada bloquea la actividad eritropoyética de la EPO de longitud completa.

Fuentes: Broxmeyer HA (2013).  Erythropoietin:  multiple targets, actions, and modifying influences for biological and clinical consideration.  The Journal of Experimental Medicine 210: 205-208.

Bunn HF (2013). Erythropoietin. Cold Spring Harbor Perspectives in Medicine 3: 3:a011619.

FGF 21: un regulador metabólico emergente

La familia de los factores de crecimiento fibroblástico (FGF) se ha expandido en los últimos años y actualmente consiste de 22 miembros con un amplio rango de funciones biológicas que incluyen el crecimiento celular, la angiogénesis, la reparación de heridas y el metabolismo. El rol de los FGFs en el metabolismo ha sido de mucho interés en los años recientes, especialmente después de la clonación y la caracterización funcional de la subfamilia FGF 19 (FGF 19, FGF 21 y FGF 23). A diferencia de los FGF clásicos que requieren de heparina para su unión eficiente al receptor y poder actuar de manera paracrina o autocrina, el FGF 21 y lo demás FGF endocrinos carecen del dominio convencional de unión a la heparina y son secretados a la circulación.

El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF 21) fue identificado y clonado a partir de embriones de ratón en el año 2000.  El FGF 21 humano es un polipéptido de 181 aminoácidos secretado principalmente por el hígado, pero también por otros tejidos involucrados en el metabolismo de la glucosa y los lípidos como el páncreas, el tejido adiposo y el músculo esquelético. Los estudios en roedores han sugerido que el FGF 21 tiene efectos beneficiosos en el metabolismo de la glucosa y los lípidos y es además  un regulador fisiológico de la respuesta al ayuno. Los efectos favorables observados en estudios con animales podrían apoyar un potencial rol del FGF 21 como agente terapéutico  para la diabetes y la obesidad. Sin embargo, en  sujetos obesos y en pacientes con desordenes relacionados  con la obesidad y la resistencia a la insulina se han encontrado altos niveles circulantes de FGF 21. Las causas de este incremento en los niveles de FGF 21 no son conocidas, aunque la presencia de resistencia al FGF 21 ha sido demostrada en ratones obesos. Estas observaciones implican que podrían ser requeridas dosis suprafisiológicas de FGF 21 para su eficacia terapéutica en humanos. Por otra parte, también se ha propuesto el potencial uso del FGF como biomarcador para la detección temprana de los desordenes relacionados con la obesidad.

El FGF 21 puede ser secretado como  factor endocrino para coordinar la respuesta adaptativa al ayuno o como factor autocrino inducido en el tejido adiposo durante el estado alimentado para regular la función del adipocito. En ratones, los niveles circulantes de FGF 21 aumentan tanto en el ayuno  como con dietas cetogénicas,  pero son rápidamente suprimidos por la ingesta de alimentos. El receptor nuclear PPAR-α juega un rol importante en la expresión hepática de FGF 21 inducida por el ayuno. Los adipocitos también expresan y secretan FGF 21. En la activación termogénica, el tejido adiposo marrón, además de ser un blanco  del FGF 21, es fuente de FGF 21 sistémico.  Esta respuesta es mediada por una ruta de señalización dependiente de AMPc que regula la transcripción  del gen FGF 21 en respuesta a la estimulación noradrenérgica. El grado de expresión  del FGF 21 en varios tipos de tejido adiposo aumenta marcadamente en ratones obesos y   es comparable con su expresión en el hígado. Con relación a la regulación del FGF 21 en los humanos, se dispone de pocos datos en comparación con los ratones. En un estudio reciente, la cetosis inducida por dos días de ayuno no incrementó los niveles circulantes de FGF 21 y solamente se observó un incremento significativo  después de siete días de ayuno. Sin embargo,  en pacientes con hipertrigliceridemia, el tratamiento con fenofibrate, un agonista del PPAR-α,   incrementó los niveles de FGF 21, lo que sugiere que el PPAR-α también  regula al FGF 21 en los humanos. En otro estudio con humanos, la expresión in vitro del gen FGF 21 aumentó con dos señales del ayuno, PPAR-α y glucagón-PKA. Por otra parte, los niveles circulantes de FGF 21 y la expresión del ARNm del FGF 21 en la grasa visceral aumentaron en sujetos con obesidad, una condición asociada con sobre nutrición. En conclusión,  es posible que en los humanos  el FGF 21 sea inducido en condiciones nutricionales extremas como el ayuno y la sobre nutrición.

El patrón oscilatorio de 24 horas de los  niveles circulantes de FGF 21es opuesto al de glucosa e insulina, pero se asemeja al de ácidos grasos y cortisol. En este contexto, se ha sugerido que el ritmo circadiano del FGF 21 circulante podría ser causado, al menos en parte, por las oscilaciones de ácidos grasos libres. Estos hallazgos proporcionan un soporte para el rol del FGF 21 como un importante regulador metabólico  que integra el ritmo circadiano con la homeostasis energética en los humanos. La relación inversa entre los niveles circulantes de FGF 21   con los cambios agudos en los niveles circulantes de glucosa e insulina bajo condiciones fisiológicas también ha sido observada  durante la prueba de tolerancia a la glucosa. Por otra parte, se ha reportado que la hiperglucemia  y la hiperinsulinemia están asociadas con altos niveles circulantes de FGF 21.

El FGF 21 puede impactar el metabolismo de la glucosa por múltiples mecanismos, actuando a través de su receptor en el hígado, el tejido adiposo, el cerebro y el páncreas. El FGF 21 activa la captación de glucosa en los adipocitos, un efecto independiente de  insulina y que se observa después de al menos cuatro horas de tratamiento, en contraste con la acción rápida de la insulina. Una posible explicación es que la insulina actúa a través de la translocación del GLUT 4  mientras que el FGF 21 actúa vía regulación del ARNm del GLUT 1. La administración sistémica crónica de FGF 21 a ratones con obesidad genética mejora la hiperglucemia  en ayunas a través del incremento en la disposición de glucosa y el mejoramiento de la sensibilidad a la insulina en el hígado. Por otro lado, la infusión intraventricular crónica de FGF 21 en ratas durante dos semanas  produjo  un incremento de la sensibilidad a la insulina debido al aumento de la supresión, inducida por insulina, de la producción hepática de glucosa y de la expresión de los genes de las enzimas de la gluconeogénesis, sin cambios en la utilización de la glucosa. Esta observación sugiere que el efecto beneficioso del FGF 21 en la resistencia hepática a la insulina puede ser, al menos en parte, mediada por rutas centrales. Estos hallazgos pueden tener relevancia terapéutica pues el FGF 21 atraviesa la barrera hemato-encefálica de manera unidireccional y no saturable.  En los islotes pancreáticos, el FGF 21 inhibe la secreción de glucagón e incrementa el ARNm de insulina, pero solo aumenta la secreción de insulina inducida por glucosa en islotes de ratones diabéticos. El FGF 21 también está implicado en la regulación de la gluconeogénesis en el ayuno, pero a diferencia del glucagón no estimula la glucogenolisis. Su efecto es mediado por la inducción de la expresión hepática de la proteína 1α coactivadora del receptor activado por el proliferador de peroxisomas (PGC1α), un coactivadortranscripcional que controla la expresión  de genes gluconeogénicos.

Un estudio reciente ha demostrado que el FGF 21 puede suprimir en ratones la lipólisis inducida por la hormona del crecimiento a través de un asa de retroalimentación. La hormona del crecimiento es liberada por la hipófisis en respuesta al ayuno y estimula la lipólisis en los adipocitos. El incremento en ácidos grasos libres circulantes induce, vía acción del PPAR-α, la producción hepática de FGF 21 el cual,  a su vez, regula negativamente la lipólisis inducida por la hormona del crecimiento en los adipocitos. En adipocitos humanos, el FGF 21 atenúa la lipólisis estimulada por catecolaminas y péptido natriurético atrial.  Los perfiles de 24 horas de  ácidos grasos libres y FGF 21 se correlacionan fuertemente, con una  asociación positiva entre los  niveles pico  de ácidos grasos circulantes y FGF 21 durante el día y la noche. El nivel pico de ácidos grasos precede por 3-4 horas al de FGF 21.  Estos hallazgos sugieren  la existencia de una regulación por retroalimentación entre ácidos grasos y FGF 21 así como un rol del FGF 21 endógeno en la supresión de la  lipolisis en humanos.  El FGF 21 también tiene un rol en la inducción de la oxidación de ácidos grasos por PPAR-α en el hígado. El tratamiento crónico con FGF 21 reduce los niveles de triglicéridos, hepáticos y circulantes,y revierte el hígado graso en ratones con obesidad inducida por dieta a través de la inhibición de SREBP-1 (sterolregulatoryelementbinding protein-1), un αfactor de transcripción crítico  para la lipogénesis e implicado en la esteatosis hepática.  Por otra parte, en monos diabéticos se ha reportado que el tratamiento con FGF 21 reduce los niveles de triglicéridos, colesterol y LDL-colesterol al tiempo que incrementa los  niveles de HDL-colesterol. La reducción de ácidos grasos libres, consecuencia de la inhibición de la excesiva lipólisis,  y el aumento de la oxidación de ácidos grasos, pueden contribuir a la reducción de la resistencia a la insulina. Asimismo, la reducción en la esteatosis hepática puede mejorar la resistencia hepática a la insulina.

En la homeostasis del tejido óseo, un estudio reciente reporta que el FGF 21 inhibe la osteoblastogénesis  y estimula la adipogénesis  a partir de la “stemcell” mesenquimática de la médula ósea a través de la potenciación  de la actividad del PPAR-γ. Este hallazgo sugiere que el FGF 21 induce una disminución de la masa ósea. En este sentido, si la fragilidad esquelética  y el incremento de fracturas óseas puede ser una consecuencia indeseable  de la administración crónica de FGF 21 es algo que aún no ha sido confirmado.

En conclusión, el FGF 21 actúa como un mediador de la función de diferentes órganos en la regulación del metabolismo de glucosa y lípidos. Es regulado por el PPAR-α en el hígado y está relacionado con la biología del ayuno, pero  el FGF 21 también tiene roles en el estado alimentado, funcionando como un factor autocrino en el tejido adiposo. La administración terapéutica de FGF 21  tiene efectos metabólicos favorables  en modelos animales. En estudios con humanos, individuos con obesidad y desordenes cardiometabólicos  exhiben altos niveles circulantes de FGF 21, lo cual podría ser  una respuesta compensatoria para proteger al organismo de condiciones metabólicas adversas. Los hallazgos en estudios con humanos  sugieren que los niveles circulantes de FGF 21 podrían ser utilizados como un importante biomarcador para el diagnóstico temprano  de enfermedades metabólicas  o sus complicaciones.

Fuente: Woo YC et al (2013). Fibroblast growth factor 21 as an emerging metabolic regulator: clinical perspectives. Clinical Endocrinology 78: 489-496.