Kisspeptinas y metabolismo

Los organismos vivos utilizan energía para sus necesidades metabólicas inmediatas  y conservan el exceso de energía  en  forma de grasa  para épocas de escasez de alimento. Otro proceso que demanda energía es la reproducción, necesaria para la perpetuación de las especies. Las kisspeptinas (Kp), codificadas por el gen KISS1 en humanos y primates no humanos, y su receptor Kiss1R están involucrados en la regulación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG). El núcleo arqueado (ARC) del hipotálamo expresa numerosos neuropéptidos,  incluyendo Kp, involucrados en la regulación del metabolismo y la reproducción.

   Las neuronas Kp del ARC conducen información sobre el metabolismo a las neuronas que producen hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Las neuronas Kp del ARC también expresan neuroquinina B (NKB) y dinorfina A (Dyn A) y son llamadas neuronas KNDy. La NKB, codificada por el gen TAC3,  pertenece a las taquikininas  y actúa sobre receptores NK3R. La Dyn A, codificada por el gen PDYN, es un opioide endógeno y actúa sobre el receptor opioide-κ. Las neuronas KNDy regulan la secreción de GnRH, mientras la NKB estimula la secreción de GnRH, la Dyn A inhibe dicha secreción. La expresión de neuropéptidos en las neuronas KNDy depende del estatus metabólico. En ratones hembras crónicamente obesas disminuye la expresión del gen kiss1 en el ARC, mientras el ayuno reduce la expresión del gen kiss1en el hipotálamo de ratas y ratones. La expresión de NKB también depende del estatus metabólico. En ratas hembras  alimentadas con una  dieta rica en grasas se produce una mayor expresión del gen Tac2 en el ARC, mientras en ratas machos con diabetes tipo 2 aumenta el número de neuronas NKB. Por el contrario, en condiciones de ayuno, disminuye la expresión de Tac2 en el ARC de ratas hembras. El estatus metabólico también influye en el sistema Dyn, con un incremento  en la concentración de Dyn en el núcleo dorsomedial del hipotálamo de ratones obesos. La restricción de alimento incrementa los niveles de Dyn en el hipotálamo lateral.

   En el ARC, además de las neuronas KNDy, otras dos poblaciones de neuronas funcionan como enlaces entre el metabolismo y la reproducción: (i) las células que expresan proopiomelanocortina POMC) y transcripto regulado por anfetamina y cocaína (CART); (ii) las células que expresan péptido relacionado con el agouti (AgRP) y neuropéptido Y (NPY). Las neuronas POMC disminuyen la ingesta de alimento y el CART tiene efectos catabólicos y anabólicos en el ARC y el hipotálamo lateral, respectivamente.  Las células NPY/AgRP juegan un importante rol orexigénico en la homeostasis energética. Por otra parte, tanto las neuronas POMC como las neuronas  NPY/AgRP responden a la insulina. Los estudios electrofisiológicos han demostrado que esta hormona excita las neuronas POMC e inhibe las neuronas NPY/AgRP. Los péptidos NPY/AgRP y los derivados de la POMC [por ejemplo, hormona estimulante de melanocitos-α (MSH-α)] influyen directamente en la excitabilidad de las neuronas GnRH. Los datos anatómicos indican un contacto directo de las células GnRH con las neuronas POMC/CART y NPY/AgRP. Hay evidencia que las células KNDy en el ARC se conectan localmente con las neuronas AgRP y POMC. Las Kp ejercen un efecto estimulador  sobre las neuronas POMC y un efecto inhibidor sobre las neuronas NPY. Entonces, las poblaciones neuronales POMC/CART y AgRP/NPY parecen buenos candidatos como reguladores de la excitabilidad de las  neuronas GnRH.

   Varias líneas de evidencia indican un rol de las Kp en la regulación del metabolismo en tejidos periféricos. (i) Las Kp y su receptor son expresados en tejidos periféricos que controlan el metabolismo. (ii) En situaciones de desbalance metabólico (desnutrición, obesidad y diabetes) se observan alteraciones del sistema Kp en estos tejidos. (iii) Experimentos in vitro indican una acción de las Kp en el metabolismo de lípidos. (iv) Ratas hembras  Kiss1r KO tienen mayor peso corporal, hiperinsulinemia, niveles elevados de glucosa en ayunas y tolerancia a la glucosa alterada.  En estos animales, la obesidad no se debe a hiperfagia sino a una reducción del metabolismo. Por el contrario, los machos Kiss1r KO se caracterizan por peso corporal y tolerancia a la glucosa normales. Una disminución en el metabolismo  y el gasto de energía durante la vida temprana puede ser subyacente a la emergencia del fenotipo obeso en las hembras Kiss1r KO adultas. Este fenotipo podría derivar de la señal Kp defectuosa en el cerebro y/o la periferia. Generalmente, la expresión de NPY, POMC, receptor de leptina, receptor de ghrelina y receptores melanocortina 3 y 4 no muestra cambios en ratones Kiss1r KO. Esto sugiere que la obesidad en ratones Kiss1r KO puede reflejar alteraciones metabólicas periféricas más que centrales.

   La homeostasis de la glucosa  es regulada por la insulina secretada por las células β en los islotes  pancreáticos. La liberación de insulina es modulada por numerosos receptores acoplados a proteína G incluyendo Kiss1r. La Kp54 incrementa la secreción de insulina inducida por glucosa en islotes de humanos y roedores. Los estudios en monos Rhesus y ratas usando Kp10 confirman esta observación. Las Kp10 y KP13 actúan directamente en las células β potenciando la secreción de insulina estimulada por glucosa. Las ratas machos con diabetes mellitus tipo 1 (DM1) y diabetes mellitus tipo 2 (DM2) tienen niveles pancreáticos elevados de expresión de Kiss1r. Por el contrario, los niveles de Kiss1r disminuyen  en animales con obesidad inducida por dieta. Entonces, en los animales con DM2/DM1, el sistema Kiss1/Kiss1r no funciona adecuadamente por lo que es incapaz de controlar los niveles de insulina.

   La administración periférica de Kp10 en ratas machos tiene efectos antioxidantes  e incrementa los niveles de secuestradores de radicales libres (superóxido dismutasa y adenosina desaminasa), lo cual sugiere un efecto protector sobre el metabolismo hepático.  En ratas expuestas a estrés oxidativo inducido por calor, la Kp10 disminuye los niveles plasmáticos de corticosterona. Dado que la corticosterona puede afectar la sensibilidad al glucagón  y promover la glucogenolisis, se propone que la glucogenolisis puede ser suprimida por la reducción de corticosterona dependiente de Kp. Por otra parte,   los pacientes con DM2 exhiben niveles aumentados de Kp en plasma e hígado. Adicionalmente, las Kp 10 y Kp54 alteran la tolerancia a la glucosa. Sobre la base de estos hallazgos, se ha propuesto un circuito regulador tri-hormonal entre las células α del páncreas, los hepatocitos y las células β del páncreas con las Kp jugando un importante rol en la señal endocrina hígado-islotes pancreáticos. La activación del receptor hepático de glucagón estimula la secreción de insulina a través del incremento en la producción hepática de glucosa  y la hiperglucemia. Sin embargo, la acción hepática del glucagón también puede inhibir la secreción de insulina  a través de la estimulación de la producción de Kp. De acuerdo con este modelo, en las células β pancreáticas de los pacientes con DM2, la secreción de insulina inducida por glucosa puede ser estimulada por la hiperglucemia pero inhibida por las Kp.

   El gen KISS1  ha sido detectado en el tejido adiposo y regula su estatus metabólico. La expresión de Kiss1aumenta durante el ayuno  en tejido adiposo de ratas de ambos sexos, pero disminuye en el tejido adiposo de ratas alimentadas con dietas ricas en grasas y en ratas obesas. Estas alteraciones se han observado en tejido adiposo visceral y subcutáneo. La expresión de Kiss1 en tejido adiposo es sensible a los esteroides sexuales, mientras la gonadectomía en ambos sexos  no tiene efecto sobre la expresión de Kiss1, la suplementación de animales castrados con testosterona (machos)  y estradiol (hembras) incrementa la expresión de Kiss1. La Kp10 tiene múltiples acciones en los adipocitos: (i) La Kp10 inhibe la proliferación, la viabilidad y la adipogénesis y disminuye  la expresión de los genes PPAR-γ y CEBPβ, involucrados en los procesos de diferenciación y adipogénesis. (ii) La Kp10 incrementa la lipolisis aumentando la expresión de perilipina y lipasa sensible a hormona. (iii) La Kp10 modula la lipogénesis. (iv) La Kp disminuye la captación de glucosa y la secreción de adiponectina y estimula la secreción de leptina. Entonces, las Kp son  factores importantes  en la regulación del metabolismo del adipocito. En particular, la Kp10 puede enlentecer el proceso de acumulación de lípidos a través de la disminución de la lipogénesis y el incremento en la lipólisis.

   En conclusión, el ARC del hipotálamo es el sitio del cerebro donde ocurre el cruce entre el control metabólico y el control reproductivo. Las Kp, además de su rol en la regulación de la reproducción, tienen acciones en el control metabólico. En el hipotálamo, las Kp no actúan solas, sino con los neuropéptidos NKB, Dyn, NPY/AgRP y POMC/CART los cuales también son sensibles al estatus metabólico. Las Kp también son expresadas en tejidos periféricos involucrados en funciones metabólicas. Los estudios en animales indican que las Kp pueden estar involucradas en la regulación de la secreción de insulina.

Fuente: Dudek M et al (2018). Kisspeptin and metabolism: the brain and beyond. Frontiers in Endocrinology 9:145.

Amilina y balance energético

La hormona amilina es co-sintetizada y co-liberada con la insulina por las células β pancreáticas. El páncreas ha sido  considerado por mucho tiempo como la única fuente relevante de la amilina involucrada en el control del metabolismo. Sin embargo, estudios recientes demuestran que la amilina también es expresada en el sistema nervioso central (SNC), en particular en regiones involucradas en el control metabólico como el hipotálamo lateral. En general, la amilina controla el flujo de nutrientes a través de la reducción de la ingesta de energía, la modulación de la utilización de nutrientes y el incremento del gasto de energía. La función mejor investigada de la amilina es su rol en la señal de saciedad. En este contexto, la administración crónica de amilina reduce la ingesta total de energía, lo cual eventualmente  resulta en la reducción  de peso corporal. Estos hallazgos han sido la base para el desarrollo de análogos de amilina que pueden representar un nuevo aporte en el tratamiento del sobrepeso en individuos obesos.

   El área postrema (AP) y el núcleo del tracto solitario (NTS) están involucrados en los efectos de la amilina sobre la sobre la ingesta de energía. Adicionalmente, otras áreas del cerebro, incluyendo los núcleos arqueado (ARC) y ventromedial (NVM) del hipotálamo, el área tegmental ventral (ATV) y el núcleo tegmental dorsolateral (NTDL), directa o indirectamente, puede ser blancos de la amilina en los aspectos hedónicos de la alimentación como las conductas guiadas por recompensa que pueden contribuir a la selección del alimento. Células no neuronales, en particular microglias, también pueden mediar los efectos de la amilina.

   El receptor de amilina es un heterodímero formado por la unión del receptor de calcitonina (CTR) con una o varias proteínas que modifican la actividad de receptor (RAMP) que dan lugar  a receptores específicos de amilina. Dos variantes de CTR y tres RAMP resultan en al menos seis diferentes subtipos  de receptores de amilina. Los datos recientes indican que las neuronas individuales  pueden expresar más de una RAMP, incrementando teóricamente el número de posibles subtipos de receptores de amilina por célula. Los componentes del receptor de amilina  están ampliamente distribuidos  en el SNC y una alta densidad de CTR y RAMP se encuentra en AP, ARC, NVM, ATV, NTDL y núcleo accumbens (NAc). La activación del receptor de amilina dispara varios sistemas de señalización intracelular. Específicamente, la amilina incrementa la expresión de GMP cíclico (cGMP) y provoca la fosforilación de ERK. La relevancia funcional de esta ruta de señalización en los efectos de la amilina es la reducción de la ingesta de alimento. La señal amilina también involucra a cAMP, Ca²⁺ intracelular y beta-arestina. En regiones como ATV y NTDL, el receptor de amilina puede ser activado por el neurotransmisor péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP)

   El AP está implicado en el efecto de la amilina sobre la saciedad. La administración local de amilina en el AP disminuye la ingesta de alimento. La acción de la amilina sobre el AP ocurre en una gran extensión en neuronas que expresan la enzima dopamina-beta-hidroxilasa  (DBH), involucrada en la síntesis de noradrenalina. Las neuronas del AP son necesarias para que la amilina periférica pueda reducir la ingesta de alimento. La acción de la amilina sobre las neuronas del AP es la primera etapa en la activación de una ruta neural que se proyecta rostralmente al cerebro anterior  e incluye al NTS, al núcleo parabraquial lateral (PBL) y posiblemente la amígdala central (CeA). Un estudio reciente sugiere  que la neurotransmisión glutamatérgica en el AP juega un rol en la mediación  de los efectos sobre la ingesta de alimento y que el receptor de amilina  se localiza principalmente en los terminales presinápticos glutamatérgicos que establecen sinapsis con las neuronas del AP.

   Los experimentos recientes exploran la forma como los receptores de amilina en regiones cerebrales distintas al AP median las acciones fisiológicas de la amilina periférica. Entre las regiones más prominentes está el ATV, donde son expresados los componentes del receptor de amilina y la acción de agonistas de dicho receptor reduce la ingesta de alimentos. El NTDL expresa todos los componentes  del receptor de amilina y procesa señales relacionadas con el control homeostático y hedónico de la ingesta de alimento. La administración de amilina en el NTDL reduce la ingesta de alimento primariamente  a través de la reducción del tamaño de la comida. Sin embargo, no está claro si la amilina y sus agonistas activan varias áreas cerebrales en paralelo. Tampoco está claro, con excepción de los órganos circunventriculares, incluyendo el AP, cuanta amilina periférica alcanza estas poblaciones neuronales como función del transporte a través de la barrera hematoencefálica.

   Conceptualmente, los controles de la alimentación se clasifican en: (1) homeostáticos, vía cerebro anterior caudal, que incluye AP, NTS, PBL e hipotálamo; (2) hedónicos, vía rutas recompensa en el cerebro. Sin embargo, esta distinción probablemente sea una sobre simplificación pues los controles hedónicos interactúan con los controles homeostáticos y a menudo dependen de las mismas moléculas de señalización. Por ejemplo, hormonas gastrointestinales como el GLP-1 no solo actúan como señales homeostáticas involucradas en el control del tamaño de la comida o el peso corporal sino que también influyen en aspectos de la conducta alimenticia basados en recompensa. La recompensa de alimento a menudo es dividida en dos componentes: “liking” y “wanting”. En particular, “wanting” es modulada por el sistema dopaminérgico mesolímbico que incluye neuronas   del ATV, las cuales liberan dopamina en el NAc del estriado ventral. Los datos recientes indican que la amilina puede ser una de las señales que influyen en las propiedades recompensa  de los alimentos y que la ruta recompensa mesolímbica puede estar involucrada en estos efectos.

   La activación del receptor de amilina no solamente reduce la ingesta de comida, la cual tiene baja palatabilidad, sino que también reduce la  ingesta de una solución de sucrosa palatable en ratas.  Estos efectos son debidos principalmente a una reducción en el tamaño de la comida. La administración de agonistas de amilina en el ATV también reduce la ingesta de grasas.  La efectividad de la amilina para reducir la ingesta de energía puede depender de la palatabilidad  de la dieta, pero también de  la duración de la exposición más de la composición de la dieta, lo cual indica que las señales homeostáticas pueden fallar cuando el efecto recompensa es fuerte.

   La posible implicación directa  del sistema recompensa mesolímbico en la acción de la amilina, en particular ATV Y NAc, es sugerida por estudios que demuestran que la infusión de amilina en el ATV reduce la liberación de dopamina en el NAC. Por otra parte, la amilina, al menos cuando es administrada crónicamente, activa una red del cerebro anterior caudal que incluye proyecciones CGRP al ATV, donde el CGRP actúa sobre  receptores de amilina para reducir la actividad de las neuronas dopaminérgicas que se proyectan al NAC. Este modelo abre la posibilidad que el AP y el PBL puedan mediar procesos hedónicos y motivacionales y que las señales homeostáticas también interactúen directamente con el sistema hedónico y la percepción de recompensa de alimentos.

   En conclusión, uno de los efectos mejor caracterizados de la amilina es la reducción de la ingesta de alimento y el peso corporal. La amilina activa receptores específicos, pero una parte de los mismos  pueden también  ser activados por el CGRP. El rol de la amilina en el control del metabolismo de energía se relaciona con su efecto sobre la saciedad, pero datos recientes indican que la amilina también puede afectar aspectos hedónicos del control de la ingesta de alimento, incluyendo una reducción del valor recompensa de los alimentos. 

Fuente: Boyle CN et al (2018). Amylin-its role in the homeostatic and hedonic control of eating and recent developments of amylin analogs to treat obesity. Molecular Metabolism 8: 203-210.

ANGPTL8 y desórdenes metabólicos

Las proteínas similares a angiopoietina (ANGPTL) constituyen un grupo de glucoproteínas secretadas compuesto por ocho miembros (ANGPTL1-8). Las ANGPTL1-7 exhiben características estructurales comunes y llevan a cabo distintas funciones. Las proteínas ANGPTL3 y ANGPTL4, homologas una con otra, trabajan conjuntamente para regular el metabolismo de lípidos en diferentes estados nutricionales. La ANGPTL8, una proteína 22 kDa con 198 aminoácidos, carece de la estructura común de las ANGPTL1-7. Sin embargo, la ANGPTL8 tiene  homología estructural con el dominio N-terminal de ANGPTL3 y ANGPTL4 y exhibe similitud funcional con estas dos proteínas en la regulación del metabolismo de triglicéridos. Por lo tanto, la ANGPTL8 es  un nuevo, pero atípico, miembro en la familia ANGPTL. La ANGPTL8, codificada por el gen C19orf80 en humanos, también es conocida  como lipasina, betatrofina y proteína asociada con carcinoma hepato-celular. Muchos estudios epidemiológicos han demostrado alteraciones  de la concentración de ANGPTL8 en enfermedades metabólicas incluyendo diabetes, obesidad y síndrome metabólico. La relación entre ANGPTL8 y otros biomarcadores de estas enfermedades también ha sido reportada. Aunque los resultados de estos estudios son inconsistentes, sugieren que la ANGPTL8 puede jugar un rol en la emergencia y progresión de esas enfermedades. La regulación de la expresión de ANGPTL8 puede ser una nueva ruta para normalizar los desórdenes del metabolismo de lípidos y glucosa. En otras enfermedades como síndrome de ovarios poliquísticos y disfunción renal, la ANGPTL8 ha sido identificada como un modulador relevante, lo que sugiere funciones de la ANGPTL8 adicionales al impacto sobre el metabolismo de lípidos y glucosa.

   En humanos, la fuente de ANGPTL8 es el hígado, mientras en ratones es producida en hígado y tejido adiposo. Varios mecanismos están involucrados en la regulación de la expresión de ANGPTL8. La regulación nutricional juega un rol importante en la expresión de ANGPTL8. Los ratones alimentados con una dieta rica en grasas exhiben un incremento significativo en la expresión de ANGPTL8 en hígado y tejido adiposo, mientras el ayuno disminuye su expresión en casi 80% en el tejido adiposo. Los efectos del estatus nutricional sobre la expresión de ANGPTL8 también se han observado en estudios con humanos. En sujetos obesos con síndrome metabólico, los niveles de ANGPTL8 se correlacionan inversamente con la ingesta de proteína, particularmente proteína de origen animal. El estado postprandial activa al receptor hepático X e induce la expresión de ANGPTL8 vía señal de insulina. Por otra parte, el estrés activa la ruta AMPK e induce la respuesta del receptor hepático X  provocando un incremento en la expresión de ANGPTL8. La inflamación también puede participar  en la regulación de ANGPTL8.

   Los estudios en humanos y roedores han demostrado que la ANGPTL8  es un modulador crucial en el metabolismo de lípidos. Muchos estudios poblacionales demuestran que la ANGPTL8 circulante se correlaciona positivamente con los triglicéridos. En ratones, la sobre expresión de ANGPTL8 incrementa más de cinco veces los niveles  de triglicéridos, mientras su deficiencia reduce dos veces los niveles de triglicéridos. Los efectos de la ANGPTL8 sobre el metabolismo de triglicéridos están asociados con la presencia de la ANGPTL3. En los ratones ANGPTL3 knockout, la ANGPTL8 pierde su impacto sobre el metabolismo de triglicéridos. La ANGPTL8  promueve el clivaje  de la ANGPTL3 y se une a su extremo N-terminal. El complejo que forma la ANGPTL8  con el extremo N-terminal de la ANGPTL3 inhibe a la lipoproteína lipasa (LPL). La deficiencia de ANGPTL8 incrementa la actividad postprandial de la LPL específicamente en músculo cardiaco y esquelético. En este modelo, ANGPTL3, ANGPTL4 y ANGPTL8 regulan coordinadamente el tráfico de triglicéridos. La ingesta de alimento induce la expresión de ANGPTL8 pero suprime la expresión de ANGPTL4. Por el contrario, el ayuno induce la expresión de ANGPTL4 pero suprime la expresión de ANGPTL8, provocando la activación de la LPL en músculo esquelético y la movilización de triglicéridos hacia los músculos para oxidación y aporte de energía. Algunos estudios reportan que la ANGPTL8 está asociada con adipogénesis y autofagia, lo que indica que puede ejercer funciones alternativas independientes de la regulación de la actividad de la LPL. La ANGPTL8 puede activar la ruta de señalización ERK e inducir la expresión de Egr1. Esta ruta de señalización regula hacia abajo a la lipasa de triglicéridos de tejido adiposo (ATGL), una enzima involucrada en la hidrolisis de triglicéridos en los adipocitos, lo cual resulta en acumulación de lípidos en el tejido adiposo. Sin embargo, el efecto de la ANGPTL8 sobre el metabolismo de lípidos en los adipocitos depende del tipo de tejido adiposo. Por ejemplo, el tejido adiposo marrón (TAM) produce ANGPTL8  y a su vez la ANGPTL8 induce la marronización de tejido adiposo blanco (TAB). La marronización del TAB se debe, al menos en parte, al hecho que la ANGPTL promueve la maduración de autolisosomas y la activación de la autofagia. El efecto de la ANGPTL8 sobre la autofagia explica su rol en la degradación y catabolismo  de las gotas de lípidos.

   El debate sobre el rol de la ANGPTL8  en la proliferación de células β pancreáticas ha sido cerrado recientemente. La conclusión es que la ANGPTL8 no controla la expansión de células β. Sin embargo, la ANGPTL8 participa en varios desórdenes metabólicos. Consistente con esto, en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2, los niveles elevados de ANGPTL8  están asociados con incrementos en la albuminuria y un mayor riesgo de nefropatía diabética. La relación entre ANGPTL8 y biomarcadores de función renal  también se ha observado en estudios sobre dislipidemia. Dado que la disfunción renal  influye en el metabolismo de lipidos, la relación entre ANGPTL8 y dislipidemia puede ser confundida por el grado de proteinuria. Adicionalmente, los niveles plasmáticos de ANGPTL8 aumentan aproximadamente 10 veces durante el embarazo en comparación con mujeres no embarazadas pero disminuyen con el progreso de la gestación y retornan al rango normal en el postparto. En comparación con controles sanos, las mujeres con diabetes mellitus gestacional exhiben mayores niveles de ANGPTL8 en sangre materna y sangre de cordón umbilical.

   La ANGPTL8, además del metabolismo de los lípidos  y la glucosa, ha sido  involucrada en varios desórdenes metabólicos. Las alteraciones en el nivel de ANGPTL8  se han encontrado en sujetos con obesidad, pero el patrón de la alteración es controversial. Los primeros estudios encontraron que la pérdida de peso puede incrementar la expresión de ANGPTL8 pero los cambios en la respuesta a la pérdida de peso dependen del método de pérdida de peso usado.  Por ejemplo, la pérdida de peso inducida por cirugía incrementa la expresión de ANGPTL8 mientras la pérdida de  peso inducida por dieta no incrementa la expresión de ANGPTL8. Otros estudios demuestran una correlación positiva entre la ANGPTL8 y la incidencia de enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD) en humanos y roedores. La elevación de ANGPTL8 puede estar relacionada con  estrés de retículo endoplásmico, el cual tiene un rol importante en la NAFLD. Por otra parte, un estudio reciente indica el incremento de ANGPTL8 podría predecir un mayor riesgo  de desarrollo de ovarios poliquísticos (PCOS).

   En conclusión, la ANGPTL8 es considerada como un nuevo pero atípico miembro de la familia ANGPTL. Los niveles elevados de ANGPTL8 incrementan la concentración plasmática de triglicéridos a través de dos mecanismos. Primero, la ANGPTL8  favorece la secreción de VLDL en el hígado. Segundo, la ANGPTL8 puede promover el clivaje de la ANGPTL3 e inhibir la actividad de la LPL, lo cual disminuye la hidrólisis de VLDL. En el tejido adiposo, la ANGPTL8 puede suprimir la expresión de ATGL y reduce la hidrólisis de triglicéridos.

Fuente: Luo M y Peng D (2018). ANGPTL8: an important regulator in metabolic disorders.

Alopregnanolona e ingesta de alimentos

La ingesta de alimento está bajo un estricto control interactivo  por parte del intestino, el tejido adiposo y el cerebro a través de mecanismos homeostáticos (basados en necesidades energéticas) y hedónicos (basados en recompensa). En el cerebro, el hipotálamo juega un rol mayor en el control de la alimentación  en el sistema homeostático, particularmente el núcleo arqueado (ARC). El ARC está localizado cerca de la eminencia media, donde la barrera hematoencefálica es débil y por lo tanto, recibe fácilmente señales de la periferia a través de hormonas. En el ARC hay dos poblaciones celulares: las neuronas que expresan proteína relacionada con el Agouti (AgRP)/neuropéptido Y (NPY), las cuales estimulan la ingesta de alimento (orexigénicas) y las neuronas que expresan proopiomelanocortina (POMC) que inhiben la ingesta de alimentos (anorexigénicas). La leptina y la insulina inhiben las neuronas AgRP/NPY, pero estimulan las neuronas POMC promotoras de saciedad, mientras la ghrelina tiene el efecto opuesto. Las neuronas del ARC se proyectan al núcleo paraventricular  (NPV) y al hipotálamo lateral. En el NPV, los péptidos AgRP y NPY promueven la ingesta de alimento inhibiendo la saciedad a través de la activación de neuronas GABAergicas. Las neuronas  POMC son activadas por señales de saciedad como la leptina y también se proyectan al NPV en donde promueven la saciedad. En el ARC, las neuronas AgRP/NPY también inhiben las neuronas POMC a través de la activación de receptores GABA_A y con ello inhiben las señales de saciedad al tiempo que  promueven el hambre y la sobre alimentación. El efecto de la ghrelina es aumentado por el esteroide  alopregnanolona.

   La importancia del ácido γ-amino butírico (GABA) en la regulación de la ingesta de alimento ha sido demostrada en varios estudios. Por ejemplo, el GABA estimula la ingesta de alimento cuando se inyecta en el hipotálamo o el núcleo accumbens (NAc). En ratas con 20 horas de ayuno, la bicuculina,  antagonista del receptor GABA_A, atenúa la ingesta de alimento de una manera dependiente de dosis. Otros estudios destacan la importancia de la transmisión GABA en la regulación  normal de la ingesta de alimentos y el peso corporal. En este contexto, los ratones que carecen de NPY, AgRP o ambos tienen ingesta de alimento y peso corporal normales, lo que indica que el NPY o el AgRP no son necesarios. Sin embargo, la destrucción de las neuronas que expresan AgRP/NPY –y GABA-  reduce la ingesta de alimento y causa pérdida de peso en ratones, lo que indica que el GABA es importante para la regulación del balance energético. Por otra parte, el tratamiento con bretazenil, agonista de receptor GABA_A, restaura la alimentación y el peso normal con neuronas AgRP/NPY lesionadas. La importancia del GABA y el receptor GABA_A  es corroborada por estudios que demuestran que la inactivación del gen del transportador de GABA en las neuronas AgRP/NPY causa resistencia a la obesidad inducida por dieta en ratones.

   El sistema hedónico influye en qué, cómo y cuándo comemos, pero regula la ingesta de alimento  a través de mecanismos que involucran recompensa, emociones y cognición más que el hambre solamente. Los sistemas homeostático y hedónico influyen uno sobre el otro e interactúan entre sí. Por ejemplo, el balance energético (y por tanto los niveles de hambre) influye en la atracción de una comida rica en calorías. Los circuitos neuronales involucrados en el sistema hedónico están localizados  en el sistema cortico-límbico y los sistemas de señalización  incluyen rutas dopaminérgicas, opioides y canabinoides. Hay pocos enlaces directos entre la regulación de la ingesta de alimento mediada por GABA y el sistema hedónico, pero algunos estudios indican que el GABA puede participar en el sistema hedónico  a través de los sistemas opioide y dopamina. Por ejemplo, la inhibición GABAergica de neuronas en el área tegmental ventral (ATV) puede incrementar la actividad de las neuronas dopaminérgicas.  Adicionalmente, el receptor GABA_A, a través de la modulación del esteroide alopregnanolona, incrementa la liberación de dopamina en el NAc de ratas. Entonces, GABA y alopregnanolona pueden influir indirectamente  en la ingesta de alimento inducida por dopamina.

   El GABA es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central (SNC). Los principales receptores de GABA son GABA_A, los cuales son canales de cloruro de respuesta rápida. Generalmente, la concentración intracelular de Cl^- es baja en células adultas y el efecto mediado por el receptor GABA_A es inhibitorio. Sin embargo, la concentración intracelular de Cl^- también puede ser alta con efectos excitadores, especialmente en cerebro fetal, en el nacimiento y durante la primera semana postnatal (al menos en roedores), en células progenitoras de hipocampo adulto y células β pancreáticas. Los receptores GABA_A tienen cinco subunidades que colectivamente forman el canal de cloruro. Varios tipos de subunidades han sido identificados: α1-6, β1-3, γ1-3, δ, π, ε, θ. La composición de subunidades puede variar, pero los receptores GABA_A están compuestos  de dos α, dos β  y una γ, δ, ε, θ o π. Cada una de estas subunidades tiene distinta distribución regional y celular en el cerebro y pueden mediar diferentes propiedades fisiológicas y farmacológicas. Por ejemplo, en el ARC del hipotálamo, las neuronas AgRP/NPY contienen la subunidad α3 mientras las neuronas POMC contienen las subunidades α1, α2 y α3. Los estudios sobre ingesta de alimento inducida por benzodiacepina reportan que podrían estar involucrados los receptores GABA_A con las subunidades α3 y α2, pero no los receptores GABA_A que contienen  subunidades α1 o α5. 

   Las hormonas esteroides como progesterona, estrógenos y andrógenos están involucradas en la regulación de la ingesta de alimento y el balance energético. En algunas mujeres, la ingesta de alimento fluctúa durante el ciclo menstrual, es mayor durante la fase luteal que durante la fase folicular. Los niveles de estradiol alcanzan un pico  durante la fase folicular cuando la ingesta de alimento es menor, pero  el pico de la ingesta de alimento ocurre durante la fase luteal cuando aumentan los niveles de progesterona y su metabolito alopregnanolona. La importancia del incremento en la ingesta de energía, mediado por progesterona/alopregnanolona, durante la fase luteal es apoyada por estudios que indican que tal incremento solamente ocurre en ciclos menstruales ovulatorios en los cuales progesterona/alopregnanolona es formada por el cuerpo lúteo. Muchas mujeres tienen una gran ganancia de peso durante el embarazo, lo cual es un factor de riesgo de sobre peso permanente. El estrés también puede incrementar las concentraciones de alopregnanolona y en algunos individuos estimula la ingesta de alimento. Adicionalmente, es conocido que la testosterona estimula la ingesta de alimento y la progestina artificial acetato de medroxiprogesterona  también es un fuerte modulador positivo de receptores GABA_A.

   Los esteroides que regulan funciones fisiológicas del SNC son llamados esteroides neuroactivos y los esteroides que son sintetizados y actúan en el SNC son llamados neuroesteroides. Ellos, igual que las hormonas esteroides, son sintetizados a partir del colesterol. Las enzimas requeridas para la síntesis de neuroesteroides están presentes en el cerebro y la etapa limitante en la síntesis es el transporte de colesterol en la mitocondria por la proteína transportadora (TSPO). Los esteroides precursores y los esteroides neuroactivos son moléculas lipofílicas, por lo que atraviesan fácilmente la barrera hematoencefálica. Varios esteroides neuroactivos y neuroesteroides son moduladores positivos del receptor GABA_A (GAMS). En los receptores GABA_A se han identificado dos sitios de unión. Uno está localizado en la región transmembrana de la subunidad α y los esteroides  neuroactivos que se unen a este sitio  potencian el efecto  del GABA. El otro sitio está localizado entre las subunidades α y β y los esteroides neuroactivos que se a unen a este sitio pueden activar directamente al receptor. Típicamente, los esteroides neuroactivos en bajas concentraciones potencian los efectos del GABA y en altas concentraciones activan directamente al receptor. La alopregnanolona y el androstanediol están entre los esteroides neuroactivos más intensamente estudiados con efectos potentes sobre receptores GABA_A. La alopregnanolona  es sintetizada a partir de la progesterona y el androstanediol a partir de la testosterona, a través de dos etapas catalizadas por la enzima 5α reductasa y 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa. La alopregnanolona puede ser sintetizada en el cerebro, el cuerpo lúteo, las glándulas suprarrenales y la placenta. La alopregnanolona es reconocida como uno de los más potentes moduladores positivos de receptores GABA_A, se une con alta afinidad a ellos e incrementa los efectos del GABA afectando la frecuencia y duración  de la apertura del canal de Cl^-. Los receptores GABA_A son los principales mediadores de la hiperfagia inducida por alopregnanolona. El androstanediol también se une  a estos receptores y es un GAMS, pero tiene acciones GABAergicas menos potentes que la alopregnanolona.

   Una nueva hipótesis sobre el control d ela ingesta de alimento señala que alopregnanolona y/o androstenadiol  actúan aumentando la acción del GABA sobre los receptores GABA_A de una manera similar  a las benzodiacepinas, al menos en ARC y NPV. Esta acción puede involucrar la activación alostérica de los receptores. Esto podría aumentar las señales que inhiben la saciedad e incrementar la ingesta de alimento en el ARC. En el NPV, AgRP y NPY  promueven la ingesta de alimento a través de la activación de neuronas GABAergicas que inhiben la saciedad. Adicionalmente, las neuronas AgRP/NPY inhiben las neuronas que expresan POMC en el ARC a través de la activación de receptores GABA_A y por tanto, inhiben las señales de saciedad, promoviendo la sobre alimentación. La importancia de la transmisión GABAergica en la alimentación ha sido demostrada mediante lesiones específicas de neuronas de la transmisión GABAergica, lo cual provoca la atenuación de la respuesta hiperfágica inducida por la ghrelina y resistencia a la obesidad inducida por dieta. De acuerdo con esta hipótesis, los individuos con alta producción de GAMS tienen comidas más grandes, preferencia por alimentos ricos en energía, reducida o ninguna saciedad y mayor ganancia de peso debido a la influencia de los GAMS sobre el receptor GABA_A.

   La alopregnanolona ha sido asociada con la ingesta de alimento  en varios estudios en animales y clínicos. En roedores, la alopregnanolona induce incrementos de ingesta de alimentos dosis-dependientes  en comparación con placebos. Estos efectos varían diurnamente, siendo mayores durante la noche cuando las ratas tienen su período normal de alimentación. Adicionalmente, la alopregnanolona induce incrementos en el tamaño de la comida asociados con obesidad en ratas y humanos. Cuando se trata de escoger entre una comida sabrosa y otra rica en energía, la alopregnanolona induce una preferencia por la última. Más aún, hallazgos recientes demuestran que el tratamiento de ratas con alopregnanolona  por varios días induce incrementos sostenidos en la ingesta de alimento y, por consiguiente, ganancia de peso en comparación con las ratas tratadas con placebo. La alopregnanolona y otros esteroides neuroactivos también están involucrados en desordenes de alimentación. Por ejemplo,  niveles aumentados de alopregnanolona han sido detectados en mujeres con bulimia y anorexia nerviosa.  Más aún, niveles elevados de alopregnanolona han sido detectados en hombres y mujeres obesos. Los niños con sobrepeso u obesidad también tienen concentraciones elevadas de alopregnanolona. Durante el embarazo, los niveles de alopregnanolona aumentan y alcanzan valores hasta  de 100-250 nmol/l. Las concentraciones más altas de alopregnanolona han sido detectadas en mujeres con ganancia de más de 11 kg durante el embarazo. Otro grupo de mujeres con altas concentraciones de GAMS (alopregnanolona y androstanediol) son pacientes con síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS).

   En conclusión, el GABA y los moduladores positivos  del receptor GABA_A incluyendo neuroesteroides como la alopregnanolona estimulan la ingesta de alimento y la ganancia de peso. Los niveles elevados de alopregnanolona están asociados con incrementos en la ingesta de alimento (principalmente alimentos ricos en energía) y obesidad en humanos y otros mamíferos. El incremento de peso durante el embarazo se correlaciona  con incrementos en los niveles de alopregnanolona. En mujeres con PCOS, los altos concentraciones de alopregnanolona están asociadas con obesidad.

Fuente: Holmberg E et al (2018). Allopregnanolone involvement in feeding regulation, overeating and obesity. Frontiers in Neuroendocrinology 48: 70-77.