La oxitocina y la regulación del balance energético

El efecto fisiológico de la oxitocina sobre la contracción uterina ha sido reconocido desde inicios del siglo XX.  Como hormona neurohipofisiaria, su rol clásico se extiende  a otras funciones como la lactancia y la osmorregulación, y, con el descubrimiento de acciones locales en el sistema nervioso central, ha sido involucrada en las conductas social y reproductiva; también participa en la regulación del balance energético, un área de rápido crecimiento en  la fisiología de la oxitocina que ha generado mucho interés en los últimos años. La oxitocina es capaz de alterar el balance energético a través de varios mecanismos incluyendo la ingesta de alimentos, el gasto de energía y los niveles de adiposidad. 

La secreción de oxitocina por la neurohipófisis a la circulación es bien conocida, pero su liberación central, originada en las células parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo y en las somatodendritas  de las células magnocelulares de los núcleos paraventricular y supraóptico, sugiere funciones adicionales. En este sentido, diversos estudios han asociado las alteraciones en la señal oxitocina con cambios en el balance energético. Por ejemplo, los picos de los niveles circulantes de oxitocina en un período de 24 horas generalmente  corresponden a los patrones típicos de la ingesta de alimentos en ratones y la expresión  de ARNm de oxitocina en el hipotálamo es reducida durante el ayuno y restaurada con la ingesta de alimentos. Por otro lado, en pacientes con síndrome de Prader-Willi, una enfermedad que se caracteriza  por hiperfagia extrema y obesidad, el número y el tamaño de las neuronas oxitocinérgicas del  núcleo paraventricular son reducidos.

La capacidad de la oxitocina para reducir la ingesta de alimentos está bien establecida,  pero los mecanismos que subyacen  a estas acciones no están bien definidos. Los estudios en roedores indican que la oxitocina  regula la ingesta de alimentos  limitando el tamaño de la comida, particularmente a través de interacciones con procesos reguladores en el cerebro anterior. En condiciones normales, la oxitocina inhibe la ingesta adicional de comida que podría resultar en el consumo de grandes comidas. Adicionalmente, los datos funcionales y anatómicos sugieren una interacción entre la oxitocina y los procesos del cerebro anterior que regulan el tamaño de la comida. Las fibras oxitocinérgicas comprenden aproximadamente 6% de las proyecciones del núcleo paraventricular al complejo dorsal del vago, el cual  incluye al núcleo del tracto solitario, una región que integra señales de saciedad como colecistoquinina y distensión gástrica,  generadas por la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal para limitar el tamaño de la comida. Los niveles plasmáticos de oxitocina son elevados en respuesta a estas señales y la liberación de oxitocina  por las proyecciones descendentes del núcleo paraventricular aumenta la transmisión aferente al núcleo del tracto solitario. Estos hallazgos sugieren que la regulación de la ingesta de alimentos por la oxitocina es mediada, al menos en parte, a través de reducciones  en el tamaño de la comida, aumentando la efectividad de las señales de saciedad.  Es importante hacer notar que la oxitocina no necesariamente requiere de la ingesta de alimentos para inducir la saciedad.  En efecto, la hiperfagia materna durante el embarazo ha sido atribuida, en parte,  a la reducción de  la liberación dendrítica y de la excitabilidad de las neuronas oxitocinérgicas en la mitad del embarazo.  La señal tónica de la oxitocina mantiene normales  los niveles de ingesta de alimentos. Dado el rol modulador  en las conductas motivadas, la oxitocina puede también alterar el incentivo para ingerir alimentos.

La oxitocina también reduce la masa corporal, pero no necesariamente a través de suprimir la ingesta de alimentos, sino a través de otros mecanismos   cómo cambios  en el gasto de energía. Varias líneas de investigación han demostrado que la oxitocina aumenta la frecuencia cardiaca, la temperatura corporal y el consumo de oxígeno. Estos hallazgos conjuntamente con la existencia de proyecciones oxitocinérgicas directas del núcleo paraventricular a la médula espinal y de conexiones polisinápticas en el tejido adiposo marrón y el ganglio estrellado sugieren un rol de la oxitocina en la regulación simpática de la actividad cardiaca y la termogénesis. Por otra parte, las interacciones de la oxitocina  con el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal y los esteroides gonadales durante la gestación y la lactancia contribuyen considerablemente al metabolismo materno.

¿En qué extensión los efectos de la oxitocina sobre el balance energético son mediados en el sistema nerviosos central? La oxitocina afecta la motilidad gástrica, pero hay evidencias de mediación central y periférica. El gasto de energía puede también ser regulado por la activación de receptores de oxitocina centrales y periféricos. Por otro lado, la oxitocina regula negativamente la adipogénesis e incrementa la expresión de proteínas involucradas en la lipogénesis y la oxidación de ácidos grasos. Estos datos indican que los efectos sobre la adiposidad son independientes de cambios en la ingesta de alimentos y mediados en parte por un mecanismo periférico. Adicionalmente, hay datos que apoyan un rol de la oxitocina circulante en la regulación de la glucosa. Ratones que carecen de oxitocina exhiben disminución de  la sensibilidad a la insulina y tolerancia a la glucosa alterada. Aunque la oxitocina puede promover la secreción de insulina vía neuronas  vagales colinérgicas también  puede estimular directamente la liberación de insulina y glucagón de los islotes pancreáticos, un punto más a favor  de la contribución de la oxitocina periférica a la regulación de la glucosa. Ciertamente, la oxitocina disminuye la ingesta de alimentos y la masa corporal cuando es administrada periféricamente, pero no está claro si los sitios relevantes de acción para estos efectos están en el cerebro, en la periferia o en ambos.  Responder a esta pregunta es complicado por el hecho  de que la oxitocina  es una de las pocas hormonas que actúan a través de un mecanismo de retroalimentación positiva  para estimular su propia liberación. La oxitocina circulante puede  disparar la liberación de la neurohipófisis, pero esto no excluye la estimulación de la liberación local en el cerebro y la oxitocina central  puede a su vez  autoestimularse. Hay evidencia que apoya cada una de estas posibilidades.  

Un componente sustancial de los efectos de la oxitocina  es mediado centralmente, las proyecciones oxitocinérgicas  del núcleo paraventricular al núcleo del tracto solitario constituyen  la única fuente  de oxitocina en esta región.  La señal central de oxitocina también contribuye a los efectos de otras hormonas anorexigénicas. La leptina, una citoquina que entre otras funciones regula el balance energético, activa las neuronas oxitocinérgicas parvocelulares del núcleo paraventricular a través de lo que parece ser un mecanismo dependiente de melanocortina.  Aunque la oxitocina liberada centralmente parece ser crítica para sus efectos anorexigénicos, la oxitocina administrada sistemáticamente también es capaz  de reducir la ingesta de alimentos. Esto, sumado a la observación que la distensión gástrica o la administración de colecistoquinina elevan los niveles plasmáticos de oxitocina, indica que la oxitocina circulante está relacionada con el cese de la ingesta de alimentos. El incremento en la oxitocina plasmática puede ser requerido para la ejecución de sus acciones periféricas o para la estimulación  de las rutas centrales. Dado que las concentraciones de oxitocina son tres veces mayores en el hipotálamo que en el corazón  y el útero, la fuente primaria de la oxitocina circulante  parece ser la neurohipófisis.  Aunque la oxitocina circulante puede tener restringida la entrada en el cerebro, algunos estudios indican que la oxitocina  cruza la barrera hemato-encefálica y las regiones donde ésta es débil o ausente (eminencia media y área postrema, por ejemplo) pueden servir  como sitios de captación de oxitocina.

Fuente: Ho JM y Blevins JE (2013). Coming full circle: contributions of central and peripheral oxytocin actions to energy balance. Endocrinology 154: 589-596. 

Endocrinología fetal

El sistema endocrino fetal comienza su desarrollo tempranamente en el embarazo,  juega un rol  modulador de los sistemas fisiológicos y prepara al feto para la vida extrauterina. Una gama de factores y eventos epigenéticos actúan en coordinación  con hormonas y factores de crecimiento durante el desarrollo del sistema endocrino. El hipotálamo y la hipófisis comandan, en gran parte, el proceso de maduración del sistema endocrino fetal.

La hipófisis anterior se desarrolla a partir de la bolsa de Rathke en la 5ª semana de gestación, alrededor de la 7ª semana comienza el  desarrollo del hipotálamo, el tallo hipofisiario y la hipófisis posterior. La formación de los vasos de la circulación portal  comienza entre la semana 12ª y la 17ª semana. Dopamina, hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) y somatostatina están presentes en el hipotálamo a partir de la 10ª semana de gestación. Las células lactotropas, corticotropas, tirotropas y gonadotropas son apreciables en la hipófisis anterior a partir de la 7ª semana. La hormona de crecimiento, la prolactina, la hormona estimulante de la tiroides (TSH), la hormona luteinizante  (LH), la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona adrenocorticotropa (ACTH) son detectables entre la 10ª semana y la 17ª semana.

Antes de la maduración de la hipófisis fetal, la gonadotropina coriónica de la placenta estimula la actividad secretora  de la gónada masculina. Más tarde, la gónada sintetizará  los esteroides  bajo el control del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) fetal. La gónada indiferenciada contiene (a) las células germinales primordiales  de la pared del saco vitelino, (b) células estromales del mesonefros primitivo. Entre la 4ª y la 5ª semana de gestación, las células germinales comienzan a migrar del saco vitelino a la cresta gonadal derivada del mesonefros y se incorporan en ella durante la 6ª semana. La embriogénesis gonadal es programada por los genes SRY, SF-1, SOX 1, DAX-1. La gonadotropina coriónica no es requerida para el desarrollo gonadal  o la diferenciación sexual.  La diferenciación de la gónada masculina comienza en la 7ª semana, el epitelio se diferencia  en la túnica albugínea y comienzan a ser visibles las células de Sertoli y las espermatogonias. En la 8ª semana las células de Leydig derivan del intersticio y comienzan a sintetizar andrógenos. Entre el 5º  y el 6º mes de gestación comienza el descenso testicular. En las hembras, la diferenciación de los ovarios comienza durante la 7ª semana. Entre la 11ª semana y la 12ª semana, la corteza contiene oogonias y la médula, tejido conectivo.  A las 12 semanas de embarazo, las células granulosas comienzan a replicar y las oogonias de las capas  más profundas de la corteza entran en la primera división meiótica.  Los folículos primordiales comienzan a ser observados en la semana 18.  Entre el 5º y el 7º mes se desarrollan alrededor de los folículos primordiales, las células tecales con capacidad esteroidogénica. Sin embargo, la producción de esteroides por el ovario fetal es poca. La placenta sintetiza estrógenos a partir de los precursores dehidroepiandrosterona y sulfato de dehidroepiandrosterona  que recibe de la corteza suprarrenal fetal. Los estrógenos incrementan el flujo sanguíneo uterino y la contractilidad del miometrio en el inicio del trabajo de parto.

El receptor de andrógenos aparece en el mesénquima y el epitelio urogenital en la 8ª y 12ª semanas, respectivamente. La testosterona estimula la diferenciación de los genitales internos masculinos: conducto deferente, epidídimo, vesícula seminal y conductos eyaculadores. La dihidrotestosterona es formada a partir de la testosterona por la enzima 5α-reductasa y actúa estimulando la diferenciación de los genitales externos, incluyendo la diferenciación de la próstata, el escroto, la uretra peniana y el pene. Las células de Sertoli  producen hormona antimülleriana (AMH), la cual causa la regresión de los conductos de Müller en el feto masculino. La expresión del gen AMH es activada por la proteína SRY. En el feto femenino, en ausencia de AMH,  los conductos de Müller se diferencian en los genitales internos y los genitales externos, en ausencia de testosterona, maduran en estructuras femeninas. Los estrógenos actúan a través de dos receptores nucleares expresados en las semanas 16-23. El receptor β es predominante  en testículo, ovario glándula suprarrenal, bazo, timo, cerebro, riñón y piel. El receptor α es prominente en útero, pero con niveles relativamente bajos  en la mayoría de tejidos.

Las glándulas suprarrenales  comienzan su desarrollo a partir del mesonefros entre la 3ª y la 4ª  semana de gestación. En el feto, la glándula suprarrenal  está compuesta  de una zona fetal productora de andrógenos, una zona transicional que produce cortisol y una zona externa definitiva que produce mineralocorticoides. La zona fetal es  esteroidogénicamente activada por la ACTH placentaria entre la 9ª y la 12ª semana. Aproximadamente dos tercios  del cortisol fetal  derivan de la glándulas suprarrenales y un  tercio  por transferencia placentaria.  El 80% del cortisol fetal  es oxidado en los tejidos fetales o en la placenta por la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa II (11β-HSD II) a cortisona,  esto aísla al feto del cortisol materno. En la medida que el feto madura, la actividad 11β-HSD II aumenta. Sin embargo, hacia el final del embarazo, el hígado y los pulmones expresan actividad 11-cetoesteroide reductasa que promueve la conversión local de la cortisona en cortisol. La adrenal fetal secreta aldosterona en bajas cantidades en la mitad del embarazo, posteriormente aumenta  y persiste durante el primer año de vida extrauterina. El eje hipotálamo-hipófisis-adrenales (HHA) fetal se activa progresivamente en la gestación tardía y con ello incrementa la biosíntesis de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y arginina vasopresina (AVP) en el hipotálamo, la secreción de ACTH en la hipófisis y la sensibilidad  de las enzimas esteroidogénicas a la ACTH en la corteza suprarrenal. La ACTH es secretada por las células corticotropas de la hipófisis en respuesta a la CRH y la AVP.  Los estrógenos placentarios, a través de un asa de  retroalimentación positiva, incrementan progresivamente la actividad del eje HHA fetal, lo cual   resulta en aumento de ACTH y cortisol en las últimas 10 semanas del embarazo. Esto ayuda a la maduración visceral y pulmonar. La placenta también libera CRH y ACTH  en la circulación fetal para estimular el eje HHA fetal. La CRH también interviene en el inicio del trabajo de parto. Los glucocorticoides y mineralocorticoides adrenales actúan a través de dos receptores nucleares, GR y MR. Los GR están presentes desde la mitad del embarazo en placenta, pulmón, cerebro, hígado e intestino. Los MR están presentes en los tejidos fetales a partir de la 12ª-16ª semana.

En el primer trimestre del embarazo la TRH extrahipotalámica estimula la secreción de TSH por la hipófisis fetal, la cual aumenta durante el segundo trimestre. Progresivamente, la maduración del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT) aumenta la secreción de TSH y T4 en el tercer trimestre. Los ejes HHT materno y fetal operan de manera independiente. La placenta es relativamente impermeable a TRH, TSH y globulinas ligadoras de hormonas tiroideas, la desyodasa tipo 3 de la placenta convierte la T4 en rT3. Esto permite un gradiente de T4 y T3 de la madre al feto. En la gestación temprana, la transferencia placentaria es la única fuente de hormonas tiroideas para el feto y es esencial para el desarrollo cerebral (entre 12ª y 20ª semanas), antes del inicio de la hormonogénesis tiroidea en el feto.  El período de la dependencia cerebral de las hormonas tiroideas se extiende  hasta los 2-3 años de vida postnatal, pero las primeras semanas y meses son los más críticos. Las concentraciones fetales de T3 aumentan en los estadios finales del embarazo (semana 30) sugiriendo un desarrollo tardío de las desyodasas  1 y 2 en hígado, riñón, cerebro y otros tejidos. La acción de las hormonas tiroideas es mediada por dos receptores nucleares, TRα y TRβ. Los genes para estos receptores son expresados en los cromosomas 17 y 3, respectivamente.

En cuanto a las demás hormonas hipofisiarias, la secreción de hormona de crecimiento por la hipófisis comienza en la 8ª-10ª semana de gestación. Las células somatotropas de la hipófisis responden predominantemente a la GRRH  en las semanas 9-16, mientras que la respuesta inhibitoria de la somatostatina se desarrolla tardíamente. Los niveles fetales de prolactina son bajos hasta las semanas 25-30 e incrementan hacia el final del embarazo. El control cerebral de la secreción de prolactina madura en la gestación tardía  y durante los primeros meses de vida extrauterina. Los estrógenos estimulan la liberación de prolactina por la hipófisis en el tercer trimestre del embarazo con el consiguiente aumento de  los niveles plasmáticos de prolactina.  La prolactina está implicada en el crecimiento fetal, la maduración del esqueleto y del tejido adiposo.

La AVP y la oxitocina son sintetizadas por las neuronas magnocelulares en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo y son secretadas por la neurohipófisis que comienza su desarrollo entre 10ª y la 12ª semana de gestación. La AVP tiene tres actividades biológicas: vasopresora, liberadora de ACTH y antidiurética.  Durante el último trimestre del embarazo, la respuesta del hipotálamo y la neurohipófisis al estímulo osmolar y de volumen  para la secreción de AVP está bien desarrollada y la AVP ejerce efecto antidiurético  sobre el riñón fetal. La AVP mantiene la homeostasis circulatoria materna a través de su acción vasoconstrictora, pero tiene un efecto limitado sobre el flujo sanguíneo feto-placentario. La AVP redistribuye el volumen latido ventricular hacia la circulación placenta-umbilical, maximizando la transferencia de gases entre las circulaciones materna y fetal. La oxitocina circula en el plasma fetal en altas concentraciones, las cuales incrementan  en la medida que el feto madura. La oxitocina estimula la liberación de ACTH por la hipófisis fetal. La barrera placentaria previene que la oxitocina fetal alcance el miometrio uterino.

En el feto, la alta concentración plasmática de Ca²⁺ (11-12 mg/dl) es mantenida por transporte activo del Ca²⁺ de la circulación materna a través de  bombas de Ca²⁺ dependientes de ATP en el sincitiotrofoblasto. Estas bombas de Ca²⁺ son  activadas por la proteína relacionada con la hormona paratiroidea (PTHrP) secretada por la placenta y las glándulas paratiroides del feto. La PTH o la PTHrP estimulan la producción renal de calcitriol que actúa aumentando el transporte de Ca²⁺ materno-fetal. El calcitriol también interviene en el crecimiento de los cartílagos y en la mineralización ósea.

El páncreas fetal es identificable en la 4ª semana de gestación y las células α y β aparecen entre la 8ª y 9ª semana. La insulina y el glucagón, son medibles a partir  de la 8ª-10ª semana.  Inicialmente, las células α son más numerosas que las β y alcanzan un pico en la mitad de la gestación; las células β incrementan a través de la segunda mitad de la gestación de tal manera  que al final del embarazo la relación células α: células β es de 1:1. Las células β son funcionales a partir de la semana 14 y responden a leucina, tolbutamida o potasio, pero responden mínimamente a  glucosa y piruvato. El glucagón evoca la liberación de insulina y la hormona de crecimiento estimula la expresión del gen de insulina y la hiperplasia e hipertrofia de las células β. La insulina fetal, a diferencia de la del adulto, no estimula el sistema AMPc  ni activa canales de Ca²⁺. Las concentraciones plasmáticas de glucagón fetal son relativamente altas  durante el embarazo, pero ni la insulina ni el glucagón son necesarios para el metabolismo de sustratos, pues la glucosa es obtenida de la madre por transferencia placentaria mediante difusión facilitada. Este aporte constante de glucosa hace innecesaria la gluconeogénesis hepática. Por otra parte, el almacenamiento de glucógeno en el feto es modulado por glucocorticoides y lactógeno placentario, con la insulina participando sólo al final del embarazo. Adicionalmente, los receptores de glucagón  son reducidos en número provocando una resistencia relativa del hígado fetal al efecto glucémico del glucagón.

Fuente: Kumar Kota S et al (2013). Fetal endocrinology. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 17: 568-577.

Regulación endocrina del metabolismo fetal

El mantenimiento de un aporte balanceado y continuo de nutrientes de la madre al feto durante el embarazo es crítico para el óptimo crecimiento fetal.  El feto existe en una compleja y dinámica simbiosis con su madre. Sin embargo, el feto es capaz de llevar a cabo, al menos en parte,  su propio metabolismo, la placenta y el hígado fetal trabajan como un sistema coordinado  para aportar los nutrientes para el crecimiento fetal. El efecto del embarazo sobre el organismo materno tiene dos etapas bien diferenciadas: 1. En la primera mitad del embarazo, la ingesta calórica sostiene el crecimiento fetal y facilita el depósito de grasa en la madre con una secreción normal de insulina. 2. En la segunda mitad del embarazo, el crecimiento exponencial del feto y  la continua transferencia de glucosa y nutrientes de la madre hacia el feto disminuyen los niveles maternos de glucosa y aminoácidos, los depósitos de grasas de la madre son movilizados y los niveles de insulina son tres veces mayores que antes del embarazo. El lactógeno placentario, la progesterona y los estrógenos son, en gran parte,  responsables de la resistencia a la insulina.  Estos cambios son apreciables a partir de la semana 20-24 de gestación, cuando la masa fetal aumenta rápidamente. 

El feto, metabólicamente ha sido descrito como un “parasito dependiente de glucosa”, pues los carbohidratos representan cerca de 80% de su consumo energético, el restante 20% es proporcionado principalmente por el lactato y los aminoácidos. Casi toda la glucosa fetal es de origen materno y generalmente es   10-20 mg/dl menos que los niveles maternos (70-80% de los niveles maternos). Este gradiente favorece la transferencia de glucosa hacia el feto. Las fluctuaciones en la glucemia materna se reflejan rápidamente  en cambios paralelos en la glucemia fetal. La placenta mantiene un aporte continuo de glucosa por difusión facilitada y la tasa fetal de utilización de glucosa (5-7mg/kg/min)  es mayor que en el adulto (2-3 mg/kg/min).  Los tres puntos clave  en la regulación del metabolismo fetal  de la glucosa son: 1. El mantenimiento de la glucemia materna a través del incremento de la producción de glucosa  y el desarrollo de una relativa intolerancia a la glucosa y resistencia a la insulina. 2. La transferencia placentaria de la glucosa materna hacia el feto. 3. La producción fetal de insulina y el aumento de la utilización de glucosa en los tejidos fetales. En la medida que aumenta la edad y el tamaño del feto, la placenta aporta más glucosa a través de: 1. El incremento en el gradiente materno-fetal de glucosa cuando los niveles fetales de glucosa disminuyen debido al incremento en la captación de glucosa dependiente de insulina por el tejido adiposo y el músculo esquelético. 2. Incremento en la capacidad de transporte placentario de glucosa por un incremento de los transportadores fetales de glucosa.

La difusión facilitada de glucosa es mediada por una familia de proteínas estructuralmente similares conocidas como transportadores de glucosa (GLUT) codificadas por una familia de genes SCL2A. El GLUT 1 es la isoforma dominante en la mayoría de tejidos fetales. El lado materno de la placenta tiene 5 veces más GLUT 1 que el lado fetal. La insulina, el IGF-1 y otras hormonas regulan la actividad y expresión  del GLUT 1. En la placenta, el GLUT 1 no se satura con concentraciones de glucosa materna  por debajo  de 198-235 mg/dl, niveles significativamente superiores a las concentraciones usuales de glucemia. Esto puede interpretarse como un mecanismo de protección contra los efectos adversos de la hiperglucemia. Con el avance de la edad gestacional, la transferencia placentaria de glucosa aumenta porque aumenta la expresión de GLUT 1 y GLUT 3. El GLUT 3 es más eficiente, tiene mayor afinidad por la glucosa y es el responsable de la transferencia de glucosa cuando la glucemia materna es muy baja. La expresión de GLUT 4 es regulada por la hipoglucemia y la hipoinsulinemia.

El gasto energético del feto, medido por el consumo de O₂, es de 55 Kcal/kg/día y la captación de glucosa cubre sólo 32 Kcal/kg/día. Aún con el aporte reducido de glucosa, el consumo de O₂ fetal se mantiene normal  porque el feto es capaz  de usar otros sustratos como lactato, aminoácidos, cuerpos cetónicos, ácidos grasos y glucógeno. Rutinariamente, 40-50%  de la glucosa transportada es usada por la placenta para su oxidación o para su conversión en glucógeno y lactato. Cuando el embarazo avanza, la lipólisis materna proporciona combustible para la madre y también precursores de la gluconeogénesis para el feto. Normalmente, la gluconeogénesis y la cetogénesis no son apreciables  en el feto si el aporte de sustratos es adecuado.

En el tercer trimestre, una parte de la energía y de los sustratos disponibles en el feto son destinados para depósitos de energía. El hígado fetal tiene todas las enzimas requeridas para la síntesis y degradación de glucógeno y representa el principal sitio de almacenamiento seguido por el corazón. Sin embargo, sólo el hígado tiene suficiente glucosa 6-fosfatasa para la liberación de glucosa a la circulación. La síntesis y degradación  de glucógeno en el feto es controlada por el balance funcional entre la glucógeno sintetasa  y la glucógeno fosforilasa. El contenido total de estas dos enzimas es relativamente constante durante la gestación. La hiperglucemia fetal incrementa el depósito de glucógeno a través de la activación de la glucógeno sintetasa por la insulina. La hipoglucemia, el glucagón y el AMPc pueden inducir la liberación de glucosa a través de la activación de la fosforilasa. Normalmente, la gluconeogénesis hepática  in útero es casi completamente ausente pero  aparece en el período neonatal temprano. Sin embargo, puede ser inducida in útero por el ayuno materno. El hígado fetal tiene las cuatro enzimas clave involucradas en la gluconeogénesis, aunque en niveles menores que el adulto, especialmente la fosfoenolpiruvato carboxilasa. En el nacimiento, las hormonas tiroideas, el cortisol y las catecolaminas estimulan la gluconeogénesis. La cetogénesis no es muy activa en el feto, los cuerpos cetónicos maternos son transferidos rápidamente a través de la placenta y el feto puede utilizarlos como combustibles y como sustratos lipogénicos durante el ayuno materno, la restricción calórica o la diabetes materna.

El contenido  de grasa del feto representa 0,5% del peso corporal  en la gestación temprana, aumenta a 3,5% en la semana 28  y a 16-18% hacia el final del embarazo.  Durante la gestación temprana, los lípidos embrionarios y fetales derivan de los ácidos grasos libres maternos pero posteriormente hay síntesis de novo en los tejidos fetales. La transferencia placentaria de triglicéridos es nula. El feto dispone de los ácidos grasos esenciales (ácidos ω-6 linoleico y ω3- α linolénico) derivados de la dieta materna por la acción de los receptores de lipoproteínas y la actividad de la lipasa en la placenta. La proteína ligadora de ácidos grasos de la placenta toma preferencialmente ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga (docosahexanoico > α linolénico > linoleico > oleico > araquidónico). Los requerimientos estimados de ácidos grasos ω-6 y ω-3 durante la vida intrauterina  son de 50 mg/kg/día en las primeras semanas y de 400 mg/kg/día en el tercer trimestre del embarazo. El feto tiene una alta capacidad para producir ácido docosahexanoico y ácido araquidónico a partir de los ácidos ω-3 α linolénico y ω-6 linoleico, respectivamente. La lipogénesis es muy activa en el feto  a través de la ruta de la sintetasa de ácidos grasos. En la gestación tardía, el incremento en la nutrición materna aumenta el desarrollo del tejido adiposo marrón y el contenido de la proteína desacopladora-1 (UCP-1). La UCP-1 permite la rápida movilización de lípidos y la producción de energía después del nacimiento. El glicerol materno es usado preferencialmente para síntesis de glucosa, lo que permite que otros sustratos gluconeogénicos, como los aminoácidos, sean utilizados para el crecimiento fetal.

Las proteínas incrementan el peso del feto y son usadas para el crecimiento fetal durante la gestación. Los aminoácidos son transportados activamente a través de la placenta, lo que aumenta la concentración fetal  de aminoácidos (la relación de las concentraciones  de aminoácidos feto-madre es de 1:5). Las moléculas de proteínas  pequeñas como la albúmina o grandes como la γ globulina pasan del plasma materno al plasma fetal por pinocitosis.  Además de los  aminoácidos esenciales, el feto necesita cisteína, histidina y taurina. La placenta también produce amonio que es usado por el hígado fetal para la síntesis de proteínas.  Algunos aminoácidos críticos no son transferidos de la madre al feto, pero son producidos en la placenta. Esto puede ser un mecanismo de seguridad porque el exceso de algunos aminoácidos como glutamato y aspartato puede resultar  tóxico para el feto, por lo que la placenta sólo produce  las cantidades que son necesarias para el desarrollo fetal. La síntesis de proteínas por el feto depende del aporte de energía y de aminoácidos.  Durante la hipoaminoacidemia materna, el crecimiento fetal no se ve afectado si el aporte de glucosa es normal. Por otra parte, durante el ayuno materno, aumenta la proteólisis pero la síntesis de proteínas es normal. Solamente en casos de restricción prolongada de proteínas y de energía, la síntesis de proteínas se reduce en gran extensión. En el feto, el crecimiento es una variable menos vital  que el metabolismo oxidativo, el feto desarrolla mecanismos que tienden a mantener su metabolismo energético relativamente constante mientras el crecimiento es, en casos de aporte deficiente de energía, sacrificable.

La regulación hormonal del metabolismo fetal es secundaria al aporte de nutrientes. La insulina aparece en la circulación fetal en la semana 10-12 de gestación, pero el metabolismo de la glucosa es relativamente independiente de la insulina. La insulina es más importante para aumentar el crecimiento fetal que para la regulación del metabolismo durante la vida intrauterina. La insulina estimula el crecimiento de tejidos específicos: hígado, tejido adiposo, tejido conectivo, músculo cardiaco y esqueleto. Los IGF I y II producidos por el hígado tienen funciones autocrinas, paracrinas y endocrinas. Ambos IGFs aumentan con la edad gestacional. En la gestación temprana, predomina el IGF II, pero en la gestación tardía, el IGF I, regulado por la disponibilidad de nutrientes, promueve el crecimiento conjuntamente con la insulina y la glucosa.  La hormona de crecimiento es abundante  en la vida fetal y puede afectar el metabolismo insulina/glucosa de una manera similar a su acción en la vida postnatal. Sin embargo, su acción sobre el crecimiento óseo es insignificante debido a la baja expresión de sus receptores.  El glucagón también es abundante durante la vida fetal, pero el número de receptores en el hígado es bajo mientras que el de receptores de insulina es alto. Esto promueve el anabolismo mediado por insulina y disminuye el catabolismo inducido por el glucagón. El balance entre estas dos hormonas controla la inducción de las enzimas de la gluconeogénesis. El pinzamiento del cordón umbilical al momento del nacimiento incrementa la secreción de glucagón y disminuye la secreción de insulina. Esto dispara la glucogenolisis y la gluconeogénesis  en el período neonatal inmediato. Durante el trabajo de parto los mecanismos adrenérgicos pueden estimular la glucogenolisis hepática. La leptina fetal aparece a los 90 días de gestación, aumenta después de la semana 32-34 y refleja el incremento en número y tamaño de los adipocitos. Es importante para el crecimiento fetal, limita el gasto energético y conserva nutrientes. 

Fuente: Suman Rao PN et al (2013). In utero fuel homeostasis: lessons for a clinician. Indian Journal of Endocrinology 17: 60-68.

La endocrinología del parto

El trabajo de parto es el proceso fisiológico por el cual un feto es expulsado del útero Este proceso requiere contracciones uterinas regulares que progresivamente incrementan en frecuencia, intensidad y duración. En los humanos,  la duración promedio del embarazo  es de 280 días (40 semanas) a partir del primer día del último ciclo menstrual. El denominado embarazo “a término” tiene una duración de 37 a 42 semanas; el nacimiento pretérmino  es definido como el parto antes de las 37 semanas y el nacimiento post-término es definido como un embarazo que continúa después de las 42 semanas. En la mayoría de animales, el parto resulta de cambios en los niveles de hormonas en las circulaciones materna y fetal al final del embarazo (eventos endocrinos), pero en los humanos es el resultado de un complejo dialogo bioquímico entre la unidad feto-placentaria y la madre (eventos paracrinos y autocrinos).

En el embarazo hay un balance dinámico entre las fuerzas que mantienen   en “quietud” al útero y las fuerzas que producen la contractilidad uterina coordinada. Hay también  un balance entre las fuerzas que mantienen cerrado el cuello del útero y las fuerzas que lo ablandan y dilatan.  Para que ocurra el parto, deben ocurrir dos cambios en el tracto reproductivo de la mujer. (1) El útero debe pasar  de una estructura “quiesciente” con contracciones desincronizadas  a  un órgano activo  con contracciones fásicas y regulares. Esto requiere la formación de uniones “gap” entre las células miometriales que permitan la transmisión de la señal contráctil. El feto puede coordinar este cambio en la actividad miometrial a través de: (a) su influencia en la producción de esteroides placentarios,  (b) la distensión mecánica del útero y (c)  la secreción  de hormonas y otros factores estimuladores de la síntesis de prostaglandinas en el útero. (2) El tejido conectivo  y el músculo liso del cuello del útero deben ser capaces de dilatarse  para permitir el paso  del feto. Estos cambios  son acompañados por una mayor respuesta a la oxitocina en las células miometriales, un incremento en la entrada de Ca²⁺ en los miocitos, un aumento  de la actividad de la endotelina para un mayor flujo sanguíneo uterino y una disminución de la actividad del óxido nítrico. La ruta final hacia el trabajo de parto parece ser la activación  del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) fetal. Los cambios complementarios en el cérvix uterino  involucran una disminución de la dominancia de la progesterona y  acciones de  prostaglandinas y  relaxina, vía alteraciones del tejido conectivo, colagenolisis y  disminución de la estabilización del colágeno,  que permitan el ablandamiento y la dilatación cervical.

La transformación del miometrio uterino de un estado de “quiesciencia” a otro de contracción muscular coordinada involucra cambios en la densidad y actividad de canales y bombas iónicas  y de las uniones gap, los cuales facilitan la actividad de las células musculares  en la pared uterina. Este proceso, conocido como activación, es activado por hormonas locales y circulantes. La contractilidad del miometrio es disparada por potenciales de acción y su propagación entre las fibras musculares. Los potenciales de acción pueden ser espigas simples o formas complejas. Las espigas simples en el miometrio humano  son atribuidas a canales de Ca²⁺ tipo L, canales transitorios de Na⁺ y canales de Ca²⁺ rápidamente activantes e inactivantes. La PGF_2α y la oxitocina incrementan la apertura de canales de Ca²⁺ tipo L en respuesta a la despolarización. Los potenciales de acción complejos consisten en espigas simples  seguidos por un “plateau” sostenido de despolarización. Esta forma de potenciales de acción es más común  en la capa interna  y en el segmento superior (fundus) del útero y ocurre en el tercer trimestre del embarazo y en el trabajo de parto. Los estrógenos están involucrados  en el cambio  de potenciales de acción simples a las formas complejas. La duración del “plateau” determina la duración de la contracción.  La oxitocina aumenta el “plateau” de los potenciales de acción  complejos permitiendo un incremento gradual en la duración de las contracciones uterinas hacia el final del embarazo. La propagación rápida de los potenciales de acción a través del útero es explicada por la hipótesis “potencial de acción-onda de calcio”. Los elementos claves de esta hipótesis son: (1) Los potenciales de acción se propagan a través del útero  e inician ondas intracelulares de Ca²⁺. Esta etapa sincroniza el inicio de la contracción a través del grosor de la pared y entre todas las regiones del útero. (2) El inicio de  la contracción es seguido por una onda intercelular de Ca²⁺ que  se propaga a través  de cada haz de fibras musculares y los miocitos individuales se contraen a medida que pasa la onda. Las ondas de Ca²⁺ no cruzan los límites entre los haces. Uniones “gap” funcionales  o señales paracrinas son requeridas para la propagación de las ondas intercelulares de Ca²⁺. (3) El reclutamiento directo de miocitos para la contracción no requiere actividad eléctrica; sin embargo, la función de la unión “gap” es esencial  para que el potencial de acción se propague a través  de cada haz de fibras en el útero. (4) Cada miocito permanecerá contraído mientras la concentración intracelular de Ca²⁺  se mantenga elevada, cuya  duración está determinada por el metabolismo de Ca²⁺ de cada célula individual.

El inicio del trabajo de parto comprende una cascada endocrina  que involucra al eje HHA fetal. Esta cascada endocrina permite la activación  (expresión de proteínas asociada a la contracción, CAP) y la estimulación del miometrio (a través  de la producción de agonistas uterotónicos como oxitocina y prostaglandinas). La activación está asociada con el incremento en la expresión  de uniones “gap”, conexina-43 y los receptores de oxitocina y prostaglandinas. La expresión de estas CAP es regulada positivamente por los estrógenos  y negativamente por la progesterona. La expresión de otras CAP como canales de  Na⁺ y Ca²⁺ también aumenta hacia el final del embarazo.  Otras potenciales CAP que se expresan en el útero incluyen las enzimas que regulan los niveles de los uterotónicos (oxitocina endopeptidasa y ciclooxigenasa), las proteínas que interactúan con actina/miosina (MLCK, calmodulina), y los receptores de otros uterotónicos (endotelina, tromboxano A2, α adrenérgicos y canales de K⁺).

La hormona liberadora de corticotropina (CRH) es una hormona  peptídica liberada por el hipotálamo, pero  también es expresada por las membranas fetales y las células trofoblásticas y deciduales. A partir de la semana 16 de gestación, la placenta constituye la principal fuente  de secreción de CRH. La CRH  estimula la secreción de adrenocorticotropina (ACTH) en la hipófisis que a su vez estimula la producción de cortisol en la corteza suprarrenal. En la madre, el cortisol inhibe la liberación de CRH y ACTH mediante un asa de retroalimentación negativa. Por el contrario, el cortisol estimula la liberación de CRH por las membranas fetales y las células troblásticas y deciduales. La CRH, a su vez,  activa los ejes HHA de la madre y el feto, estableciendo una potente asa de retroalimentación positiva. En el embarazo normal, el incremento en la producción de CRH por la decidua, el trofoblasto y las membranas fetales permite un aumento de cortisol circulante a partir de la mitad del embarazo. La activación del eje HHA fetal aumenta la liberación de ACTH por la hipófisis fetal que, a su vez, produce la liberación del precursor de estrógenos, sulfato de dehidroepiandrostenediona (DHEAS),  por las adrenales fetales. El DHEAS  es convertido en el hígado fetal  a 16OH-DHEAS el cual viaja  a la placenta donde es metabolizado  en estradiol, estrona y estriol. Además de DHEAS, las suprarrenales fetales producen copiosas cantidades de cortisol que actúa preparando los órganos fetales  para la vida extrauterina a la vez que promueve la expresión de los genes placentarios que codifican CRH, oxitocina y prostaglandinas (especialmente PGE₂). La CRH también aumenta la producción de prostaglandinas por las células amnióticas, coriónicas y deciduales.  Las prostaglandinas a su vez estimulan la liberación de CRH por las células deciduales y las membranas fetales. El incremento de prostaglandinas  ultimadamente resulta en el parto. La CRH puede también afectar directamente la contractilidad miometrial.  Otras acciones de la CRH son: dilatación de  vasos uterinos, estimulación de la contracción del músculo liso, dilatación de vasos placentarios (vía activación de la sintetasa de óxido nítrico) y estimulación de la producción de las prostaglandinas F_2α y E₂ por la decidua y las membranas fetales. Todas estas acciones conducen a la iniciación del trabajo de parto.

El embarazo es un estado hiperestrogénico. La placenta es la fuente primaria de estrógenos cuya concentración aumenta en la medida que avanza el embarazo. Los estrógenos promueven una serie  de cambios miometriales que incluyen el incremento en la producción de PGE₂ y PGF_2α, aumento en la expresión de los  receptores  de PG, oxitocina, y agonistas α-adrenérgicos, estimulación de la síntesis de conexinas y de la formación de uniones “gap” y de la actividad de proteínas responsables de la contracción muscular como la calmodulina  y la quinasa de la cadena ligera de la miosina. Todos estos cambios permiten contracciones uterinas coordinadas.

Las prostaglandinas son producidas en la placenta y en las membranas fetales, están involucradas en la ruta final de la contractilidad uterina y el parto. Las prostaciclinas, prostaglandinas inhibitorias, contribuyen a la “quiesciencia” uterina durante el embarazo. Los niveles de prostaglandinas aumentan antes y durante el trabajo de parto en el útero y las membranas. La PGF_2α es producida primariamente por la decidua materna y actúa sobre el miometrio incrementando el número de receptores de oxitocina y uniones “gap”, promoviendo, por tanto, las contracciones uterinas. La PGE₂ es primariamente de origen fetoplacentaria y es  importante en la maduración cervical asociada con la degradación de colágeno y la dilatación de pequeños vasos sanguíneos del cérvix uterino y la ruptura espontanea de las membranas fetales.

La oxitocina circulante aumenta en el trabajo de parto después de la dilatación completa del cérvix uterino. La oxitocina induce las contracciones uterinas  de dos maneras: (1) estimula la liberación de PGE₂ PGF_2α en las membranas fetales; (2) también puede inducir las contracciones miometriales a través de la fosfolipasa C que, a su vez, activa canales de Ca²⁺ y la liberación de Ca²⁺ de los depósitos intracelulares.

Fuente: Kota SK et al  (2013). Endocrinology of parturition. Indian Journal of Endocrinology and Metabolism 17:50-58.