Desarrollo y función de los adipocitos beige

El tejido adiposo marrón o pardo (BAT) es un sitio clave de producción de calor (temogénesis) en los mamíferos.  Los adipocitos marrones del BAT son ricos en mitocondrias que contienen la proteína desacopladora-1 (UCP1) que incrementa  la actividad de la cadena respiratoria. El calor es generado a partir de la combustión de los sustratos disponibles  y es distribuido al resto del cuerpo  a través de la circulación.  Los adipocitos que expresan la UCP1 también se desarrollan en el tejido adiposo blanco (WAT) en respuesta a diversos estímulos y son conocidos con varios nombres: beige, “brite” (brown in white), iBAT (induced  BAT), BAT reclutable y wBAT (white adipose BAT). Las células beige del WAT, como ocurre con los adipocitos del BAT, son definidos por su morfología multilocular, el alto contenido  de mitocondrias y la expresión  de un conjunto de genes específicos de la grasa marrón. Sin embargo, las células marrones y beige tienen algunas características que permiten diferenciarlas por lo que deben ser consideradas como tipos de células distintas. En primer lugar, las células beige, al menos en los depósitos subcutáneos, no derivan de los mismos precursores embrionarios que dan origen a los adipocitos marrones.  En segundo lugar, existe un número de factores asociados  con el desarrollo inducido  de los adipocitos beige pero no de los marrones, lo que sugiere que estos tipos de células son regulados de maneras  diferentes. En tercer lugar, los adipocitos beige y marrones expresan distintos genes. En cuarto lugar, los adipocitos marrones expresan altos niveles de Ucp1 y otros genes termogénicos en condiciones basales (sin  estimulación) y en respuesta a activadores, mientras que los adipocitos beige expresan estos mismos genes solamente en respuesta a activadores  como la exposición al frío o  agonistas del receptor β-adrenérgico o del receptor activado por el proliferador de peroxisoma-γ (PPAR-γ).

La pregunta que surge de inmediato es sí las células marrones y beige tienen funciones diferentes. La respuesta a esta pregunta es aún desconocida y no ha sido bien estudiada. Sin embargo, un estudio reciente sugiere que ambos tipos de adipocitos cuando son completamente estimulados contiene cantidades comparables de Ucp1, por lo que tendrían similar  capacidad termogénica. Sin embargo, es altamente probable que los adipocitos beige y marrones tengan acciones específicas que aún no han sido estudiadas. Por ejemplo, los adipocitos beige pueden secretar ciertos factores que afecten la función del WAT, el metabolismo sistémico o a ambos.  En humanos, por mucho tiempo se consideró  que había poco grasa parda presente en los adultos, pero los estudios de imagenología han revelado la presencia  de depósitos sustanciales de adipocitos que expresan UCP1 en adultos cuya masa o actividad es menor en sujetos obesos o adultos mayores. La pregunta clave ahora es sí la actividad termogénica reducida de las células grasas es una causa o una consecuencia de la ganancia de peso en los humanos.

El BAT se forma durante el desarrollo embrionario antes que los otros depósitos de grasa y contiene una población uniforme de adipocitos. En los roedores, los mayores depósitos de BAT están en la región interescapular y alrededor de los músculos profundos de la espalda. En los humanos, el depósito interescapular de BAT es notorio en los infantes pero desaparece en los adultos. La mayoría de células grasas marrones se originan a partir de células precursoras en el mesodermo embrionario que también dan origen a células de músculo esquelético y a una subpoblación de adipocitos blancos. Estos precursores expresan Myf5 y Pax7, dos genes reconocidos como característicos de células miogénicas esqueléticas. El origen embrionario y la jerarquía celular de los adipocitos beige son menos claros. Es probable  que  los adipocitos beige y marrón  tengan linajes celulares diferentes, dado que las células beige, al menos en los depósitos subcutáneos, no expresan Myf5. Una pregunta importante  es sí en el WAT los adipocitos beige  se forman a través de  la transdiferenciación de los adipocitos blancos o por diferenciación de novo  y maduración  de precursores.  La idea inicial era que los grandes adipocitos blancos uniloculares  se transformaban en adipocitos beige en respuesta al frío o a agonistas β₃-adrenérgicos. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que, si no todos, la mayoría de los adipocitos beige  derivan de una población precursora más que de adipocitos pre-existentes.

El perfil termogénico de los adipocitos beige es reversible. En ratones, los adipocitos beige formados en el WAT durante la exposición al frío pierden la expresión de UCP1 cuando los animales son desplazados a un ambiente cálido. Cuando estos ratones son re-expuestos al frío, las mismas células inducen nuevamente la expresión de UCP1. Esto sugiere que los adipocitos beige  son retenidos y pueden funcionar como células grasas blancas  por un cierto periodo de tiempo en los animales previamente expuestos al frío.  Los datos recientes  sugieren que el  frío  (a través de agonistas β-adrenérgicos) dispara la diferenciación de las células precursoras en adipocitos beige y que las células beige requieren estimulación constante para mantener su perfil termogénico. Presumiblemente, los adipocitos beige son depletados  a través de los mecanismos normales que controlan el  recambio tisular.

Los adipocitos beige son más abundantes en el WAT inguinal, uno de los mayores depósitos subcutáneos de los roedores. Sin embargo, en respuesta a la exposición al frío, los adipocitos que expresan UCP1  son evidentes, si no en todos, en la mayoría de los depósitos WAT. En la grasa perigonadal (visceral) de ratones machos, los adipocitos beige  se desarrollan a partir de una población  de precursores que también se diferencia en adipocitos blancos. Estos precursores bipotentes expresan el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas-α (Pdgfr-α) y están íntimamente asociados con los vasos sanguíneos. Después del tratamiento de los ratones con agonistas β₃-adrenérgicos, las células precursoras  proliferan, pierden el Pdgfr-α y se diferencian en adipocitos que expresan UCP1.  Por el contrario, una dieta rica en grasas estimula la diferenciación de las células  que expresan Pdgfr-α en adipocitos blancos.  Este resultado es consistente con el hallazgo que la mayoría (si no todos) de  adipocitos blancos descienden de células que expresan Pdgfr-α. En los humanos, es conocido que el WAT contiene células precursoras  que son capaces de expresar UCP1 y otras características de los adipocitos beige, particularmente en respuesta a la activación PPAR-γ.

Varios factores regulan  la diferenciación de adipocitos marrones y beige a través de la modulación de la expresión de Prdm16, un factor transcripcional que contiene un gran  dedo de cinc y es altamente expresado en el BAT de ratones y humanos. Entre estos factores está la proteína morfogenética de hueso-7 (Bmp7), una señal que es esencial para el desarrollo de la grasa marrón, y que incrementa las cantidades de ARNm de Prdm16 en células precursoras de adipocitos. Adicionalmente, la tiazolidinediona, un agonista de PPAR-γ, induce la expresión de genes termogénicos en células grasas  a través de efectos sobre el Prdm16. La exposición al frío también incrementa las cantidades de Prdm16.

El PGC-1α es inducido por el frío en la grasa marrón y actúa como un regulador master de la biogénesis mitocondrial y el metabolismo oxidativo. El PGC-1α también induce la expresión de UCP1 y otros componentes termogénicos. Aunque no es requerido para el desarrollo tisular, el PGC-1α es esencial para la activación termogénica , inducida por el frío o por agonistas β-adrenérgicos, de los adipocitos marrones y la expresión de genes termogénicos en el WAT. La expresión y la actividad del PGC-1α son reguladas directamente por la ruta de señalización adrenérgica. Específicamente, el PGC-1α es fosforilado (y activado) por la proteína kinasa activada por mitogenos (MAPK) en respuesta a la estimulación simpática. El PGC-1α regula la expresión de los genes termogénicos a través de su interacción con PPAR-γ, PPAR-α, receptor de hormonas tiroideas y otros factores. El PPAR-γ es un factor adipogénico que activa genes termogénicos específicos en los adipocitos marrones y beige, particularmente en respuesta a los activadores β-adrenérgicos.

Aunque la actividad del sistema nervioso  simpático es la señal primaria que activa la termogénesis en el BAT e induce el desarrollo de los adipocitos beige otros factores  y hormonas también regulan  el gasto de energía en el tejido adiposo. La irisina secretada por  el músculo esquelético estimula la “marronización” del WAT a través de acciones específicas  sobre la población de preadipocitos beige. Los niveles circulantes de irisina aumentan con el ejercicio  y estimulan el desarrollo de la grasa beige en ratones y humanos. El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) es una hormona circulante que regula el balance energético. En el BAT, la expresión de FGF21 aumenta con la exposición al frío y tiene un importante papel en la termogénesis estimulando la oxidación de ácidos grasos  y las rutas de disipación de energía. En el WAT, el FGF21 incrementa la cantidad de PGC-1α que maneja el reclutamiento de adipocitos beige en respuesta al frío. El  péptido natriurético atrial (ANP) es liberado por el corazón en respuesta a la insuficiencia cardiaca o a la sobrecarga de presión  y actúa reduciendo el volumen sanguíneo, la presión arterial y el gasto cardiaco a través de  vasodilatación y  excreción de sal y agua por los riñones.  El ANP también promueve la lipólisis en los adipocitos, las altas concentraciones circulantes de ANP han sido asociadas con pérdida de peso en los humanos. Estudios recientes señalan que el ANP promueve el desarrollo de adipocitos beige en el WAT e incrementa la expresión de genes termogénicos en el BAT. Estos cambios obedecen a una acción directa del ANP sobre las células adiposas. El frío incrementa las concentraciones de ANP lo que constituye un efecto  protector de la función cardiaca  en animales durante la exposición al frío. El ANP dispara la lipólisis y la “marronización” del WAT a través de la activación de la proteína kinasa dependiente de GMPc (PKG). La PKG trabaja en paralelo con la ruta β-adrenérgica-PKA para disparar la lipólisis y estimular la termogénesis.  Las hormonas tiroideas y las orexinas reclutan y activan adipocitos marrones y son particularmente efectivas en promover el gasto de energía y la pérdida de peso en humanos.  Las hormonas tiroideas inducen directamente la expresión de genes termogénicos en los adipocitos marrones y las orexinas aumentan la función del BAT regulando la inervación simpática y promoviendo la diferenciación de los precursores de adipocitos marrones.  

El BAT es un tejido clave para mantener la temperatura corporal  en respuesta al frío, pero también es activado como un mecanismo para preservar el balance energético y limitar la ganancia de peso. Los ratones con deficiencia  de UCP1 ganan  peso  sólo cuando se encuentran en condiciones termoneutras (28-30 ^oC). Cuando la temperatura disminuye (20-22 ^oC), los ratones son fríos y deben gastar energía extra para conservar  su temperatura corporal. Los ratones con deficiencia de UCP1, que no pueden utilizar el BAT, activan mecanismos termogénicos alternos. El efecto obesogénico de la deficiencia de UCP1  en los ratones calientes  indica que la actividad de la grasa parda, beige o ambas puede afectar el balance energético. Los ratones con incremento de la actividad de la grasa marrón, beige o ambas resisten la ganancia de peso y también mejoran su metabolismo sistémico, incluyendo una mejor tolerancia a la glucosa y un aumento de la sensibilidad a la insulina. En este sentido, se ha sugerido que el incremento de la relación adipocitos beige/adipocitos blancos en el WAT modula la acción de la insulina sistémica a través de mecanismos  no termogénicos.

El frío es un regulador dominante de muchos aspectos de la biología del BAT. El frío, es procesado por varios mecanismos, incluyendo termorreceptores en la piel y activación simpática en el BAT a través de un intrincado circuito neural. Adicionalmente, los macrófagos activados en el BAT producen catecolaminas en respuesta al frío. El frío es también un activador del desarrollo y función del adipocito beige. La norepinefrina activa receptores adrenérgicos en los adipocitos, lo cual dispara una cascada de señalización intracelular que produce un incremento adaptativo en la expresión de genes termogénicos. La prolongada exposición al frío también estimula la proliferación y diferenciación de las células precursoras  marrones para expandir la masa de BAT e incrementar la capacidad termogénica. La actividad simpática también estimula la producción de calor activando la función UCP1. Por otra parte, la exposición al frío induce el crecimiento de vasos sanguíneos en el tejido adiposo para facilitar el aporte de oxígeno y el intercambio de calor. Este efecto angiogénico es regulado a través de un incremento de la producción del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). El VEGF secretado por el tejido adiposo también aumenta el reclutamiento de adipocitos marrones y beige.

Fuente: Harms M y Seale P (2013). Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential. Nature Medicine 19: 1252-1263.

Interacciones entre la vitamina D y el IGF-I

La vitamina D, regulando la expresión de aproximadamente 3% del genoma, afecta la función de muchos tipos de células. Esta amplia actividad incluye interacciones con otras hormonas, entre ellas el IGF-I. Dado que tanto la vitamina D como el IGF-I son ampliamente expresados en el cuerpo y que ambos tienen un amplio espectro  de efectos, sus interrelaciones son extremadamente complejas. 

En humanos, la vitamina D, sintetizada en la piel (colecalciferol) o ingerida con suplementos  o ciertos alimentos (ergocalciferol o colecalciferol), es hidrolizada  a 25-hidroxivitamina D (25(OH)D) por enzimas dependientes de citocromo P-450 principalmente en el hígado. Otra  hidroxilasa dependiente de citocromo P-450, CYP27B1 (o 1α-hidroxilasa), cataliza la conversión  de 25(OH)D en 1,25 dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂D) o calcitriol, la principal forma hormonalmente activa de la vitamina D. A través de la unión y activación del receptor nuclear de vitamina D (VDR), el calcitriol modula la transcripción de miles de genes. El receptor retinoide X y varios cofactores cooperan con el complejo calcitriol-VDR en la regulación de la  expresión de genes. Adicionalmente, algunos efectos del calcitriol son mediados por un VDR asociado con la membrana plasmática de ciertas células. Ejemplos de estas respuestas no genómicas son la rápida absorción intestinal de Ca²⁺, la inducción de exocitosis en las células de Sertoli y la secreción de insulina por las células β del páncreas.

Las células tubulares renales producen calcitriol a partir del 25(OH)D suministrado por la circulación. La mayor parte del calcitriol sintetizado en el riñón deja el órgano  y actúa de la clásica manera endocrina en el metabolismo óseo, la absorción intestinal de Ca²⁺ y fosfato, la reabsorción renal de Ca²⁺ y la liberación de PTH por las glándulas paratiroides. La actividad de la 1α-hidroxilasa renal y las acciones endocrinas del calcitriol  son reguladas por el fosfato, la PTH y el factor de crecimiento fibroblástico 23. Este último es secretado principalmente por los osteocitos y es un potente inhibidor  de la 1α-hidroxilasa. Sin embargo, la mayor parte del 25(OH)D circulante es tomado por tejidos extrarrenales, que expresan la 1α-hidroxilasa, para producir su propio calcitriol con actividad paracrina y autocrina.  La 1α-hidroxilasa extrarrenal es regulada de manera específica en cada tejido  por varios factores, como por ejemplo citoquinas.  En condiciones normales, el calcitriol producido localmente es usado rápidamente y no pasa a la circulación. Por tanto, los niveles sanguíneos de calcitriol solamente miden la vitamina D derivada del riñón. Por el contrario, la concentración de 25(OH)D es un buen indicador  de la cantidad de vitamina D globalmente disponible  para las funciones endocrinas y paracrinas/autocrinas.

El IGF-I es transportado por la circulación sanguínea  a los tejidos o es secretado por células locales. Estas dos fuentes  dictan la modalidad  de la acción de la hormona, endocrina o paracrina/autocrina. Aproximadamente 75% del IGF-I circulante es producido por el hígado. En la circulación sanguínea, la mayor parte del IGF-I es transportado formado parte de un complejo ternario con la proteína ligadora de IGF (IGFBP)-3 y la subunidad ácido lábil (ALS), secretadas también por el hígado. Este complejo estabiliza al IGF-I en la circulación, reduce su aclaramiento y prolonga el aporte  a las células blanco. Los órganos periféricos también liberan IGF-I en la circulación, pero en menor proporción que el hígado. La hormona de crecimiento es el principal regulador de la síntesis hepática de IGF-I, pero en los otros sitios, los factores tejido-específicos son iguales o más importantes que la hormona de crecimiento. En los mamíferos, para algunos efectos específicos, el IGF-I local  no puede ser sustituido por la hormona derivada del hígado pues dependen primariamente de la hormona producida localmente como ocurre con la inducción del desarrollo de la glándula mamaria.

En sujetos sanos, se ha demostrado ampliamente la correlación positiva que existe entre las concentraciones sanguíneas de IGF-I, 25(OH)D y 1,25(OH)₂D. La evidencia actual indica que al menos en parte esta asociación  es causal. El tratamiento con colecalciferol incrementa significativamente los niveles circulantes de  IGF-I  en niños y adultos con deficiencia de vitamina D. No hay información definitiva sobre el mecanismo por el cual la vitamina D modifica las concentraciones de IGF-I, pero si está bien establecido que el IGF-I estimula la síntesis de calcitriol en el riñón. Sobre la base de los resultados de estudios recientes se ha propuesto la hipótesis que indica que la vitamina D promueve la producción hepática de IGF-I e IGFBP-3 induciendo directamente la transcripción de los genes relevantes y/o aumentando el efecto estimulador de la hormona de crecimiento. Las células hepáticas no parenquimatosas (células estrelladas, células de Kupffer y células del endotelio sinusoidal) más que los hepatocitos expresan el VDR y por tanto son el blanco principal de la vitamina D. La vitamina D puede modular la síntesis hepática de IGFBP-3 vía SRC-3 (steroid receptor co-activator-3). Aunque el VDR es expresado en la hipófisis, la vitamina D no influye significativamente en la secreción de hormona del crecimiento. Es posible que la vitamina D incremente las concentraciones de IGF-I aumentando la absorción intestinal de Ca²⁺, pues la ingesta de Ca²⁺  está asociada positivamente con el IGF-I circulante en humanos.  El IGF-I induce la síntesis y actividad de la 1α-hidroxilasa renal, acción que también lleva a cabo la hormona de  crecimiento  pero a través del IGF-I local y endocrino. El IGF-I también estimula la síntesis de calcitriol en la placenta.

Las interacciones paracrinas/autocrinas entre la vitamina D y el IGF-I han sido descritas en diferentes tejidos. Varios autores han reportado interacciones entre metabolitos de la vitamina D, IGF-I e IGFBPs que pueden regular la diferenciación, proliferación  y función de osteoblastos y condrocitos en el tejido óseo. Por otra parte, hay datos  que sugieren  que la vitamina D  y la IGFBP-3  actúan conjuntamente para modular la sensibilidad a la insulina. Sin embargo, es el cáncer de mama el que puede ser considerado como modelo de las interacciones paracrinas/autocrinas  entre la vitamina D y el IGF-I. En el cáncer de mama, la acción del IGF-I es central en el desarrollo de hiperplasia, lesiones precancerosas y eventuales tumores de la glándula mamaria. En este caso el IGF-I producido localmente es más importante que la hormona circulante. La IGFBP-3 puede oponerse  a la acción tumorigénica del IGF-I evitando la unión con su receptor o a través de una acción anti-tumor independiente del IGF-I. La vitamina D disminuye la proliferación y estimula la apoptosis  de las células del cáncer de mama por dos vías: antagoniza los efectos mitogénicos y antiapoptóticos  del IGF-I y estimula la expresión de  IGFBP-3. Es conveniente señalar que las interacciones descritas entre vitamina D, IGF-I e IGFBP-3 pueden caracterizar solamente algunos subtipos de cáncer de mama.

En resumen, las interacciones entre vitamina D e IGF-I ocurren a nivel endocrino y paracrino/autocrino. La vitamina D incrementa los niveles circulantes de IGF-I  e IGFBP-3. El IGF-I estimula la producción renal de calcitriol, lo cual incrementa su actividad endocrina. Como resultado aumenta la disponibilidad de calcio y fosfato en el cuerpo y disminuye la secreción de hormona paratiroidea. A pesar de la abundancia de datos experimentales, el significado e importancia  de las interacciones paracrinas/autocrinas entre vitamina D e IGF-I aún no son muy claras. El cáncer de mama, en el cual la vitamina D modula la relación IGF-I/IGFBP-3 para disminuir la proliferación  e incrementar la apoptosis de células cancerosas, representa una excepción.

Fuente: Ameri P et al (2013). Interactions between vitamin D and IGF-I: from physiology to clinical practice. Clinical Endocrinology 79: 457-463.

El INSL3 como marcador de la funcionalidad de la célula de Leydig

El factor insulinoide 3 (INSL3) es una  hormona peptídica, estructuralmente relacionada con la relaxina y la insulina, de aproximadamente 6 kDa una vez liberada por las células que la producen.  Tanto el precursor (pro-INSL3) como la forma madura (heterodímero A-B) son bioactivos. La pro-INSL3, aproximadamente 14-18 kDa,  incluye un dominio (péptido C) conector. Al menos en el cerdo, la pro-INSL3 es la principal forma circulante de la hormona, aunque la forma madura también está presente en la sangre. El dominio B comprende  el sitio de unión con el receptor, pero es esencial para la actividad de la hormona que ese sitio se encuentre en una conformación específica determina por el dominio A. El dominio C es parte del producto de la traslación inicial del gen y no interfiere con la unión o activación el receptor.  En todos los mamíferos machos, el INSL3  es secretado por las células de Leydig, puede cruzar la barrera hemato-testicular y estar presente en el líquido luminal de túbulos seminíferos, rete testis o epídidimo. 

En la mayoría de especies hay dos poblaciones de células de Leydig: fetal y adulta. Una población de células de Leydig aparece durante el desarrollo fetal después de la expresión del gen SRY y en la diferenciación temprana del testículo fetal a partir de la cresta gonadal. Estas células producen INSL3, así como también andrógenos, esencial para el correcto desarrollo del sistema reproductor masculino. En humanos, la secreción del INSL3 es máxima en la primera mitad del embarazo, mientras que en roedores los niveles máximos se observan al final del embarazo.  Estudios recientes sugieren que en el feto las células de Leydig producen androstenediona, la cual es convertida por las células de Sertoli en testosterona. Mientras la testosterona es necesaria para el adecuado desarrollo  de los derivados del conducto de Wolff, el INSL3 es esencial para la fase transabdominal del descenso testicular. El INSL3 actúa sobre receptores específicos, llamados RXFP2, localizados en el gubernáculo que une al testículo con la región inguinal de la cavidad abdominal.  Bajo la influencia del INSL3, el bulbo del gubernáculo se engruesa reteniendo efectivamente  al testículo en el abdomen inferior mientras el resto del cuerpo y sus órganos crecen dorsalmente. Poco se sabe acerca  de la regulación de la población fetal de células de Leydig, mientras en humanos al menos algunos aspectos de la regulación son gobernados por la hormona luteinizante (LH), en ratones la diferenciación de las células de Leydig fetales es independiente de la LH y más bien parece que depende  de la hormona adrenocorticotropica (ACTH). Esto es  bastante diferente  en la población de células de Leydig tipo adulto, la cual depende absolutamente  de la secreción de LH en humanos y ratones.

En humanos hay una población intermedia de células de Leydig durante la fase postnatal inmediata. Estas células dan origen a un pico en la producción de testosterona a los 3-4 meses de vida postnatal, referida como la “minipubertad”. El origen de estas células es oscuro, aunque alguna evidencia sugiere  que pueden representar una generación de células de Leydig independiente de las stem cells. Tampoco se sabe si durante la pubertad estas células nuevamente involucionan  sólo para rediferenciarse. Parte de la confusión en la interpretación de lo anterior se debe al hecho que tradicionalmente las células de Leydig son definidas por su fenotipo maduro y sí esa descripción no es identificable, las células son consideradas desaparecidas o muertas cuando en realidad solamente han sido desdiferenciadas.  Aparentemente la minipubertad es acompañada por un incremento de la secreción de INSL3.

Las células de Leydig han sido caracterizadas por su secreción regulada de testosterona bajo la influencia de la LH o agentes que generen AMPc. Los pulsos  de testosterona son liberados, y/o su síntesis enzimática  es regulada positivamente, por la estimulación de la LH. Por lo tanto, hay una correspondencia entre la testosterona que ingresa a la circulación  y la pulsatilidad de la LH. Esta relación no se observa con respecto a la secreción y síntesis de INSL3, el cual es liberado de las células de Leydig tan pronto como es producido, es decir de una manera no regulada. Por otra parte, las células de Leydig son altamente adaptativas y su estatus de diferenciación refleja el estatus del eje hipotálamo-hipófisis-testículo (HHT) y, particularmente, de la LH. De manera que el esteroide producido por las células de Leydig forma parte de un asa de retroalimentación negativa que regula la producción (amplitud y frecuencia) de LH. Cuando la testosterona circulante es insuficiente para disparar el asa de retroalimentación negativa, la testosterona es influenciada por el estado de diferenciación de las células de Leydig. Durante la pubertad, la diferenciación de las células de Leydig es influenciada grandemente por el incremento de amplitud y frecuencia  de los pulsos de LH. La diferenciación es evidente por el incremento en el tamaño citoplasmático y nuclear, el incremento concomitante del retículo endoplasmático liso para la esteroidogénesis y por la adopción de la morfología específica de la célula de Leydig adulta madura.

En contraste con la testosterona, el INSL3 es expresado constitutivamente por las células de Leydig, no es regulado por las hormonas del eje HHT y en individuos sanos muestra mínimas variaciones diurnas o fluctuaciones interindividuales. Entonces, a diferencia de la testosterona, el INSL3 proporciona una medida menos ambigua  de la funcionalidad de las células de Leydig (una combinación del estatus de diferenciación y el número absoluto  de células de Leydig en el testículo). El INSL3 declina gradualmente con la edad (12% por década) a partir de la adultez, lo cual presumiblemente refleja la capacidad funcional de las células de Leydig.

Es importante entender los posible roles del INSL3 en el testículo. La principal función del INSL3 parece ser la de inducir la primera fase del descenso testicular durante el desarrollo fetal. Adicionalmente, estudios recientes han sugerido un rol endocrino adicional del INSL3 en el remodelado óseo. En el testículo, los receptores RXFP2, específicos para el INSL3, son expresados en células germinales meióticas y postmeióticas en los túbulos seminíferos y también en las mismas células de Leydig, lo cual sugiere roles paracrinos y autocrinos del INSL3. Estudios recientes han demostrado que el INSL3 protege a las células germinales contra la apoptosis. El INSL3 es capaz de atravesar la barrera hemato-testicular en ratas adultas, del intersticio al compartimento seminífero, en cantidades suficientes para activar sus receptores en las células germinales. También se ha demostrado que el INSL3 endógenamente producido, en bajas concentraciones  es capaz de inducir la esteroidogénesis en las células de Leydig. El receptor RXFP2 actúa vía adenil ciclasa para elevar los niveles intracelulares de AMPc de manera similar a la ruta de la LH. Ahora bien, en el testículo adulto, hay concentraciones muy altas de INSL3  (aproximadamente 400 ng/ml) en el compartimento intersticial lo cual hace que no sea fisiológicamente relevante para las células de Leydig adultas en el testículo sexualmente maduro posiblemente por desensibilización del receptor RXFP2.  La situación puede ser bastante diferente al inicio de la pubertad durante la primera ola espermatogénica, cuando la LH aún no está disponible en cantidades sustanciales y la secreción de INSL 3 podría ser relevante. Esto también podría ser cierto para los receptores RXFP2 de las células germinales pues al inicio de la pubertad la barrera hemato-testicular no está completamente establecida y las concentraciones intersticiales de INSL3 podrían alcanzar el compartimento seminífero fácilmente.

En conclusión, el INSL3 es un producto de las células de Leydig expresado de manera constitutiva. Su secreción en el espacio intersticial testicular  y de aquí al torrente sanguíneo refleja la expresión del gen INSL3 y el estatus de diferenciación  de las células de Leydig así como también su número absoluto.  La expresión constitutiva no pulsátil da al INSL3 una gran ventaja sobre la testosterona como marcador de la funcionalidad de la célula de Leydig pues no es regulado por las hormonas del eje HHT y por consiguiente muestra poca variación interindividual. Por lo tanto, la medición de INSL3 refleja la dinámica de la diferenciación y proliferación de la célula de Leydig en situaciones como la pubertad y el envejecimiento.

Fuente: Ivell R et al (2013). INSL3 as a biomarker of Leydig cell functionality. Biology of Reproduction 88 (6): 1-8.

Regulación circadiana de la función adiposa

La fisiología adiposa muestra variaciones a lo largo del día, respondiendo a las cambiantes demandas en el metabolismo energético. Durante la fase activa los nutrientes son transportados  como triglicéridos o glucosa al tejido adiposo blanco donde son metabolizados  y almacenados. Durante la fase inactiva (ayuno) los triglicéridos de los depósitos  adiposos son liberados como ácidos grasos libres, los cuales sirven como sustratos energéticos para otros órganos.  Los adipocitos se comunican unos con otros y con los tejidos no  adiposos mediante la liberación de hormonas (adipoquinas), las cuales muestran oscilaciones  en un ciclo de 24 horas. Estas oscilaciones son controladas por relojes circadianos endógenos que sirven para coordinar la fisiología del organismo con el tiempo externo. La evidencia acumulada sugiere que el reloj circadiano y la función adiposa van mano a mano regulándose entre sí para asegurar la  adaptación óptima  a los cambios ambientales en un ciclo de 24 horas.

Los relojes circadianos se caracterizan por dos propiedades: sostenimiento  y entrenamiento. El sostenimiento significa que los relojes circadianos son capaces de mantener oscilaciones endógenas en ausencia de información externaacerca del tiempo del día. El período endógeno de los relojes circadianos bajo estas condiciones es de 24 horas, aproximadamente. Sin embargo, los relojes circadianos para ser adaptativos tiene que estar sincronizados al ciclo externo luz-oscuridad de 24 horas. Este proceso de sincronizaciónes llamado entrenamiento  y el estimulo para la sincronización en humanos y roedores es principalmente la luz. La base molecular del reloj circadiano es un sistema de asas de retroalimentación transcripcional-traslacional. Los factores de transcripción CLOCK y BMAL1 se unen a los elementos promotores E-box y activan la transcripción de los genes Período (Per1-3) y Criptocromo(Cry1-2). Las proteínas PER y CRY forman heterodímeros y se trasladan al núcleo donde inhiben al complejo activador CLOCK/BMAL1 durante la fase de oscuridad. Un asa de retroalimentación adicional está formada por los receptores nucleares REV-ERbα/β y RORα/β/γ, los cuales regulan la transcripción rítmica de Bmal1. BMAL1 A su vez controla la transcripción de REV-ERBα/β y RORα/β/γ. Además de este sistema de asas hay numerosos componentes y sistemas de retroalimentación adicionales que afinan y estabilizan el mecanismo reloj.  En los mamíferos, el marcapaso circadiano se localiza en los núcleossupraquiasmáticos (NSQ), un par de estructuras neuralesdel hipotálamo ventral localizadas arriba del quiasma óptico.El NSQ sincroniza diariamente las actividades fisiológicas como el sueño y la ingesta de alimentos con las condiciones ambientales cíclicas.  Además del marcapaso, existen relojes periféricos distribuidos en los órganos  del cuerpo. De acuerdo con el modelo actual, el NSQ coordina los relojes periféricos y mantiene bien sincronizado el sistema del tiempo circadiano.

El tejido adiposo blanco almacena energía bajo la forma de triglicéridos, los cuales se forman a partir de los ácidos grasos (lipogénesis). Durante los períodos de ayuno prolongado  esta energía puede ser liberada en la forma de ácidos grasos libres y glicerol, un proceso conocido como lipólisis. Tanto la lipogénesis como la lipólisis necesitan ser reguladas  porque el exceso de lípidos en la circulación  así como el excesivo almacenamiento de triglicéridos promueven desordenes metabólicos.  Los niveles sanguíneos de ácidos grasos, triglicéridos y glicerol muestran  prominentes ritmos circadianos en humanos y roedores. Estos ritmos no necesariamente reflejan cambios en la ingesta de alimentos, sino que son regulados por el reloj circadiano, generalmente  a través de ritmos de transcripción adiposa y de las enzimas  involucradas en ambos procesos metabólicos que  están bajo control circadiano. En humanos, durante el día aumentan los niveles sanguíneos de triglicéridos y disminuyen los  de ácidos grasos y glicerol, en la noche ocurre lo contrario.  Además de funcionar como depósito de energía, el tejido adiposo es también un órgano endocrino, libera una variedad de hormonas llamadas adipoquinas que regulan el apetito, el metabolismo energético y los procesos inflamatorios.  Las adipoquinasleptina, adiponectina y visfatina son liberadas de una manera circadiana que es endógenamente regulada por el sistema circadiano. En los humanos, los niveles circulantes de leptina y visfatina aumentan durante el día y disminuyen durante la noche, mientras que con la adiponectina ocurre lo contrario, disminuyen en el día y aumentan en la noche.

Las variaciones diurnas de la lipólisis en el tejido adiposo blanco y la liberación rítmica de ácidos grasos en la sangre aseguran su óptima utilización como fuente de energía y minimizan los efectos de  la lipotoxicidad.  El reloj circadiano del adipocito regula la entrada de lípidos de la sangre a través del control trancripcional de la lipoproteína lipasa, la enzima que hidroliza los triglicéridos para formar ácidos grasos y facilita su transporte a través de la membrana plasmática del adipocito. Por otra parte, la proteína BMAL1 se une a los promotores de Elovl6 y Scd1, genes responsables de la elongación y des-saturación  de los ácidos grasos libres, creando un ritmo en la síntesis de novo  de los ácidos grasos poliinsaturados. Los dímeros BMAL1/CLOCK controlan la transcripción  de Nampt, la principal enzima de la regeneración de NAD⁺ la cual puede ser secretada como visfatina. Más aún, la NAMPT puede regular a la des-acetilasa SIRT1 dependiente de NAD⁺ la cual está presente en el complejo BMAL1/CLOCK y modular su actividadtranscripcional, acoplando de esta manera el ritmo circadiano al estado metabólico de la célula. Otro aspecto interesante de la actividad de la proteína BMAL1 es la regulación de la ruta Wnt canónica (Wnt10a, β-catenina, Dvl2) conocida por su acción supresora de la adipogénesis.

Los genes reloj también regulan la expresión de otros factores de transcripción con lo cual expanden la información temporal a varias rutas metabólicas. Por ejemplo, muchos miembros  de la familia de receptores nucleares se cuentan entre los blancos BMAL1 en el hígado y muestran perfiles de expresión rítmica. Entre ellos se encuentran los componentes Rev-erbα/β los cuales regulan la expresión  de genes involucrados en el metabolismo de los lípidos en el hígado.  Los ARNmPparα/γ muestran su máxima  expresión en el tejido adiposo blanco y en el hígado al final de la fase inactiva del día, preparando la maquinaria metabólica para recibir los lípidos derivados de los alimentos  y depositarlos como triglicéridos. Por otra parte, muchos genes blancos del PPARγ  muestran perfiles rítmicos, incluyendo la adiponectina y la leptina. Estas adipoquinas cuando son secretadas en la circulación regulan el metabolismo de lípidos y carbohidratos y la conducta alimentaria.  El reloj circadiano puede también modular el eje PPARγ de una manera post-traslacional vía PER2, el cual interactúa físicamente con el PPARγ en el núcleo e inhibe su actividad transcripcional pro-adipogénica.  La nocturnina, una desadenilasa circadiana, puede también regular la translocación nuclear del PPARγ y por tanto afectar la adipogénesis. Muchos genes metabólicos son regulados por más de un modulador circadiano, incluyendo las señales metabólicas sistémicas. Por ejemplo, la insulina induce la señal PPARγ e inhibe la señal PCG1α, las cuales pueden afectar directamente la expresión de Bmal1  en los adipocitos. En humanos, la desincronización  forzada del reloj circadiano  (por ejemplo:la adaptación a un ciclo de  28 horas  bajo condiciones de laboratorio controladas) resulta en la disminución de las concentraciones sanguíneas de leptina, aumento de los niveles de glucosa y resistencia a la insulina. En línea con lo anterior, la restricción crónica desueño incrementa la ingesta de alimentos y disminuye  los niveles de leptina  durante la fase de luz. La duración del sueño en general se correlaciona negativamente  con el índice de masa corporal y la adiposidad. Los sujetos que duermen menos de 6 horas muestran niveles bajos de leptina y niveles aumentados de grelina, una combinación que promueve el apetito.

Fuente: Shostak A et al (2013). Circadian regulation of adipose function.Adipocyte 2: 201-206.

Nuevas fronteras en el sistema renina-angiotensina intrarrenal

El sistema renina-angiotensina (RAS) es  conocido como uno de los más importantes reguladores  de la presión arterial, la función cardiovascular y la función renal. En los últimos años se han reportados numerosos   hallazgos  relacionados especialmente con el descubrimiento de nuevas enzimas y/o receptores, nuevos roles  y mecanismos de señalización del RAS.  Actualmente, se reconoce que el clásico eje angiotensinógeno (AGT)/renina/enzima convertidora de angiotensina I (ACE)/angiotensina II (ANG II)/receptores AT₁ y AT₂  no es el único efector  ni la única ruta de señalización  del RAS. Recientemente se han descrito tres nuevo ejes: ACE2/ANG 1-7/receptor Mas; prorrenina/PRR/MAP kinasa ERK ½  y ANG IV/AT₄/IRAP (aminopeptidasa regulada por insulina). Cada uno de estos ejes tiene sus propias enzimas, sustratos, agonistas (o ligandos), receptores y mecanismos de señalización. La ANG II puede ser hidrolizada por varias angiotensinasas, ACE2 y neprilisina para generar ANG 1-7, ANG III, ANG IV y ANG A. La prorrenina y los fragmentos más pequeños de la ANG II (ANG 1-7, ANG III Y ANG IV) se pueden unir a sus respectivos receptores o actuar como agonistas para los receptores de ANG II e inducir un efecto fisiológico. Por ora parte, además de los receptores AT₁ y AT₂ que median los efectos conocidos de la ANG en  riñón y otros tejidos, se han identificado nuevos receptores para prorrenina (PRR), ANG 1-7 (receptor Mas) y ANG IV (receptor AT₄). Dependiendo del receptor activado, los pequeños péptidos de la ANG pueden actuar como agonistas o antagonistas de  la ANG II. Por ejemplo, concentraciones apropiadas de ANG 1-7, ANG III y ANG IV pueden activar sus respectivos receptores (Mas, AT₂ o AT₄) para oponerse a los efectos conocidos de la ANG II. Por el contrario, altas concentraciones de esos mismos péptidos pueden activar al receptor AT₁  e inducir los efectos de la ANG II. Más aún, el receptor de renina/prorrenina, PRR, no sólo cataliza la conversión de la prorrenina en ANG II, sino que también induce respuestas intracelulares de  una manera independiente de la ANG II. La ANG II y los péptidos más pequeños de la ANG II pueden actuar  de manera endocrina, paracrina y autocrina y estimular receptores de membrana, citoplasmáticos y nucleares para ejercer  sus efectos.

El eje ACE/ANG II/receptores AT₁ y AT₂ puede actuar como sistema endocrino o paracrino para  regular las funciones cardiovasculares, neurales, adrenales y renales que contribuyen a la homeostasia de la presión arterial. Sin embargo, continúa siendo un debate el rol específico que juegan y la extensión  en la que intervienen el eje intrarrenal y su contraparte sanguínea  en el control de la presión sanguínea normal y el desarrollo de hipertensión. Actualmente, hay consenso general que los principales componentes del sistema RAS necesarios para la generación de  ANG II son expresados o están presentes en el riñón y que los niveles renales  de ANG II son mucho más altos que en el plasma. Altos niveles de ANG II han sido detectados en el líquido intersticial y en el líquido tubular proximal del riñón y en el compartimento endosomal intracelular. Los mecanismos que subyacen los altos niveles de ANG II en el riñón no son bien conocidos. Además de la expresión  de los componentes del sistema RAS en el riñón, dos mecanismos pueden jugar un rol crítico bajo condiciones fisiológicas y durante el desarrollo de hipertensión  dependiente de ANG II. En primer lugar, los receptores AT₁ son abundantemente expresados  en el riñón, donde  el receptor AT_1a media la captación de ANG II, especialmente en el túbulo proximal, lo cual contribuye a los altos niveles de ANG II en el riñón. En segundo lugar, según el dogma clásico, la expresión y actividad del RAS es estrictamente regulado por un mecanismo de retroalimentación negativo  por parte de la ANG II. Un incremento de ANG II en sangre y tejidos suprime la  liberación de renina por la células yutaglomerulares y por consiguiente la producción de ANG II en el riñón. Sin embargo, hay evidencia de la existencia de un asa de retroalimentación positiva en el riñón durante la hipertensión dependiente de ANG II.

En la actualidad es motivo de debate  si el AGT, la ACE y el receptor AT₁ del riñón contribuyen a la regulación de la presión sanguínea normal y al desarrollo de hipertensión. El dogma clásico es que ese rol, más que al RAS intrarrenal, corresponde al RAS circulante a través de la renina derivada del riñón, el AGT derivado del hígado y la ACE del endotelio vascular. Sin embargo, existe evidencia que la ACE endotelial  no es requerida para el mantenimiento normal de la presión sanguínea y la función renal. En este contexto, la evidencia acumulada sugiere que la ACE unida a tejido, más que la ACE circulante, es importante para el mantenimiento de la presión arterial normal y que  la ACE del túbulo proximal puede no ser necesaria para el mantenimiento de la reabsorción  del fluido proximal.  Por otra parte, estudios recientes han confirmado que los receptores AT₁ del riñón  son absolutamente requeridos para el desarrollo de la hipertensión dependiente de ANG II y que los receptores AT₁ sistémicos  no son suficientes para inducir hipertensión o hipertrofia cardiaca.

La ANG 1-7 es el péptido más estudiado de la ANG II en el RAS. Los primeros estudios  demostraron que la alteración  estructural de la fenilalanina (posición 8) o del   dipéptido Pro-Fen (posiciones 7 y 8) de la ANG II elimina completamente su acción vasoconstrictora,  la acción presora central o la estimulación de la sed. Los estudios posteriores demostraron que la ANG 1-7 tiene acciones vasodepresora y anti-hipertensiva significativas en animales o humanos y puede oponerse, directamente o indirectamente, a las acciones  de la ANG II  a través de la estimulación de prostaglandinas y óxido nítrico. La importancia de este heptapéptido en el control de la presión arterial y de la función cardiovascular y renal adquirió mayor valor con la caracterización del receptor Mas, un receptor acoplado a proteína G. El riñón es uno de los tejidos en los cuales la ANG 1-7  es generada a partir  del metabolismo de la ANG I por la ruta dependiente de endopeptidasa y del metabolismo de la ANG II por la ruta dependiente de ACE2, especialmente en el túbulo proximal.  La ANG 1-7 es detectada en el túbulo proximal y en la orina  y puede ser rápidamente hidrolizada a ANG 1-5 y ANG 1-4 por la ACE y la neprilisina. Las acciones de la  ANG 1-7 están  primariamente dirigidas  para oponerse a los efectos cardiovasculares y renales de la ANG II que incrementa la presión sanguínea, induce vasoconstricción renal para disminuir el flujo sanguíneo  renal y la tasa de filtración glomerular e induce antidiuresis y antinatriuresis. El efecto diurético/natriurético de la ANG 1-7 puede ser debido a vasodilatación renal así como también a inhibición de la reabsorción  de Na⁺ y agua  en los segmentos de la nefrona.  Diversos estudios han demostrado que la ANG 1-7 es un potente inhibidor de la ATPasa Na⁺-K⁺ en el túbulo proximal. Adicionalmente, la ANG 1-7, vía receptor Mas, tiene propiedades proinflamatorias en el riñón tan potentes como las de la ANG II.

Otra nueva frontera en el conocimiento del RAS tiene que ver con el eje prorrenina/PRR/MAP kinasa ERK ½. De acuerdo con el dogma clásico, la prorrenina es sintetizada principalmente en las células yuxtaglomerulares de la corteza renal y es biológicamente inactiva. La prorrenina se vuelve activa cuando es convertida en renina en las células yuxtaglomerulares y es liberada en repuesta a una disminución en la presión sanguínea, a la activación de los nervios simpáticos renales y a la depleción de Na⁺. La renina liberada inicia la activación del RAS mediante la hidrolización del AGT circulante y tisular para generar ANG I. Sin embargo, hay evidencia que la prorrenina puede también ser secretada por el riñón  y en menor extensión por tejidos extrarrenales como el  ojo y la glándula suprarrenal.  El receptor prorrenina/renina (PRR) es expresado en las células mesangiales glomerulares,  en el subendotelio de las arterias renales y en la membrana apical  de las células intercaladas de los conductos colectores. El PRR tiene un sitio de unión no sólo para la prorrenina sino también para la renina y se ha demostrado que la prorrenina tiene una región con mayor afinidad por el PRR que la renina, y por medio de  ella  se une al PRR para iniciar su actividad catalítica y por lo tanto la actividad del eje prorrenina/PRR/MAP kinasa ERK ½. La activación del PRR por la prorrenina, vía MAP kinasa ERK ½, estimula prostaglandinas, incrementa la actividad  V-ATPasa (vacuolar-type H⁺-ATPase) y mantiene la estructura y función de los podocitos.  Sin embargo, algunas sino todas las respuestas cardiovasculares y renales  inducidas por la prorrenina siguen siendo dependientes de la acción ANG II/receptor AT₁.

Muchos tejidos pueden sintetizar ANG II la cual puede unirse a receptores intracelulares o nucleares, activar rutas de señalización  e inducir repuestas celulares y/o nucleares independientes de receptores de la superficie celular. Alternativamente, en el riñón, especialmente en el túbulo proximal, la ANG II circulante, paracrina y autocrina puede entrar a las células vía captación mediada por receptor AT_1a  o por internalización. Hay evidencia  que no toda la ANG II internalizada es degradada en los lisosomas. El nuevo paradigma de la ANG II intracelular señala que  puede interactuar con receptores AT₁/AT₂  en las células renales e inducir efectos biológicos y fisiológicos. En el riñón, la endocitosis de la ANG II mediada por receptor AT_1a  es requerida para el transporte tubular de Na⁺ y para la inhibición de  la señal AMPc. La ANG II estimula directamente receptores AT_1a  nucleares  de células renales para incrementar la transcripción de factores importantes en la proliferación e hipertrofia celular, la fibrosis tisular y el transporte de Na⁺. En suma: la ANG II intracelular puede estimular receptores AT₁ e incrementar la reabsorción de Na⁺ y fluido en el túbulo proximal, lo cual a su vez contribuye a la regulación de la presión sanguínea. 

Con relación a los otros  péptidos derivados de la ANG II, esto es, ANG III, ANG IV y ANG A se ha demostrado que tienen efectos significativos sobre la presión arterial y la función renal. La ANG III (o ANG 2-8) es producida por la acción de la aminopeptidasa A sobre la ANG II. Hasta la fecha no se conoce un receptor específico de ANG III en el riñón. Normalmente, en el riñón, la ANG III se une a receptores AT₁ y AT₂ y produce efectos natriuréticos o antinatriuréticos, según sea el receptor activado.  Cuando la ANG III es administrada en el cerebro aumenta la liberación de vasopresina, la sed y la presión sanguínea. A nivel intrarrenal intersticial, la ANG III induce natriuresis por medio de la  ruta  receptor AT₂/óxido nítrico/GMPc. La ANG III puede ser hidrolizada por la aminopeptidasa N para generar ANG IV (o ANG 3-8). El receptor para ANG IV, AT₄, ha sido identificado como una IRAP asociada con la familia M1 de aminopeptidasas y los GLUT4 en las células que responden a la insulina. El receptor AT₄ ha sido localizado en diferentes tejidos como cerebro, corazón, vasos sanguíneos y riñón.  La ANG IV también estimula receptores AT₁. La ANG IV está implicada en la regulación del aprendizaje y la memoria. Por otra parte, vía receptores AT₁, la ANG IV incrementa la presión arterial e induce vasoconstricción renal. Estudios recientes describen la presencia del fragmento de la ANG II llamado ANG A en el plasma de humanos sanos  y con concentraciones aumentadas   en pacientes con insuficiencia renal. La ANG A puede ser generada a partir de la descarboxilación de la ANG II   y tiene la misma afinidad  por el receptor AT₁ que la ANG II, pero con mayor afinidad por el receptor AT₂. En ratas, ANG A y ANG II tiene similares efectos hipertensivos, pero la ANG A posee un mayor efecto proliferativo sobre las células de músculo liso vascular que la ANG II. 

En resumen, en los últimos años han surgido nuevas fronteras en el RAS. (1) Dos nuevos miembros del RAS: el receptor PRR y la enzima ACE2. Los estudios recientes sugieren que la prorrenina puede actuar sobre el PRR de manera independiente del clásico eje ACE/ANG II/receptor AT₁, mientras que la ACE2 puede degradar la ANG II para generar ANG 1-7, la cual activa al receptor Mas. (2) La evidencia acumulada indica que la ANG II puede funcionar como un péptido intracelular para activar receptores intracelulares y/o nucleares.  (3) Actualmente es motivo  de debate  las contribuciones reelativas  del RAS sistémico y el RAS intrarrenal en la regulación fisiológica de la presión sanguínea y el desarrollo de hipertensión. (4) El desbalance de acciones inducido por la ANG II y sus metabolitos ANG 1-7, ANG III y ANG IV en favor de un incremento en la formación de ANG II en los tejidos y la activación del eje ACE/ANG II/receptor AT₁ puede conducir al desarrollo de hipertensión  y enfermedades inducidas por la ANG II.

Fuente: Zhuo JL et al (2013). New frontiers in the intrarenal renin-angiotensin system: a critical review of classical and new paradigms.  Frontiers in Endocrinology 4: Article 166.

Acciones de la angiopoietina-1 en la regeneración vascular

La angiopoietina-1 (Ang1) es una proteína que se distingue en el numeroso grupo de factores de crecimiento pro-angiogénicos porque puede inducir la remodelación vascular  a partir de  las uniones de las  células endoteliales. La estructura de la Ang1  consiste en tres dominios: un dominio similar a fibrinógeno en el carboxilo terminal que se une al Tie2, un receptor tirosina quinasa que es expresado principalmente en las células endoteliales vasculares en crecimiento, un dominio central que induce la dimerización de los dominios similares a fibrinógeno y un dominio amino terminal corto que agrupa los dímeros en tetrámeros.  Para inducir la activación del Tie2, la Ang1 usa estructuras oligoméricas y multiméricas. La variante  dimérica de la Ang1  activa al Tie2  con menor afinidad que la Ang1 mientras que la variante monomérica es aún menos capaz  de unirse y activar al Tie2.  La angiopoietina 2  (Ang2), el segundo miembro de la familia de las angiopoietinas,  tiene una estructura similar a la de Ang1 con aproximadamente 60% de aminoácidos idénticos. Ambas angiopoietinas tienen afinidades similares por el Tie2. Originalmente se pensaba que la Ang2 actuaba antagonizando   la unión  de la Ang1con el Tie2 y bloqueando la autofosforilación del Tie2 inducida por la Ang1. Sin embargo, los datos acumulados  indican que, bajo ciertas condiciones, Ang2 se une y activa al Tie2 y a las integrinas, pero bajo  otras condiciones puede actuar inhibiendo al Tie2.

La Ang1, a diferencia de otros factores de crecimiento angiogénicos, puede generar neovascularización con mínimos efectos colaterales. Las primeras investigaciones establecieron que la Ang1 es un ligando agonista  del Tie2 en la regulación  de la remodelación, maduración y estabilización vascular durante la primera mitad del desarrollo embrionario murino.  Por ora parte, estudios recientes revelaron que la sobre expresión de Ang1  en la vasculatura normal induce un patrón único  de agrandamiento vascular, principalmente en vasos sanguíneos pequeños, a través del incremento de la proliferación circunferencial  de las células endoteliales, aparentemente por activación de la señal apelina-APJ. El agrandamiento vascular inducido por la Ang1 resulta en una bien arreglada arquitectura de células endoteliales y uniones intercelulares con adecuada adherencia  de pericitos que promueve la perfusión sanguínea. En las vasculaturas isquémicas y activadas, la sobre expresión de Ang1 no sólo induce el agrandamiento vascular sino  también la angiogénesis vía Tie2 vascular e integrinas vasculares y no vasculares. En este caso, la Ang1 induce la translocación del Tie2 a los contactos célula-matriz promoviendo la migración celular, una etapa primaria de la angiogénesis, a través  de la activación de las señales  Akt, ERK y Dok-R. Esta remodelación vascular inducida por la Ang1 puede estar acompañada por un incremento del reclutamiento de pericitos dependiendo de las condiciones y del tejido involucrado. En suma, la Ang1 promueve la perfusión vascular  que es crítica para aliviar las consecuencias de la isquemia y muchos estudios han demostrado que la sobre expresión de Ang1 tiene efectos beneficiosos  en la restauración de la función  de varios órganos, incluyendo extremidades, corazón, cerebro, pene, articulaciones y riñones.

La movilización, el reclutamiento y la adhesión  de células progenitoras circulantes derivadas  de la médula ósea  en los tejidos isquémicos promueven la neovascularización proporcionando una batería  de factores de crecimiento angiogénicos a los vasos isquémicos y facilitando la incorporación de esta población de células en el endotelio isquémico. En este sentido, la suplementación local de Ang1 regula positivamente al factor derivado de las células del estroma-1 (SDF-1), el principal regulador del tráfico de células progenitoras derivadas de la médula ósea en el endotelio isquémico, posiblemente mediante la activación del blanco de rapamicina de mamíferos (mTOR)  y el consiguiente incremento de los niveles del factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α). A través de estos eventos moleculares, la Ang1 podría facilitar la incorporación funcional de células progenitoras derivadas de la médula ósea en el endotelio isquémico y por tanto promover la neovascularización.

Estudios recientes han sugerido un rol angiogénico organotípico de la Ang1. En el intestino, durante el desarrollo prenatal, se forman las vellosidades las cuales maduran  y son conectadas autónomamente. Después del nacimiento, se desarrolla en las vellosidades un plexo de vasos interconectados en la medida que la microbiota coloniza el intestino. La maduración vascular y  la remodelación  de estos vasos presumiblemente son mediadas por la señal Ang1-Tie2 en el epitelio intestinal  en repuesta a factores desconocidos procedentes de la microbiota intestinal.  Por otra parte, el Drm, un miembro de la familia Dan de antagonistas de las proteínas morfogénicas del hueso, es un factor proangiogénico que actúa sobre las células endoteliales vía un receptor aún no identificado. La proteína Drm regula positivamente la expresión de Ang1 a través de la activación del factor de transcripción NF-κB en las células endoteliales, induciendo de una manera autocrina la actividad proangiogénica de Drm.

El concepto de interacciones entre Ang1 y las integrinas ha ganado amplia aceptación en los últimos años. La adhesión de Ang1 a la integrina α₅β₁ fue observada por primera vez en fibroblastos sin Tie2. La Ang1 promueve la supervivencia  de miocitos cardiacos y esqueléticos a través de mecanismos dependientes de las integrinas α_v y α₅. En células de la piel, la Ang1 promueve la señal de adhesión y supervivencia  (Akt y MAPK) a través de la integrina α_vβ₁. Las funciones neuronales de la Ang1 también pueden ser mediadas por la señal integrina. Más aún, un estudio reciente revela que la Ang2 se une directamente a -y activa – las integrinas α_vβ₃, α_vβ₅ y α_vβ₁.

Las células endoteliales controlan el paso de constituyentes del plasma y células circulantes de los vasos sanguíneos hacia los tejidos. El VEGF-A, una proteína glucosilada que actúa específicamente sobre las células endoteliales, es un potente factor que incrementa la permeabilidad de las células endoteliales, acción  que es contrarrestada por la Ang1 en múltiples niveles.  La permeabilidad de las células endoteliales es regulada en parte por la dinámica de apertura y cierre  de las uniones de adherencia célula-célula. Estas uniones  están compuestas  por caderinas endoteliales  y las rutas endógenas que incrementan la permeabilidad de las células endoteliales afectan la función y organización  de las caderinas y otras proteínas de las uniones de adherencia de diversas maneras.  Por ejemplo, el VEGF-A, vía Src,  induce la fosforilación de  tirosinas, la redistribución y la internalización de las caderinas a partir de los complejos de unión, lo cual resulta en el incremento de la permeabilidad de las células endoteliales y en la diapédesis de leucocitos.  La estimulación de la señal Tie2 por la Ang1 promueve el secuestro  de Src a través de los diáfanos, un blanco de la GTPaa RhoA,  y por consiguiente contrarresta la permeabilidad de las células endoteliales inducida por el VEGF-A.  Otro mecanismo anti-permeabilidad  de la Ang1 es vía fosfotirosina fosfatasa del endotelio vascular (VE-PTP). La VE-PTP es una fosfatasa tipo receptor expresada específicamente  en las células endoteliales y modula la permeabilidad de estas células interactuando con las caderinas y el Tie2. La VE-PTP ejerce primariamente su efecto anti-permeabilidad incrementando la asociación entre las caderinas de las células endoteliales y la placoglobina en el complejo caderina-catenina, el cual a su vez fortalece la integridad de contacto de las células endoteliales. Esta integridad se ve comprometida cuando los leucocitos entran en contacto  con las células endoteliales o en respuesta a la estimulación  por VEGF.  La estimulación por VEGF dispara la disociación  de la VE-PTP de las caderinas, lo cual desestabiliza  los contactos célula-célula en el endotelio. En presencia de contactos célula-célula, la Ang1 promueve la formación de complejos Tie2-VE-PTP y reduce la permeabilidad  de las células endoteliales.  

La Ang1 actúa como un importante mediador de la homeostasis de la célula endotelial controlando los niveles intracelulares  de Ca²⁺. La Ang1 inhibe el transito intracelular de Ca²⁺ inducido por trombina y bloquea la permeabilidad inducida por VEGF-A al interferir con la ruta IP₃ que estimula la entrada de Ca²⁺ extracelular a través de la membrana celular. Adicionalmente, la Ang1 inhibe la permeabilidad transendotelial al inhibir la liberación de óxido nítrico inducida por VEGF  a través de un incremento de la fosforilación inhibitoria de la eNOS.

La Ang1 también juega un rol sustancial en el mantenimiento  y la protección del vaso sanguíneo  a través de la estabilización vascular y contrarrestando la inflamación. La supervivencia de las células endoteliales es un prerrequisito para el mantenimiento de la integridad endotelial y la Ang1 actúa como factor de supervivencia de la célula endotelial pues previene la apoptosis, la formación de trombos, la inflamación vascular y el colapso.

En conclusión, los avances recientes que subyacen las implicaciones biomédicas de la  Ang1 en la neovascularización son: 1. La Ang1 promueve la angiogénesis de una manera altamente organizada, saludable y direccional a través de la señal Tie2 vascular y la señal integrina no vascular. 2. La Ang1 promueve la perfusión vascular y restaura la función de los órganos isquémicos. 3. La Ang1 contrarresta la permeabilidad de la célula endotelial inducida por VEGF en múltiples niveles. 4. La Ang1 juega un rol sustancial en el mantenimiento, la homeostasis y la protección vascular, promoviendo la estabilización y la supervivencia de la célula endotelial e inhibiendo la respuesta inflamatoria. 5. La Ang1 promueve la supervivencia de miocitos  cardiacos y esqueléticos a través de mecanismos dependientes de integrinas.

Fuente: Koh GY (2013). Orchestral actions of angiopoietin-1 in vascular regeneration.  Trends in Molecular Medicine 19: 31-39.

Los astrocitos y el acople neurometabólico

Los astrocitos juegan un papel clave en el aporte de sustratos energéticos a las neuronas. La posición estratégica de los astrocitos entre los capilares sanguíneos y las neuronas ha dado lugar al concepto acople neurometabólico. Los astrocitos toman la glucosa de la circulación, la almacenan como glucógeno o la metabolizan en lactato, un sustrato energético que puede pasar a las neuronas para su utilización. Los astrocitos pueden también regular el aporte de glucosa a las neuronas a través de la modulación  del flujo sanguíneo vía vasodilatación o vasoconstricción de los vasos sanguíneos. Por décadas, la contribución de los astrocitos ha sido examinada a nivel individual como parte de la unidad neuro-glia-vascular. Sin embargo, los datos recientes resaltan las extraordinarias propiedades  de los astrocitos como redes conectadas por uniones gap, las cuales no sólo influyen en las sinapsis locales, sino que también modulan los circuitos neuronales distales.

Los astrocitos están perfectamente equipados para llevar a cabo la regulación del metabolismo de la glucosa en repuesta a la actividad neuronal. Ellos expresan una variedad  de receptores que les permiten sensar y responder a la actividad neuronal. Adicionalmente, exhiben una compleja maquinaria de transportadores y enzimas que metabolizan, almacenan y transfieren los sustratos metabólicos. Los astrocitos están orientados primariamente hacia la captación de la glucosa, su oxidación o almacenamiento en la forma de glucógeno, pero ellos poseen una marcada versatilidad metabólica para metabolizar eficientemente cuerpos cetónicos, ácidos grasos y glutamato.

En el cerebro, la oxidación de la glucosa está casi exclusivamente dirigida a cubrir el alto costo energético de la transmisión sináptica. El incremento de la actividad neuronal se traduce en un aumento de la captación de glucosa en las regiones activas.  Debido a las pocas reservas energéticas en el sistema nervioso central, tal actividad depende grandemente del aporte finamente regulado de glucosa sanguínea. Los astrocitos juegan un rol central en este proceso. Ellos expresan transportadores de glucosa, los cuales están en íntimo contacto con los capilares cerebrales. La hipótesis de la exportación  de lactato del astrocito a la neurona establece que el aumento de la actividad neuronal en las sinapsis glutamatérgicas estimula la captación de glutamato, el cual es co-transportado con Na⁺  en los astrocitos. La restauración del gradiente de Na+ por la bomba Na/K consume ATP cuyos niveles son recuperados mediante un incremento en la captación de glucosa y en la glucolisis en los astrocitos. La glucolisis también permite la producción rápida de lactato que luego es transportado a las neuronas para satisfacer las necesidades energéticas. El glutamato también es exportado a las neuronas en la forma de glutamina. En los astrocitos, el K⁺ liberado durante la neurotransmisión es un inductor adicional de la glucolisis y la exportación de lactato.

Otra forma de utilización de la glucosa en los astrocitos es su transformación en glucógeno, la mayor reserva energética del sistema nervioso central. Los gránulos de glucógeno son almacenados exclusivamente en los astrocitos y pueden ser metabolizados rápidamente en casos de hipoglucemia para sostener la función neuronal. Aunque la glucosa es el sustrato metabólico primario del cerebro, los cuerpos cetónicos pueden ser metabolizados  y  alcanzar  concentraciones tan altas como las de la glucosa. Esto ocurre durante el período neonatal, durante el ayuno o cuando los niveles de cuerpos cetónicos aumentan artificialmente por una dieta cetogénica. Los astrocitos pueden producir los cuerpos cetónicos a partir de los ácidos grasos. Más aún, en condiciones particulares, los astrocitos pueden sobre expresar las enzimas involucradas en el metabolismo de los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos  e incrementar su oxidación como sustratos alternos a la glucosa.

Una propiedad clave de los astrocitos es su extensa red comunicacional  a través de uniones gap intercelulares. Los astrocitos expresan altos niveles de conexinas, las proteínas que forman las uniones gap, las cuales son canales  que permiten el intercambio directo con el citoplasma de una variedad de moléculas pequeñas tales como iones (K⁺, Ca²⁺, Na⁺), segundos mensajeros (AMPc, IP₃) o metabolitos (glucosa, lactato). Cada canal está formado por dos hemicanales, los conexones, proporcionados por dos astrocitos vecinos y cada uno compuesto por seis proteínas transmembrana, las conexinas.  En los astrocitos, las dos principales conexinas son la conexina 43, presente desde los estadios embrionarios hasta la vida adulta, y la conexina 30 que es expresada después del día 10 de vida postnatal. Las uniones gap median la formación de grandes ensambles celulares, de varios mm de longitud y formados por cientos o miles de astrocitos, en diferentes regiones del cerebro.  Aunque las uniones gap  median una extensa comunicación intercelular entre células vecinas, estas conexiones pueden ser selectivas y preferenciales. En otras palabras, los astrocitos adyacentes no siempre están funcionalmente conectados. Esto puede resultar por la expresión heterogénea de conexinas en los astrocitos o por la regulación de corto plazo  de la permeabilidad de las uniones gap. En algunas regiones cerebrales, las redes astrogliales están finamente organizadas  en compartimentos anatómicos y funcionales similares a las redes neuronales. Por ejemplo, en el hipocampo, los astrocitos forman extensas redes por debajo y por arriba de la capa de células piramidales; esto es atribuido, al menos en parte, a la distribución no homogénea de astrocitos y conexinas. En las estructuras cerebrales marcadamente compartamentalizadas como la corteza somatosensorial o el bulbo olfatorio, la organización estructural de las redes astrogliales se superpone con las unidades anatómicas y funcionales de las neuronas asociadas. Estas diferentes organizaciones de las redes astrogliales en las regiones cerebrales puede influir directamente en cómo las neuronas distantes con altas necesidades energéticas en una red específica son suplidas con metabolitos tomados por los astrocitos perivasculares.

Estudios reciente sugieren que la conectividad funcional de la red perivascular de astrocitos  contribuye con el acople neurometabólico. La primera etapa en la demostración de esta hipótesis consistió  en visualizar el trafico de metabolitos energéticos a través de las redes astrogliales y en determinar si las redes podrían estar sometidas a regulaciones dependientes de actividad.  Para tal fin se emplearon  infusiones de análogos fluorescentes de la glucosa en los astrocitos adyacentes a los vasos sanguíneos. La difusión de estas moléculas reveló que las conexinas astrogliales median una distribución de glucosa dependiente de actividad a través de las redes astrogliales intercelulares.  También se encontró que el trafico de glucosa a través de las  redes astrogliales es específicamente regulado  y que la regulación  ocurre en una ruta preferencial a lo largo de las terminaciones astrocíticas alrededor de los vasos sanguíneos y depende de la actividad neuronal. El mecanismo molecular que subyace a la regulación dependiente de actividad aún no se conoce con exactitud. Se han propuesto algunas rutas reguladoras  como por ejemplo la despolarización  mediada por la liberación de K⁺ dependiente de actividad que aumenta el acople de uniones gap astrogliales  a través de la fosforilación  de las conexinas 43 por la CAMKII. El glutamato también ha sido propuesto como regulador de la permeabilidad de las uniones gap astrogliales aunque los resultados han variado según la preparación y el subtipo de receptor involucrado.  Poe ejemplo, el glutamato liberado en las sinapsis del hipocampo incrementan el tráfico de glucosa a través de las uniones gap vía activación de receptores AMPA postsinápticos pero no a través de los transportadores de glutamato astrocíticos. Por otra parte, el tráfico de glucosa a través de las redes astrogliales mediado por uniones gap puede seguir un gradiente desde sitios de alta concentración, cerca de los vasos sanguíneos, a sitios de baja concentración donde se encuentran  las neuronas activas que  requieren  un gran consumo. Este resultado  es apoyado por la siguiente observación: la estimulación neuronal  en una determinada capa  del hipocampo incrementa selectivamente la difusión de glucosa en esta capa a través de una red astroglial que se origina en una capa distante.

La segunda etapa  de la demostración de la hipótesis anterior consistió en determinar si el tráfico de glucosa en las redes astrogliales podría afectar la actividad sináptica. Las investigaciones sobre este punto sugieren que las redes astrogliales  mediadas por uniones gap  juegan un papel crucial de soporte de la función  de los astrocitos proporcionando  una ruta intercelular dependiente de actividad para el manejo de la glucosa de los vasos sanguíneos  a las neuronas.  El glutamato incrementa la captación y el tráfico de glucosa en la red astrocítica y es considerado la señal clave para el adecuado aporte de metabolitos energéticos  en los sitios de demanda neuronal.  El clásico modelo del acople neurometabólico, en el cual los astrocitos son considerados como entidades simples que controlan el aporte de sustratos a las neuronas ha sido revisado  y ahora incluye las redes metabólicas de astrocitos mediadas por uniones gap que proporcionan  metabolitos energéticos de una manera remota y eficiente hacia los sitios de neurotransmisión activa. Por otra parte, es bien conocido  que la entrada de Na⁺ en los astrocitos a través  de transportadores de glutamato estimula la captación de glucosa. Si trasladamos este modelo al nivel de  redes astrogliales llegamos a la noción  de amplificación de la respuesta metabólica.  En experimentos in vitro se ha demostrado que el glutamato neuronal genera ondas metabólicas mediadas por Na⁺ las cuales son capaces  de coordinar la captación de glucosa por los astrocitos conectados  por uniones gap. Este sistema de amplificación requiere de ondas de Ca²⁺ intercelulares para disparar la liberación astroglial de glutamato, el cual es tomado por los cotransportadores glutamato/Na⁺ y resulta en ondas de Na⁺ astrogliales intercelulares regenerativas.  La reciente identificación de estas ondas de Na⁺ en el hipocampo sugiere que este mecanismo ocurre en condiciones fisiológicas.  Sin embargo,  se encontró que la generación de las ondas de Na⁺ depende de las uniones gap pero no de las ondas de Ca²⁺. Esta observación reaviva el debate sobre si las ondas de Ca²⁺ astrocíticas  ocurren en condiciones fisiológicas in situ e in vivo. Un estudio reciente reporta que tales ondas, llamadas glissandi, ocurren en condiciones fisiológicas in vivo en el hipocampo y dependen de la actividad neuronal y de las uniones gap.

En conclusión, los astrocitos conectados por uniones gap amplifican las respuestas metabólicas mediante la generación de ondas metabólicas mediadas por Na⁺, lo cual resulta en la captación coordinada de glucosa por los astrocitos. Adicionalmente, el tráfico de  sustratos energéticos, como glucosa y lactato,  ocurre de una manera dependiente de actividad a través de redes astrogliales para sostener la actividad neuronal distal. Las redes metabólicas astrogliales juegan un rol crucial en el acople neurometabólico supliendo eficientemente sustratos energéticos para la actividad de neuronas distales.

Fuente: Escartin C y Rouach N (2013). Astroglial networking contributes to neurometabolic coupling.  Frontiers in Neuroenergetics 5:  Article 4.

Efectos de la progesterona en el oocito y el embrión

La maduración del oocito y el desarrollo del embrión son controlados por hormonas, citoquinas y factores de crecimiento.  In vivo, la maduración del oocito tiene lugar en presencia  de líquido folicular el cual está compuesto de exudados del plasma y secreciones de las células del folículo ovárico. La progesterona existe en el líquido folicular  y contribuye a la función normal del ovario.  En cada etapa del desarrollo folicular, los contenidos de esteroides en el líquido folicular cambian y la relación progesterona /estrógenos está relacionada con el estado de maduración del oocito. Durante la foliculogénesis  el oocito gradual y secuencialmente adquiere la capacidad de poder ser fertilizado y desarrollar en un embrión de alta calidad.

El proceso de meiosis en el oocito de mamíferos tiene lugar en varias etapas. El inicio de la primera división meiótica ocurre en el desarrollo fetal o alrededor del momento de nacimiento. El oocito progresa a través de los estadios de cigotene, paquitene y diplotene pero se detiene en el estadio de profase I. En la pubertad, con el pico hormona luteinizante (LH) durante el ciclo menstrual, se completa la primera división meiótica; la segunda división meiótica se detiene en la ovulación y se reanuda sólo después de la penetración del espermatozoide.

La progesterona  es una hormona esteroide sintetizada en varios tejidos como cuerpo lúteo, placenta y glándula suprarrenal. En el ovario, el colesterol es convertido  enzimáticamente en pregnenolona, la cual    puede seguir una de dos rutas (∆4 o ∆5). En la ruta ∆4 la pregnenolona puede ser convertida en progesterona.  Durante el ciclo menstrual, la progesterona es el esteroide dominante en el líquido folicular aproximadamente 18 horas después del pico de LH y   no sólo sirve de precursor de otros esteroides, sino que pasa a la circulación y actúa como hormona. El nivel plasmático de progesterona varía con el sexo y la edad reproductiva. En un ciclo menstrual normal, los niveles circulantes de progesterona alcanzan el máximo valor después de la ovulación. Su vida media en plasma es de 5 minutos aproximadamente.

La progesterona es un esteroide  con roles críticos en la ovulación, la implantación del blastocisto y el mantenimiento del embarazo, incluyendo la receptividad endometrial, la supervivencia del embrión y la transformación de las células del estroma endometrial en células deciduales. Las acciones biológicas son mediadas por tres isoformas  genómicas de receptores (PR), PRA, PRB, y PRC, y tres isoformas no genómicas (PGR), α, β y γ. Aunque PRA y PRB  provienen de un mismo gen, el PRA es un represor más importante que el PRB. El PRC es la isoforma  más corta y no tiene actividad transcripcional. PRA y PRB son expresados en las células granulosas del folículo preovulatorio. Los receptores de membrana o no-genómicos PGR son particularmente notables como promotores de la meioisis del oocito.  Además del tracto reproductor, los PRG son expresados en sistema nervioso central, intestino y riñón. El receptor no genómico componente de membrana 1(PGRMC1) es un potencial  mediador de la acción anti-apoptosis de la progesterona. El PGRMC1  es altamente expresado en oocitos de animales y humanos y puede estar involucrado en la regulación de la maduración meiótica.

En ciertas especies, la reanudación de la meiosis  en el oocito es disparada por hormonas esteroides, especialmente progesterona. De acuerdo con las investigaciones, los niveles de progesterona en el líquido folicular y su relación con los niveles de estrógenos están fuertemente asociados con la calidad y maduración del oocito. Sin embargo,  existe controversia con respecto al efecto de la progesterona en la maduración in vitro del oocito. Mientras algunos investigadores reportan  que la progesterona disminuye la maduración de una manera dependiente de la dosis utilizada, otros investigadores reportan que la progesterona induce la reanudación  de la meiosis durante la maduración in vitro del oocito. Por otra parte, los estudios en ratones dan cuenta que la inhibición de la maduración del oocito por la progesterona no es dependiente de receptor. Se propone que la progesterona  podría inhibir la actividad  de la fosfodiesterasa a través de su incorporación  en el sitio de unión de purinas de esta enzima, lo cual a su vez inhibe la meiosis  al aumentar los niveles de AMPc en el oocito.

En humanos y monos rhesus, una alta relación progesterona/estrógenos está asociada  con un mejor desarrollo del embrión.  La progesterona controla los microambientes, tubario y uterino, en los que se desarrolla el embrión. La progesterona puede actuar como factor de supervivencia o promoviendo indirectamente la producción y secreción de citoquinas (factor estimulante de colonias de granulocitos, por ejemplo) y factores de crecimiento que contribuyen a la supervivencia y desarrollo del embrión.  El efecto de la progesterona sobre el desarrollo del embrión es mediado a través de cambios en el transcriptoma endometrial. Diversos estudios han demostrado que la progesterona endógena  es un factor esencial en la preparación  del endometrio para la implantación del embrión. Aunque la progesterona es esencial para la continuación del embarazo en  los mamíferos, la expresión de PRs en el endometrio cesa antes de la implantación.  La pérdida de PRs es importante para el reconocimiento materno y el desarrollo del embrión al inicio del embarazo.  Varios estudios han descrito el efecto  de la  progesterona exógena sobre el desarrollo del embrión con resultados que varían de acuerdo con el tiempo y duración del tratamiento. De acuerdo con estos estudios, el tiempo de/o la magnitud del incremento postovulatorio de progesterona  es crítico para el desarrollo del embrión más que la concentración final de progesterona en la fase luteal del ciclo menstrual.

Experimentos in vitro e in vivo han demostrado que los efectos de la progesterona sobre la elongación del embrión podrían ser directos y están relacionados con los cambios en el ambiente uterino inducidos por la progesterona.  En experimentos in vitro con embriones de bovino, la adición de concentraciones fisiológicas de progesterona en el medio de cultivo tres días después de la inseminación benefició el desarrollo del embrión. La suplementación de progesterona también incrementó el número de embriones  que alcanzaron el  estadio de blastocisto grado 1.

En conclusión, la progesterona podría ser un factor de supervivencia del embrión. El efecto de la progesterona sobre la maduración del oocito y el desarrollo del embrión puede depender de su concentración.

Fuente: Salehnia M y Zavareh S (2013). The effects of progesterone on oocyte maturation and embryo development. International Journal of Fertility and Sterility 7: 74-81.