El INSL3 como
marcador de la funcionalidad de la célula de Leydig
El factor insulinoide 3 (INSL3) es una hormona peptídica, estructuralmente
relacionada con la relaxina y la insulina, de aproximadamente 6 kDa una vez
liberada por las células que la producen.
Tanto el precursor (pro-INSL3) como la forma madura (heterodímero A-B)
son bioactivos. La pro-INSL3, aproximadamente 14-18 kDa, incluye un dominio (péptido C) conector. Al
menos en el cerdo, la pro-INSL3 es la principal forma circulante de la hormona,
aunque la forma madura también está presente en la sangre. El dominio B
comprende el sitio de unión con el
receptor, pero es esencial para la actividad de la hormona que ese sitio se
encuentre en una conformación específica determina por el dominio A. El dominio
C es parte del producto de la traslación inicial del gen y no interfiere con la
unión o activación el receptor. En todos
los mamíferos machos, el INSL3 es
secretado por las células de Leydig, puede cruzar la barrera hemato-testicular
y estar presente en el líquido luminal de túbulos seminíferos, rete testis o
epídidimo.
En la mayoría de especies hay dos poblaciones de células
de Leydig: fetal y adulta. Una población de células de Leydig aparece durante
el desarrollo fetal después de la expresión del gen SRY y en la diferenciación
temprana del testículo fetal a partir de la cresta gonadal. Estas células
producen INSL3, así como también andrógenos, esencial para el correcto
desarrollo del sistema reproductor masculino. En humanos, la secreción del
INSL3 es máxima en la primera mitad del embarazo, mientras que en roedores los
niveles máximos se observan al final del embarazo. Estudios recientes sugieren que en el feto
las células de Leydig producen androstenediona, la cual es convertida por las
células de Sertoli en testosterona. Mientras la testosterona es necesaria para
el adecuado desarrollo de los derivados
del conducto de Wolff, el INSL3 es esencial para la fase transabdominal del
descenso testicular. El INSL3 actúa sobre receptores específicos, llamados
RXFP2, localizados en el gubernáculo que une al testículo con la región
inguinal de la cavidad abdominal. Bajo
la influencia del INSL3, el bulbo del gubernáculo se engruesa reteniendo efectivamente al testículo en el abdomen inferior mientras
el resto del cuerpo y sus órganos crecen dorsalmente. Poco se sabe acerca de la regulación de la población fetal de
células de Leydig, mientras en humanos al menos algunos aspectos de la regulación
son gobernados por la hormona luteinizante (LH), en ratones la diferenciación
de las células de Leydig fetales es independiente de la LH y más bien parece
que depende de la hormona
adrenocorticotropica (ACTH). Esto es
bastante diferente en la población
de células de Leydig tipo adulto, la cual depende absolutamente de la secreción de LH en humanos y ratones.
En humanos hay una población intermedia de células de
Leydig durante la fase postnatal inmediata. Estas células dan origen a un pico
en la producción de testosterona a los 3-4 meses de vida postnatal, referida
como la “minipubertad”. El origen de estas células es oscuro, aunque alguna
evidencia sugiere que pueden representar
una generación de células de Leydig independiente de las stem cells. Tampoco se
sabe si durante la pubertad estas células nuevamente involucionan sólo para rediferenciarse. Parte de la
confusión en la interpretación de lo anterior se debe al hecho que tradicionalmente
las células de Leydig son definidas por su fenotipo maduro y sí esa descripción
no es identificable, las células son consideradas desaparecidas o muertas
cuando en realidad solamente han sido desdiferenciadas. Aparentemente la minipubertad es acompañada
por un incremento de la secreción de INSL3.
Las células de Leydig han sido caracterizadas por su
secreción regulada de testosterona bajo la influencia de la LH o agentes que
generen AMPc. Los pulsos de testosterona
son liberados, y/o su síntesis enzimática
es regulada positivamente, por la estimulación de la LH. Por lo tanto,
hay una correspondencia entre la testosterona que ingresa a la circulación y la pulsatilidad de la LH. Esta relación no
se observa con respecto a la secreción y síntesis de INSL3, el cual es liberado
de las células de Leydig tan pronto como es producido, es decir de una manera
no regulada. Por otra parte, las células de Leydig son altamente adaptativas y
su estatus de diferenciación refleja el estatus del eje
hipotálamo-hipófisis-testículo (HHT) y, particularmente, de la LH. De manera
que el esteroide producido por las células de Leydig forma parte de un asa de
retroalimentación negativa que regula la producción (amplitud y frecuencia) de
LH. Cuando la testosterona circulante es insuficiente para disparar el asa de
retroalimentación negativa, la testosterona es influenciada por el estado de
diferenciación de las células de Leydig. Durante la pubertad, la diferenciación
de las células de Leydig es influenciada grandemente por el incremento de
amplitud y frecuencia de los pulsos de
LH. La diferenciación es evidente por el incremento en el tamaño citoplasmático
y nuclear, el incremento concomitante del retículo endoplasmático liso para la
esteroidogénesis y por la adopción de la morfología específica de la célula de
Leydig adulta madura.
En contraste con la testosterona, el INSL3 es expresado
constitutivamente por las células de Leydig, no es regulado por las hormonas
del eje HHT y en individuos sanos muestra mínimas variaciones diurnas o
fluctuaciones interindividuales. Entonces, a diferencia de la testosterona, el
INSL3 proporciona una medida menos ambigua
de la funcionalidad de las células de Leydig (una combinación del
estatus de diferenciación y el número absoluto
de células de Leydig en el testículo). El INSL3 declina gradualmente con
la edad (12% por década) a partir de la adultez, lo cual presumiblemente
refleja la capacidad funcional de las células de Leydig.
Es importante entender los posible roles del INSL3 en el
testículo. La principal función del INSL3 parece ser la de inducir la primera
fase del descenso testicular durante el desarrollo fetal. Adicionalmente, estudios
recientes han sugerido un rol endocrino adicional del INSL3 en el remodelado
óseo. En el testículo, los receptores RXFP2, específicos para el INSL3, son
expresados en células germinales meióticas y postmeióticas en los túbulos
seminíferos y también en las mismas células de Leydig, lo cual sugiere roles
paracrinos y autocrinos del INSL3. Estudios recientes han demostrado que el
INSL3 protege a las células germinales contra la apoptosis. El INSL3 es capaz
de atravesar la barrera hemato-testicular en ratas adultas, del intersticio al
compartimento seminífero, en cantidades suficientes para activar sus receptores
en las células germinales. También se ha demostrado que el INSL3 endógenamente
producido, en bajas concentraciones es
capaz de inducir la esteroidogénesis en las células de Leydig. El receptor
RXFP2 actúa vía adenil ciclasa para elevar los niveles intracelulares de AMPc
de manera similar a la ruta de la LH. Ahora bien, en el testículo adulto, hay
concentraciones muy altas de INSL3
(aproximadamente 400 ng/ml) en el compartimento intersticial lo cual
hace que no sea fisiológicamente relevante para las células de Leydig adultas
en el testículo sexualmente maduro posiblemente por desensibilización del
receptor RXFP2. La situación puede ser
bastante diferente al inicio de la pubertad durante la primera ola
espermatogénica, cuando la LH aún no está disponible en cantidades sustanciales
y la secreción de INSL 3 podría ser relevante. Esto también podría ser cierto
para los receptores RXFP2 de las células germinales pues al inicio de la
pubertad la barrera hemato-testicular no está completamente establecida y las
concentraciones intersticiales de INSL3 podrían alcanzar el compartimento
seminífero fácilmente.
En conclusión, el INSL3 es un producto de las células de
Leydig expresado de manera constitutiva. Su secreción en el espacio
intersticial testicular y de aquí al
torrente sanguíneo refleja la expresión del gen INSL3 y el estatus de
diferenciación de las células de Leydig
así como también su número absoluto. La
expresión constitutiva no pulsátil da al INSL3 una gran ventaja sobre la
testosterona como marcador de la funcionalidad de la célula de Leydig pues no
es regulado por las hormonas del eje HHT y por consiguiente muestra poca
variación interindividual. Por lo tanto, la medición de INSL3 refleja la
dinámica de la diferenciación y proliferación de la célula de Leydig en
situaciones como la pubertad y el envejecimiento.
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