Tanicitos y control neuroendocrino

Las neuronas  y las glías del sistema nervioso central de los mamíferos son generadas esencialmente durante el desarrollo embrionario, pero nuevas células también emergen postnatalmente en situaciones normales y patológicas. Esto puede ocurrir a través del recambio de células en poblaciones neuronales específicas, como las neuronas del bulbo olfatorio y, en alguna extensión, por regeneración en respuesta a lesiones. Las células adultas también exhiben aspectos de plasticidad cerebral. Algunas de las nuevas células se diferencian a partir de stem cell neurales (SCN) en microambientes restringidos, definidos como nichos, donde su mantenimiento, proliferación y diferenciación son finamente controlados. Los dos principales nichos en el cerebro de los mamíferos se localizan en la zona subventricular (ZSV) de los ventrículos laterales del cerebro anterior y en la zona subgranular (ZSG) del giro dentado del hipocampo. Varios estudios han descrito los componentes y la arquitectura del nicho de estas regiones. Las SCN de ZSV y ZSG son astrogliales. Ellas son principalmente quiescentes, mientras sus progenitores inmediatos son proclives a la diferenciación y poseen un alto potencial proliferativo. En el nicho, las interacciones con las células vecinas son importantes, pero las señales de la periferia  también son procesadas por las SCN pues están en contacto directo con los capilares y, en el caso de las SCN de la ZSV, también con el líquido cerebroespinal (LCE). En roedores y primates no humanos, las SCN dan origen a neuronas, astrocitos y oligodendrocitos. En la ZSV de roedores y otros mamíferos, las SCN dan origen a los neuroblastos que forman una corriente migratoria rostral que genera las neuronas del bulbo olfatorio. Sin embargo, en humanos, la ZSV genera la mayoría de interneuronas estriales. En el hipocampo se generan muchas más neuronas que sobreviven y se integran en los circuitos locales. La evidencia sugiere que la neurogénesis en el giro dentado  es importante para ciertos tipos de aprendizaje y memoria. Las tasas de neurogénesis en el giro dentado de humanos y roedores son comparables, pero el recambio de células es más extenso en humanos.

En estudios recientes, el hipotálamo emerge como un tercer sitio  de neurogénesis y gliogénesis postnatal. El hipotálamo es el centro regulador de la homeostasis corporal y de varios procesos importantes  como la alimentación, el crecimiento, la reproducción, el estrés y el metabolismo en general. Está organizado en múltiples núcleos, o grupos de neuronas, alrededor de una pequeña región ventral del tercer ventrículo. Cada núcleo regula diferentes funciones fisiológicas, como los ritmos circadianos por el núcleo supraquiasmático o la conducta alimenticia por el núcleo arqueado. En la base del tercer ventrículo, la eminencia media (EM) es un importante sitio de transferencia de información porque la barrera hematoencefálica (BHE) es interrumpida, lo cual define a la EM como un órgano circunventricular (OCV). Esto implica una transferencia local de moléculas hacia -y desde- el lecho de capilares fenestrados del sistema porta hipofisiario localizado en la parte más ventral de la EM. Por lo tanto, el hipotálamo puede recibir y procesar información de la periferia y otras regiones del cerebro a través de conexiones neuronales para regular las secreciones de hormonas hipofisiarias y controlar funciones como el apetito, el sueño y el envejecimiento.

En contraste con la ZSV y la ZSG, muy poco se conoce sobre el nicho de SCN del hipotálamo. Varios estudios han demostrado que una población de células gliales especializadas, llamadas tanicitos, tiene propiedades gliogénicas y neurogénicas. Los cuerpos celulares de los tanicitos se localizan alrededor de la base del tercer ventrículo. Estas células son definidas morfológicamente por la presencia de un proceso basal largo y la mayoría de ellas carecen de cilios. Los tanicitos constituyen una población celular heterogénea, con diferentes subtipos de acuerdo  a su localización dorso-ventral, cuyos procesos alcanzan el parénquima hipotalámico o los capilares fenestrados de la EM. Estos tanicitos son únicos entre las poblaciones de SCN porque tienen un acceso irrestricto a las señales sanguíneas y también están en contacto con el LCE. Estas características les confieren propiedades únicas y cruciales  como sensores y centinelas hipotalámicos  que los distinguen  de otras SCN.

El hipotálamo se desarrolla a partir del cerebro anterior ventral. En ratones, durante la especificación de la placa neural, el futuro hipotálamo está situado en la línea media, en la posición más rostral, y en contacto con la futura hipófisis, la cual está presente en la placa hipofisiaria en el ectodermo adyacente. A medida que la placa neural se va cerrando, la proliferación de los progenitores telencefálicos dorsales  induce un aparente cambio de posición en el hipotálamo, el cual se localiza posterior y ventral  a las vesículas telencefálicas. En la línea media del neuroepitelio hipotalámico, arriba de la hipófisis en desarrollo o bolsa de Rathke, aparece el infundíbulo. Morfológicamente, esto aparece como una extensión local del neuroepitelio hacia la hipófisis en desarrollo que da origen a la EM, al tallo hipofisiario que conecta la EM con la glándula y al lóbulo posterior de la hipófisis. Los tanicitos también se originan en el infundíbulo, a partir del cual se diferencian los diversos tipos de células gliales en el embrión.

La molécula secretada Sonic Hedgehog (SHH) es crucial tempranamente para la especificación  y más tarde para la regionalización del hipotálamo. La emergencia del infundíbulo genera un antagonismo entre miembros de la familia de proteínas morfogenéticas del hueso (BMP) y SHH, la cual está excluida del infundíbulo. Los miembros de la familia de factores de crecimiento fibroblástico están presente en el infundíbulo y son requeridos  para la expansión de células infundibulares. La ruta NOTCH también es necesaria para la formación del infundíbulo. La apropiada morfogénesis infundibular es importante porque la inducción y el mantenimiento  de la bolsa de Rathke dependen de señales infundibulares. Los tanicitos emergen tardíamente durante la gestación y su diferenciación terminal finaliza postnatalmente. Los factores de transcripción LHX2 y RAX son importantes reguladores del desarrollo hipotalámico ventral y la especificación y diferenciación de los tanicitos. Ambos factores son expresados en el hipotálamo en desarrollo y se mantienen postnatalmente en los tanicitos. Entonces, las stem cells (SC) adultas del hipotálamo se origina a partir de progenitores infundibulares fetales, mientras en la ZSV los progenitores neurales se dividen lentamente para dar origen a las SCN adultas.

La barrera hematoencefálica (BHE) permite un acceso restringido y regulado de moléculas de la circulación sanguínea al cerebro. La BHE se caracteriza por la presencia de uniones estrechas entre las células endoteliales que previenen la libre difusión de moléculas a través de esta capa. Los siete OCV del cerebro, incluyendo la EM, son áreas en donde la BHE es interrumpida. Los OCV también se caracterizan por la presencia de tanicitos que están en contacto con las células endoteliales y el ventrículo. En ausencia de BHE, los tanicitos restringen la difusión de señales de la circulación  para proteger la integridad del LCE, actuando como barreras ventriculares. En la EM, esta función de barrera  la ejercen los tanicitos β2 ventrales, mientras los tanicitos β1 limitan la difusión parenquimal de moléculas sanguíneas en el núcleo arqueado. La permeabilidad de la EM es modulada de acuerdo a situaciones fisiológicas cambiantes, como el ayuno. Las señales metabólicas necesitan alcanzar rápidamente los circuitos del control de la alimentación en el núcleo arqueado y las fenestraciones  de los capilares son consecuentemente aumentadas. Los tanicitos, que actúan como sensores de glucosa, están involucrados en estos cambios. En respuesta al ayuno y la consecuente caída en la glucosa sanguínea, los tanicitos inducen un incremento en la permeabilidad vascular a través del aumento de la secreción de VEGFA. Por otra parte, los tanicitos regulan la respuesta hipotalámica a la leptina. Ellos actúan como intermediarios para la difusión de leptina en el hipotálamo mediobasal. Sin embargo, los tanicitos no son el único tipo de células en la regulación de esta respuesta, las células precursoras de oligodendrocitos de la EM son requeridas para el mantenimiento de receptores de leptina en las dendritas.

El ayuno tiene varias consecuencias fisiológicas, inicialmente ocurre una caída en la glucosa sanguínea  que es procesada por los tanicitos y algunas neuronas hipotalámicas. El ayuno también induce una reducción transitoria en la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (HHT), un regulador crucial del metabolismo. Esto contribuye a reducir el gasto de energía cuando la ingesta calórica es baja. La hormona liberadora de tirotropina (TRH) es captada por los capilares de la EM y transportada a la hipófisis en donde estimula la secreción de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y prolactina. La TSH induce la secreción de la pro-hormona tiroidea T4 que debe ser convertida en T3 por las desyodasas D1 y D2. Las hormonas tiroideas (HT) a su vez ejercen retroalimentación negativa sobre la síntesis y secreción de TRH. En el cerebro, la D2 es expresada predominantemente por los tanicitos de la EM. Por lo tanto, los tanicitos son reguladores importantes de los niveles hipotalámicos de HT. Los niveles de TRH también son regulados por una ectopeptidasa, la piroglutamilpeptidasa II (PPII), que hidroliza al neuropéptido. En el hipotálamo, la PPII está presente en los tanicitos, particularmente del tipo β2, donde su expresión y actividad son reguladas positivamente por las HT. Los tanicitos β2 también están asociados con los terminales de las neuronas TRH en la EM. La inhibición de la PPII  resulta en más TRH secretada en la EM, lo cual sugiere que los tanicitos β2 regulan los niveles de TRH y que además participan en la retroalimentación negativa de las TH sobre la secreción de TRH. Los niveles de PPII en los tanicitos aumentan transitoriamente durante el ayuno, lo que implica que los tanicitos están involucrados en la reducción de TRH inducida por la restricción calórica. Más aún, la regulación del eje HHT por los tanicitos está involucrada en las fluctuaciones de peso en algunos mamíferos estacionales.

La hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) es producida en el hipotálamo y controla la función reproductiva. La GnRH es liberada en la EM e induce la secreción de las gonadotropinas hipofisiarias, LH y FSH, las cuales a su vez estimulan la producción de esteroides en las gónadas. La secreción de GnRH es finamente regulada y los tanicitos conjuntamente con los astrocitos y las células endoteliales de la EM juegan un rol importante. Los procesos citoplasmáticos de los tanicitos envuelven a los terminales axónicos de las  neuronas GnRH en la EM, un proceso modulado de acuerdo con las fases del ciclo estral de la rata. Este proceso está asociado con un acceso restringido del terminal axónico al espacio perivascular, mientras la retracción de los pies de los tanicitos permite el acceso a los vasos sanguíneos y provoca un incremento en la liberación de GnRH. Las moléculas secretadas TGFα, β y semaforina 7A regulan los cambios morfológicos en los tanicitos  durante el ciclo estral. La semaforina 7A es expresada por los tanicitos y tiene un rol dual en la EM: induce la retracción del axón terminal de las neuronas GnRH y el envolvimiento de los pies de los tanicitos, lo cual resulta en disminución de la secreción de GnRH. Estos datos sugieren que los tanicitos tienen un rol importante en el control de la secreción de GnRH y por consiguiente en la reproducción.

La división celular ha sido detectada en el hipotálamo postnatal, particularmente  en la región ventral  alrededor del tercer ventrículo, y en roedores puede ser estimulada por la infusión de diferentes factores de crecimiento, como BDNF, EGF,  FGF e IGF. La presencia de progenitores hipotalámicos ha sido sugerida por experimentos in vitro, mientras se propone que la neurogénesis activa ocurre en el hipotálamo. La relevancia fisiológica  de esto ha sido sugerida sobre la base de la relación entre las nuevas neuronas generadas y la pérdida de peso  a largo plazo en animales. En la actualidad está firmemente establecida la existencia de neurogénesis y gliogénesis en el hipotálamo, así como la de los tanicitos como SC. Sin embargo, aún hay debate acerca del tipo de tanicito que realmente representa a las SCN hipotalámicas. Muy poco se conoce del significado fisiológico de la neurogénesis hipotalámica. Varias observaciones apuntan hacia los tanicitos α2 como potenciales SCN. Los tanicitos α2 dan origen a los tanicitos β1, lo que sugiere que los primeros pueden representar a las SCN mientras los últimos son progenitores. Consistente con la biología de otras poblaciones de SCN, la proliferación de tanicitos α es estimulada por FGF2 e IGF. El factor FGF10 es expresado selectivamente en algunos tanicitos β, revelando una heterogeneidad celular en esta población.  La progenie de los tanicitos β es predominantemente neuronal y las nuevas neuronas forman parte de los núcleos arqueado y ventromedial. En la vida postnatal temprana, las células β2 son las más proliferativas entre los tanicitos.  En animales jóvenes y en adultos, las nuevas neuronas generadas permanecen en la EM. La neurogénesis persiste en animales viejos y las nuevas neuronas son producidas en todas las regiones del hipotálamo.

Independientemente de su origen ventricular o parenquimal, las nuevas neuronas generadas en el hipotálamo predominantemente están asociadas con el control de la alimentación. En el núcleo arqueado postnatal hay un significativo recambio celular en animales jóvenes y adultos y las nuevas neuronas generadas responden a las señales  relacionadas con el control de la alimentación. Adicionalmente, la neurogénesis hipotalámica es modulada en respuesta a la dieta. Por ejemplo, la dieta rica en grasas inhibe la neurogénesis en el HMB e incrementa la apoptosis de progenitores. Por el contrario, la neurogénesis en la EM aumenta en respuesta a la dieta rica en grasas, específicamente en hembras. El significado fisiológico  de este efecto es sugerido por una reducción en la ganancia de peso cuando es prevenida la neurogénesis en la EM. Asimismo, la restricción calórica está asociada con una reducción de proliferación y una tendencia a la reducción de la neurogénesis en la EM. Por otra parte, la inflamación mediada por las microglías hipotalámicas e inducida por dieta rica en grasas afecta a las SC hipotalámicas porque incrementa la apoptosis, reduce la proliferación e inhibe la diferenciación neural.

En conclusión, la plasticidad es un aspecto importante de la función hipotalámica porque la adaptación constante  a las condiciones cambiantes es requerida para mantener la homeostasis y la liberación de señales apropiadas, como la saciedad después de la ingesta de alimentos. La reciente demostración que la neurogénesis ocurre en esta región y es alterada en respuesta a la modificación de la dieta, sugiere que la modulación del número de neuronas hipotalámicas puede representar otra manera para adaptarse a las situaciones fisiológicas cambiantes. En el hipotálamo, una población especializada de células gliales, los tanicitos, controla la exposición a señales sanguíneas actuando como sensores y reguladores de entradas y salidas moleculares. Adicionalmente, estudios recientes han revelado que los tanicitos representan una población de stem cells hipotalámicas. La neurogénesis hipotalámica tiene un importante rol en el control de la alimentación y el metabolismo energético.

Fuente: Rozzotti K y Lovell-Badge R (2017). Pivotal role of median eminence tanycytes for hypothalamic function and neurogenesis.  Molecular and Cellular Endocrinology 445: 7-13.

Acciones de las gonadotropinas en la espermatogénesis

La espermatogénesis es regulada por una compleja  red de acciones endocrinas, paracrinas y yuxtacrinas que involucra  células de Sertoli, células de Leydig, células peritubulares y células germinales. Las gonadotropinas  hormona luteinizante (LH) y  hormona estimulante de folículos (FSH), juegan roles importantes en la actividad de las células de Leydig y las células de Sertoli, respectivamente. En el estudio de los roles de las gonadotropinas se han usados ratones con deficiencia de GnRH (hpg), animales hipofisectomizados y compuestos como el etano dimetano sulfonato (EDS). Sin embargo, los mecanismos precisos de la LH o la FSH individualmente han sido demostrados usando ratones gonadotropina “knock out” (KO) y receptor KO. Los datos clínicos disponibles con respecto a la espermatogénesis humana y los desordenes de la espermatogénesis están relacionados con la información obtenida en estos estudios básicos.

La LH tiene un rol central en la producción de testosterona a través de la estimulación de las células de Leydig, las cuales existen fuera de los túbulos seminíferos y poseen receptores de LH (LHR). El principal rol de las células de Leydig es la producción de testosterona. El análisis transcriptoma de tejido testicular  de ratones LHR-KO (LuRKO) y ratones LuRKO tratados con testosterona indica que la mayoría de los defectos en la expresión de genes  en el testículo en ausencia de las acciones de LH pueden ser corregidos con la administración de testosterona. Estos datos sugieren que la producción de testosterona es el principal rol de las células de Leydig. El efecto de la LH sobre las células de Leydig para la producción de testosterona tarda solo unos pocos minutos. La testosterona es producida a partir de la progesterona, que a su vez deriva del colesterol, por un incremento en las concentraciones intra-testiculares de AMPc. La etapa limitante  de la síntesis de testosterona depende de la proteína reguladora de la esteroidogénesis aguda (StAR), la cual está presente en la membrana mitocondrial externa. La estimulación crónica de LH también es requerida para mantener la expresión del gen StAR. Por lo tanto, la activación y expresión de StAR son reguladas por una combinación de estimulación aguda y crónica de LH. En vivo, la LH es secretada rítmicamente por la hipófisis anterior bajo la regulación de la GnRH y el sistema nervioso central. La testosterona tiene un rol paracrino en el testículo para el mantenimiento de la espermatogénesis. Adicionalmente, la testosterona es secretada en la circulación sistémica y lleva a cabo funciones sexuales (libido, erección del pene y eyaculación) y anabólicas (volumen muscular, densidad ósea, etc). El receptor de andrógeno (AR), blanco primario de la testosterona,  existe en todo el cuerpo, pero principalmente en los genitales masculinos. En el testículo, las células de Sertoli son blanco de la testosterona y la dihidrotestosterona (DHT) a través del AR y secretan productos que estimulan a las células germinales de una manera paracrina. Las células de Sertoli también son blanco de la FSH a través del receptor de FSH (FSHR). De manera que, las células de Sertoli son reguladas por la FSH y los efectos paracrinos de la testosterona para mantener la espermatogénesis.

La testosterona es uno de los factores más importantes para iniciar y mantener la espermatogénesis. Sin embargo, los mecanismos precisos de estos efectos de la testosterona son pobremente entendidos. Los ratones LHbeta KO tienen el fenotipo  de un macho normal, pero son infértiles y con retardo en el crecimiento de órganos reproductivos secundarios  como epidídimo y próstata, y con la espermatogénesis detenida en el estadio de espermátide redonda. Por mucho tiempo prevaleció el concepto que la FSH era más importante para la espermatogénesis que la LH. Sin embargo, los hallazgos en ratones LuRKO revelaron la importancia de la acción de la LH para la espermatogénesis.  En la actualidad, la regulación de la espermatogénesis por gonadotropina ha pasado de la dominancia de la FSH a la dominancia de la LH  porque LHR KO causa infertilidad mientras FSHR KO no.

Las principales etapas dependientes de testosterona durante la espermatogénesis ocurren durante la espermiogénesis, la etapa post-meiosis para la progresión de espermátide redonda a espermatide alargada en la fase final de la espermatogénesis. En roedores, la espermiogénesis es altamente dependiente de testosterona intratesticular (TIT). Similar  a los resultados con ratones LuRKO, los ratones con AR específico de células de Sertoli (SCAR) KO presentan infertilidad y maduración detenida  durante el proceso de   meiosis. Este modelo animal histológicamente se parece al paro maduracional (MA) en hombres con azoespermia no obstructiva (NOA) y apoya la observación  que la expresión de SCAR es menor en humanos con MA temprano  que en humanos con MA tardío. Adicionalmente, una alta ITT es necesaria para la transición de espermatogonia tipo A a espermatogonia tipo B en la etapa inicial de la espermatogénesis. La testosterona generalmente tiene un rol menor en la proliferación de espermatogonias, pero está involucrada en la supervivencia de espermatocitos y espermátides, presumiblemente a través de mecanismos anti-apoptosis. En humanos y roedores, el AR se localiza en el núcleo de células de Sertoli, células miodes peritubulares, células de Leydig y fibroblastos. Varios estudios han descrito la localización de AR en células germinales, principalmente en espermatogonias y espermatocitos. Sin embargo, el estudio de biopsias de testículo humano ha confirmado la ausencia de AR en células germinales.

La acción clásica de la testosterona sobre las células de Sertoli involucra la unión de DHT con AR y la posterior regulación  directa  de genes por el complejo DHT-AR. Sin embargo, un estudio con cultivos de células de Sertoli de rata reporta que la testosterona activa rápidamente la ruta MAPK y factores de transcripción CREB de una manera dependiente de AR, lo que indica que la testosterona puede actuar sobre las células de Sertoli de una manera no clásica. Un estudio reciente encontró que la testosterona unida al AR fosforila rápidamente SRC seguida de la fosforilación de ERK y la modulación de la expresión de genes CREB. Esta acción no clásica de la testosterona fue propuesta como importante para la espermatogénesis porque la espermatogénesis es bloqueada durante la meiosis in vivo si esta ruta no clásica es suprimida aunque la ruta clásica de señalización se mantenga activa.

La testosterona está presente en altas concentraciones en los testículos, variando entre 100-1000 veces mayores que las concentraciones circulantes. En humanos, la ITT es 150 veces que la concentración circulante de testosterona y 25 a 30 veces mayor que en la rata. 5-10% de la ITT normal  es requerida para iniciar y mantener la espermatogénesis. El nivel de testosterona en testículo tiene una variedad de rangos efectivos y la espermatogénesis puede ser ejecutada en un amplio rango con una variada producción de espermatozoides. El nivel óptimo de ITT para producir espermatozoides no está claro y podría no ser el mismo entre los individuos debido a los diferentes niveles de expresión de AR y otros factores. Varios marcadores plasmáticos pueden ser capaces de predecir la ITT, incluyendo factor similar a insulina 3, hormona anti-mülleriana, inhibina B y 17-hidroxiprogesterona.

Varios reportes han identificado factores de crecimiento derivados de las células de Leydig para la proliferación de espermatogonias. Entre ellos, los factores de crecimiento similares a EGF juegan roles importantes en la espermatogénesis. Otro estudio reporta la transactivación del receptor de EGF (EGFR), un receptor tirosina quinasa,  a través de la activación  del LHR, un receptor acoplado a proteína G. Los factores de crecimiento similares a EGF que se unen al EGFR incluyen a EGF, EGF unido a heparina, anfiregulina, epiregulina, betacelulina y factor de crecimiento transformante-α (TGF-α). La presencia de EGF unido a heparina, anfiregulina y TGF-α está asociada con la espermatogénesis en el testículo humano. Otros estudios recientes reportan que EGF, TGF-α y betacelulina estimulan la proliferación de espermatogonias, especialmente espermatogonia tipo A.

Las células de Sertoli, las cuales se localizan en los túbulos seminíferos, apoyan directamente la espermatogénesis bajo la regulación de la FSH y la testosterona.  La FSH es esencial para la inducción y el mantenimiento cualitativo y cuantitativo de la espermatogénesis. Los ratones FSHβ KO tienen niveles circulantes de testosterona normales y desarrollo normal de los genitales externos. Estos ratones, a diferencia de los ratones LuRKO,  son fértiles con volumen testicular disminuido y espermatogénesis no alterada completamente.  A partir de  estas observaciones, es fácil entender que la FSH per se no es necesaria  para  la espermatogénesis y que el principal rol  de la FSH es incrementar  la cantidad de espermatozoides producidos en sinergia  con la ITT. La ITT también regula hacia arriba al AR en las células de Sertoli y aumenta la función de las células de Sertoli. En el tratamiento del hipogonadismo hipogonadotrópico masculino, el pre-tratamiento con FSH recombinante humana (rhFSH) aumenta la espermatogénesis final en comparación con el régimen de tratamiento clásico, el cual comienza con gonadotropina coriónica humana (hCH). Esto indica que la proliferación de espermatogonias  inducida por FSH aumenta la espermatogénesis.  Varios estudios en animales con deficiencia de gonadotropinas han demostrado que la FSH sola no es capaz de completar la espermatogénesis, excepto por un pequeño incremento en el número de espermatogonias y espermatocitos premeiosis. La FSH estimula la proliferación prenatal  y prepuberal  de células de Sertoli y determina su número final, lo cual afecta el tamaño de los túbulos seminíferos y los testículos. En adultos, la FSH estimula la síntesis de ADN en espermatogonias y espermatocitos preleptotene y actúa como factor de supervivencia de estas células germinales actuando sobre las células de Sertoli. A través de la estimulación de estas etapas, la FSH estimula pasivamente, pero no directamente, las etapas  de la meiosis y regula la espermatogénesis. Hay numerosos reportes  sobre el rol  de los factores derivados de células de Sertoli que apoyan la espermatogénesis, incluyendo proteína de unión de andrógenos, transferina, ceruloplasmina, activador del plasminógeno, TGF-α, TGF-β, IL-1α, inhibina B y hormona anti-mülleriana.

Fuente: Shiraishi K y Matsuyama H (2017). Gonadotropin actions on spermatogenesis and hormonal therapies for spermatogenic disorders.  Endocrine Journal 64:123-131.

Proteínas G en acciones de  PTH

La hormona paratiroidea (PTH) es un péptido de 84 aminoácidos secretado por las células principales  de las glándulas paratiroides. La PTH es sintetizada como una pre-prohormona de 115 aminoácidos. La pre-secuencia (25 aminoácidos), la cual sirve como péptido señal  necesario para el manejo del péptido a través de la membrana del retículo endoplásmico, y la pro-secuencia (6 aminoácidos), la cual se piensa que es necesaria para el transporte eficiente  y el plegamiento apropiado, son removidas antes de la secreción de la secuencia de 84 aminoácidos u hormona madura. La secreción de PTH es regulada a través de la acciones  de varios factores, incluyendo al calcio sanguíneo ionizado (Ca²⁺) que actúa directamente a través de su propio receptor acoplado a proteína G. Otros reguladores de  la síntesis/secreción de PTH son la 1,25-dihidrovitamina D, los niveles plasmáticos de fosfato y la hormona fosfatúrica factor de crecimiento fibroblástico-23 (FGF23).

Las acciones de la PTH  son críticas para el mantenimiento de los niveles plasmáticos de  calcio y fosfato y contribuyen directamente al recambio y remodelación óseos. Consistente con estos roles, la PTH ejerce sus acciones primariamente en hueso y riñón. Ella incrementa la formación y resorción óseas  a través de sus acciones en los osteoblastos, pero el efecto neto depende  de la naturaleza  de la exposición. La administración intermitente de PTH favorece la formación ósea y, por lo tanto, tiene un efecto anabólico sobre el hueso. Este efecto es utilizado en la clínica para el tratamiento de la osteoporosis en mujeres postmenopáusicas. Por otra parte, los niveles continuamente elevados de PTH aumentan la resorción ósea como ocurre en los pacientes con hiperparatiroidismo.  Adicionalmente, se ha demostrado que la PTH  estimula directamente  la producción  de FGF23 en osteoblastos y osteocitos.  En el riñón, las partes proximal y distal de la nefrona  son blanco de la PTH. La PTH aumenta la reabsorción de calcio en el túbulo distal, mientras estimula la síntesis de 1,25 dihidroxivitamina D (1,25(OH)₂D), metabolito activo de la vitamina D, e inhibe la reabsorción de fosfato  en el túbulo proximal. La 1,25(OH)₂D estimula la absorción de calcio en el intestino, y por lo tanto, el resultado neto de las acciones  de la PTH son una elevación en los niveles plasmáticos de calcio y una reducción  en los niveles plasmáticos de fosfato. Las alteraciones  o el exceso en las acciones  de esta hormona calciotrópica provocan varias enfermedades endocrinas. La disminución de las acciones de PTH resulta en hipocalcemia y niveles reducidos de 1,25(OH)₂D con niveles plasmáticos elevados de fosfato, mientras el exceso de las acciones de PTH causa hipercalcemia, hipofosfatemia y lesiones esqueléticas que resultan de un incremento en la resorción ósea.

La PTH ejerce su acción a través del receptor de PTH/péptido relacionado con PTH ((PTH1R), el cual pertenece  a la familia B de receptores acoplados a proteína G. El PTH1R se acopla a diferentes proteínas G, incluyendo G_s y G_q/I1. La porción amino terminal de PTH también puede unirse a –y activar- otro receptor acoplado a proteína G, llamado PTH2R.  Sin embargo, actualmente es conocido que el PTH2R es  principalmente para las acciones  del péptido tuberoinfundibular de 39 aminoácidos (TIP39). Como ocurre con otros receptores acoplados a proteína G, la activación del PTH1R por la PTH  induce un intercambio GDP-GTP en la subunidad α de la proteína G heterotrimérica. La subunidad α unida a GTP se disocia a partir  de las subunidades G_βγ  para  intervenir  en la regulación  de las actividades de efectores específicos  como las adenil cilasas, ciertas fosfolipasas, canales de potasio y calcio y tirosina quinasa src, los cuales  a su vez  generan varios segundos mensajeros intracelulares. El complejo G_βγ también regula a varias proteínas efectoras, algunas de las cuales son idénticas a aquellas reguladas por las subunidades α, como adenil ciclasas, fosfolipasa C_β y ciertos canales de potasio y calcio. La duración de la señal intracelular mediada por proteína  G es controlada a través de la actividad hidrolasa de GTP intrínseca de la subunidad α, lo cual limita la vida media  de la forma unida  a GTP. La subunidad α unida a GDP  se reasocia rápidamente  con las subunidades G_βγ y reasume  una conformación inactiva. El ciclo de activación de proteína G es clave para las acciones  de la PTH y otras hormonas, neurotransmisores y factores autocrinos/paracrinos en el cuerpo.

El tratamiento intermitente con PTH aumenta la frecuencia de activación  de las unidades multicelulares del hueso, así como también el número y la actividad de los osteoblastos. Los estudios han revelado  diferentes mecanismos  que subyacen a la acción anabólica  de la PTH, incluyendo la estimulación de la proliferación y diferenciación de osteoblastos, la inhibición de la apoptosis de osteoblastos y la activación de células quiescentes. La G_s es una proteína heterotrimérica  mediadora de las acciones  de muchos ligandos endógenos. Aunque se han descrito varios efectores de la subunidad  α de la G_s (G_αs), el más importante es la adenil ciclasa que cataliza la síntesis de AMP cíclico (AMPc). Uno de los principales blancos del AMPc intracelular  es la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), la cual fosforila proteínas críticas para iniciar eventos celulares específicos.

La acción de  la PTH dependiente de PKA incrementa los niveles de expresión  de varios genes específicos de osteoblastos como Runx2,  osteocalcina y metaloproteinasa de matriz 13.  Esto depende de la activación de la familia AP1 (activator protein 1) de factores de transcripción c-fos y c-jun a través de la fosforilación  de la proteína ligadora del elemento de respuesta  de AMPc (CREB), aunque también están involucrados otros factores de transcripción. Un estudio reciente reporta que la proteína quinasa activada por mitogeno p38 (MAPK) es un importante mediador  de las acciones de la PTH dependientes de PKA. La señal PTH también se relaciona con la señal Wnt/β-catenina para promover la osteogénesis. La ruta de señalización  Wnt/catenina  es un importante promotor  de la diferenciación de osteoblastos  y la formación de hueso. La PKA puede fosforilar  e incrementar la estabilidad  de la β-catenina. La señal PTH1R en los osteoblastos resulta en la unión del receptor al complejo Wnt-coreceptor de proteína relacionada con el receptor de lipoproteina de baja densidad 6 (LRP6), fosforilación  de LRP6 y estabilización de β-catenina. Por otra parte, la señal AMPc/PKA inducida por PTH  fosforila y, por tanto, inactiva a la quinasa sintetasa  de glucógeno 3β (GSK3β), promoviendo la señal Wnt/β-catenina. Más aún,  la PTH actúa sobre los osteocitos para suprimir  la expresión de esclerostina, un inhibidor de la señal Wnt canónica. La acción de la PTH sobre la esclerostina  es primariamente  a través de la señal AMPc y es mediada por el regulador transcripcional  factor mejorador de miocito-2 (MEF2). En los osteoblastos, la PTH a través de la señal AMPc también inhibe la expresión de Dickkopf 1(Dkk1), otro inhibidor de la ruta Wnt.

La exposición a la PTH también activa la osteoclastogénesis  a través de un efecto indirecto sobre células del estroma y/o osteoblastos maduros  mediante la activación del receptor activador del factor nuclear-κB/ligando RANK (RANK/RANKL). El RANKL es expresado en la superficie de células del estroma y osteoblastos/osteocitos y se une  a su receptor RANK, el cual está presente en células del linaje monocito/macrófago. La osteoclastogénesis es estimulada por la exposición  a factor  estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y RANKL con la disminución simultánea de la expresión de osteoprotegerina (OPG), un ligando señuelo  de RANKL secretado por los osteoblastos. La PTH inhibe la expresión de OPG en los osteoblastos. La estimulación de RANKL y la inhibición  de la expresión de OPG por la PTH también ocurren primariamente  a través de la ruta de señalización  G_αs/AMPc. Otra acción de la PTH  en el hueso  es estimular la producción  de FGF23, una importante hormona fosfatúrica. Estudios en modelos de roedores  han demostrado  que la PTH induce directamente  la transcripción  de FGF23 en células óseas. La evidencia actual indica que el efecto de la PTH sobre la producción de FGF23  depende de la señal  Wnt/β-catenina y ocurre a través de la activación  de la proteína 1 relacionada con receptor nuclear (Nurr1) en la ruta G_αs/AMPc. Adicionalmente, el incremento en la producción  de 1,25(OH)₂D por la PTH, indirectamente  estimula la producción de FGF23.

La PTH lleva a cabo sus efectos renales en las partes proximal y distal de la nefrona. La proteína PTH1R es expresada   en las células epiteliales  de los túbulos proximal y distal pero no en  asa delgada de Henle, túbulos colectores o glomérulos. La PTH tiene  un efecto calcémico indirecto en el túbulo proximal incrementando el nivel circulante de 1,25(OH)₂D. El metabolismo por 24-hidroxilación del 1,25(OH)₂D  es reducido por la PTH. Estas acciones de la PTH son mediadas principalmente por la señal G_αs, la cual induce la expresión del gen que codifica a la 25-hidrovitamina D 1α hidroxilasa (Cyp27b1) y desestabiliza al transcripto que codifica a la vitamina D-24-hidroxilasa (Cyp24a1). La PTH inhibe la reabsorción  de fosfato del filtrado glomerular en el túbulo proximal mediante la disminución de la abundancia de co-transportadores sodio-fosfato NPT2a y NPT2c en la membrana apical, lo que aumenta la excreción renal de fosfato. Está bien documentado que la señal Gs tiene un rol  en los efectos agudos de la PTH  sobre la excreción de fosfato en el túbulo proximal, mientras  la señal G_q/I1es requerida para los efectos de larga duración. El PTH1R interactúa con los factores reguladores del intercambiador Na⁺/H⁺, NHERF 1 y 2. Los estudios moleculares han demostrado que, aunque la interacción de PTH1R con NHERF1 aumenta el acoplamiento G_q/I1 sin afectar el acoplamiento de Gi o G_s, la interacción  de PTH1R con NHERF2 alterara el acoplamiento de estas proteínas G de una manera que favorece la activación de G_q/I1 y reduce la generación de AMPc, es decir, promueve el acoplamiento Gi e inhibe el acoplamiento G_s. Está demostrado que los NHERF son críticos en la retención del PTH1R en la membrana. El NHERF1 también es requerido  para la acción del Npt2a. La fosforilación del NHERF1, lo cual ocurre  por rutas mediadas por Gs o Gq/I1, disocia al Npt2a del NHERF1, provocando la internalización del Npt2a y el traslado a los lisosomas. Por otra parte, varios estudios sugieren que las rutas de señalización independientes  de Gαs juegan un rol, al menos en parte, en la inducción de Cyp27b1 por la PTH. Consistente con este dato, la activación de la PKC ha sido sugerida para mediar la acción  de la PTH en este efecto.

La PTH dispara la señal AMPc y es un regulador de la reabsorción de Ca²⁺ en la parte distal de la nefrona. El Ca²⁺ es reabsorbido en la célula  a través de TRPV5 y TRPV6 (transient receptor potential vanilloid 5 and 6). El TRPV5 es expresado exclusivamente en el túbulo contorneado distal y el túbulo colector, mientras la expresión del TRPV6 es más amplia, incluyendo al intestino. La PTH lleva a cabo su actividad reabsortiva de Ca²⁺ incrementando la generación de AMPc.  Sin embargo, también se ha demostrado que el rol reabsortivo de Ca²⁺  de la PTH en el túbulo distal requiere  de la activación de PKA y PKC. Más aún, se ha postulado una acción de la PTH independiente de AMPc  en la reabsorción de Ca²⁺en el túbulo colector. La activación de la ruta AMPc-PKA por la PTH incrementa la entrada de Ca²⁺ mediada por TRPV5 a través del aumento de canales TRPV5 abiertos en la superficie celular. Este efecto de la PTH al parecer involucra, al menos en parte, la inhibición de la unión de calmodulina al C-terminal del TRPV5.

El PTH1R, además de la Gs, se acopla a la activación de la fosfolipasa C (PLC) dependiente de G_q/I1. La G_q/I1 activada provoca la generación de los segundos mensajeros inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) a través de la acción de la PKC sobre los fosfolípidos de la membrana. IP3 y DAG, a su vez, incrementan el Ca²⁺ intracelular y activan isoenzimas de la proteína quinasa C (PKC). La señal PTH para la activación de PKC es regulada negativamente  por la fosforilación  del PTH1R y las acciones de la PKA. La ruta de señalización PLC-PKC es esencial para el modelado y el remodelado  óseo, así como para la respuesta normal a la PTHH. A través de la activación  de la PKC, la PTH incrementa la proliferación de osteoblastos.

La ruta de señalización G_q/I1 también  ha sido implicada en la inhibición inducida por PTH de la reabsorción de fosfato en el riñón  a través de sus efectos indirectos sobre el co-transportador NPT2a. Varios estudios sugieren que el PTH1R apical se acopla preferencialmente a la ruta PLC/PKC. Adicionalmente, los estudios han proporcionado soporte experimental para un rol importante de la  ruta PLC/PKC en la inhibición inducida por PTH de la reabsorción renal de fosfato. Entonces, la ruta G_q/I1 es esencial para las acciones normales  de la PTH sobre la reabsorción de fosfato. Es importante mencionar que las proteínas G_q/I1 tienen un papel crucial  en la regulación de la generación de PTH pues la acción del receptor sensor de Ca²⁺ es mediada primariamente por estas proteínas G.

La proteína XLαs es una variante de Gαs que deriva del locus del complejo de genes GNA que codifican a las proteínas G. La XLαs usa un promotor alternativo y un primer exón distinto, pero comparte los mismos exones 2-13 de la Gαs. Debido a que casi todos los exones son iguales entre XLαs y Gαs, la XLαs es idéntica a la Gαs  en casi toda la secuencia de aminoácidos,  pero contiene un N terminal único y mucho más grande. La Gαs es expresada bialelicamente  en la mayoría de tejidos, mientras el alelo materno de XLαs es silenciado, la XLαs es expresada  exclusivamente  en el alelo GNA paterno. La XLαs es expresada abundantemente en tejidos neuroendocrinos, particularmente en hipófisis y cerebro; su expresión también ha sido detectada en páncreas, riñón hueso y músculo esquelético. Debido a que Gαs y XLαs muestran las secuencias de aminoácidos codificadas por los exones 2-13, las mutaciones de GNA causantes de enfermedad que se localizan en estos exones  afectan a Gαs y XLαs cuando están en el lelo paterno. La XLαs puede promover  la señal G_q/I1 para estimular la ruta PLC/PKC y es requerida para las acciones renales de la PTH durante el desarrollo postnatal temprano.

Con relación a otras proteínas G, la PTH estimula la actividad  de la fosfolipasa D (PLD), una enzima que hidroliza fosfatidilcolina  para generar colina y el lípido bioactivo ácido fosfatídico. Adicionalmente, la PTH también  estimula la ruta de señalización de la MAPK. Por otra parte, estudios recientes revelan que la PTH  puede estimular la señal ERK1/2 a través de la ruta de señalización Gi, lo cual provoca la estimulación del clivaje mediado por metaloproteasa del fragmento unido a heparina del factor de crecimiento epidermal (HB-EGF) y la transactivación  del receptor EGFR.

En conclusión, la PTHes un regulador clave de la homeostasis  de calcio y fosfato, actúa sobre hueso y riñón para estimular  el recambio óseo, incrementar los niveles circulantes de 1,25(OH)₂D y Ca²⁺ e inhibir la reabsorción de fosfato del filtrado glomerular. Esta hormona calciotrópica  ejerce sus acciones  a través de la unión PTH/PTH1R, la cual se acopla  a múltiples proteínas G heterotriméricas, incluyendo G_s y G_q/I1.

Fuente: Bastepe M et al (2017). Heterotrimeric G proteins in the control of parathyroid hormone actions.  Journal of Molecular Endocrinology 58: R203-R224.

AMPK y sensibilidad a la insulina en músculo esquelético

El ejercicio (contracción muscular)  tiene dos efectos diversos  sobre el metabolismo de la glucosa.  Primero, el ejercicio agudo estimula la captación de glucosa en el músculo esquelético a través de la translocación  de GLUT4. Este efecto es independiente de insulina y la captación de glucosa permanece elevada por dos horas  después de la terminación del ejercicio. Segundo, el ejercicio incrementa  la sensibilidad a la insulina  en el músculo esquelético. Este efecto se mantiene por muchas horas después del cese del ejercicio y obviamente es dependiente de insulina. Los mecanismos de señalización para ambos efectos aún no son completamente claros. Desde el punto de vista de la salud del individuo, el incremento en la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético en el período post-ejercicio mejora la regulación metabólica.

La observación que la contracción muscular  incrementa la acción de la insulina en el músculo activo  fue reportada  en 1982 por Ritcher y Col.  Hasta ahora, el hallazgo más importante sobre los mecanismos que gobiernan la acción de la insulina después del ejercicio es el reporte de los años 80s de Holloszy y Col, el cual describe que el contenido de glucógeno en los músculos determina la sensibilidad a la insulina después del ejercicio. Estos  estudios demuestran  que la ingesta de carbohidratos  reduce la sensibilidad a la insulina en los músculos, la cual aumenta cuando el contenido de glucógeno se mantiene bajo. En la actualidad, el glucógeno sigue teniendo un rol central en la regulación de la acción de la insulina y la capacidad para almacenar glucosa, pero muy poco se ha progresado  en los mecanismos del incremento en la sensibilidad a la insulina en los músculos después del ejercicio. En este contexto, un punto de atención es la activación de la ruta de señalización de la insulina. En efecto, varios estudios reportan que el ejercicio reduce  la actividad  de la PI3K asociada a IRS-1. Otros estudios, incluyendo estudios en humanos, encontraron que el incremento en la captación de glucosa estimulada por insulina no está asociado con el aumento de la activación de la ruta de señalización  de insulina. El limitado progreso en el entendimiento de los mecanismos  que regulan la sensibilidad a la insulina puede resultar en la preponderancia del aumento de la activación  de la señalización de insulina sobre otros mecanismos de señalización.

Un estudio reciente relaciona a la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) con el incremento en la sensibilidad a la insulina después del ejercicio. Este estudio demuestra  que la actividad AMPK  es requerida  por la contracción muscular para  incrementar la sensibilidad a la insulina y que la alteración  de las dos subunidades catalíticas (α₁ y α₂) previene la capacidad del ejercicio para incrementar la sensibilidad a la insulina. El estudio también aborda otro problema conocido en el campo de la AMPK, la fosforilación  de Tir¹⁷² de la AMPKα no es un método sensible para juzgar la activación  de la AMPK. A pesar de no detectar ningún incremento significativo en la fosforilación  de Tir¹⁷² de la AMPK, la actividad  del complejo AMPKγ3 se mantuvo elevada hasta 3 horas  después de la contracción muscular  concomitante con la elevada sensibilidad a la insulina. Este es un hallazgo significativo porque la medición  de la actividad  en varios complejos AMPK puede proporcionar información importante  acerca de la regulación  de la AMPK en el futuro.

La AMPK ha sido por mucho tiempo un “caballo oscuro” en la regulación  del metabolismo  de la glucosa. Inicialmente, hubo  mucho entusiasmo porque se demostró que el AICAR, un activador de la AMPK,  incrementa la captación de glucosa  en los músculos esqueléticos. Sin embargo, posteriormente quedó claro, en modelos con deficiencia de AMPK, que la proteína no es necesaria para que el ejercicio estimule la captación de glucosa. Por otra parte, algunas mutaciones en las subunidades de la AMPK causan acumulación de glucógeno en músculos y corazón, pero los mecanismos no son claros.  En este contexto, un estudio reciente demuestra  que la estimulación  del AICAR incrementa la sensibilidad  a la insulina de una manera dependiente de AMPK. El hecho que la activación  de la AMPK incremente  la sensibilidad a la insulina  aumenta la posibilidad  que el elevado contenido  de glucógeno en los músculos  resulte del aumento de la sensibilidad a la insulina.

La insulina y el ejercicio estimulan  la fosforilación  de TBC1D4 y la elevada fosforilación de TBC1D4 ha sido relacionada con mejoría de la acción de la insulina. Kjabsted y col  reportan el incremento en la fosforilación  de TBC1D4  estimulada por insulina  en músculos esqueléticos en ejercicio y sugieren que se trata de un mecanismo  para elevar la sensibilidad a la insulina.   Esta explicación ha sido relacionada con la resistencia a la insulina detectada en una población con mutación de TBC1D4 en Groenlandia. Los investigadores sugieren que la actividad  de la AMPKγ3 hasta tres horas después del  cese del ejercicio activa un pool de TBC1D4 para su fosforilación por la PKB durante la estimulación con insulina.

La AMPK normalmente es considerada un sensor de estrés  que ayuda a restaurar la homeostasis energética promoviendo rutas catabólicas e inhibiendo rutas anabólicas. Sin embargo, las subunidades  AMPKβ tienen un dominio de unión a glucógeno y está bien documentado que la activación  de la AMPK después de la contracción muscular es mucho mayor  cuando el glucógeno es bajo. ¿La AMPK funciona como un sensor de glucógeno? Si la respuesta es afirmativa, esto podría explicar también porque la acción de la insulina es elevada cuando el contenido de glucógeno es bajo.

Desde una perspectiva evolucionista, la síntesis de glucógeno  es necesaria para restaurar la homeostasis energética con ayuda de la AMPK.  A su vez, la degradación de glucógeno contribuye a la síntesis de ATP, pero la degradación de glucógeno  puede ser considerada como un disturbio de la homeostasis energética y el glucógeno muscular debe ser repuesto para optimizar la respuesta en una próxima situación de “pelea o huida”. En apoyo de esta idea, el glucógeno muscular (en humanos) se mantiene durante 72 horas de ayuno. Entonces, el incremento en la sensibilidad a la insulina  después del ejercicio puede ser  una cuestión de supervivencia (dirigir la glucosa al glucógeno muscular) más que una cuestión de  salud metabólica.

En conclusión, la acción de la insulina en el músculo esquelético es elevada cuando el contenido de glucógeno se mantiene bajo y la actividad de la AMPK es requerida  para incrementar la sensibilidad a la insulina en el músculo esquelético después del ejercicio.

Fuente: Jensen J y O¨Rahlity S (2017).  AMPK is required for exercise to enhance insulin sensitivity in skeletal muscles. Molecular Metabolism 8: 315-316.

Nuevo mecanismo de  respuesta a la hipoglucemia

Un estudio reciente revela un nuevo mecanismo  sensor de glucosa en el sistema nervioso central (SNC). El nivel central  de glucosa puede modificar la actividad neural  a través del co-transportador de sodio-glucosa  1 (SGLT1) así como también por medio de  transportadores de glucosa. Muchos estudios previos  habían reportado la existencia  de neuronas sensibles  a glucosa que utilizan componentes similares  a los de las células β pancreáticas, incluyendo transportadores de glucosa (GLUT), glucoquinasa y canales de potasio dependientes de adenosina trifosfato (K_ATP). Además de estos componentes, el SGLT1 también es expresado en el hipotálamo ventromedial (HVM). Este nuevo factor  tiene un rol significativo en la detección  de la hipoglucemia y la activación  de respuestas contra-reguladoras de la hipoglucemia.

La glucosa es un nutriente esencial para el cerebro, el cual es responsable  de aproximadamente 25% del consumo de glucosa en el cuerpo. Numerosos estudios sobre el metabolismo de la glucosa  han establecido  tres familias de transportadores de glucosa: GLUT, SGLT y “transportadores exportados de azucares”. Aunque la familia GLUT ha sido extensamente explorada  en el  SNC, el conocimiento sobre la familia SGLT es escaso y las características  de los transportadores exportados de azúcares han sido investigadas principalmente en plantas y muy poco estudiadas en mamíferos.  Muchos estudios relacionan  los roles de los GLUT con la función de las neuronas excitadas por glucosa (GE) en el hipotálamo. En 1964, un grupo de neuronas  cuya descarga espontánea incrementa  con el aumento de los niveles de glucosa fueron descritas como neuronas GE. Los estudios realizados a partir del concepto de neuronas sensibles a glucosa  han proporcionado considerable evidencia sobre la distribución de las neuronas GE en muchas regiones hipotalámicas y los mecanismos de sensibilidad a la glucosa. Las neuronas GE están distribuidas  en núcleo arqueado (ARC), hipotálamo ventromedial (HVM), hipotálamo anterior (HA), núcleo paraventricular (NPV) e hipotálamo lateral (HL). El mecanismo sensor de glucosa  usado por las neuronas GE ha sido bien caracterizado en el HVM. La mayoría de neuronas GE expresan una maquinaria sensora de glucosa similar a la utilizada por las células β del páncreas. La glucosa extracelular  entra a la neurona  a través de transportadores GLUT, principalmente GLUT3, y es fosforilada  a glucosa -6-fosfato  por la glucoquinasa.  Luego, la glucosa-6-fosfato  es metabolizada para generar  ATP y el incremento  de la relación ATP/ADP provoca el cierre de los canales K_ATP y la despolarización de la membrana plasmática seguida por la excitación eléctrica de la neurona GE. Los roles de los canales K_ATP en las neuronas GE han sido demostrados en el estatus hipoglucémico.  La glibenclamida cierra los canales K_ATP y por lo tanto  atenúa las respuestas contra-reguladoras  de  la hipoglucemia.  Por el contrario, el diazoxide abre los canales K_ATP y amplifica la respuesta. Un trabajo reciente agrega  al SGLT1 al mecanismo sensor de glucosa en el hipotálamo. Dado que el SGLT1 tiene un Km  para D-glucosa comparable al del SGLT2 y GLUT3 con niveles  fisiológicos de glucosa en el SNC, el SGLT1 puede operar  como una alternativa para la entrada  de glucosa durante la hipoglucemia.

En el SNC, las neuronas GE expresan canales K_ATP y/o SGLT1, mientras las neuronas inhibidas por glucosa (GI) expresan proteína quinasa activada  por  adenosina monofosfato (AMPK). La AMPK  incrementa la producción  de óxido nítrico (NO). La glucosa  es transportada en neuronas y astrocitos  a través de transportadores GLUT o SGLT1.  Una parte de la glucosa  es metabolizada a lactato  en los astrocitos. El lactato es exportado  de los astrocitos  e ingresa en las neuronas  a través de transportadores de ácido monocarboxílico (MCT).

Los niveles de glucosa en el hipotálamo son regulados  a partir de 0,7 a 4,5 mmol/L entre los estados fisiológicos de ayuno y alimentado.  Cuando los niveles sanguíneos de glucosa caen  a -2,8 mmol/L durante la hipoglucemia, los niveles de glucosa en el cerebro  disminuyen a 0,3 mmol/L. El SGLT1 es un transportador de alta afinidad por la glucosa. Ratas y humanos tiene un Km  similar  de -0,4 mmol/L para la glucosa. Por lo tanto, el SGLT1 podría ser saturado  con los niveles sanguíneos de glucosa fisiológicos y la cantidad de glucosa que entra a las neuronas  a través de SGLT1  podría comenzar a disminuir solamente en condiciones de hipoglucemia.

La hipoglucemia iatrogénica  en los pacientes diabéticos  requiere atención médica por su posible influencia  en la calidad de vida y la función cardiovascular. La alteración de la respuesta contra-reguladora   es uno de los factores más importante  de los brotes de hipoglucemia severa y/o recurrente. Aunque los mecanismos  de la alteración no son completamente entendidos, se acepta  que  “sensar” glucosa  y ensamblar información  metabólica de la periferia en el SNC  contribuye al déficit. Además de las neuronas  GE, otros participantes  cruciales incluyen a las neuronas inhibidas por glucosa (GI). La distribución de neuronas GI  en el hipotálamo incluye al HVM. Las neuronas GI incrementan la frecuencia de descarga de potenciales de acción  a través de la interacción  entre  la AMPK y el NO. En ratas con hipoglucemia recurrente  o diabetes tipo 1, las respuestas contra-reguladoras son amplificadas por la activación de la AMPK en el HVM. Por el contrario, las respuestas  contra-reguladoras  son atenuadas en ratones que carecen de oxido nítrico sintetasa (NOS).

La evidencia acumulada indica que las neuronas sensibles a glucosa del HVM tienen tres mecanismos para detectar la hipoglucemia:  (1) la ruta de canales K_ATP en neuronas GE, (2) la ruta  SGLT1 en neuronas GE y (3) la ruta AMPK-NO en neuronas GI.  Además de estas neuronas del HVM, hay otros  contribuyentes en el SNC,  incluyendo las neuronas orexina en el HL, las neuronas NPY en el ARC y el HL y las células gliales hipotalámicas. En particular, las células gliales hipotalámicas expresan varias moléculas sensibles a glucosa que pueden jugar un rol relevante  en la homeostasis de combustibles utilizando el lactato de las glías.  Por lo tanto, para desarrollar estrategias terapéuticas de prevención de la hipoglucemia se debe clarificar la interacción  e integración  entre las células sensible a glucosa  mediadas por neurotransmisores y hormonas  como GABA, glutamato, noradrenalina, serotonina y CRH. Por ejemplo, recientemente  se demostró que la serotonina  tiene un importante rol  en la regulación  de las respuestas  adrenomedulares a la privación de glucosa en el hipotálamo perifornical. También  hay reportes que indican  que la administración  de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina  aumenta las respuestas contra-reguladoras  de la hipoglucemia.

En conclusión, estudios recientes revelan  un  mecanismo  sensor de glucosa en el sistema nervioso central a través de un nuevo tipo  de neuronas GE, las cuales detectan  la hipoglucemia a través del co-transportador de sodio y glucosa 1 (SGLT1).

Fuente: Himeno T y Nakamura J (2017). Novel mechanism for counter-regulatory responses to hypoglycemia. Journal of Diabetes Investigation 8:29-31.

Control central y periférico de la ingesta de alimentos

El mantenimiento del peso corporal en un nivel estable es un determinante mayor  de la supervivencia de los mamíferos. El peso corporal puede cambiar  cuando la ingesta de energía no es igual  al gasto de energía en un período determinado de tiempo. Como mecanismo compensatorio, el hambre incrementa -y el gasto de energía disminuye- la pérdida de peso. Sin embargo, respuestas opuestas son disparadas  cuando incrementa el peso corporal.  Un complejo sistema de control fisiológico está involucrado  en el mantenimiento del balance energético. Este sistema incluye  señales aferentes procedentes de la periferia acerca del estado de los depósitos de energía y señales eferentes que afectan  la ingesta  y el gasto de energía. Este sistema regulador está formado por múltiples interacciones entre el tracto gastrointestinal (TGI), el tejido adiposo y el sistema nervioso central en las que influyen mecanismos conductuales,  sensoriales, autónomos, nutricionales y endocrinos. 

El control de la ingesta de alimentos incluye una regulación de corto plazo que determina  el inicio y el final  de una comida (hambre y saciación) y el intervalo  entre las comidas (saciedad) y una regulación de largo plazo con factores (señales de adiposidad) que ayudan a regular  los depósitos de energía corporal.  La saciación significa la supresión del hambre y la terminación de la comida después de ingerir  cierta cantidad  de alimentos. Los mecanismos que controlan la saciación determinan el tamaño de la comida. La saciedad  es un período de tiempo sin hambre entre las comidas.   Este período de tiempo  es variable y su terminación coincide con la sensación de hambre acompañada por el consumo  de la próxima comida, cerrando el ciclo  de ingesta de alimentos. Los mecanismos que controlan el tamaño de la comida (saciación) y los que controlan el intervalo entre las comidas (saciedad) son diferentes.  La saciación  es determinada  por mecanismos fisiológicos y psicológicos, los cuales disparan  las señales aferentes  al cerebro  desde múltiples sitios en el TGI, incluyendo estómago, intestino delgado proximal, intestino delgado distal y colon. La saciedad es afectada  por señales  de corto plazo del TGI y señales de largo plazo  de los depósitos de energía del cuerpo. Las señales  del TGI son transmitidas  primariamente   a través del nervio vago y nervios  espinales al núcleo del tracto solitario (NTS).  Las señales de largo plazo (señales de adiposidad) alcanzan al núcleo arqueado (ARC)  a través de eminencia media o cruzando la barrera hemato-encefálica.  Adicionalmente, hay un gran número  de integraciones y convergencias  entre estas señales  mediadas por  conexiones neurales entre   el ARC, el NTS y las fibras aferentes vagales.

El hipotálamo juega un rol importante en el control del apetito. En el hipotálamo convergen las señales aferentes del intestino y el tallo cerebral y son procesadas las señales eferentes para el control de la ingesta de alimentos.  La regulación hipotalámica de la ingesta de alimentos inolucra varios núcleos y circuitos neuronales, como el ARC, un núcleo clave en el control del apetito, el núcleo paraventricular (NPV), el núcleo dorsomedial (NDM), el núcleo ventromedial (NVM) y el área hipotalámica lateral (AHL). EL ARC contiene dos poblaciones neuronales con efectos opuestos sobre la ingesta de alimentos: neuronas que estimulan la ingesta de alimentos que co-expresan neuropéptido Y (NPY) y péptido relacionado con el agouti (agRP), y neuronas que suprimen la ingesta de alimentos que co-expresan pro-opiomelanocortina (POMC) y transcripto regulado por cocaína y anfetamina (CART). Ambos tipos de neuronas se proyectan a las áreas hipotalámicas involucradas en el control del apetito. El NPY es el neurotransmisor más abundante en el cerebro. Los niveles de NPY en el hipotálamo aumentan durante el ayuno y disminuyen después de ingerir una comida. El NPY integra una familia de péptidos que incluye al péptido YY (PYY) y al polipéptido pancreático (PP), cuyos efectos son mediados por seis receptores acoplados a proteína G (Y1 al Y6). El efecto orexigénico del NPY es mediado por la estimulación de los receptores Y1R e Y5R en el hipotálamo, además de la inhibición local de las neuronas POMC en el ARC. Adicionalmente, el AgRP actúa como un antagonista selectivo de los receptores MC3R y MC4R en el NPV.

En el ARC, el clivaje de la POMC resulta en la producción de péptidos melanocortina, incluyendo hormona adrenocorticotrópica (ACTH) y hormona estimulante de melanocitos α (α-MSH) que ejercen sus efectos  a través de la unión a receptores melanocortina acoplados a proteína G (MCR). De los cinco MCR conocidos, dos son expresados en el cerebro, MC4R y MC3R. El efecto inhibidor de las neuronas melanocortinérgicas es antagonizado por el AgRP en MC4R y MC3R. Los productos del clivaje de la POMC, los cinco tipos de receptores MCR y el antagonista endógeno AgRP constituyen el sistema melanocortina que está involucrado en muchos procesos fisiológicos. El sistema melanocortina, además de la ingesta de alimentos, está involucrado en la regulación de la pigmentación, la esteroidogénesis adrenocortical, la natriuresis y la secreción exocrina. La mayoría de las neuronas que expresan POMC también co-expresan CART. El ayuno disminuye la expresión de CART. Estudios recientes sugieren que el CART puede ser orexigénico o anorexigénico según el circuito neural que es estimulado. En NDM y AHL, el CART puede estar involucrado en la activación de efectos orexigénicos. La neurotensina (NT), un péptido expresado en cerebro y TGI, juega un rol en la regulación de la ingesta de alimentos. La administración central y periférica   de NT inhibe la ingesta de alimentos. Está demostrado que la administración periférica de NT inhibe la ingesta de alimentos a través del incremento de POMC en el ARC. El efecto anorexigénico de la NT es mediado por el receptor de neurotensina-1 (Ntsr1). Otros péptidos que actúan sobre el Ntsr1 e inhiben la ingesta de alimentos incluyen a la neuromedina U y la xenina, un péptido que es liberado por el intestino delgado.

El NPV contiene varias neuronas que secretan sustancias anorexigénicas como la hormona liberadora de corticotropina (CRH), la oxitocina y la hormona liberadora de tirotropina (TRH). Cada uno de estos péptidos  actúa disminuyendo la ingesta de alimentos, aumentando la tasa metabólica o ambas actividades. La CRH es un péptido de 41 aminoácidos ampliamente distribuido en el cerebro, pero particularmente abundante en la división parvocelular medial  del NPV. Además de su rol en el control del eje hipófisis-adrenal, la CRH  también controla la ingesta de alimentos. En el cerebro, la CRH  con dos tipos de receptores  CRH1-R y CRH2α-R, sus proteínas de unión  y el péptido urocortina, forman una red de rutas neuronales  que es capaz  de interactuar con otros circuitos  que controlan  la ingesta de alimentos. Esta demostrado que la CRH media  el efecto anorexigénico  de la α-MSH  en peces y la ELABELA en ratones. La ELABELA, una hormona de 32 aminoácidos, se encuentra en humanos y otros vertebrados,  juega un rol importante en el sistema circulatorio y activa las neuronas arginina vasopresina (AVP) y CRH en el núcleo paraventricular. La oxitocina actúa directamente  sobre receptores en el cerebro y es un potente  modulador de conductas sociales. Adicionalmente, estudios en humanos y animales indican que la oxitocina tiene un rol en la regulación  de la conducta alimenticia y el metabolismo. Un estudio reciente demuestra  que la oxitocina actúa  en el núcleo accumbens  para disminuir la ingesta  de alimentos disparada por el hambre y la recompensa. El péptido similar a galanina  (GALP) es un neuropéptido expresado en varias áreas cerebrales incluyendo núcleos hipotalámicos involucrados en la regulación del apetito como  ARC, NPV y eminencia media.  La expresión de GALP  es regulada por la leptina y la insulina.

Las orexinas A y B son neuropéptidos  producidos en células localizadas  en las áreas hipotalámica lateral y perifornical. La orexina A aumenta la ingesta de alimentos y está involucrada en la regulación de muchas funciones fisiológicas como sueño y vigilia.  El AHL  además de células que expresan orexinas  contiene  células que expresan MCH. Estos dos tipos de células  son blancos  para las proyecciones de las neuronas NPY/AgRP del ARC.  El NVM  contiene una gran población de neuronas que responden a la glucosa  y también expresan  factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). El BDNF  reduce la ingesta de alimentos  e induce pérdida de peso en ratas. El NVM recibe proyecciones de las neuronas NPY/AgRP y POMC del ARC. Las proyecciones de las neuronas POMC activan  las neuronas BDNF para disminuir la ingesta  de alimentos.  El NDM  contiene un alto nivel  de terminales NPY y α-MSH que se originan en el ARC. Del NDM, las fibras α-MSH se proyectan a las neuronas que contienen TRH en el NPV.

El complejo vagal dorsal (CVD) localizado en el tallo cerebral es crucial  en la interpretación  de las señales periféricas  procedentes del intestino que se dirigen al hipotálamo. El CVD contiene  al núcleo motor dorsal del vago (NDV), el área postrema (AP) y el NTS que tiene neuronas POMC.  Los receptores de una variedad  de hormonas que controlan la ingesta de alimentos son expresados  en las neuronas aferentes vagales del tallo cerebral incluyendo receptores de colecistoquinina (CCK1R y CCK2R), insulina,  GLP-1, GLP-2,  ghrelina (GHS-R1), orexinas (OX-R1) y leptina.

Los circuitos cerebrales involucrados  en la recompensa como hipocampo, amígdala, corteza prefrontal y cerebro medio son activados  por factores relacionados con la alimentación. La dopamina  es  liberada por neuronas del sistema mesolímbico  y su liberación  en los circuitos que median los aspectos placenteros de la alimentación aumenta con la ingesta de alimentos. Los opiodes endógenos  y el sistema endocanabinoide juegan un rol importante  en la alimentación relacionada con la recompensa. Los péptidos opiodes endógenos como las β-endorfinas derivan  de la POMC, se unen  a receptores opiodes  y están distribuidos  en regiones hipotalámicas  que controlan la ingesta de alimentos. Los opiodes ejercen efectos excitadores  sobre el sistema dopamina.

Los canabinoides derivados de plantas  como el ∆⁹-tetrahidrocanabinol (THC) y sus análogos sintéticos actúan en el organismo  para activar receptores de membrana que normalmente son activados por los endocanabinoides anandamida (AEA) y 2-araquidoilglicerol (2-AG). Los endocanabinoides  son producidos por una variedad  de tipos de tipos de células  incluyendo adipocitos, células endoteliales, células gliales, macrófagos y células de Purkinje. El sistema endocanabinoide (SEC) comprende los ligandos  canabinoides endógenos, la maquinaria enzimática  involucrada en la síntesis, captación y degradación de los endocanabinoides  y los receptores acoplados a proteína G, CB1 y CB2. El CB1  es abundante  en tejidos involucrados  en la homeostasis energética como  hipotálamo, tallo cerebral,  región mesolímbica y tejidos periféricos como TGI, tejido adiposo, hígado, músculo esquelético, tiroides y páncreas. El CB2 es conocido por su efecto modulador del sistema inmune.  Sin embargo, recientemente se ha encontrado que el CB2 juega  un rol en la homeostasis energética y la ingesta de alimentos. En el hipotálamo,  los endocanabinoides incrementan la producción de factores que estimulan el apetito y reducen la producción de señales que suprimen el apetito.  En el sistema recompensa, los endocanabinoides promueven la motivación para ingerir alimentos apetitosos. Adicionalmente, la activación del SEC promueve el almacenamiento de energía. La ingesta de alimentos  disminuye la actividad  del SEC y la privación de alimento está asociada con mayor actividad  endocanabinoide.  La hiperactividad sostenida  del SEC provoca hiperfagia  con una progresiva  y excesiva acumulación de grasa  y el posterior desarrollo de obesidad, resistencia a la insulina  y dislipidemia.

El TGI  expresa genes que codifican hormonas y también produce péptidos bioactivos. La mayoría de hormonas  y  péptidos del TGI están involucrados  en el control periférico de la ingesta de alimentos a través del control  del inicio y la finalización  de la comida. Adicionalmente, la distensión gástrica tiene un efecto saciador. La colecistoquinina (CCK) fue la primera hormona intestinal conocida como moduladora de la ingesta de alimentos. Es secretada  postprandialmente por  las células I  del intestino delgado. Los niveles de CCK alcanzan un pico a los  15 minutos después de una comida y reduce la ingesta de alimentos en humanos y roedores.  La acción de la CCK es mediada por dos subtipos de receptores, CCK1R y CCK2R, ampliamente distribuidos en el cerebro. El efecto anoréxico de la CCK es mediado principalmente  a través del CCK1R en las aferentes vagales. Las diferentes formas de CCK tienen efectos diversos sobre el tamaño de la comida y los intervalos entre comidas. Mientras la CCK58 y la CCK8 estimulan la saciación y por consiguiente reducen el tamaño de la comida, la CCK58 también ejerce un efecto sobre la saciedad. Por otra parte,  la CCK33 reduce la ingesta de alimentos prolongando el intervalo entre las comidas. El péptido tirosina tirosina (PYY) es un miembro de la familia  del polipéptido pancreático (PP). Hay dos formas circulantes de PYY liberadas por las células L en el intestino distal, el PYY(1-36) y el PPY(3-36).  El PYY(3-36) es la principal forma circulante y es producido por el clivaje  de los residuos tirosina-prolina del extremo N-terminal del PYY(1-36) por parte  de la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPPIV). En el hipotálamo, el PYY(3-36) se une con mucha afinidad  a receptores Y2R y causa reducción  de la ingesta de alimentos. Los PYY además del efecto anoréxico, incrementan el gasto de energía y retardan el vaciamiento gástrico en ratones. El PP es liberado por el páncreas en respuesta  a la ingesta de alimentos.  El PP reduce la ingesta de alimentos a través de los siguientes mecanismos: (1) estimulación de receptores Y4 e Y5  en el CVD, AP, NTS y  NMV; (2) enviando señales anorexigénicas  vía tallo cerebral y neuropéptidos  hipotalámicos; (3) modulación de la expresión  de otros péptidos periféricos como  ghrelina; (4) retardo del vaciamiento gástrico en modelos animales. La enterostatina es un péptido secretado  por el páncreas exocrino en respuesta a la ingesta de grasas para facilitar su digestión. La apolipoproteínaa A-IV (APO AIV) es una glucoproteína  secretada por el intestino en respuesta  a la absorción de grasa y la formación de quilomicrones. La APO AIV representa un enlace  entre las regulaciones  de corta y larga duración  del balance energético relacionado con lípidos. La Apo AIV  también es producida en el ARC del hipotálamo.

El pro-glucagón es clivado  en diferentes productos por las enzimas convertasas 1 y 2, un proceso que varía entre los tejidos. En el páncreas, el principal producto de este clivaje es el glucagón, mientras en el intestino son los péptidos glucagonoides GLP-1 y GLP-2. El GLP-1 es liberado  en la circulación después de las comidas, fisiológicamente actúa como una incretina que promueve la secreción pancreática de insulina y por consiguiente influye en la homeostasis de la glucosa. El GLP-1  tiene dos formas biológicamente activas, GLP-1 (7-37) amida y GLP-1 (7-36) amida que es la principal forma circulante en humanos. El GIP-1R es ampliamente expresado   en cerebro, TGI y páncreas.  El GLP-1  reduce la ingesta de alimentos, suprime la secreción de glucagón  y retarda el vaciamiento  gástrico.  La oxintomodulina (OXM) es otro producto  del proglucagón y es liberada  por células intestinales  en la circulación en proporción  a la ingesta de calorías. La OXM reduce la ingesta de alimentos y promueve el gasto de energía. El mecanismo de acción más común  de la OXM  en la homeostasis energética  es a través de su unión al GLP-1R. El glucagón  es producido  por las células α de los islotes pancreáticos. En contraste con el GLP-1 y la insulina, la hipoglucemia causa un incremento  en la secreción de glucagón  que resulta en glucogenolisis hepática. La administración central o periférica de glucagón en ratas  reduce la ingesta de alimentos, el tamaño de la comida y la ganancia de peso.

La insulina es un péptido secretado por las células β del páncreas después de una comida  y su cantidad  (y la de leptina) es directamente proporcional a la grasa blanca lo que puede reflejar  el importante rol de ambas hormonas  como señales de adiposidad  del tejido adiposo a los centros hipotalámicos que controlan el balance energético. Aunque es motivo de controversia si la insulina atraviesa  la barrera hematoencefálica (BHE) o si es sintetizada  por el cerebro, se ha encontrado que la administración central  de insulina causa  disminución de la ingesta de alimentos   y pérdida de peso en animales. La amilina es un péptido co-secretado con la insulina que inhibe el vaciamiento gástrico y la secreción de glucagón al tiempo que reduce la ingesta de alimentos y el tamaño  de la comida en animales. La acción anoréxica de la amilina  es mediada por la disminución  en la expresión  de neuropéptidos orexigénicos.

La ghrelina es un péptido orexigénico  secretado principalmente por el estómago.  La elevación pre-prandial  de los niveles de ghrelina y su caída después de la comida apoyan la noción  que la ghrelina  es la hormona del “hambre” responsable  del inicio de la comida. La ghrelina está involucrada en la regulación de corto plazo  de la ingesta de alimentos y la regulación de largo plazo  del peso  corporal a través de la disminución de la utilización de grasas. El efecto de la ghrelina  sobre la ingesta de  alimentos es mediado a través del receptor secretagogo de hormona de crecimiento 1a (GHS-R1a), el cual es ampliamente expresado  en las poblaciones celulares  hipotalámicas  que regulan  la alimentación  y la homeostasis del peso corporal. El efecto orexigénico de la ghrelina es mediado por modulación específica de las neuronas NPY/AgRP en el ARC.

Las señales de adiposidad informan al cerebro acerca de la masa de tejido adiposo. Los niveles basales de insulina y leptina son ampliamente aceptados como señales de adiposidad.  La leptina es un péptido codificado por el gen ob,  secretado principalmente por el tejido adiposo y con un rol clave en la homeostasis energética. La producción de leptina es mayor en la grasa subcutánea que en la visceral y su nivel en la circulación  se correlaciona directamente  con la cantidad de grasa corporal. La secreción de leptina  disminuye durante el periodo de ayuno y aumenta después de la comida. La leptina es transportada  a través  de la BHE por un sistema saturable y ejerce su efecto en el ARC vía inhibición  de neuronas NPY/AgRP y activación  de neuronas POMC/CART que resulta en la reducción de la ingesta de alimentos  y el incremento del gasto energético. El receptor Ob-Rb es altamente expresado en el hipotálamo y es considerado como el principal  receptor involucrado en la regulación del apetito. El Ob-Rb pertenece a la familia de receptores  citoquina tipo I y existe en cinco isoformas distintas: Ob-Ra, Ob-Rb, Ob-Rc, Ob-Rd y Ob-Re. Solamente la isoforma Ob-Rb contiene un dominio intracelular largo esencial para las acciones biológicas de la leptina. El tejido adiposo también produce otros factores que directamente o indirectamente influyen  en el balance energético y el peso corporal. La adiponectina es uno de esos factores. El efecto fisiológico  de la adiponectina  consiste en incrementar el gasto de energía  y proteger contra la resistencia a la insulina y la ateroesclerosis. La adiponectina activa rutas de señalización similares a las de leptina  e insulina  en el hipotálamo. En humanos, los niveles circulantes de leptina se relacionan inversamente con la adiposidad e incrementan después de la pérdida de peso inducida por dieta o cirugía bariátrica. Por el contrario, la resistina, un péptido producido por los adipocitos, incrementa la resistencia a la insulina a través de acciones paracrinas.  Los niveles circulantes de resistina aumentan en la obesidad. Las adipocitoquinas  involucradas en la homeostasis energética  también incluyen al factor de necrosis tumoral-α que se correlaciona  con la cantidad de grasa corporal, inhibe la ingesta de alimentos e incrementa la tasa metabólica. Por otra parte, la adipocitoquina interleuquina-6 (IL-6) ejerce un rol protector  contra el desarrollo de obesidad.

La noradrenalina (NA), sintetizada en el sistema nervioso central y periférico, está involucrada  en la regulación de la ingesta de alimentos. Sin embargo, el efecto de la NA sobre la ingesta de alimentos es un punto  de gran controversia. Algunos estudios han demostrado un incremento en la ingesta de alimentos después de la inyección de NA en hipotálamo anterior  y medial. Por el contrario, varios estudios han demostrado una disminución de la ingesta de alimentos dosis-dependiente  después de la inyección icv de NA en ratas. Otros estudios indican que las neuronas noradrenérgicas en el AP median al menos en parte la acción hipofágica de la amilina. En el hipotálamo lateral se ha encontrado que la NA o la dopamina tienen efecto anti-ingesta de alimentos.  En el hipotálamo medial, la NA tiene el efecto opuesto, inhibe la saciedad. Varios estudios sugieren que el efecto anoréxico de la  anfetamina es mediado por la liberación de catecolaminas en el HL. El NPV es el sitio más sensible para los efectos  de la NA, la inyección de NA en el NPV  prolonga el tiempo de la duración de la comida. 

En conclusión, la ingesta de alimentos  es controlada centralmente por el hipotálamo, el tallo cerebral, el sistema recompensa y el SEC. El control periférico  de la ingesta de alimentos incluye señales del TGI y el tejido adiposo.

Fuente: Abdalla MMI (2017). Central and peripheral control of food intake. Endocrine Regulations 51: 52-70.