Los efectos de la oxitocina en el miometrio

La oxitocina (OT)  es un neuropéptido  de nueve aminoácidos  sintetizado por las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo cuyos axones terminan  en el lóbulo posterior de  la hipófisis, tiene acciones centrales y periféricas y roles en muchos procesos fisiológicos y patológicos.  La OT es producida como un pre-propéptido, el cual es sometido a varias modificaciones hasta llegar al péptido maduro. Estas modificaciones tienen lugar durante el transporte axonal hacia  el lóbulo posterior de la hipófisis de donde es liberada por exocitosis a la circulación en respuesta a una variedad de estímulos. La OT también es sintetizada por tejidos  periféricos como el útero, el cuerpo lúteo, la placenta y los testículos.

El receptor de oxitocina (OTR) pertenece a la clase 1 (tipo rodopsina) de receptores acoplados a proteína G. En el útero, la proteína Gα_q/11 se acopla a la fosfolipasa C-β, la cual controla la hidrólisis del fosfoinositido-bis-fosfato (PIP₂) en inositol-tris-fosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). Estos, a su vez, controlan la movilización de Ca²⁺ de los depósitos intracelulares en el retículo sarcoplásmico (RS) y la activación de la proteína kinasa tipo C (PKC), respectivamente. La liberación de Ca²⁺ del RS provoca la contracción del músculo liso a través de la estimulación  de la calmodulina dependiente de Ca²⁺ que a su vez activa la kinasa de la cadena liviana de miosina (MLCK). La posterior fosforilación  de las cadenas livianas de miosina por la MLCK desencadena el ciclo de puentes cruzados y la generación de fuerza. El mecanismo descrito es considerado la ruta clásica de la estimulación uterina por la oxitocina. Sin embargo, está claro actualmente que el mecanismo de acción de la OT es más complejo.

Las evidencias acumuladas hasta el presente sugieren que la entrada de Ca²⁺ extracelular también contribuye  al aumento de Ca²⁺ intracelular libre inducido por la OT. Los canales de Ca²⁺ operados por voltaje (VOCC) también llamados canales de Ca²⁺ tipo L son los principales canales iónicos involucrados  en la entrada  de Ca²⁺ en el miometrio y son esenciales para  la actividad espontánea, fásica. Los cambios en el potencial de membrana, durante los potenciales de acción, provocan la apertura  de estos canales VOCC  y la entrada de Ca²⁺. Estudios recientes sugieren que la OT afecta la actividad de los canales tipo L indirectamente, a través de la apertura  de otros canales catiónicos (canales de Cl^- activados por Ca²⁺, por ejemplo) o bien a través de una entrada capacitativa  de Ca²⁺, la cual podría provocar la despolarización  de la membrana y la posterior apertura de los VOCC. Hay evidencia sustancial que apoya la hipótesis  que la OT aumenta la entrada de Ca²⁺ a través del proceso conocido como entrada capacitativa  o entrada  de Ca²⁺ operada por almacenamiento (SOCE), la cual es distinta  a la entrada de Ca²⁺ operada por voltaje  y describe un proceso  de depleción de los depósitos internos de Ca²⁺ acoplado a rutas  de entrada de Ca²⁺. Este proceso puede ser estimulado por la inhibición de las bombas de los depósitos de Ca²⁺ como la Ca²⁺-ATPasa de retículo sarcoplásmico y endoplásmico, SERCA. La OT puede causar liberación  de Ca²⁺ del RS y disminuir el contenido de Ca²⁺ en el RS, lo cual podría disparar la entrada capacitativa de Ca²⁺. Entonces, en condiciones fisiológicas, el aumento sostenido de Ca²⁺ en el citosol  es indicativo de la liberación de Ca²⁺ de los depósitos  y de la entrada de  Ca²⁺ a través de los canales tipo L. Otro mecanismo que puede afectar  la señal de Ca²⁺ y por consiguiente la contracción es la modulación de la salida de Ca²⁺  a través de la membrana plasmática. En el miometrio esto ocurre vía intercambio Na⁺-Ca²⁺ y la Ca²⁺-ATPasa  de la membrana. La OT inhibe la Ca²⁺-ATPasa y la salida de Ca²⁺ prolongando la elevación intracelular de Ca²⁺.

En las células de músculo liso  uterino, la fuerza de la contracción depende del balance entre las actividades  de la MLCK y la fosfatasa  de la cadena liviana de miosina (MLCP).  La fosforilación de las cadenas livianas  por la MLCK es responsable de la contracción, mientras que la desfosforilación por la MLCP  es responsable de la relajación. La OT dispara la activación de proteínas Rho (una familia  de proteínas Ras) que regulan las interacciones acto-miosina y la sensibilidad al Ca²⁺ de las proteínas contráctiles en el músculo liso. En el miometrio, la proteína RhoA es activada primariamente  a través de la proteína Gα_12/13 lo cual a su vez dispara la activación de la Rho kinasa (ROCK).  La ROCK inhibe la MLCP fosforilando  su subunidad de unión a la miosina y, por consiguiente, también inhibe la desfosforilación  de las cadenas livianas de miosina. Esto produce un mayor nivel de fosforilación de las cadenas livianas de la miosina y `de tensión con un nivel dado de Ca²⁺. La fosforilación de la miosina para aumentar la contracción  de una manera independiente de Ca²⁺  es conocida como “sensibilización” al Ca²⁺. Adicionalmente, la PKC activada por el DAG también puede afectar la actividad MLCP directamente por fosforilación de la fosfatasa  o vía  inhibidor de la fosfatasa 1-activada por la kinasa C- 17 kDa (CPI-17),  un inhibidor específico de la MLCP de músculo liso. La OT también modula la contracción miometrial  de una manera independiente del aparato contráctil. Por ejemplo, la OT incrementa la expresión de  conexina, la principal proteína de las uniones gap. En el miometrio, la expresión de estas uniones gap  facilita la coordinación  y sincronía  de las contracciones  durante el trabajo de parto.

En tejidos como el amnios y la decidua la señal OTR ha sido bien documentada.  Por ejemplo, la unión de OT a su receptor aumenta significativamente en las membranas fetales humanas con el inicio del trabajo de parto.  Asimismo, el gen OT y la expresión de OTR han sido demostrados en el corión y la decidua de humanas.  El tratamiento de la decidua humana  con OT resulta en la estimulación  de la producción de prostaglandina F_2α, un modulador clave de la contracción miometrial.  El mecanismo para esto puede involucrar  a la proteína kinasa  activada por mitogenos (MAPK).  Esto sugiere que existe un rol complementario de la señal OT/OTR en los tejidos uterinos, la OT interactúa   directamente con el miometrio en la estimulación de las contracciones uterinas e indirectamente  a través de la producción de prostaglandinas en otros tejidos.

La regulación de la actividad uterotónica de la OT puede ser considerada en dos aspectos; (i) cambios en la concentración  de OT en la circulación y (ii) cambios en la expresión o la sensibilidad del OTR.  En la mayoría de animales, inmediatamente antes del inicio del trabajo de parto, la OT es liberada por la neurohipófisis  en la circulación materna. Sin embargo, en humanos, no hay  evidencia consistente para apoyar un incremento significativo en la concentración de OT materna  previa al inicio del trabajo de parto. Un pico de OT en el segundo y el tercer estadio del trabajo de parto  ha sido reportado, pero solamente en pocas mujeres.  Discretas fluctuaciones (pulsos) en la concentración de OT en humanos han sido detectadas sólo en algunos estudios. Dado que la OT es también producida localmente por tejidos intrauterinos, la proximidad de estos tejidos  al miometrio sugiere que una señal paracrina  de la OT en los tejidos intrauterinos podría contribuir al inicio y/o progreso  del trabajo de parto.  Esto podría proporcionar una explicación  para la ausencia de cambios  en la concentración de OT en la circulación materna. Por otra parte, la OT circulante no parece ser esencial  para el trabajo de parto en humanas pues éste ocurre normalmente  en casos de disfunción hipofisiaria materna o en ausencia de OT procedente de la circulación fetal  en el caso de feto anencefálico.

En humanas, la expresión del OTR  en el miometrio es baja en la  gestación temprana, aumenta hasta 12 veces  entre las semanas 37 y 41 y alcanza su máxima expresión en el inicio del trabajo de parto. La expresión  de OTR  también aumenta en corion y decidua  durante el parto. En el miometrio, la expresión de OTR  es mayor en el fondo que en el segmento inferior del útero. Esta distribución espacial  de OTR   podría favorecer un incremento de la fuerza contráctil  en el fondo uterino, mientras el segmento inferior  se mantiene relajado, lo cual ayuda al descenso y al paso del feto durante el trabajo de parto. Entonces, un cambio en la expresión de OTR (cantidad y localización) más que la concentración de OT es importante para el inicio y progreso del trabajo de parto. Los niveles de OTR postparto  disminuyen rápidamente en corion, decidua y útero. Por el contrario, en la glándula mamaria, aumentan los sitios de unión a OT en el postparto y durante la lactancia. Esto sugiere que la disminución postparto de OTR en el útero puede ser necesaria para prevenir la actividad contráctil  uterina no deseada  en respuesta  a la producción de OT durante la lactancia.

La concentración  de ARNm de  OTR es hormonalmente regulada. El consenso general es que los estrógenos incrementan la cantidad  de ARNm de OTR  y la progesterona suprime la expresión de OTR. En humanas, sin embargo, el mecanismo de la regulación esteroidal  de la expresión de OTR  no es completamente entendido y no hay evidencia  que apoye un cambio significativo  en las concentraciones circulantes de estrógenos o progesterona  o un cambio en la relación estrógeno/progesterona como se ha visto en roedores. En cambio, se considera que en las humanas ocurre una “caída funcional de progesterona” que resulta del metabolismo local de la progesterona, un cambio en la relación de expresión  de las isoformas de los receptores de progesterona (PRA/PRB) y una expresión alterada  de cofactores del receptor. Por otra parte, el contenido de colesterol  de la membrana plasmática puede regular la afinidad y la estabilidad  del OTR  y por lo tanto afectar la señal del receptor.  El OTR se localiza principalmente en dominios ricos en colesterol  (también conocidos como balsas lipídicas), que a menudo son ricas en la proteína caveolina, formando invaginaciones de la membrana plasmática conocidas como caveolas. Estos OTRs  muestran una mayor afinidad por la unión de OT. En el miometrio, la modulación del colesterol de la membrana causa  cambios profundos  en la contractilidad  miometrial, incluyendo las contracciones estimuladas por la OT. El hecho que el OTR sea regulado por las propiedades biofísicas de la membrana  sugiere que cualquier perturbación  de estas puede tener importantes implicaciones para el parto. La progesterona inhibe la esterificación y el transporte de colesterol en la membrana plasmática, lo cual podría reducir  el contenido de colesterol en las caveolas. Por lo tanto, la presencia continua de una alta concentración de progesterona durante la gestación podría  mantener los OTRs en un estado de baja afinidad. Sin embargo, la “caída de progesterona”  restaura el transporte de colesterol y por consiguiente incrementa el contenido de colesterol en la caveolas.  La respuesta  de los OTR podría entonces aumentar al pasar a su estado de alta afinidad.

El estiramiento del miometrio  es un estimulo para el incremento  de la expresión de OTR. El incremento de la distensión uterina puede ayudar a explicar la alta tasa de parto pre-término en casos de polihidramnios y embarazo múltiple, particularmente  si el útero es sometido a un alto grado  de estiramiento en la gestación.  La respuesta a la OT durante el trabajo de parto por el miometrio de mujeres con embarazo post-término (< 41 semanas + 3 días) es significativamente menor  que en el miometrio de mujeres con embarazo a termino, lo cual puede ser consecuencia  de la disminución  de la expresión de OTR en este tejido. Por otra parte, la exposición continua o prolongada del miometrio a la OT provoca una respuesta reducida asociada con pérdida de sitios de unión a la OT o a internalización del OTR. La pérdida de OTR también ha sido demostrada durante el parto inducido con OT.

La arginina vasopresina (AVP) es producida por  neuronas magnocelulares  del hipotálamo adyacentes a las neuronas  que producen OT. En humanos, los péptidos OT y AVP son estructuralmente similares, cada uno tiene nueve aminoácidos y un puente disulfuro y solo difieren en dos aminoácidos (posiciones 3 y 8). Los receptores de AVP (V_1aR, V_1bR y V₂R) son acoplados a proteína G y tienen alta homología con los OTRs.  La AVP se une a su propio receptor y al OTR y la OT además de unirse al OTR, también puede activar los receptores de AVP. La AVP induce la contracción del útero en animales y humanas. Este efecto es mediado por el V_1bR. El miometrio de las humanas es más sensible a la AVP que a la OT y la expresión de V_1bR en el miometrio se mantiene alta durante la gestación.  La AVP fetal también es producida durante el progreso del trabajo de parto  y en respuesta al estrés fetal. La reactividad cruzada  de receptores y péptidos tiene consecuencias importantes  para las terapias farmacológicas durante el trabajo de parto.

El rol de la OT como agente inductor del trabajo de parto no debe ser confundido con su rol en el aumento del trabajo de parto. Se estima que 20-30% de las mujeres reciben inducción del trabajo de parto, de las cuales menos de las dos terceras partes tienen un parto sin ninguna otra intervención y sólo 22% de ellas requieren de cesárea.   La OT ha sido usada sola, en combinación con amniotomía, o siguiendo al ablandamiento cervical con otros métodos farmacológicos o no farmacológicos. Los estudios sugieren que la OT iv sola no debe ser usada para la inducción del trabajo de parto porque, cuando se compara con el uso de prostaglandina E₂ vaginal como agente inductor, la OT sola resulta en menos partos vaginales dentro de las primeras 24 horas  y mayor porcentaje de cesáreas. Actualmente, el uso de infusión de OT es secundario al tratamiento con prostaglandina, después del ablandamiento del cérvix.  Por otra parte, aunque la OT es ampliamente usada en obstetricia, se carece de consenso con respecto a su dosis óptima, tiempo de administración, seguridad y eficacia. Estudios recientes in vivo  han reportado que la concentración plasmática de OT óptima y la respuesta contráctil uterina máxima  se alcanza después de 40 minutos de infusión, lo que sugiere que la vida media de la OT es de 10-15 minutos y que los intervalos   de 30-40 minutos  para aumentar la tasa de infusión son los más indicados en términos  de eficacia y seguridad. Sin embargo, hay mucha variación en la respuesta de la mujer  a la OT. En una misma mujer, la reacción del útero a la OT puede variar  de un día para otro. Esto sugiere que en algunos casos el útero  debería tener períodos de  reposo  más que requerir de una infusión continua de OT que resulte en poco progreso del trabajo de parto.  Más aún,  si la naturaleza de la liberación  de OT por la neurohipófisis es pulsátil,  una manera más fisiológica de administrar la OT podría ser a través de una infusión pulsátil.

Cada ciclo contracción-relajación  del útero causa una disminución o interrupción intermitente en el flujo sanguíneo, lo cual disminuye el intercambio de oxígeno entre la madre y el feto. En condiciones fisiológicas, la unidad feto-placentaria puede tolerar estos cambios y a mayor intervalo entre las contracciones, mayor tiempo para la perfusión de  la placenta y por consiguiente mayor aporte  de oxígeno al feto.  Sin embargo, la infusión de OT puede producir una hiperestimulación  uterina y si la actividad uterina es excesiva y sus efectos exceden  la capacidad de la unidad feto-placentaria para compensar la hiperactividad uterina, se reduce el aporte de oxígeno al feto, lo cual puede provocar hipoxemia fetal intraparto. La OT también es capaz de causar contracciones tetánicas del miometrio que pueden resultar en muerte fetal.

En conclusión, la OT tiene un rol central en la regulación del parto porque induce la contracción en el miometrio. La activación del OTR dispara una variedad de eventos para estimular la contracción del miometrio, especialmente elevando el Ca²⁺ intracelular. Esto incluye liberación de Ca²⁺ de los depósitos intracelulares mediada por IP₃, entrada de Ca²⁺ operada por almacenamiento  y entrada de Ca²⁺ operada por voltaje. La actividad del  OTR es regulada por cambios en la expresión, desensibilización y cambios locales en la concentración de OT.

Fuente: Arrowsmith S y Wray S (2014).  Oxytocin: its mechanism of action and receptor signaling in the myometrium. Journal of Neuroendocrinology 26: 356-369.

Estrés y eje reproductivo

Varios estudios han demostrado que la reactividad del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) adulto puede ser alterada tempranamente en la vida por diferencias en el cuidado materno. En ratas de laboratorio, la manipulación neonatal, la cual consiste en períodos  de separación diaria de madre y crías (usualmente menos de 15 minutos) antes del destete y la separación materna, la cual incluye el retiro repetido  de las crías o la madre por 3 a 8 horas por día durante las primeras dos semanas postnatales pueden alterar la conducta reproductiva de varias maneras. Por otra parte, es conocido que los esteroides gonadales modulan activamente la función del eje HHA en adultos. Los estudios con ratas hembras han encontrado niveles elevados  de hormona adrenocorticotropina (ACTH) por estrés agudo en el proestro. En monas, el estradiol  incrementa los niveles de ACTH y cortisol y en mujeres, el ejercicio aumenta los niveles de ACTH y arginina vasopresina solamente en la fase luteal media  cuando las hormonas ováricas están aumentadas. En ratas machos, la testosterona disminuye la respuesta de los glucocorticoides y la ACTH al estrés. Más aún, la gonadectomía  incrementa los niveles de glucocorticoides y ACTH  en ratas machos  y esto puede ser normalizado  con el tratamiento  con andrógenos. Estos datos  sugieren  que los esteroides gonadales modulan al eje HHA en ambos sexos.      Por el contrario, la activación del sistema estrés, especialmente el estrés crónico,  tiene un efecto inhibitorio sobre la secreción de hormonas gonadales. Por ejemplo, el estrés y las hormonas del estrés inhiben la liberación de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en el hipotálamo y los glucocorticoides inhiben la liberación de hormona luteinizante (LH) en la hipófisis y la secreción de estrógenos y progesterona por el ovario y de testosterona por el testículo. En las hembras, el estrés actúa  mediando  la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-gónada (HHG) a través de la activación  de una ruta neural simpática que se origina en el hipotálamo y libera noradrenalina en el ovario. El efecto deletéreo que esta ruta simpática  puede tener sobre el ovario es uno de los principales efectos del estrés sobre el eje HHG.

Los estudios epidemiológicos en humanos y experimentales en animales  demuestran que las experiencias sociales en la vida temprana influyen en el funcionamiento de los procesos fisiológicos  en la adultez. En este sentido, la separación materna es un buen modelo animal de estrés en la vida temprana. La separación materna produce efectos significativos en la fisiología reproductora masculina como latencias de intromisión más largas  y una reducción en el porcentaje de eyaculaciones, pero no afecta la función reproductora femenina. Por otra parte, la manipulación neonatal reduce la conducta sexual  en machos y hembras, disminuye la receptividad sexual,  incrementa la frecuencia de ciclos estrales anovulatorios y altera los perfiles de varias hormonas relacionadas con la ovulación  y la conducta sexual. Estos hallazgos sugieren  que la calidad de los cuidados recibidos durante el período postnatal temprano  programa al eje HHG en las ratas e influye en la conducta sexual, especialmente en ratas hembras. También las áreas cerebrales involucradas en el control del eje HHG y la conducta sexual (hipotálamo ventromedial y núcleo periventricular ventral anterior) muestran menor expresión de ERα, lo cual se correlaciona con fallas en la estrategia reproductiva de estos animales. Se ha propuesto que  el cuidado maternal induce modificaciones internas que pueden programar las estrategias reproductivas en la rata hembra. Esta programación neuroendocrina apunta hacia una mayor fecundidad.

La estimulación del núcleo paraventricular del hipotálamo  viaja por una ruta multisináptica al ganglio celíaco, el cual emite proyecciones al ovario como fibras simpáticas postganglionares que regulan la esteroidogénesis y el desarrollo folicular temprano. Los cambios crónicos (disminución o incremento) en la descarga simpática del ovario pueden causar alteraciones profundas en la función ovárica. Dado que los nervios simpáticos estimulan la secreción  de andrógenos en el ovario, existe la posibilidad que la hiperactividad  de los nervios simpáticos pueda participar en el desarrollo y mantenimiento de quistes ováricos. La potencial contribución del sistema nervioso simpático al síndrome de ovarios poliquísticos (PCOS) ha sido sugerida en varios estudios, especialmente a partir del hallazgo del  aumento de la secreción de andrógenos y progesterona por la noradrenalina en el ovario. De acuerdo con esta hipótesis, el exceso de andrógenos en la vida temprana puede proporcionar un medio hormonal que resulta en PCOS en la adultez, pues el PCOS está altamente asociado con condiciones en las cuales el feto ha sido expuesto a altas cantidades  de esteroides sexuales durante el embarazo. El hecho de que el ovario  se comunique con el hipotálamo  a través  de una ruta multisináptica implica que un estimulo  de origen central podría afectar la función del ovario de una manera independiente del control  mediado por las gonadotropinas. Por ejemplo, el frío, agudo o crónico,  ha sido descrito como un estresor  que activa el sistema nervioso simpático y altera la función del ovario. Cuando el frío afecta por más de cuatro semanas a un grupo  de folículos se acelera la transición de folículos antrales a folículos preovultorios que no son capaces de ser liberados en la ovulación y por tanto se convierten en folículos con apariencia prequística, los cuales expresan un compartimento de células tecales hipertrofiado en paralelo con incrementos en la concentración de noradrenalina en el ovario. La relación directa entre la activación del receptor β-adrenérgico  y el desarrollo de quistes en el ovario fue demostrada por la capacidad del propronalol (un antagonista β-adrenérgico) de revertir la condición hiperandrogénica  y la formación de quistes en el ovario. En resumen, el eje neural que se origina en el núcleo paraventricular del hipotálamo controla la función  del ovario  y los cambios en la actividad de esta red neural  regulan la ovulación. Por lo tanto, el estrés, especialmente el estrés crónico, puede ser perjudicial para la reproducción.

Estudios recientes han demostrado que las ratas hembras secretan más CRH y más glucocorticoides  que los machos en respuesta a un mismo estímulo. Las hormonas gonadales son, al menos en parte, responsables de estas diferencias sexuales, la administración de andrógenos disminuye la secreción de ACTH  y glucocorticoides, mientras que la administración de estrógenos la incrementa. En humanos sin enfermedad psiquiátrica, la diferencia sexual en la función del eje HHA es menos aparente y a menudo los hombres muestran niveles similares de cortisol que las mujeres en respuesta a varios estresores agudos. Sin embargo, varios trastornos asociados con el estrés crónico son más frecuentes en mujeres que en hombres, incluyendo depresión y desordenes relacionados con ansiedad. La depresión frecuentemente está asociada con anormalidades del eje HHA y los niveles de  cortisol tienden a ser mayores en las mujeres deprimidas que en los hombre deprimidos.

Varias líneas de evidencias apoyan una influencia  estimuladora de la serotonina (5-HT) sobre el eje HHA en humanos y roedores, mediada en parte  por el subtipo de receptor 5-HT_1A. El dimorfismo sexual en la función del eje HHA y en el sistema 5-HT proporciona evidencia para sugerir que el sistema 5-HT cerebral  tiene un potencial mayor para  estimular al eje HHA en las hembras  que en los varones. Las hembras expresan mayores niveles  de 5-HT y/o metabolitos que los varones en tallo cerebral, sistema límbico y corteza cerebral en condiciones basales y en respuesta  a varios estímulos. Por otra parte, los estrógenos disminuyen la función de los receptores 5-HT_1A  en sitios presinápticos  e incrementan la expresión de estos receptores en sitios postsinápticos en animales no estresados. Los receptores 5-HT_1A  presinápticos  (somatodendríticos) disminuyen la excitabilidad  de las neuronas del rafe y reducen la síntesis y liberación de 5-HT en estas células, mientras que los receptores 5-HT_1A postsinápticos (heteroreceptores) median la transferencia de señal  a neuronas no serotoninérgicas del cerebro anterior. Entonces, el efecto estimulador de la 5-HT sobre el eje HHA podría reflejar las influencias inhibidoras y estimuladoras  del receptor 5-HT_1A sobre el núcleo paraventricular  del hipotálamo y sus circuitos. El receptor 5-HT_1A no sólo maneja el efecto estimulador de la serotonina sobre el eje HHA sino que también es un determinante crítico de la respuesta antidepresiva de la serotonina.

Los estudios con macacus rhesus hembras demuestran que el  estrés crónico produce en las hembras socialmente subordinadas un fenotipo conductual con un eje HHA hipersensible a los efectos moduladores de los estrógenos y una disminución  en el potencial de unión de los receptores 5-HT_1A en hipocampo e hipotálamo  que es restaurada o invertida por el reemplazo de estrógenos. En humanos, la reducción central  de receptores 5-HT_1A está asociada con psicopatologías. Esto puede ser particularmente relevante  en mujeres marginadas por su bajo estatus socioeconómico sometidas a estrés psicosocial prolongado y afectadas desproporcionadamente por psicopatologías.

En conclusión, existe una relación reciproca entre los ejes HHA y HHG, la activación de uno de ellos afecta la función del otro y viceversa. Por ejemplo, la testosterona y los estrógenos modulan la respuesta del eje HHA, mientras que la activación del sistema estrés, especialmente el estrés crónico, tiene un efecto inhibitorio sobre la secreción de estrógenos y progesterona. Las alteraciones en el cuidado maternal  pueden tener efectos significativos sobre la fisiología de los ejes HHA y HHG y la conducta en la adultez. Las acciones de las hormonas gonadales para mediar las respuestas adaptativas, neuroendocrina y conductual, pueden ser alteradas por la exposición al estrés crónico. El estrés media la actividad del eje HHG en mujeres adultas  a través de la activación  de una ruta neural simpática que se origina en el hipotálamo y libera noradrenalina en el ovario, lo cual conduce a ciclos anovulatorios y al desarrollo de quistes. En la dirección contraria, las diferencias sexuales y los esteroides sexuales regulan al eje HHA. Por ejemplo, aunque la serotonina tiene un efecto estimulador mediado por receptores 5-HT_1A sobre el eje HHA en humanos y roedores, solamente los roedores machos responden a los antagonistas 5-HT_1A incrementando la respuesta de los glucocorticoides al estrés. Por otra parte, los estrógenos disminuyen la función de los receptores 5-HT_1A presinápticos  e incrementan la expresión de estos receptores en sitios postsinápticos. Estos mecanismos podrían explicarla la mayor respuesta del eje HHA de las  hembras con respecto a la de los varones.

Fuente: Toufexis D et al (2014). Stress and the reproductive axis. Journal of Neuroendocrinology 26: 573-586.

Nuevos aspectos de las acciones de los glucocorticoides.

La acción de los glucocorticoides (GC) involucra la unión  a dos tipos de receptores intracelulares, el receptor glucocorticoide tipo 1 o MR y el tipo 2 o receptor glucocorticoide (GR). Estos receptores son factores de transcripción  activados por ligando, los cuales una vez unidos al ligando se trasladan al núcleo e interactúan  con elementos de respuesta en los promotores de  genes o interactúan  con otros factores de transcripción, induciendo activación o represióntranscripcional. En condiciones basales, GR Y MR se localizan en el citoplasma asociados con las proteínas chaperonas, proteínas de shock térmico (HSP) 90 y 70 y proteínas co-chaperonas  como la inmunofilina.  La proteína ligadora de FK506, la HSP90 y otras proteínas chaperonas y co-chaperonas son parte del mecanismo de activación  y translocación del receptor, así como de los posteriores efectos de la transactivación  del receptor. Además de estas acciones genómicas que regulan la transcripción de genes, los GRs y los MRs también son mediadores de respuestas no genómicas de sus ligandos. Algunas acciones biológicas de los GCs son rápidas y mediadas por acciones genómicas (requieren síntesis de proteínas) y dependen de receptores de membrana.

Los receptores de los GCs están ampliamente expresados en estructuras del sistema nervioso central, incluyendo hipotálamo e hipocampo. En condiciones normales, los GRs se encuentran esencialmente libres de ligando en el nadir del ritmo circadiano y mayormente ocupados en situaciones de estrés. Los MR son expresados en el riñón, donde intervienen en  la reabsorción de sodio, y en otros tejidos epiteliales y no-epiteliales. Aunque losMRs tiene alta afinidad por GCs y mineralocorticoides, la presencia de la enzima11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2 (11β-HSD2) que convierte a los GCs en  11-cetoesteroides inactivos en los tejidos blancos de los mineralocorticoides protege al MR de los altos niveles circulantes de GCs. Los MR también son expresados en el sistema nervioso central, especialmente en el sistema límbico. El hipocampo es la principal estructura del sistema límbico que expresa MRs y conjuntamente con otras regiones del cerebro  expresa la isoenzima tipo 1 de la 11β-HSD, la cual regenera los GCs activos  a partir de los 11-cetoesteroides circulantes.  En consecuencia, en este sitio, los MRs se unen a los GCs con mayor afinidad que los GRs. Debido a la alta afinidad por los GCs y las mayores concentraciones circulantes de GCs en comparación con los mineralocorticoides, los MRs en el hipocampo son ocupados por concentraciones basales y bajas de GCs. Los MRs del hipocampo juegan un importante rol en la retroalimentación mediada por GCs del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HHA) y se asume que están  involucrados en el mantenimiento de la actividad basal del eje HHA, especialmente en el nadir del ritmo circadiano cuando los MRs del hipocampo están significativamente ocupados.  La isoenzima tipo 2 de la 11β-HSD no es detectable en el sistema límbico y la co-localización de 11β-HSD2  y MR sólo ha sido identificada en el núcleo del tracto solitario (NTS), un área relacionada con la regulación cardiovascular. Entonces,  el NTS es el único sitio del cerebro con MRs que dependen de mineralocorticoides, por lo tanto, la activación  de los MRs en las otras áreas cerebrales  es mediada por GCs y no por MRs.

La retroalimentación inhibitoria  de los GCs juega un  rol importante en la respuesta del eje HHA en el estrés. Este importante mecanismo involucra la modulación de circuitos directos e indirectos que controlan la actividad de las neuronas CRH. Los GCs inhiben la expresión y secreción  de CRH en el núcleo paraventricular del hipotálamo y también inhiben la transcripción de la pro-opiomelanocortina, la proteína precursora de ACTH, en la hipófisis anterior. La transcripción  de CRH depende de la activación  y unión  al promotor CRH de la proteína co-activadora, transductora,  de CREB (TORC), los GCs  interfieren con la activación y unión de esta proteína.  Sin embargo, aunque se asume  que los GCsreprimen  la transcripción  de CRH interactuando con los elementos  de respuesta en el promotor, la evidencia acumulada sugiere que tal interacción no ocurre con la concentración fisiológica de GCs y que el principal mecanismo por el cual los GCs reprimen la transcripción  de CRH  es indirecto, como  resultado  de la modulación de rutas neurales que controlan la función de las neuronas CRH. En consecuencia, la retroalimentación de los GCs es modulada por múltiples procesos que convergen en la activación límite del eje HHA por inhibición de las neuronas CRH del NPV. Estudios recientes sugieren tres procesos indirectos por los cuales los GCs podrían inhibir las neuronas CRH.

La inhibición rápida de CRH por retroalimentación en el NPV por los GCses no genómica por naturaleza y ocurre  a través de receptores asociados a la  membrana. El mecanismo de inhibición rápida   involucra la liberación post-sináptica de endocanabinoides, los cuales actúan como mensajeros retrógrados, se unen a receptores CB1 pre-sinápticos e inhiben la liberación  de glutamato. Por otra parte, datos recientes indican  que las células de NPV reciben inervación noradrenérgicadel núcleo del tracto solitario (NTS) que controlan las respuestas del eje HHA al estrés. La activación del eje HHA también  es mediada por neuronas no catecolaminérgicas del NTS que expresan péptido glucagonoide 1 (GLP-1), las cuales envían proyeccionesexcitadoras   a las neuronas CRH. El sistema GLP-1 es también un blanco para la retroalimentación de los GCs. Los GCs actúan desestabilizando el ARNm del proglucagón y por lo tanto reducen la magnitud de la excitación  de las neuronas CRH por el GLP-1. Finalmente, es importante considerar que los receptores de los GCs son ampliamente expresados en la periferia y pueden ejercer efectos indirectos sobre el eje HHA vía aferentes vagales o mensajeros hormonales. Los GCs actúan en la periferia modulando señales metabólicas para generar mensajeros inhibitorios, como los ácidos grasos libres, los cuales pueden inhibir la activación del eje HHA secundariamente. Los GCs también liberan glucosa e insulina en la periferia, conocidos inhibidores de la activación del NPV del hipotálamo.

Los GCs conjuntamente con una diversidad  de mediadores químicos liberados durante la repuesta al estrés modifican varios aspectos  de la función cerebral, incluyendo el aprendizaje  y la memoria. Las principales áreas cerebrales de la acción  de los GCs y  otras hormonas del estrés incluyen al hipocampo  (mediador de la memoria declarativa), la amígdala (mediadora de la respuesta al temor) y la corteza prefrontal (mediadora de la memoria de trabajo). Los estudios morfológicos y bioquímicos  han encontrado que las variaciones en los niveles circulantes de GCs inducidas por el estrés promueven neuroplasticidad  en estas estructuras, especialmente en el hipocampo con modificaciones  de la morfología neuronal y cambios en la excitabilidad neuronal y la eficacia sináptica. En el hipocampo, los GCs regulan el recambio neuronal a través de  efectos sobre la muerte celular y la proliferación  de los progenitores neurales. La influencia trófica de los GCs sobre la supervivencia neuronal está relacionada  con la regulación de  rutas de señalización apoptóticas. Por otra parte, el incremento en la secreción de GCs inducida por el estrés agudo  puede actuar como un modulador positivo o negativo del aprendizaje y la memoria. Varios estudios sugieren que el estrés agudo está asociado con incrementos en la neurotransmisión glutamatérgica excitadora en el hipocampo y la corteza prefrontal. Esta acción de los GCs es no genómica e involucra MRs. Las fluctuaciones de los GCs también modulan el proceso de aprendizaje a través de modificaciones de los elementos postsinápticos que reciben la mayoría delos impulsos glutamatérgicos  en el sistema nervioso central. Estos elementos post-sinápticos, llamados espinas, son pequeñas protusiones  ricas en actina yestudios recientes sugieren que la espinogénesis es modulada por GR sinápticos.

Los GCs, además de su importante papel en la regulación de la actividad metabólica en la periferia, tienen acciones sobre el control del apetito. La alimentación es uno de los principales sincronizadores  de la ritmicidad del eje HHA y la cantidad de alimento ingerida está asociada con la secreción de GCs. En los humanos, el aumento de la ingesta de alimentos y la ganancia de peso corporal están asociados con incrementos en los niveles circulantes de GCs debido a administración terapéutica de GC o enfermedad de Cushing. El exceso de GCs en estos casos está asociado aumento de la producción de glucosa, disminución del transporte y utilización de glucosa, disminución de síntesis de proteínas e incremento de la degradación de proteínas  en músculo esquelético y ganancia de peso corporal. Las acciones centrales de los GCs sobre la conducta alimenticia han sido demostradas por diferentes estudios. En estos estudios, la inyección de dexametasona en el ventrículo lateral  no sólo estimuló la ingesta de alimentos sino que también aumentó la ganancia de peso en las ratas. Los efectos centrales de los GCs sobre  la regulación de la ingesta de alimentos son mediados por la interacción  de los GCs con neuropéptidos hipotalámicos involucrados  en el control de la homeostasis energética. Los GCsincrementan los niveles hipotalámicos de  los neuropéptidosorexigénicos, neuropéptido Y (NPY) y proteína relacionada con el agouti (AgRP) al tiempo que disminuyen los niveles de los neuropéptidosanorexigénicos, CRH y oxitocina.

Los GCs son reconocidos  como supresores inmunes que actúan disminuyendo la producción de citoquinas y la respuesta inflamatoria. Sin embargo, el eje HHA y el sistema inmune exhiben interacciones bidireccionales complejas. El estrés impacta significativamente varias facetas de la función neuroinmune. Por ejemplo, el estrés agudo incrementa la expresión  de interleuquina-1β (IL-1β) en el hipotálamo y la actividad de las prostaglandinas  en la corteza cerebral. Estos cambios en los factores de señalización  neuroinmunes (citoquinas, quimioquinas, prostaglandinas, etc) están asociados con signos de neuroinflamación como proliferación y activación de microglias. Aunque los mecanismos precisos  que controlan la expresión  de citoquinas durante el estrés  no han sido aclarados completamente se conocen algunos mecanismos claves.  La noradrenalina parece ser el principal disparador de la expresión de citoquinas inducida por el estrés, aunque otros neurotransmisores como el glutamato también pueden participar en la respuestaneuroinmune al estrés. Las citoquinas por su parte estimulan al eje HHA aumentando su sensibilidad a los estresores. Las citoquinas tienen la capacidad para inducir (a través de acciones extrínsecasal eje) o aumentar (a través de acciones intrínsecas) la actividad del eje HHA. El efecto primario de  los GCses la supresión  de la expresión de citoquinas durante el estrés, aunque hay evidencia reciente que sugiere que los GCs bajo ciertas circunstancias  pueden aumentar la expresión de citoquinas. Es conveniente señalar que este aumento de la expresión de citoquinas puede: (i) ser específica de algunos tejidos del organismo, (ii) ocurrir sólo con dosis bajas  o con concentraciones infra-fisiológicas de GCs circulantes, (iii) reflejar una respuesta temprana, de corta duración, de la señal GC.  El impacto de las consecuencias neuroinmunes del estrés no está restringido al eje HHA. Por ejemplo, la exposición al estrés puede alterar la función cognitiva. Por otra parte, las citoquinas relacionadas con el estrés potencialmente pueden intervenir en el desarrollo de patologías relacionadas con el estrés. Entonces, las implicaciones de los cambios relacionados con el estrés en la función neuroinmune, y la interacción entre los sistemas clásicos de la respuesta al estrés (eje HHA, sistema nervioso simpático) y la función neuroinmune nos proporcionan elementos para el mejor entendimiento  del impacto a largo plazo del estrés en animales y humanos.

En conclusión, Las evidencias acumuladas en los últimos años sugieren que la regulación dependiente de GC involucra los patrones de secreción de GC y la  interacción de los GCs con otros neurotransmisores y neuropéptidos. Esto puede observarse en los efectos  de los GCs en la neuroplasticidad  del hipocampo y en la función inmune. Por otra parte, está claro que no todos los efectos de los GCs son directos y que algunas acciones dependen  de cambios en otros factores reguladores, como ocurre, por ejemplo, con los efectos moduladores  de los GCs sobre la ingesta de alimentos que dependen en gran parte  de los efectos opuestos  de los GCs sobre neuropéptidosorexigénicos y anorexigénicos en el hipotálamo. La retroalimentación negativa  de los GCs es esencial para un control fino  de la actividad del eje HHA y evitar consecuencias  perjudiciales derivadas de la producción excesiva de CRH y GC. La nueva evidencia indica que la retroalimentación de los GCs inhibe la actividad del eje HHA en varios niveles anatómicos y moleculares, controlando la intensidad y duración  de la respuesta al estrés.

Fuente: Uchoa ET et al (2014). Novel aspects of glucocorticoid actions.Journal of Neuroendocrinology 26: 557-572.

La vitamina D y la reproducción masculina

La vitamina D es una molécula de señalización muy versátil y los órganos reproductores masculinos forman parte de sus nuevos blancos. La forma inactiva  de la vitamina D (colecalciferol) es sintetizada en la `piel a partir  de la conversión  del 7-dehidrocolesterol por los rayos ultravioleta B.Dos hidroxilaciones sucesivas del colecalciferol dar lugar a la forma activa de la vitaminaD, 1α,25dihidroxivitamina D₃ (o calcitriol).  La primera etapa consiste en una 25-hidroxilación por la enzima hepática CYP2R1 y la segunda etapa, es una 1α-hidroxilación por la enzima renal CYP27B1. La expresión espacial de estas enzimas  no está restringida al hígado y al riñón y el metabolismo extra-renal  de la vitamina D está involucrado en funciones paracrinas y autocrinas. La enzima CYP24A1 inactiva todas las formas circulantes de vitamina D. El calcitriol se une y activa al receptor de vitamina D (VDR), el cual forma un heterodímero con el receptor retinoide X (RXR). Este complejo reconoce  a los elementos  de respuesta  de la vitamina D (VDRE) en la región promotora de los genes y regula la transcripción. El VDR también es mediador de efectos no genómicos rápidos del calcitriol.

La respuesta al calcitriol en los órganos reproductores masculinos depende de sus niveles circulantes y de la expresión celular de CYP2R1, CYP27B1 y CYP24A1. La presencia de las enzimas que metabolizan la vitamina D indica que  los órganos reproductores pueden modular la respuesta al calcitriol, lo cual es apoyado por las altas concentraciones de 25-hidroxivitamina D, calcitriol y 24,25 dihidroxivitamina D en testículo y epidídimo. Las enzimas 1α-hidroxilasa (CYP27B1) y 25 hidroxilasa (CYP2R1) son altamente expresadas en el testículo. CYP2R1 es expresada en células de Leydig y células germinales y en los humanos su expresión relativa en el testículo  es mayor que en el  hígado. Las proteínas transmembrana LRP-2 (también conocida como megalina) y cubulina facilitan la entrada celular de la fracción esteroide unida a proteína en riñón, próstata y mama. Ambas proteínas son expresadas en el tracto reproductor masculino y pueden facilitar la entrada de la 25-hidroxivitamina D.En humanos, el VDR es expresado principalmente en células germinales y células de Sertoli fetales o inmaduras.  El VDR y las enzimas  que metabolizan la vitamina D también son expresados  en los diferentes segmentos del epidídimo, la próstata y la vesícula seminal. El epidídimo regula la composición del fluido alrededor de los espermatozoides durante la transición  a través del caput, el cuerpo y la cola. La concentración de calcio disminuye mientras que la de fosfato aumenta en el fluido desde la parte proximal hacia la parte distal del epidídimo, lo cual puede ser importante para la maduración y la inducción de la motilidad de los espermatozoides. Durante la eyaculación, los espermatozoides se encuentran con las secreciones de la próstata y la vesícula seminal y una concentración de calcio más de dos veces mayor que la del plasma, lo cual prepara al espermatozoide para el cambio ambiental en el tracto reproductor femenino. El efecto de la vitamina D  en el epidídimo  puede ser  comparable con su efecto en el riñón. La principal función de la vitamina D en el riñón  es el transporte transcelular  de calcio e involucra la acción de TRPV5, TRPV6, calbindina,  PMCA1 y NCX1. El epidídimo expresa TRPV6 y su deficiencia altera la absorción de  calcio, lo cual resulta en baja motilidad de los espermatozoides e infertilidad.

La testosterona es producida por las células de Leydig del testículo. La concentración de testosterona es 100 veces mayor en el testículo que en el plasma y su biosíntesis es controlada  por la gonadotropina coriónica en la vida fetal temprana hasta que la hipófisis comienza a secretar hormona luteinizante (LH). La LH induce la esteroidogénesisincrementando la producción de AMPc y la concentración intracelular de Ca²⁺ en las células de Leydig y el calcitriol puede ejerce una influencia modulando esta respuesta dependiente de calcio. La vitamina D conjuntamente con la hormona paratiroidea (PTH) regulan en el intestino la absorción de calcio,y, en el riñón, la excreción de calcio. Entonces, los niveles circulantes de calcio pueden cambiar como resultado de cambios sistémicos en la concentración plasmática de vitamina D y por consiguiente ejercerun efecto indirecto en el tejido blanco. La deficiencia de vitamina D a menudo se acompaña de hipocalcemia, lo cual puede ejercer una influencia en el tejido blanco; por ejemplo, los bajos niveles circulantes de testosterona que se observan en ratas deficientes de vitamina D.  Otro efecto de la vitamina D sobre la biosíntesis de testosterona podría ser mediado por la osteocalcina, la cual es producida y secretada por los huesos y el gen que la codifica es regulado por la vitamina D.  La osteocalcina  estimula la producción de testosterona a través de la activación del receptor GPRC6A en las células de Leydig, pero no es considerada como un determinante mayor de los niveles circulantes de testosterona en hombres.

El gen CYP19A1 codifica a la proteína aromatasa, la cual  convierte a la testosterona en estradiol, tiene múltiples promotores y es regulada dependiendo de la actividad promotora en el tejido blanco. El calcitriol se une a los VDRE en el promotor de CYP19A1 y ejerce regulación tejido-específica de la aromtasa reprimiendo o induciendo la transcripción en mama y hueso, respectivamente.  Varios estudios que han investigado la actividad aromatasatesticular  identificaron al promotor II como el principal promotor en el testículo y, en ratas, la expresión de la aromatasa es inducida por el calcitriol. Los estrógenos son producidos principalmente por las células de Leydig y las células germinales, la concentración de estradiol en la rete testis es alta, pero en plasma es típicamente baja en los hombres. El calcitriol influye marcadamente  en la señal de los estrógenos en testículo y epidídimo.

La producción de inhibina B refleja la  interacción entre las células de Sertoli y los espermatocitos en el testículo adulto y es considerada como un indicador de la espermatogénesis. Por el contrario, la hormona anti-mülleriana (AMH) es producida principalmente  por las células de Sertoli inmaduras y está involucrada  en el desarrollo del tracto reproductor masculino, mientras su rol en la vida adulta  es incierto. La estimulación directa de la producción de AMH por el calcitriol es posible porque el promotor  AMH contiene  VDRE y las células de Sertoli inmaduras expresan VDR. En los estudios con humanos sanos no se ha encontrado asociación entre las concentraciones de calcitriol e inhibina B.

Los hombres con deficiencia (<25 nmol/l) o insuficiencia (<50 nmol/l) de vitamina D tienen espermatozoides con motilidad significativamente menor que los hombres con suficiente vitamina D. La asociación positiva con la motilidad ha sido demostrada en jóvenes de la población general, hombres fértiles  y hombres con infertilidad.  El efecto del calcitriol sobre la motilidad de los espermatozoides puede ser mediado  a través delos cambios en la transición por el epidídimo, pero el calcitriol también es un potente inductor de efectos no genómicos en los espermatozoides humanos. Elcalcitriol activa al  VDR en la región del cuello del espermatozoide, lo cual estimula la actividad de la fosfolipasa C y la producción de IP3 que a su vez abre los canales  de calcio en los depósitos de Ca²⁺ e incrementa la concentración intracelular de Ca²⁺.  El incremento intracelular de Ca²⁺ induce la motilidad  en espermatozoides capacitados y no capacitados, mejora la unión del espermatozoide con el oocito y dispara la reacción acrosómica, un prerrequisito para fertilizar al oocito. Ahora bien, la vitamina D no sólo es importante en adultos, el VDR es expresado desde la semana 16 de gestación en gonocitos, células de Sertoli inmaduras y células de Leydig, lo que sugiere un efecto de la vitamina D en el desarrollo gonadal.

El metabolismo extra-renal de la vitamina D es regulado de manera diferente al metabolismo sistémico posiblemente debido a la carencia de efecto sobre la homeostasis de calcio y fosfato por parte del metabolismo extra-renal.  Por lo tanto, los reguladores sistémicos pueden ser menos importantes para el metabolismo extra-renal de la vitamina D y factores paracrinos y autocrinos como el IFNγ, el IGF-1 y el TGF-β pueden ser reguladores más potentes dependiendo de su nivel de expresión  en el tejido blanco. El testículo tiene como característica que las células germinales expresan la proteína kloto, la cual interactúa con FGFR1 o FGFR3 para crear en las células germinales masculinas un receptor específico  para el FGF23, un regulador clave  del transportador sodio-fosfato NPT2A e inhibidor de la producción  de calcitriol a través de la disminución de la expresión de CYP27B1  y la inducción de la expresión de CYP24A1.  La contraparte del FGF23 es la PTH o el péptido relacionado con PTH (PTHrP) los cuales normalmente incrementan la producción de calcitriol. El PTHrP es producido localmente  por las células germinales  y los receptores específicos PTHR1 y PTHR2 son expresados en el testículo. Los esteroides sexuales son conocidos reguladores  de la 1α-hidroxilasa, pero también inducen cambios en la actividad de la 25-hidroxilasa. En este sentido, las altas concentraciones testiculares de testosterona  y estradiol pueden inducir una influencia aún más fuerte  sobre el metabolismo  de la vitamina D en testículo y epidídimo que el efecto sobre el metabolismo sistémico de vitamina D. La expresión global de receptores de estrógenos en los órganos reproductores indica un rol regulador del estradiol  en todos los compartimentos del tracto reproductor masculino. Por el contrario, el receptor de andrógenos (AR) tiene un patrón de expresión más restringido. El AR es expresado en células epiteliales del tracto reproductor y células peritubulares. En las células de Sertoli el perfil de expresión de AR es complejo, las células inmaduras expresan VDR pero no expresan AR; mientras que las células adultas expresan AR pero casi no expresan VDR. Por otra parte, los estudios funcionales  han proporcionado evidencia sustancial de un sistema de retroalimentación  testicular en el metabolismo local de la vitamina D, el calcitriol depende de un VDR funcional  para modular la expresión de las enzimas que metabolizan la vitamina D.

En conclusión, el tracto reproductor masculino forma parte del espectro de órganos blanco de la vitamina D. La presencia de VDR y enzimas que metabolizan la vitamina D en los espermatozoides humanos  tiene consecuencias funcionales, el calcitriol a través de un efecto no genómico media el incremento de la concentración intracelular de calcio que induce la motilidad  de los espermatozoides.

Fuente: Blomberg Jensen M (2014). Vitamin D and male reproduction. Nature Reviews Endocrinology 10: 175-186.