Rol de los estrógenos en el esqueleto masculino

La testosterona (T) y el estradiol (E₂) son los principales esteroides sexuales  que actúan sobre el tejido óseo masculino. La primera  es producida por las células de Leydig en el testículo y último deriva  de la aromatización  de los andrógenos. La aromatasa, una enzima citocromo  P450  codificada por el gen CYP19A1,  juega un rol  en la biosíntesis de los estrógenos: cataliza la conversión de androstenediona  en estrona y la T en E₂. La aromatasa es expresada  en testículo (células de Sertoli y células de Leydig), ovario (células granulosas y cuerpo lúteo), cerebro, folículos pilosos y fibroblastos.  El tejido adiposo también expresa aromatasa y constituye  una importante fuente de estrógenos, especialmente en hombres. En efecto, en los hombres,  el E₂ es producido principalmente  por los testículos  y secundariamente  por el tejido adiposo.  Las acciones biológicas de los estrógenos  son mediadas por un receptor (ER) que pertenece  a la familia de receptores nucleares y del cual se han identificado dos isoformas: ERα y ERβ. Una ruta no genómica de la acción de los estrógenos ha sido descrita e involucra ER acoplados a proteína G (GPR30) de la membrana plasmática.  El aumento de T y E₂ en la pubertad masculina expone progresivamente al hueso a los esteroides sexuales, lo cual les permite actuar sobre  el esqueleto en crecimiento. Los esteroides sexuales modifican la ruta   a través de la cual el hueso inmaduro  se desarrolla en términos  de tamaño, estructura y densidad mineral  hasta alcanzar la maduración final del esqueleto. Una vez alcanzado el pico de masa ósea, los estrógenos continúan  influyendo en el remodelado óseo del adulto y, en la vejez,  la disminución  de E₂ circulante  se correlaciona directamente con la pérdida de hueso.

Durante la infancia masculina, los estrógenos circulan en la sangre   en niveles muy bajos y su significado fisiológico   es desconocido. La activación del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas  favorece un incremento lento pero progresivo  de esteroides sexuales en el periodo peripuberal. En la pre-pubertad, los niveles circulantes de E₂ comienzan a aumentar variando  de 0,5-1,0 pg/ml hasta  aproximadamente  1,9 pg/ml en controles sanos  y obesos, respectivamente. El E₂ circulante aumenta simultáneamente  con los niveles de T durante la pubertad masculina y se correlaciona  directamente  con la edad cronológica y ósea, la talla, el peso y los estadios de la pubertad. El crecimiento de los huesos largos ocurre en la placa de crecimiento, una delgada capa de cartílago  que separa la epífisis de la metafisis. La placa de crecimiento tiene tres capas distintas: reposo, proliferativa y condrocitos hipertróficos. Los esteroides sexuales  promueven el crecimiento y la maduración de la epífisis en ambos sexos. La evidencia acumulada sugiere  que el cierre de la epífisis  es un fenómeno dependiente de estrógenos  y que los andrógenos  solos  no son efectivos  para asegurar  un desarrollo normal  del esqueleto en la pubertad.  En particular, los estrógenos tienen un efecto dosis-dependiente  sobre la placa de crecimiento, bajas dosis de E₂ estimulan el crecimiento ulnar en los varones mientras altas dosis provocan la inhibición de este proceso de crecimiento. En el inicio de la pubertad, cuando los niveles circulantes  de E₂ son bajos, el principal efecto del E₂  consiste en la promoción  de la proliferación de condrocitos en la placa de crecimiento, lo cual favorece la elongación acelerada  del hueso. Esto corresponde al incremento de la talla que ocurre durante el “spurt” del crecimiento puberal, el cual se postula que está  bajo el  control de los estrógenos. Al avanzar la pubertad, el aumento de T circulante  asegura altos niveles circulantes de E₂ en la pubertad tardía. En estas condiciones,  el E₂ inhibe la proliferación de condrocitos e induce la progresiva osificación de la placa de  crecimiento hasta su desaparición final. La cantidad de E₂ requerida para pasar  del incremento en longitud  de la placa de crecimiento a una desaceleración del crecimiento hasta llegar  a su cierre final no se conoce en detalle. Sin embargo, los datos disponibles sugieren que niveles de E₂ por encima de 20 pg/ml son necesarios para la fusión del cartílago epifisial  y que solamente en los casos de  severa deficiencia de estrógenos, las epífisis se mantienen abiertas a pesar de la avanzada edad cronológica.  En resumen, en la pubertad de los varones, los estrógenos modulan el crecimiento y el incremento en estatura de una manera que permite la aceleración  del crecimiento del esqueleto apendicular durante un periodo caracterizado por bajos –pero detectables- niveles de E₂ y al mismo tiempo preserva las proporciones del esqueleto. El incremento de estrógenos circulantes dispara el cierre de las epífisis y el cese  del crecimiento durante la pubertad media y tardía evitando el desarrollo  de una relación alterada  entre el esqueleto apendicular y el esqueleto axial.

El mecanismo molecular  a través del cual  los estrógenos actúan sobre la placa de crecimiento aun no se conoce en detalle. No obstante, varias evidencias  sugieren que el grosor de la placa de crecimiento disminuye progresivamente  como consecuencia de un proceso  de envejecimiento que involucra a los condrocitos, principalmente en la zona en reposo de la placa de crecimiento. Cómo ocurre y progresa este envejecimiento no se sabe con exactitud, pero  se han propuestos varios mecanismos tales como apoptosis, autofagia, hipoxia y diferenciación de condrocitos en osteoblastos. Los estrógenos  ejercen un fuerte efecto sobre uno o más de estos mecanismos que conducen a la involución de los condrocitos y al cierre final de las epífisis y por consiguiente a la detención del crecimiento. Es evidente que el número de condrocitos y células progenitoras disminuye progresivamente en la zona en reposo de la placa de crecimiento y que los estrógenos aceleran este proceso, especialmente cuando alcanzan un nivel crítico. Los receptores ERα y ERβ son expresados en los condrocitos epifisiales humanos y el receptor de membrana GPR30 es expresado en la zona hipertrófica de la placa de crecimiento. Más aún, el hecho de que la enzima aromatasa también sea expresada por los condrocitos, los cuales son capaces de producir estrógenos, implica que tanto los estrógenos circulantes como los producidos localmente son capaces de ejercer sus acciones en la placa de  crecimiento a través de  todas sus rutas de señalización. Experimentos in vivo han demostrado que los niveles bajos de estrógenos, similares a los producidos localmente, son capaces de promover la proliferación de  condrocitos y de protegerlos de la muerte celular. Este mecanismo puede explicar porque los estrógenos en bajos niveles circulantes y/o producidos localmente aumentan el crecimiento longitudinal durante la pubertad temprana. Por otra parte, en los humanos,  la expresión del receptor GPR30  disminuye dramáticamente cuando los niveles circulantes de estrógenos alcanzan los valores más altos típicos de la pubertad tardía y de la desaceleración  del crecimiento longitudinal.  El ERβ, mas que el ERα,  está involucrado en la inducción de la fusión  de la placa de crecimiento en respuesta a la exposición a dosis suprafisiológicas de E₂.

Otras hormonas, además de los estrógenos, están implicadas en la proliferación de la placa de crecimiento, el crecimiento longitudinal del hueso y la involución de la placa de crecimiento. Entre ellas, la hormona de crecimiento (GH) y el factor de crecimiento similar a insulina1 (IGF1) ejercen un efecto anabólico en el hueso y son necesarias para el crecimiento longitudinal del hueso y el crecimiento acelerado durante la infancia y el “spurt” de crecimiento, respectivamente.  El rol de estas dos hormonas sobre el crecimiento óseo longitudinal y el crecimiento “spurt” podría ser indirecto  a través de la capacidad de los estrógenos  para aumentar la secreción  de GH e IGF1, un evento que ocurre durante la pubertad tardía y que contribuye  a acelerar el crecimiento durante  el “spurt” puberal. Sin embargo, el crecimiento óseo longitudinal  puede ocurrir y progresar de manera independiente  del estatus GH/IGF1 pero en una tasa menos como ha sido demostrado en hombres con deficiencia  de aromatasa.  El tratamiento con estrógenos ha demostrado ser efectivo  en el cierre de las epífisis y la detención del crecimiento en los pacientes con deficiencia de aromatasa, a pesar de la deficiente producción de GH/IGF1, lo que implica que estas hormonas no tienen un rol importante  en el proceso del cierre de la placa de crecimiento en los humanos. La deficiencia de GH representa una de las causas más importantes de retardo del crecimiento y, si no es tratada, de corta estatura final. El tratamiento con r-hGH es efectivo para restaurar la velocidad normal de crecimiento óseo en niños con deficiencia de GH.

Los andrógenos ejercen acciones anabólicas directas e indirectas sobre el hueso antes, durante y después de la pubertad. En particular, durante la pubertad, los andrógenos promueven el crecimiento lineal continuo, especialmente a nivel de los huesos largos.  Esta acción ha sido demostrada  a través de la expresión de receptores de andrógenos en la placa de crecimiento y la promoción de crecimiento sostenido  a través de la elongación  de la placa de crecimiento, al menos en ratas.  Sin embargo, la evidencia acumulada sugiere que los estrógenos mas que los andrógenos son necesarios para el crecimiento armónico del esqueleto.

El pico de masa ósea  determina la cantidad total  de tejido óseo mineralizado disponible durante la adultez y el envejecimiento. Una vez que se alcanza el pico de masa ósea durante la pubertad y la adultez temprana (antes de los 30 años de edad), el hueso se vuelve incapaz de aumentar significativamente la masa ósea.  A partir de aqui, la masa ósea se mantiene  estable por el balance entre formación de hueso y resorción ósea. Todos los eventos que puedan interferir negativamente con el logro de un  pico de masa ósea óptimo predisponen  al desarrollo más tarde de osteoporosis en ambos sexos. Entre ellos está la deficiencia de esteroides sexuales que provoca un pico de masa ósea alterado.  Probablemente, los andrógenos solos no sean suficientes para alcanzar una densidad ósea normal y un pìco de masa ósea óptimo pues hay reportes de osteoporosis severa  en adultos jóvenes con resistencia a los estrógenos o deficiencia de aromatasa. La importancia de los estrógenos para la adquisición de un  pico de masa ósea óptimo durante la pubertad es evidente  a partir de los resultados  obtenidos en humanos y roedores con deficiencia de estrógenos. Los datos generados en estos estudios confirman que los estrógenos median la mayoría  de las acciones ejercidas por los andrógenos sobre el hueso.  Durante la pubertad, el E₂ produce un incremento  de masa ósea principalmente por aumento de la densidad mineral ósea, especialmente a nivel de hueso cortical mientras la T contribuye a incrementar el tamaño del hueso, un fenómeno que es mediado principalmente por la fuerza mecánica  ejercida sobre el hueso  por el incremento de masa muscular.  Entonces,  estrógenos y andrógenos son necesarios  para alcanzar  una masa ósea normal durante la pubertad masculina. Los andrógenos limitan la expansión endosteal  y los estrógenos aseguran una adecuada expansión del hueso periosteal.  El resultado final es un hueso de mayor tamaño  que la contraparte femenina. En efecto, en comparación con las hembras, el hueso de los varones  tiene una mayor porción cortical debido a una mayor aposición periosteal y una mayor circunferencia  endosteal debido a  una reducida aposición endosteal.  Como resultado de todos estos eventos, el pico de masa ósea final está determinado  por el incremento de densidad mineral ósea durante la pubertad y la adultez temprana más el un remamnete más lento de masa ósea que continúa hasta la tercera década  de vida  y que representa  aproximadamente el 20% del pico de masa ósea.

Para mantener un hueso biomecánicamente eficiente, el esqueleto necesita remodelarse continuamente y reparar las microfracturas que desarrolla tanto  en el hueso trabecular como cortical durante la vida.  El proceso de remodelado  ocurre en las unidades multicelulares básicas (BMU) que incluyen osteoclastos, osteoblastos y osteocitos que actúan acopladamente en la resorción ósea y la formación de hueso. El balance entre formación y resorción  determina el mantenimiento o la pérdida de masa ósea en el hombre. Los esteroides sexuales ejercen una acción directa sobre la BMU y pueden regular, al menos en parte, el remodelado óseo. En particular, los estrógenos inhiben la apoptosis de osteocitos en hueso trabecular y cortical, reducen la resorción ósea por medio de efectos directos  e indirectos sobre los osteoclastos y actúan sobre los osteoblastos inhibiendo su apoptosis.  En general, los estrógenos regulan  el remodelado óseo (i) inhibiendo la activación  del remodelado óseo y la formación de nuevas BMU, (ii) reduciendo el número  y la actividad de los osteoclastos (inhibición de la diferenciación y promoción de la apoptosis), (iii) incrementando el número y la actividad de los osteoblastos (promoción de la diferenciación e inhibición de la apoptosis) y la formación de hueso. Por todas estas razones, la pérdida ósea en los hombres está relacionada principalmente con la deficiencia de estrógenos, mientras los andrógenos  tienen un rol menor. La investigación básica y clínica  demuestra que  la acción de los estrógenos sobre la homeostasis del hueso masculino es más determinante  que la acción de los andrógenos, el efecto neto  de los andrógenos per se  sobre la masa ósea in vivo  es bastante pobre. Estudios recientes demostraron que niveles circulantes  de E₂   mayores que 25 pg/ml  protegen los huesos en los hombres. Estos datos sugieren que niveles circulantes de E₂ de 20 pg/ o más son necesarios  para una maduración adecuada del esqueleto y para alcanzar un pico de masa ósea óptimo.  Este umbral es muy cercano al requerido  para el cierre de las epífisis.

El tamaño del hueso exhibe evidentes diferencias  de género que son atribuidas principalmente a las acciones de los esteroides sexuales sobre el hueso.  Los estrógenos controlan la longitud final  de los huesos largos con su acción  en el cierre de las epífisis. La longitud de los huesos largos es mayor  en hombres que en mujeres. Esto podría deberse  a que el incremento de estrógenos es más rápido en la pubertad femenina,  lo cual determina un anticipado cierre de las epífisis y el cese del crecimiento. En efecto, el tamaño del hueso  es mayor en los hombres que en las mujeres principalmente como consecuencia  del  mayor grosor del hueso, especialmente en su porción cortical. Los estrógenos pueden ejercer una acción permisiva  sobre los andrógenos facilitando y promoviendo su efecto anabólico  sobre el periostio. El alargamiento del periostio involucra al esqueleto apendicular y ocurre principalmente desde la pubertad hasta la tercera década de vida. En los hombres, este proceso favorece un incremento continuo  de engrosamiento cortical. Por el contrario, en las mujeres, este proceso cesa más tempranamente  y no continúa en las adultas jóvenes. Adicionalmente, la alta cantidad de estrógenos en las mujeres es el principal responsable de la formación de hueso endosteal. El resultado final es que los huesos de  las mujeres adultas tienen la porción cortical más pequeña  y la circunferencia endosteal  más corta que los  huesos de los hombres.

La progresiva disminución  de T que usualmente ocurre en los hombres con el avance de la edad puede resultar  en una disminución  de los estrógenos circulantes. En los adultos mayores, 70-85% de la disminución  en la densidad  de masa ósea  relacionada con la disminución de esteroides sexuales  es imputable a la deficiencia de estrógenos,  mientras solamente 15-30%  de la disminución es imputable  a los andrógenos. La deficiencia de estrógenos causa una disminución de hueso trabecular y cortical  en los adultos mayores. En efecto, el tamaño del hueso disminuye como consecuencia de la contracción de la porción cortical  del hueso. Sin embrago, los principales cambios óseos  relacionados con la edad de los hombres ocurren en la estructura del hueso. En particular, la porosidad del hueso aumenta con la edad y la densidad mineral ósea disminuye. Los cambios en la densidad mineral se deben  a una reducción del volumen de hueso trabecular que es sostenida  por el adelgazamiento de las trabéculas  más que por reducción de su número.  La reducción del número de trabéculas es un mecanismo involucrado en el envejecimiento óseo femenino. Otro mecanismo involucrado en el envejecimiento  óseo masculino es la resorción endosteal. En los hombres, la resorción endocortical es menos pronunciada que en las mujeres pero contribuye  a la disminución de área de corte transversal cortical y por consiguiente  a la disminución de la fuerza ósea. En qué medida la disminución de la densidad de masa ósea debida a la deficiencia de estrógenos  contribuye a la incidencia de fracturas en los adultos mayores  es algo que no está completamente claro. Los datos obtenidos en adultos mayores  demuestran que el E₂ está inversamente asociado con la densidad mineral ósea y es un mejor predictor de fracturas que  la T. Sin embargo, no todos los adultos mayores con bajos niveles circulantes de T desarrollan  deficiencia de estrógenos y probablemente  sólo los hombres con bajos niveles de  E₂ tengan un alto riego  de fracturas.  Probablemente, las diferencias individuales puedan explicar porque en presencia de bajos niveles circulantes de T solamente un subgrupo de hombres  tiene deficiencia de estrógenos.  La reducción de masa muscular  relacionada con la depleción de andrógenos incrementa el riesgo de fracturas en los adultos mayores.

En conclusión, la mayoría de los principales eventos fisiológicos  que tienen lugar en el hueso masculino en desarrollo -y maduro- están bajo el control de los estrógenos. Los estrógenos determinan la aceleración del alargamiento óseo en la pubertad, el cierre de las epífisis, las proporciones armónicas  del esqueleto, la obtención de un pico de masa ósea óptimo y el mantenimiento de la masa ósea. En la pubertad, el cierre de las epífisis y el cese del crecimiento óseo  ocurren cuando se alcanza un nivel crítico de  estrógenos. El mismo mecanismo  de un umbral crítico de estrógenos  opera durante la adultez para el mantenimiento de la masa ósea a través de la modulación  de la formación de hueso y la resorción ósea.

Fuente: Rochira V et al (2015). The endocrine role of estrogens on human male skeleton. International Journal of Endocrinology, Article ID 165215.

El esqueleto y el metabolismo de la glucosa

El hueso es una estructura dinámica que está constantemente en remodelación por células especializadas (osteoclastos, osteoblastos y osteocitos). El remodelado del hueso  consiste en la remoción  del tejido óseo mineralizado por los osteoclastos hasta dejar una cavidad  resortiva que es llenada por la migración  de células precursores, las cuales se diferencian en osteoblastos maduros. Los osteocitos regulan los procesos  de remodelado y mineralización  y representan el estadio terminal de los osteoblastos embebidos  en la matriz ósea. Los osteoblastos y los osteocitos son también  fuente de moléculas que controlan la producción y actividad de los osteoclastos, como la osteoprotegerina (OPG) y el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL).  Actualmente, el hueso es considerado como una “glándula” endocrina  y algunos mediadores claves de esta función, particularmente la osteocalcina (Ocn),  intervienen en la modulación de la tolerancia a la glucosa.

La regulación del metabolismo de la glucosa ocurre  a través de la interacción de hormonas que operan en varios tejidos. En este contexto, es bien conocido que la insulina juega un importante rol en la regulación de la glucosa, promueve su captación en músculo y tejido adiposo al tiempo que suprime la gluconeogénesis en el hígado. Para llevar a cabo estas funciones, la insulina debe unirse a su receptor (InsR), expresado en  mioblastos, adipocitos y hepatocitos.  Sin embargo, la alteración del InsR en músculo, el sitio más importante de captación de glucosa, no afecta los niveles sanguíneos de glucosa, la concentración de insulina y la tolerancia a la glucosa, lo que sugiere que otros tejidos, como el hueso, podrían estar involucrados en la regulación de la glucosa.  La insulina es también una hormona osteogénica, los osteoblastos expresan  abundantemente el InsR y responden  al tratamiento con insulina  incrementando la proliferación celular, la síntesis de colágeno y la captación de glucosa.  Los ratones que carecen de InsR en los osteoblastos tienen disminución del volumen óseo trabecular debido a la reducción de la formación de hueso y al bajo número de osteoblastos. Adicionalmente, estos ratones muestran disminución de la actividad de los osteoclastos. Por otra parte, se ha demostrado que el tratamiento con insulina  es efectivo en la reversibilidad  de alteraciones en el esqueleto de ratones con diabetes tipo 1.

Las investigaciones recientes han identificado un rol para la Ocn en la regulación hormonal del metabolismo de la insulina. La Ocn, la mayor proteína no colágena  secretada por los osteoblastos,  es almacenada en la matriz extracelular del hueso.  Antes de su secreción, la Ocn  es carboxilada en tres residuos ácido γ-carboxiglutámico (Gla), un proceso que le confiere  alta afinidad de unión a la hidroxiapatita y por consiguiente la adherencia  a la matriz ósea. La Ocn no carboxilada tiene reducida su capacidad de unión a la hidroxiapatita  y pasa a la circulación.  El Gla es un aminoácido creado por una modificación post-translacional de residuos de ácido glutámico, una reacción dependiente de vitamina K. En la mayoría de especies, la Ocn es carboxilada en los tres residuos  deácido glutámico, pero en los humanos la Ocn es incompletamente  carboxilada. El compromiso de la Ocn no carboxilada en un asa hueso-páncreas  ha sido demostrado en diversos estudios. Los ratones con deficiencia  de Ocn tienen pocas células β en los islotes pancreáticos, mucha masa grasa y disminución  de la sensibilidad a la insulina. Por el contrario, la infusión subcutánea  de Ocn en esos ratones aumenta la tolerancia a la glucosa y mejora la sensibilidad a la insulina.  La descarbolixación dela Ocn es dependiente de la resorción ósea, la señal insulina en los osteoblastos, a través de la inhibición de la expresión de OPG,  favorece la diferenciación de osteoclastos y la formación de lagunas de resorción ósea. El bajo pH de estas lagunas promueve la descarboxilación  de la Ocn y por tanto su activación.  Una tirosina fosfatasa  producida por el gen Esp bloquea la descarboxilación de la Ocn y disminuye los niveles circulantes de la forma activa de la Ocn. En los humanos, el ortólogo de Esp (OST-PTP), también llamado proteína tirosina fosfatasa osteotesticular, no es activo. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que otras tirosina fosfatasas como la TC-PTP1, son expresadas en los osteoblastos. Estas fosfatasas pueden regular la actividad Ocn y la homeostasis de la glucosa activando la ruta de señalización de la insulina en los osteoblastos.

La regulación del metabolismo sistémico de la glucosa y de la resistencia a la insulina por la Ocn ocurre de una manera hormonal. Primero, la Ocn estimula la secreción de insulina por las células β del páncreas  directamente, e indirectamente promoviendo la secreción de péptido glucagonoide 1 (GLP-1) en el intestino. Los efectos de la Ocn sobre la ruta ERK y la secreción de insulina son mediados por un receptor “orfan” que pertenece a la familia C de receptores acoplados a proteína G. La red Ocn-GPRC6A tiene fuertes efectos fisiológicos en el ratón, pero la relevancia clínica  de esta ruta endocrina en los humanos es incierta. Segundo, la Ocn promueve la proliferación de células β incrementando la expresión de Ccnd2 y Cdk4 en esas células. Tercero, la Ocn incrementa la sensibilidad a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo a través de la regulación positiva  de la expresión del gen  de la adiponectina en los adipocitos.

La señal InsR en los osteoblastos tiene doble acción  sobre la Ocn. Por una parte, el InsR induce la expresión del gen osteocalcina  bloqueando la actividad negativa del factor nuclear Twist2 sobre Runx2, el gen master de la diferenciación de los osteoblastos y la expresión de Ocn. Por otra parte, la señal InsR  disminuye la capacidad  del FOXO1 para activar al promotor de OPG y con ello reduce  la secreción por los osteoblastos de este inhibidor  de la función de los osteoclastos.  Diversos estudios han demostrado que existe  similitud en varios aspectos biológicos de la Ocn en roedores y humanos.  Los datos de esos estudios indican que los niveles circulantes de la Ocn no carboxilada se correlacionan negativamente con  resistencia a la insulina, obesidad, diabetes o marcadores de síndrome metabólico.  Por otra parte,  se ha demostrado que una pérdida de peso importante causa disminución  de la resistencia a la insulina e incremento de los niveles circulantes de Ocn en niños obesos  y que el ejercicio aeróbico  agudo incrementa los niveles circulantes de Ocn no carboxilada en sujetos obesos.  Las mujeres con diabetes gestacional tienen niveles altos de Ocn que se correlacionan  con parámetros de  secreción de insulina y retornan a los valores normales después del parto. La elevación de los niveles de Ocn representan un proceso adaptativo para contrarrestar la intolerancia a la glucosa durante la diabetes gestacional.

La OPG, una glucoproteína soluble que pertenece  a la familia del receptor del factor de necrosis tumoral, disminuye la resorción ósea  a través de la inhibición de  la diferenciación y activación  de los osteoclastos. La OPG actúa  como un receptor soluble  del RANKL, lo cual evita la unión del RANKL con su receptor RANK en los osteoclastos y por consiguiente inhibe la osteoclastogénesis.  El sistema RANKL/RANK/OPG es mediador de importantes y complejas relaciones entre los sistemas vascular, óseo e inmune.  La OPG es secretada principalmente  por el hueso pero también es producida por otros tejidos, incluyendo células endoteliales y de músculo liso. La OPG mejora la supervivencia de las células endoteliales  pero puede inducir inflamación endotelial  y proliferación de células endoteliales y de músculo liso, lo cual promueve la aterogénesis.  En humanos, los niveles elevados de OPG  han sido reportados en el envejecimiento y en  pacientes con diabetes tipo 2, enfermedad coronaria, hipotiroidismo, hipercolesterolemia y obesidad. Estudios recientes sugieren un rol de la OPG  como marcador metabólico. En sujetos obesos, la OPG está asociada positivamente con resistencia a la insulina. Más aún, los niveles elevados de OPG se asocian  con riesgo  de síndrome metabólico  y complicaciones microvasculares en pacientes con diabetes tipo1.

La vitamina D es un regulador clave del metabolismo óseo y mineral. La señal vitamina D es mediada por la unión  de la forma fisiológicamente activa  1α,25-dihidroxivitamina D3 (1,25D3) a su receptor intracelular (VDR), el complejo hormona-receptor es  translocado  al núcleo y se une a los elementos de respuesta  (VDRE) de los genes involucrados en la proliferación celular, la diferenciación celular y la inmunomodulación. La 1,25D3 tiene un efecto indirecto sobre la formación de hueso a través de la regulación  de la absorción intestinal y renal de calcio. Sin embargo, la presencia de VDR en los osteoblastos  sugiere un rol directo de la vitamina D en el metabolismo óseo. Más aún, los datos de modelos in vitro e in vivo  indican que la 1,25D3 ejerce acciones catabólicas y anabólicas  sobre el hueso dependiendo de la especie y/o contexto ambiental. Generalmente, en condiciones de balance negativo de calcio, la señal VDR en los osteoblastos aumenta la resorción ósea a través de la estimulación  de la expresión de RANKL y la supresión  de la mineralización inducida por Ocn y osteopontina. La vitamina D regula la homeostasis de la glucosa y la secreción de insulina  a través de  su unión al VDR en las células β del páncreas.

El polipéptido inhibidor gástrico (GIP) es una hormona de 42 aminoácidos secretada por las células K  de duodeno y yeyuno proximal. La principal función del GIP es la estimulación  de la secreción postprandial de insulina por el páncreas. El GIP ejerce sus efectos  a través de su unión al receptor de GIP (GIPR) y estimula la secreción de insulina por las células β de una manera dependiente de glucosa. El GIP también tiene una acción anabólica sobre el hueso y el GIPR está presente en osteoblastos, osteoclastos, osteocitos y condrocitos.  Varios estudios en modelos animales  han reportado efectos estimuladores y anti-apoptosis del GIP en los osteoblastos y una actividad anti-resorción  directa mediada por AMPc.  El GIP forma parte del eje entero-óseo  responsable de la disminución postprandial de la resorción ósea.

La adiponectina es una proteína de 28 kDa producida por los adipocitos y está abundantemente presente en el plasma.  La adiponectina ejerce acciones biológicas,  mediadas por receptores  AdipoR 1 y 2, sobre el metabolismo de glucosa y lípidos, la inflamación y el balance energético.  La adiponectina controla  la homeostasis de la glucosa aumentando la sensibilidad a la insulina y manteniendo una masa funcional de células β. En particular, la adiponectina  estimula la utilización de glucosa en el músculo y ejerce un efecto citoprotector y anti-apoptosis  en las células β. Por otra parte, la adiponectina influye en el metabolismo óseo, pero los mecanismos de este efecto son controversiales. Experimentos in vitro  sugieren que la adiponectina promueve la proliferación de  osteoblastos e inhibe la osteoclastogénesis, incrementando la masa ósea en humanos.  Sin embargo, otros estudios indican que niveles circulantes  elevados de adiponectina representan un factor de riesgo  para fracturas. Este efecto podría ser consecuencia  de la estimulación  de la expresión de RANKL y la inhibición de  la de OPG por la adiponectina en los osteoblastos. Un estudio reciente demuestra  que la adiponectina inhibe la proliferación –e induce la apoptosis de-  osteoblastos en animales jóvenes, mientras en animales viejos incrementa la masa ósea.  Entonces, de acuerdo con este estudio, la adiponectina tiene influencias opuestas  sobre la masa ósea, una acción local negativa en los osteoblastos (inhibición de la proliferación  e inducción de apoptosis)  y un efecto indirecto a través de una señal  central que disminuye el tono simpático, favoreciendo el incremento de la formación  de hueso y masa ósea.

En conclusión, los avances recientes en la biología del hueso resaltan la importancia del esqueleto como órgano endocrino  que regula algunas rutas metabólicas, especialmente la secreción de insulina y la tolerancia a la glucosa. La identificación de la Ocn como hormona que estimula la secreción de insulina por el páncreas y la  sensibilidad a la insulina en tejidos periféricos abre nuevos campos de investigación.  La acción de la insulina sobre los osteoblastos,   a través de la inhibición de FOXO1, disminuye la expresión de OPG e induce, a través del bloqueo de la actividad negativa de Twist2 sobre Runx2,  la expresión de Ocn. La reducción de OPG  favorece la diferenciación de osteoclastos y el bajo pH  de las lagunas de resorción ósea  promueve la descarboxilación  de la Ocn y consecuentemente  su activación. La Ocn no carboxilada liberada en la circulación estimula la secreción de insulina  por las células β directamente, e indirectamente  promoviendo la secreción de GLP-1 por el intestino.  La Ocn activa también incrementa la sensibilidad a la insulina en hígado, músculo y tejido adiposo.

Fuente: Faienza MF et al (2015). Skeleton and glucose metabolism: a bone-pancreas loop. International Journal of Endocrinology Article ID 758148.

Roles de la leptina en la reproducción

La reproducción es una sofisticada función biológica  que asegura la perpetuación de las especies. El sistema reproductivo está bajo el control de complejas redes de regulación, las cuales permiten la máxima eficiencia reproductiva y la adaptación a las condiciones ambientales y endógenas.  En los mamíferos y otros vertebrados, las señales reproductivas se integran  en diferentes niveles del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG, también llamado gonadotrópico), el cual  es definido primariamente por tres factores: (i) la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), un decapéptido hipotalámico, (ii) las gonadotropinas hipofisiarias, LH y FSH, (iii) las hormonas gonadales de naturaleza esteroidal y peptídica. Estos elementos  interactúan  a través de asas de retroalimentación  sensibles a numerosos factores internos y externos que aseguran el ajuste de la secreción de hormonas reproductivas y la función gonadal en  diferentes periodos  de desarrollo y  condiciones ambientales.  Por otra parte, la reproducción es una función con un alto costo energético, cuando la homeostasis del cuerpo es perturbada, la función reproductiva  es suprimida  para asegurar las reservas energéticas  para las funciones indispensables  del organismo.  Por lo tanto, la maduración y la función del eje HHG son sensibles a la magnitud de los depósitos de energía del cuerpo y a la regulación de numerosos factores nutricionales y metabólicos.  Por ejemplo, para completar el desarrollo puberal y atender la capacidad reproductiva del adulto son indispensables niveles adecuados de las reservas de grasas. Este fenómeno es muy relevante  en la hembra, porque la fertilidad está acoplada al embarazo y la lactancia, procesos de alta demanda energética. La íntima relación entre  metabolismo y  reproducción está presente  en ambos sexos y las alteraciones metabólicas también impactan  el inicio de la pubertad masculina y la función testicular. Más aún, no se trata solamente  de la carencia  de recursos energéticos, sino que también las situaciones  de excesos persistentes de energía, como la obesidad mórbida,   están asociadas con disfunción reproductiva.  

Los mecanismos para la regulación metabólica  del sistema reproductivo tienen múltiples facetas y operan  en diferentes niveles del eje HHG. Un componente importante de esta regulación metabólica ocurre  a nivel central a través de la modulación directa y/o indirecta de las neuronas GnRH. Es bien conocido que muchas señales periféricas trasmiten información metabólica a los centros reproductivos en el cerebro, incluyendo hormonas de diferentes tejidos.  Por ejemplo, hormonas metabólicas de órganos endocrinos clásicos como la insulina, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas modulan el eje reproductivo; pero también hormonas de tejidos endocrinos no clásicos, como el tejido adiposo y el intestino, juegan  roles claves  como reguladores metabólicos del sistema reproductivo.  Actualmente, hay un reconocimiento unánime  de la función esencial  de la hormona leptina producida por el  tejido adiposo blanco en el control  de los diferentes aspectos del desarrollo y la función  del eje HHG.

La formulación científica de la conexión entre depósitos de energía y fertilidad se inició en los años setenta del siglo XX con la hipótesis de masa grasa crítica, pero ha sido en los años recientes que ese conocimiento se ha expandido significativamente. Gran parte del progreso en esta área se debe a la identificación y caracterización  de las acciones biológicas  de la leptina,  especialmente  su indispensable rol en la regulación metabólica  de la pubertad y la fertilidad. La identificación de la leptina revolucionó  el conocimiento de los mecanismos fisiológicos de control del balance energético y el peso corporal. Adicionalmente,  debido a su rol como señal  de abundancia de energía,  la leptina tiene una  función esencial  como integrador que conecta la magnitud de los depósitos de energía con diferentes ejes neuroendocrinos, incluyendo al sistema reproductivo.  Esto se debe al hecho que la leptina es secretada  en proporción  a la cantidad de tejido adiposo blanco por lo que su concentración circulante proporciona información sobre  el tamaño  de los depósitos de grasa a los diferentes sistemas del cuerpo.

En el contexto del eje reproductivo, la leptina es un factor indispensable  en el control metabólico  de la pubertad y la fertilidad. La relevancia de la leptina en el control reproductivo es ilustrada  por el impacto de la deficiencia  de la hormona  sobre la maduración  y la función reproductiva en humanos y roedores.  A pesar del reconocimiento del efecto neto positivo de la leptina  sobre el eje HHG, la naturaleza de su acción y sí es estimuladora (puede disparar la pubertad)  o permisiva (permite progresar la pubertad pero no dispararla)  ha sido motivo de debate desde los primeros estudios. Inicialmente, un estudio farmacológico en roedores demostró  que la leptina  puede hacer avanzar el inicio de la pubertad femenina, lo que sugiere que la leptina es una señal estimuladora primaria del sistema reproductivo. Estudios posteriores examinaron los efectos de la administración de leptina en roedores y humanos  con deficiencia de la hormona y claramente documentaron  que los niveles apropiados  de leptina son indispensables para el progreso normal de la pubertad. Esta observación es compatible  con un rol permisivo, pero no estimulador,  de la leptina en el control metabólico de la pubertad. Por lo tanto se requiere alcanzar  niveles umbrales de leptina para la maduración  de la pubertad, desarrollar la fertilidad y/o mantener la función reproductiva.  Sin embargo, la leptina sola no es suficiente para  manejar el espectro completo de los eventos maduracionales que permiten el inicio de la pubertad. El rol permisivo  de la leptina ha sido mejor caracterizado en las hembras, mientras que en la maduración puberal y la función reproductiva de los varones, el rol de la leptina aun no está completamente dilucidado. En efecto, los niveles de leptinan aumentan  a través de la transición puberal en las hembras, pero en los varones aparentemente no es necesario un incremento similar de los niveles circulantes de leptina para el inicio de la pubertad en humanos y monos. No obstante, la evidencia disponible sugiere que aun cuando la pubertad masculina no está rigurosamente acoplada  a la leptina, se necesitan  niveles mínimos  de la hormona para activar y mantener la función reproductiva.  El hipotálamo es el sitio primario  de la acción de la leptina  en el control de la pubertad y la fertilidad.

La evidencia experimental ha documentado que la leptina modula  la maduración y función del eje HHG, en gran parte,  regulando la función de las neuronas GnRH.  La evidencia disponible sugiere un modo de acción predominantemente indirecto en la regulación de las neuronas GnRH. El núcleo arcuato del hipotálamo, además de elementos reproductivos claves como una prominente población de neuronas kiss1, contiene varios grupos de neuronas con roles esenciales en la mediación de las acciones metabólicas de la leptina. Es bien conocido  que  poblaciones de neuronas que expresan pro-opiomelanocortina (POMC) o proteína relacionada con el agouti (AgRP)/neuropéptido Y (NPY) están conectadas recíprocamente  y son indispensables para el control fisiológico del balance energético.  Estas neuronas, además de expresar LepR, tienen funciones complementarias en la fisiología de la leptina. Las neuronas POMC además de sus roles metabólicos   tienen función en el control del eje reproductivo, el α-MSH, producto de las neuronas POMC, incrementa la actividad eléctrica de las neuronas GnRH por lo que puede contribuir  a la transmisión  de los efectos metabólicos  de la leptina en las neuronas GNRH. Por otra parte, estudios recientes sugieren un rol de las neuronas AgRP en la mediación de  los defectos reproductivos asociados  con deficiencia de leptina.  Como se ha mencionado, las neuronas AgRP coexpresan NPY, cuyos niveles están elevados en situaciones  de supresión de la  pubertad y la fertilidad  como ocurre en las condiciones de balance energético negativo (ayuno, ejercicio excesivo, lactancia). Los elevados niveles de NPY contribuyen al déficit reproductivo  que se observa en estas condiciones.  Las neuronas del núcleo ventral premamilar (PMV) del hipotálamo inervan directamente a las neuronas GnRH, expresan LepR y los datos recientes  indican que juegan un rol importante en la transmisión de los efectos reproductivos  de la leptina. Por otra parte,  diversos estudios han demostrado que los efectos de la leptina en la regulación de la función reproductiva son predominantemente mediados por neuronas GABAergicas, posiblemente como resultado de la capacidad de la leptina para disminuir la acción  inhibitoria  de estas neuronas. Los efectos de la leptina sobre las neuronas GABAergicas son esenciales para preservar la fertilidad. Un trabajo experimental reciente ha identificado al área  preóptica (POA) como un nuevo sitio  para la integración  de la señal leptina y la función de las neuronas GnRH.  En este estudio, las neuronas del POA que sintetizan oxido nítrico no sólo regulan a las neuronas kiss1  sino que también  tiene capacidad sensora de leptina, transmitiendo información sobre metabolismo/peso corporal a las neuronas GnRH.

Las neuronas kiss1 a través de las kisspeptinas, el producto del gen Kiss 1,  estimulan la actividad neurosecretora GnRH y median la influencia de numerosos factores endógenos y exógenos sobre las neuronas GnRH. En este contexto, está documentado que las condiciones de estrés metabólico, principalmente acopladas a insuficiencia de energía, están asociadas con la supresión  de la expresión  de kiss1/kisspeptinas en el hipotálamo, lo cual es metabólicamente  relevante para la inhibición  del eje HHG en estas condiciones. Por lo tanto, es posible que la leptina  pueda operar vía neuronas kiss1 para modular al sistema reproductivo. Varios estudios sugieren una acción directa de la leptina en el control de las neuronas kiss1. Sin embargo, los resultados de un estudio más reciente en roedores indican una acción predominantemente indirecta. En efecto, ese estudio demuestra que los efectos de la leptina sobre el sistema kiss1 hipotalámico son conducidos indirectamente  y trasmitidos a través de rutas intermediarias que podrían incluir  a las neuronas productoras de óxido nítrico.

Si bien el sitio primario de la acción de la leptina  en el control del eje HHG es el cerebro, específicamente el hipotálamo, hay evidencia de acciones de la leptina  en otros niveles  del sistema reproductivo, incluyendo las gónadas, donde ha sido demostrada la expresión de receptores de leptina.  En el ovario, ha sido documentado un efecto estimulador de la leptina sobre la actividad aromatasa y la secreción de estrógenos en humanos y roedores. Más aún, los niveles de leptina fluctúan de acuerdo al estado funcional del ciclo ovárico. Otra función de la leptina en el ovario es su potencial  implicación en el control directo  de la foliculogénesis  y la ovulación.  Sin embargo, la hiperleptinemia podría causar inhibición directa de la ovulación, lo cual puede contribuir al impacto adverso  de la obesidad mórbida sobre la fertilidad femenina. Por otra parte, varios estudios han demostrado que la leptina suprime la secreción basal y estimulada de testosterona  en las células de Leydig de testículos de rata adulta. La base molecular de este efecto inhibitorio involucra la disminución  de los niveles del ARNm  que codifica factores esteroidogénicos claves. Adicionalmente, ha sido sugerido un rol directo de la leptina en la fisiología de los espermatozoides de humanos a partir de datos que demuestran la expresión de leptina en  espermatozoides, próstata y vesícula seminal.  

El embarazo representa un estado fisiológico particular del eje reproductivo en el cual, además de la supresión del funcionamiento normal  del eje HHG, ocurren importantes adaptaciones metabólicas  en la madre para responder a las demandas  del crecimiento fetal. En este contexto, los niveles de leptina  aumentan sustancialmente  durante el embarazo en numerosas especies, incluyendo a los humanos. El patrón de leptina circulante durante el embarazo se  caracteriza por alcanzar niveles picos en la mitad de la gestación  y una disminución drástica 24 horas después del parto. La placenta produce leptina y es la principal fuente de la hormona durante el embarazo, al menos en los humanos.  La placenta humana  expresa altas cantidades  de al menos dos isoformas  del receptor de leptina: Ob-Rb (longitud completa) y Ob-Re (forma soluble), el cual potencialmente pasa a la circulación materna y es capaz de unirse a la leptina libre. Por lo tanto, la isoforma soluble del receptor de leptina puede disminuir la tasa de aclaramiento  de la leptina e incrementar su concentración plasmática en la madre. El significado fisiológico de la hiperleptinemia asociada con el embarazo no está completamente aclarado. Es conocido que este nivel elevado de leptina materna  está vinculado con un estado de resistencia central a la leptina, lo cual opera como un mecanismo compensatorio que asegura el mantenimiento del crecimiento placentario, las demandas energéticas fetales y un estado de balance energético positivo en la madre que favorece el almacenamiento de energía para la enorme demanda   metabólica de la lactancia. Es conveniente destacar que ese estado de resistencia a la leptina no se debe únicamente a los niveles elevados de la hormona sino también a otros cambios hormonales relacionados con el embarazo como niveles elevados de gonadotropina coriónica, progesterona, prolactina y lactógeno placentario así como la pérdida de las elevaciones cíclicas de los estrógenos. Además de sus roles en el control del metabolismo durante la gestación, la leptina juega un rol importante  en el desarrollo fetal y una adecuada función placentaria, incluyendo la implantación, el transporte de nutrientes, la angiogénesis placentaria, la mitogénesis del trofoblasto y la inmunomodulación.  Adicionalmente, la leptina placentaria juega un rol en el diálogo materno-fetal modulando el transporte de nutrientes, particularmente aminoácidos y lípidos, y contribuyendo a las adaptaciones a los requerimientos nutricionales fetales.

En conclusión, la reproducción, incluyendo el inicio de la pubertad, es sensible a la magnitud de los depósitos de energía y al estado metabólico del organismo. La base neuroendocrina de ese fenómeno es la íntima conexión entre hormonas metabólicas y factores nutricionales con los elementos del eje HHG. En gran parte, la identificación de la leptina y la caracterización de sus acciones fisiológicas ha sido una fuerza primaria para el progreso sustancial en esta área.  Las acciones de la leptina no sólo son múltiples sino que ocurren en diferentes niveles del sistema reproductivo que van desde el hipotálamo hasta las gónadas y la placenta. La desrregulación de la señal leptina puede jugar un rol en la fisiopatología  de algunos desordenes reproductivos, especialmente aquellos  relacionados con importantes alteraciones metabólicas.

Fuente: Vázquez MJ et al (2015). Roles of leptin in reproduction, pregnancy and polycystic ovary syndrome: consensus knowledge and recent developments.  Metabolism Clinical and Experimental 64: 79-91.

Los ácidos grasos poliinsaturados n-3 y la secreción de insulina

Es bien conocido que los ácidos grasos poliinsaturados n-3 (PUFA), especialmente el ácido eicosapentanoico (EPA, 20:5, n-3) y el ácido docosahexanoico (DHA, 22:6, n-3) tienen efectos positivos en una diversidad de condiciones de salud y enfermedad. Por ejemplo, los n-3 PUFA, especialmente el DHA, juegan un rol crítico en el desarrollo del sistema nervioso central. Asimismo, una dieta rica en n-3 PUFA asociada con la ingesta de una dieta rica en alimentos marinos es responsable de la baja incidencia  de enfermedades cardiacas en la población Esquimal.  Por otra parte, se ha propuesto que el alto consumo  de EPA y DHA disminuye el riesgo de cáncer, hiperlipidemia, hipertensión y enfermedades neurodegenerativas. La evidencia reciente  indica que los n-3 PUFA pueden mejorar la secreción de insulina por las células β del páncreas bajo condiciones de obesidad y/o diabetes.

Los PUFA contienen al menos dos dobles enlaces en su estructura molecular, los cuales  tienen configuración cis, y por lo tanto, los átomos de hidrógeno  están orientados del mismo lado del doble enlace. Los PUFA naturales son líquidos a temperatura ambiente  y son nombrados  de acuerdo con la posición  del primer doble enlace  a partir del extremo metilo.  El primer doble enlace de los n-3 PUFA está entre los carbonos 3 y 4  a partir del extremo metilo. Los n-3 PUFA no pueden ser sintetizados de novo en los mamíferos, pero las  principales formas bioactivas de los n-3 PUFA, EPA y DHA,  pueden ser generados en el cuerpo a partir  del ácido α-linoleico (ALA, cis18:3, n-3) por reacciones enzimáticas de elongación, desaturación y β-oxidación. Las principales fuentes de n-3 PUFA son el pescado, las semillas de oleoginosas  y las nueces.  Las concentraciones plasmáticas de n-3 PUFA pueden variar dramáticamente  en poblaciones con diferentes tipos de dietas. La Organización Mundial de la Salud recomienda una ingesta diaria combinada de 400-1000 mg de EPA y DHA.

Durante la digestión, los ácidos grasos son absorbidos en el intestino delgado y transportados a la sangre  a través de vasos linfáticos. En la sangre, la mayoría de ácidos grasos circulan unidos a albúmina.  Los ácidos grasos libres pueden ser tomados  por proteínas ligadoras de ácidos grasos para transportarlos al interior de las células. Los ácidos grasos intracelulares  son transformados en acil-CoA y posteriormente transportados por proteínas ligadoras de acil-CoAa  mitocondrias  o  peroxisomas para generar ATP a través de su oxidación.  Los acil-CoA también pueden ser dirigidos al retículo endoplasmático para su esterificación y producir otros tipos de lípidos como colesterol, fosfolípidos y triglicéridos. Los n-3 y n-6 PUFA  de 20 carbonos pueden ser convertidos  en eicosanoides por enzimas ciclooxigenasa (COX) y lipoxigenasa (LOX).

La evidencia que apoya el efecto promotor  de los n-3 PUFA sobre la secreción de insulina deriva principalmente de estudios in vitro o ex vivo. Los microdominios específicos de la membrana celular conocidos como balsas lipídicas están involucrados en el proceso de la secreción de insulina.  Las balsas lipídicas contienen colesterol, esfingolipidos, proteínas transmembrana, proteínas aciladas y proteínas ancladas a glicofosfatidilinositol. Las balsas lipídicas facilitan la acción  de receptores, adaptadores, quinasas y lípidos requeridos para la iniciación y transducción de la señal intracelular. Además de la membrana plasmática, las balsas lipídicas se encuentran también  en el complejo de Golgi  de todos los tipos de células, incluyendo las células β del páncreas. Las balsas lipídicas  están asociadas  con la actividad del transportador de glucosa 2 (GLUT2) en las células β.  El incremento de GLUT2 en las balsas lipídicas provoca disminución del transporte de glucosa debido al alto contenido  de estomatina  unida  al GLUT2 en las balsas lipídicas. La disrupción de las balsas lipídicas aumenta el transporte de glucosa  porque los GLUT2 son liberados a regiones de la membrana sin balsas lipídicas.  Los n-3 PUFA, como componentes de la membrana,  pueden regular la estructura y las propiedades  de la membrana y por tanto influir en la secreción de insulina. En  este sentido,  se ha demostrado que  la incorporación de n-3 PUFA  altera la función de las balsas lipídicas en varios tipos de células, incluyendo a las células β, lo cual podría resultar en un incremento de la secreción de insulina.

Los eicosanoides, moléculas de señalización que modulan muchas funciones en el cuerpo,   constituyen  un importante grupo  de mediadores pro-inflamatorios producidos por  adipocitos  y células β del páncreas. Eicosanoides como prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT), tromboxanos y lipoxinas pueden ser producidos  por oxidación  de n-3 y n-6 PUFA de 20  carbonos, incluyendo EPA (n-3), ácido araquidónico (AA, 20:4, n-6) y ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA, 20:3, n-6).Los eicosanoides  derivados del AA son potentes mediadores pro-inflamatorios. Sin embargo, las resolvinas serie E, derivadas de EPA y las protectinas y resolvinas serie D, sintetizadas  a partir de DHA tiene propiedades anti-inflamatorias. Más aún, la generación de eicosanoides a partir de n-3 y n-6 PUFA es catalizada por las mismas enzimas, COX y LOX. Por lo tanto, una mayor provisión de n-3 PUFA resulta en síntesis reducida  de eicosanoides pro-inflamatorios derivados  de AA. Una serie de PG derivadas  de DGLA son eicosanoides anti-inflamatorios; sin embargo, la cantidad de DGLA en el cuerpo  es casi 10 veces  menor que la de AA. Por lo tanto, los n-3 PUFA son considerados mejores protectores contra la inflamación que los n-6 PUFA.

Con respecto a la función de los islotes pancreáticos, los n-3 PUFA pueden contribuir a la secreción de insulina a través de la reducción  de la cantidad de citoquinas pro-inflamatorias  que suprimen la secreción de insulina. La PGE₂ es un conocido inhibidor de la secreción de insulina. La expresión del gen COX2 y la síntesis de PGE₂ son inducidas por la interleucina 1β (IL1β). Además  de reducir la producción de eicosanoides pro-inflamatorios  derivados de n-6 PUFA, los n-3 PUFA también inhiben la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo al factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL1β, los cuales tienen un efecto estimulador  de la apoptosis en los islotes pancreáticos.

Los n-3 PUFA modulan la secreción de insulina por las células β pancreáticas  a través de un receptor  de ácidos grasos libres (GPR40), acoplado a proteína G. Los ácidos grasos libres de cadena media y larga pueden unirse al GPR40. En los humanos, el cerebro y el páncreas tienen altos niveles  de expresión de GPR40. El GPR40 está involucrado  en la secreción de insulina por las células β en respuesta al ácido linoleico.  La unión de los ácidos grasos  al GPR40 provoca la activación de la fosforilación de G_qα y la posterior generación de inositol 1,4,5trifosfato (IP₃) y diacilglicerol a través de la hidrólisis  del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato. El IP₃ se une receptores en el retículo endoplasmático y causa un incremento del Ca²⁺ intracelular,  un evento clave en la liberación de insulina. El DAG activa las proteínas quinasas C y D, las cuales contribuyen a la despolimerización  de la actina  y facilitan la movilización  de los gránulos que contienen insulina.  El GPR120, un modulador de la respuesta inflamatoria,  es otro receptor al cual se pueden unir los ácidos grasos de cadena larga. En los humanos, la expresión de GPR120 es detectada  en tejido adiposo, colon, pulmón, tráquea y macrófagos.  El GPR120 puede unirse a n-3 (EPA y DHA) y n-6 (AA) PUFA e iniciar rutas de señalización similares en ambos casos. Sin embargo, EPA/DHA y AA tiene  diferente potencial  para inducir la movilización de Ca²⁺ y la activación de la ruta ERK. EL AA es más potente para incrementar  el nivel de Ca²⁺, pero es menos potente para inducir la activación de la ruta ERK. La disfunción del GPR120 está asociada con desbalance energético y obesidad en humanos y roedores. Este hallazgo indica que la activación del GPR120 por los n-3 PUFA tiene el potencial  para aliviar la inflamación asociada  con macrófagos y adipocitos, lo cual es importante en la patogenia  de la diabetes tipo 2.

Los n-3 PUFA y sus metabolitos son ligandos de  los receptores activados por  proliferadores de peroxisomas (PPAR), los cuales funcionan como receptores nucleares y regulan el metabolismo de lípidos, la inflamación, la función inmune y la proliferación y diferenciación celular. El NFκB es un factor de transcripción clave  en la regulación de la expresión de citoquinas pro-inflamatorias y su interacción con PPAR limita su traslocación al núcleo.  La activación de PPAR, por tanto, inhibe la producción de mediadores inflamatorios como TNF  e IL1β. Las células β del páncreas expresan los tres miembros de la familia PPAR (PPARα, PPARβ/δ y PPARγ). Aunque los resultados de los estudios de los efectos reguladores de los PPAR sobre la secreción de insulina no son consistentes, ellos indican que  tienen el potencial  para modular directamente la secreción de insulina.  Los PPAR pueden ser los blancos a través de los cuales  los n-3 PUFA alteran  la secreción de insulina. La activación de los PPAR también inhibe la expresión de citoquinas pro-inflamatorias en células T y macrófagos, por lo tanto la activación de los PPAR por los n-3 PUFA puede contribuir a aliviar la inflamación en la diabetes y conferir protección contra la  alteración de la secreción de insulina  por la inflamación.

La adiponectina,  una  adipoquina producida por el tejido adiposo, es un regulador clave del metabolismo de ácidos grasos y glucosa. La adiponectina protege las células β de la apoptosis inducida por citoquinas pro-inflamatorias y ácidos grasos saturados. In vitro, la adiponectina promueve la expresión de ARNm de insulina  y amplifica la secreción de insulina estimulada por glucosa en islotespancreáticos humanos. La nicotinamidafosforibosiltransferasa extracelular (eNampt), también llamada visfatina, es otra adipoquina que regula la función de las células β. El efecto promotor  de la eNampt sobre la secreción de insulina es mediado por un incremento  de la biosíntesis  de NAD. La eNampt también induce la activación del receptor de insulina y la ruta de señalización ERK.  Las dietas ricas en EPA incrementan los niveles circulantes de adiponectina en las personas obesas y la suplementación  de DHA puede inducir la expresión de adiponectina  en los adipocitos. El efecto estimulador de los n-3 PUFA sobre la secreción de adiponectina por los adipocitos humanos es dependiente de PPARγ. El EPA también promueve la secreción  de eNampt en los adipocitos de una manera dependiente  de la AMPK. En resumen, los n-3 PUFA pueden ayudar a mantener la secreción de insulina por las células β estimulando la producción de adiponectina y eNampt en el tejido adiposo.

En conclusión, estudios recientes  han proporcionado evidencia de una conexión entre los n-3 PUFA  y la secreción de insulina por las células β del páncreas. Los n-3 PUFA pueden promover la secreción de insulina por las células β, indirectamente, induciendo la producción de  adipoquinas (adiponectina y eNampt) del tejido adiposo e inhibiendo la producción de citoquinas pro-inflamatorias y eicosanoides derivados del ácido araquidónico. Los n-3 PUFA también pueden modular directamente la secreción de insulina  alterando la estructura y la función de las balsas lipídicas o a través  de su unión a los receptores PPAR, GPR40 y GPR120.

Fuente: Wang X y Chan CB (2015). n-3 polyunsaturated fatty acids and insulin secretion.Journal of Endocrinology 224: R97-R106.

El tejido adiposo y la reganancia de peso

El control biológico del peso corporal involucra una compleja asa  de retroalimentación entre el cerebro y la periferia. Este sistema de retroalimentación se adapta cuando la ingesta  de energía es restringida. La respuesta adaptativa involucra cambios coordinados en  cerebro, intestino, músculo, hígado, tejido adiposo y sistema neuroendocrino que culminan  en un efecto concertado  sobre el balance energético. Las adaptaciones homeostáticas  de la pérdida de peso  involucran  señales neuroendocrinas  de la periferia al cerebro que conducen  un mensaje de depleción de energía y baja disponibilidad de nutrientes. Las señales  de depleción de energía  y privación  de nutrientes crean un perfil neural “anabólico” en el hipotálamo y el cerebro anterior que incrementa el apetito  y envía señales eferentes para aumentar la eficiencia metabólica en los tejidos periféricos. La respuesta  a estas señales integradas es que aumenta el apetito  y disminuye el gasto de energía. Entre el apetito y el gasto de energía se crea un  “gap” energético y para mantener la disminución en el peso corporal, la ingesta de alimentos debe ser cognitivamente  (en humanos) o forzadamente (en animales) restringida.  Después de la pérdida de peso, y durante el mantenimiento del nuevo peso, el “gap” energético refleja la magnitud de los esfuerzos diarios para mantener el peso reducido.  Cuando los esfuerzos para restringir la ingesta fallan, ocurre una sobrealimentación  y los nutrientes en exceso  son rápidamente aclarados y almacenados con lo cual comienza un nuevo estado de sobrepeso. La presión para continuar la sobrealimentación  persiste hasta que se decide una nueva pérdida de peso.  En algunos casos, las presiones biológicas pueden llevar a una ganancia de peso  que sobrepasa el peso original.

El entendimiento del “gap” energético, provocado por presiones biológicas, surge  a partir de estudios preclínicos de reganancia de peso  en modelos de obesidad inducida por dieta. El “gap” energético es influenciado de manera predecible por la composición de la dieta, la duración del tiempo de mantenimiento del nuevo peso después de la pérdida de peso y los niveles de actividad física.  La reganancia de peso, producto únicamente de presiones biológicas, refleja una curva de crecimiento de primer orden, en la cual el “gap” energético  disminuye en la medida que la obesidad progresa. En este contexto, la magnitud del “gap” energético será  mayor en el nadir del nuevo peso después de la pérdida de peso.  Los estudios indican que la magnitud  del “gap” energético aumenta gradualmente en la medida que el animal mantiene reducido su peso con una dieta baja en energía.

El tejido adiposo blanco  es un nodo crítico  en el sistema homeostático  que controla el peso corporal y juega un rol importante en el proceso biológico  de la reganancia  de peso después de una pérdida de peso. El tejido adiposo es un órgano dinámico y multifuncional con diferentes tipos de células. En el tejido adiposo, la mayor parte de la energía es almacenada en forma de triglicéridos, los cuales  constituyen el principal parámetro para la regulación a largo plazo de la homeostasis energética. En el proceso de ganancia, pérdida y reganancia de peso, los adipocitos y las células de soporte  experimentan remodelaciones sustanciales para acomodar la ganancia o la pérdida  de energía. Como integrante del sistema de retroalimentación, el tejido adiposo  interactúa con el cerebro y los  tejidos periféricos para ajustar apropiadamente el nivel de energía almacenada.

La pérdida de peso es acompañada por una dramática reducción en el tamaño de los adipocitos, la cual es revertida con la reganancia de peso. Los estudios en humanos y roedores sugieren que el tamaño del adipocito  es el aspecto más cambiante de las características de celularidad de la pérdida y reganancia de peso. Durante la pérdida de peso, los depósitos de energía son movilizados de los adipocitos y éstos  se vuelven más pequeños. Por el contrario, durante la ganancia y reganancia de peso, la energía es acumulada y los adipocitos se vuelven más grandes. El amplio rango de tamaño  del adipocito  proporciona mucha flexibilidad para la cantidad de energía que puede ser almacenada.  Sin embargo, cuando el adipocito cambia de  tamaño por movilización o acumulación de energía, la matriz extracelular debe ser remodelada para acomodarse  al cambio de tamaño. La pérdida de peso causa un estrés celular en los adipocitos que resulta en un perfil metabólico alterado y ese estrés podría ser liberado  a través del incremento en el almacenamiento de lípidos.

La pérdida de peso  no produce cambios significativos en el número de adipocitos en el tejido adiposo. Por mucho tiempo se ha aceptado que los adipocitos  producidos en la pubertad  representan la población  de células que persiste por el resto de la vida. Por lo tanto, el  número de adipocitos  en individuos normales y sanos debería mantenerse relativamente constante a través de la vida adulta Sin embargo,  hay condiciones en las cuales puede aumentar el número de adipocitos. En roedores, en la etapa inicial de la obesidad reincidente  se observa la emergencia  de una población  de adipocitos muy pequeños (<20μm) que aumenta el número total de adipocitos.   Este incremento en el número de células  persiste durante todo el proceso de reincidencia de la obesidad  y acompaña al aumento de tamaño de los adipocitos.  Por otra parte, estudios recientes han revelado que se producen nuevos adipocitos en los adultos  y que los adipocitos maduros  son aclarados con alguna regularidad. La generación de nuevos  adipocitos  comprende dos etapas: (i) la proliferación de preadipocitos y (ii) la diferenciación de los preadipocitos  en adipocitos funcionales, capaces  de almacenar y liberar energía.  El aclaramiento de los adipocitos maduros es menos conocido pero se piensa que podría involucrar el reclutamiento de macrófagos. La generación de nuevas células y el aclaramiento de células maduras se mantienen, en general, en un alto nivel de balance en los individuos obesos.

En los sujetos obesos, en respuesta a la pérdida de peso, el tejido adiposo experimenta una regulación negativa de la expresión de genes que incluye a casi toda las rutas metabólicas. Este efecto es parcialmente revertido en la transición hacia el mantenimiento del peso y durante la reganancia de peso por la expresión de un perfil que aumenta la conservación de  energía y la disminución de los marcadores del estrés oxidativo y las citoquinas inflamatorias, conocidos por su efecto inhibidor del apetito  y por aumentar el gasto energético.

La sensibilidad a la insulina tiene una relación inversa con el tamaño  del adipocito. Los adipocitos pequeños exhiben mayor tasa  de captación de glucosa estimulada por insulina, mayores niveles de oxidación de la glucosa y  menor sensibilidad a la acción anti-lipolítica de la insulina. Adicionalmente, los adipocitos más pequeños expresan genes  que favorecen el almacenamiento de energía, exhiben menos lipólisis  inducida por catecolaminas y una tasa más baja de recambio de los lípidos almacenados. La mayor capacidad lipolítica y de recambio de triglicéridos en los adipocitos más grandes  está asociada  con mayores niveles de lipasa de triglicéridos, lipasa sensible a hormonas y lipoproteína lipasa. La lipogénesis de novo  es regulada negativamente en la medida que los adipocitos aumentan de tamaño. Un estudio reciente sugiere que  esta relación entre tamaño celular  y función metabólica  sirve para proteger al adipocito de una sobrecarga de lípidos y una expansión continua, lo cual podría tener consecuencias perjudiciales para la salud de la célula. En otro estudio, se postula que cuando el tamaño del adipocito  alcanza un umbral crítico (100μm), la capacidad  para tomar  y almacenar nutrientes circulantes disminuye.  Si realmente ese umbral existe, la implicación es que el tejido adiposo tiene una capacidad limitada  para almacenar energía, en base al número de adipocitos que contiene. Una vez que se alcanza  esa capacidad, la generación de nuevos adipocitos  es la única vía para almacenar más energía.

Los adipocitos tiene la capacidad  de alterar sus perfiles metabólicos y por lo tanto de cambiar su función. Por ejemplo, los adipocitos blancos por un proceso de  transdiferenciación pueden convertirse en adipocitos marrones, los cuales en vez de almacenar,  disipan  energía y, en la glándula mamaria, los adipocitos blancos también por transdiferenciación se convierten en células epiteliales productoras de leche durante la lactancia, un efecto  que se revierte después  de   la involución de la glándula mamaria.  La versatilidad de perfiles metabólicos  de los adipocitos en ambientes cambiantes depende, al menos en parte,  del origen de los adipocitos.  Primariamente, los adipocitos pueden derivar   de preadipocitos residentes y progenitores de la línea mesenquimal. Sin embargo, hallazgos recientes demuestran  que los progenitores de la línea hematopoyética derivados  de la médula ósea, pueden migrar fuera del esqueleto y diferenciarse en adipocitos. Aunque este fenómeno necesita ser demostrado en humanos, puede tener un rol importante durante la reganancia de peso, especialmente cuando ocurre hiperplasia del tejido adiposo. Por ejemplo, los adipocitos derivados de precursores derivados de la médula ósea en los depósitos viscerales tienen menor expresión de leptina que los adipocitos blancos, lo cual sugiere que tales adipocitos podrían tener  un efecto perjudicial para el balance energético y la salud metabólica.

La pérdida de peso por restricción de energía en la obesidad es acompañada  por una reducción del tono simpático  y de los niveles de hormonas tiroideas. A diferencia  de los efectos del sistema nervioso  simpático, el efecto de las hormonas tiroideas es  menos consistente y/o más transitorio en los estados iniciales de la pérdida de peso. Colectivamente, estos cambios neuroendocrinos pueden actuar en el tejido adiposo para afectar el tamaño y el número  de los adipocitos residentes.  La disminución en el tono simpático en el tejido adiposo podría explicar el “shift” hacia un estado metabólico que favorece la captación y deposición de la energía ingerida, así como la hiperplasia. Por otra parte, se ha demostrado que los preadipocitos y los adipocitos responden a las  hormonas tiroideas de una manera similar. El sistema nervioso simpático y las hormonas tiroideas tienen efectos inhibitorios sobre la proliferación de los preadipocitos y efectos estimuladores sobre la diferenciación de los mismos. Por lo tanto, una disminución en el tono simpático y en la actividad de las hormonas tiroideas  durante el mantenimiento del peso corporal puede favorecer el establecimiento de condiciones permisivas para la proliferación de preadipocitos y, durante  la reganancia de peso,  para la hiperplasia del tejido adiposo.

La hipótesis del “aclaramiento de nutrientes” sugiere que el “gap” energético entre apetito y requerimientos metabólicos  persiste durante la reganancia de peso como una función de la capacidad  del tejido adiposo para aclarar y almacenar el exceso  de energía. A medida que la reganancia de peso progresa, los adipocitos incrementan gradualmente su tamaño y disminuyen su capacidad para aclarar  el exceso de energía. Una vez que el adipocito alcanza el umbral critico de tamaño y la capacidad máxima para almacenar energía, la tasa de reganancia de peso podría disminuir. Cuando se llega nuevamente al peso corporal que el sujeto tenía antes de la pérdida de peso, los niveles en ayuno -y postprandiales- de nutrientes circulantes  podrían reflejar los altos niveles observados  en un estado de resistencia a la insulina. Esta hipótesis integra las señales de larga duración del tejido adiposo que reflejan el nivel de energía almacenada con las señales de corta duración  que reflejan la capacidad de almacenar energía (disponibilidad de nutrientes).  Conceptualmente, las señales de larga duración  proporcionadas por la leptina y la insulina podrían establecer el tono “anabólico” en hipotálamo, cerebro anterior y tejidos periféricos.  En este contexto anabólico, los nutrientes circulantes y sus correspondientes señales neuroendocrinas podrían ser más importantes bajo condiciones postprandiales y de sobrealimentación mientras se lleva a cabo la reganancia de peso. La convergencia de señales de larga y corta duración  en los circuitos homeostáticos  del cerebro podría dictar la magnitud y persistencia del “gap” energético.  Las ideas fundamentales  de esta hipótesis presentan ciertamente un cuadro simplificado del sistema de retroalimentación. El cuadro  se vuelve mucho más complejo en la medida que se integran  señales de retroalimentación de tejidos adiposos que tienen  diferentes características metabólicas y de celularidad, pues la reganancia de peso tiende a alterar más al tejido adiposo visceral que al subcutáneo. Por otra parte, hay mucha variación entre los individuos con respecto a las características metabólicas y de celularidad de sus tejidos adiposos.  Esta variación puede traducirse  en diferentes umbrales  para el tamaño del adipocito y por consiguiente en diferente capacidad máxima  para un número dado de adipocitos. Aún así, el valor de esta hipótesis es que proporciona  una explicación básica  para la persistencia del “gap” energético en las fases  estática (durante el mantenimiento del peso) y dinámica (durante la reganacia de peso) de la reinstalación de la obesidad.

En conclusión, el tejido adiposo representa un nodo clave en el sistema homeostático que regula el peso corporal. Los cambios en la celularidad y las características metabólicas del tejido adiposo  pueden facilitar la reganancia de peso en un sujeto después de la pérdida de peso. La pérdida de peso por restricción calórica resulta en cambios sustanciales  para la captación y almacenamiento de energía en el tejido adiposo. La perdida de peso provoca una reducción en el tamaño de los adipocitos  que altera sus características metabólicas de manera tal que facilita el aclaramiento  y el almacenamiento de la energía ingerida. Las señales de larga duración que reflejan la energía almacenada y las señales de corta duración  que reflejan la disponibilidad de nutrientes,  derivan de las características de celularidad del tejido adiposo. Estas señales son recibidas e integradas en el hipotálamo y el cerebro anterior  y emerge un gap entre apetito y requerimientos metabólicos al tiempo que se promueve un desbalance positivo  de energía y la reganancia de peso. Las características metabólicas y de celularidad del tejido adiposo  después de la perdida de peso podrían explicar la persistencia de condiciones favorables para la reganancia de peso.

Fuente: MacLean PS et al (2015). The role for adipose tissue in weight regain after weight loss. Obesity 16 (Suppl. 1): 45-54.