Roles de la leptina en la reproducción

La reproducción es una sofisticada función biológica  que asegura la perpetuación de las especies. El sistema reproductivo está bajo el control de complejas redes de regulación, las cuales permiten la máxima eficiencia reproductiva y la adaptación a las condiciones ambientales y endógenas.  En los mamíferos y otros vertebrados, las señales reproductivas se integran  en diferentes niveles del eje hipotálamo-hipófisis-gónadas (HHG, también llamado gonadotrópico), el cual  es definido primariamente por tres factores: (i) la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), un decapéptido hipotalámico, (ii) las gonadotropinas hipofisiarias, LH y FSH, (iii) las hormonas gonadales de naturaleza esteroidal y peptídica. Estos elementos  interactúan  a través de asas de retroalimentación  sensibles a numerosos factores internos y externos que aseguran el ajuste de la secreción de hormonas reproductivas y la función gonadal en  diferentes periodos  de desarrollo y  condiciones ambientales.  Por otra parte, la reproducción es una función con un alto costo energético, cuando la homeostasis del cuerpo es perturbada, la función reproductiva  es suprimida  para asegurar las reservas energéticas  para las funciones indispensables  del organismo.  Por lo tanto, la maduración y la función del eje HHG son sensibles a la magnitud de los depósitos de energía del cuerpo y a la regulación de numerosos factores nutricionales y metabólicos.  Por ejemplo, para completar el desarrollo puberal y atender la capacidad reproductiva del adulto son indispensables niveles adecuados de las reservas de grasas. Este fenómeno es muy relevante  en la hembra, porque la fertilidad está acoplada al embarazo y la lactancia, procesos de alta demanda energética. La íntima relación entre  metabolismo y  reproducción está presente  en ambos sexos y las alteraciones metabólicas también impactan  el inicio de la pubertad masculina y la función testicular. Más aún, no se trata solamente  de la carencia  de recursos energéticos, sino que también las situaciones  de excesos persistentes de energía, como la obesidad mórbida,   están asociadas con disfunción reproductiva.  

Los mecanismos para la regulación metabólica  del sistema reproductivo tienen múltiples facetas y operan  en diferentes niveles del eje HHG. Un componente importante de esta regulación metabólica ocurre  a nivel central a través de la modulación directa y/o indirecta de las neuronas GnRH. Es bien conocido que muchas señales periféricas trasmiten información metabólica a los centros reproductivos en el cerebro, incluyendo hormonas de diferentes tejidos.  Por ejemplo, hormonas metabólicas de órganos endocrinos clásicos como la insulina, los glucocorticoides y las hormonas tiroideas modulan el eje reproductivo; pero también hormonas de tejidos endocrinos no clásicos, como el tejido adiposo y el intestino, juegan  roles claves  como reguladores metabólicos del sistema reproductivo.  Actualmente, hay un reconocimiento unánime  de la función esencial  de la hormona leptina producida por el  tejido adiposo blanco en el control  de los diferentes aspectos del desarrollo y la función  del eje HHG.

La formulación científica de la conexión entre depósitos de energía y fertilidad se inició en los años setenta del siglo XX con la hipótesis de masa grasa crítica, pero ha sido en los años recientes que ese conocimiento se ha expandido significativamente. Gran parte del progreso en esta área se debe a la identificación y caracterización  de las acciones biológicas  de la leptina,  especialmente  su indispensable rol en la regulación metabólica  de la pubertad y la fertilidad. La identificación de la leptina revolucionó  el conocimiento de los mecanismos fisiológicos de control del balance energético y el peso corporal. Adicionalmente,  debido a su rol como señal  de abundancia de energía,  la leptina tiene una  función esencial  como integrador que conecta la magnitud de los depósitos de energía con diferentes ejes neuroendocrinos, incluyendo al sistema reproductivo.  Esto se debe al hecho que la leptina es secretada  en proporción  a la cantidad de tejido adiposo blanco por lo que su concentración circulante proporciona información sobre  el tamaño  de los depósitos de grasa a los diferentes sistemas del cuerpo.

En el contexto del eje reproductivo, la leptina es un factor indispensable  en el control metabólico  de la pubertad y la fertilidad. La relevancia de la leptina en el control reproductivo es ilustrada  por el impacto de la deficiencia  de la hormona  sobre la maduración  y la función reproductiva en humanos y roedores.  A pesar del reconocimiento del efecto neto positivo de la leptina  sobre el eje HHG, la naturaleza de su acción y sí es estimuladora (puede disparar la pubertad)  o permisiva (permite progresar la pubertad pero no dispararla)  ha sido motivo de debate desde los primeros estudios. Inicialmente, un estudio farmacológico en roedores demostró  que la leptina  puede hacer avanzar el inicio de la pubertad femenina, lo que sugiere que la leptina es una señal estimuladora primaria del sistema reproductivo. Estudios posteriores examinaron los efectos de la administración de leptina en roedores y humanos  con deficiencia de la hormona y claramente documentaron  que los niveles apropiados  de leptina son indispensables para el progreso normal de la pubertad. Esta observación es compatible  con un rol permisivo, pero no estimulador,  de la leptina en el control metabólico de la pubertad. Por lo tanto se requiere alcanzar  niveles umbrales de leptina para la maduración  de la pubertad, desarrollar la fertilidad y/o mantener la función reproductiva.  Sin embargo, la leptina sola no es suficiente para  manejar el espectro completo de los eventos maduracionales que permiten el inicio de la pubertad. El rol permisivo  de la leptina ha sido mejor caracterizado en las hembras, mientras que en la maduración puberal y la función reproductiva de los varones, el rol de la leptina aun no está completamente dilucidado. En efecto, los niveles de leptinan aumentan  a través de la transición puberal en las hembras, pero en los varones aparentemente no es necesario un incremento similar de los niveles circulantes de leptina para el inicio de la pubertad en humanos y monos. No obstante, la evidencia disponible sugiere que aun cuando la pubertad masculina no está rigurosamente acoplada  a la leptina, se necesitan  niveles mínimos  de la hormona para activar y mantener la función reproductiva.  El hipotálamo es el sitio primario  de la acción de la leptina  en el control de la pubertad y la fertilidad.

La evidencia experimental ha documentado que la leptina modula  la maduración y función del eje HHG, en gran parte,  regulando la función de las neuronas GnRH.  La evidencia disponible sugiere un modo de acción predominantemente indirecto en la regulación de las neuronas GnRH. El núcleo arcuato del hipotálamo, además de elementos reproductivos claves como una prominente población de neuronas kiss1, contiene varios grupos de neuronas con roles esenciales en la mediación de las acciones metabólicas de la leptina. Es bien conocido  que  poblaciones de neuronas que expresan pro-opiomelanocortina (POMC) o proteína relacionada con el agouti (AgRP)/neuropéptido Y (NPY) están conectadas recíprocamente  y son indispensables para el control fisiológico del balance energético.  Estas neuronas, además de expresar LepR, tienen funciones complementarias en la fisiología de la leptina. Las neuronas POMC además de sus roles metabólicos   tienen función en el control del eje reproductivo, el α-MSH, producto de las neuronas POMC, incrementa la actividad eléctrica de las neuronas GnRH por lo que puede contribuir  a la transmisión  de los efectos metabólicos  de la leptina en las neuronas GNRH. Por otra parte, estudios recientes sugieren un rol de las neuronas AgRP en la mediación de  los defectos reproductivos asociados  con deficiencia de leptina.  Como se ha mencionado, las neuronas AgRP coexpresan NPY, cuyos niveles están elevados en situaciones  de supresión de la  pubertad y la fertilidad  como ocurre en las condiciones de balance energético negativo (ayuno, ejercicio excesivo, lactancia). Los elevados niveles de NPY contribuyen al déficit reproductivo  que se observa en estas condiciones.  Las neuronas del núcleo ventral premamilar (PMV) del hipotálamo inervan directamente a las neuronas GnRH, expresan LepR y los datos recientes  indican que juegan un rol importante en la transmisión de los efectos reproductivos  de la leptina. Por otra parte,  diversos estudios han demostrado que los efectos de la leptina en la regulación de la función reproductiva son predominantemente mediados por neuronas GABAergicas, posiblemente como resultado de la capacidad de la leptina para disminuir la acción  inhibitoria  de estas neuronas. Los efectos de la leptina sobre las neuronas GABAergicas son esenciales para preservar la fertilidad. Un trabajo experimental reciente ha identificado al área  preóptica (POA) como un nuevo sitio  para la integración  de la señal leptina y la función de las neuronas GnRH.  En este estudio, las neuronas del POA que sintetizan oxido nítrico no sólo regulan a las neuronas kiss1  sino que también  tiene capacidad sensora de leptina, transmitiendo información sobre metabolismo/peso corporal a las neuronas GnRH.

Las neuronas kiss1 a través de las kisspeptinas, el producto del gen Kiss 1,  estimulan la actividad neurosecretora GnRH y median la influencia de numerosos factores endógenos y exógenos sobre las neuronas GnRH. En este contexto, está documentado que las condiciones de estrés metabólico, principalmente acopladas a insuficiencia de energía, están asociadas con la supresión  de la expresión  de kiss1/kisspeptinas en el hipotálamo, lo cual es metabólicamente  relevante para la inhibición  del eje HHG en estas condiciones. Por lo tanto, es posible que la leptina  pueda operar vía neuronas kiss1 para modular al sistema reproductivo. Varios estudios sugieren una acción directa de la leptina en el control de las neuronas kiss1. Sin embargo, los resultados de un estudio más reciente en roedores indican una acción predominantemente indirecta. En efecto, ese estudio demuestra que los efectos de la leptina sobre el sistema kiss1 hipotalámico son conducidos indirectamente  y trasmitidos a través de rutas intermediarias que podrían incluir  a las neuronas productoras de óxido nítrico.

Si bien el sitio primario de la acción de la leptina  en el control del eje HHG es el cerebro, específicamente el hipotálamo, hay evidencia de acciones de la leptina  en otros niveles  del sistema reproductivo, incluyendo las gónadas, donde ha sido demostrada la expresión de receptores de leptina.  En el ovario, ha sido documentado un efecto estimulador de la leptina sobre la actividad aromatasa y la secreción de estrógenos en humanos y roedores. Más aún, los niveles de leptina fluctúan de acuerdo al estado funcional del ciclo ovárico. Otra función de la leptina en el ovario es su potencial  implicación en el control directo  de la foliculogénesis  y la ovulación.  Sin embargo, la hiperleptinemia podría causar inhibición directa de la ovulación, lo cual puede contribuir al impacto adverso  de la obesidad mórbida sobre la fertilidad femenina. Por otra parte, varios estudios han demostrado que la leptina suprime la secreción basal y estimulada de testosterona  en las células de Leydig de testículos de rata adulta. La base molecular de este efecto inhibitorio involucra la disminución  de los niveles del ARNm  que codifica factores esteroidogénicos claves. Adicionalmente, ha sido sugerido un rol directo de la leptina en la fisiología de los espermatozoides de humanos a partir de datos que demuestran la expresión de leptina en  espermatozoides, próstata y vesícula seminal.  

El embarazo representa un estado fisiológico particular del eje reproductivo en el cual, además de la supresión del funcionamiento normal  del eje HHG, ocurren importantes adaptaciones metabólicas  en la madre para responder a las demandas  del crecimiento fetal. En este contexto, los niveles de leptina  aumentan sustancialmente  durante el embarazo en numerosas especies, incluyendo a los humanos. El patrón de leptina circulante durante el embarazo se  caracteriza por alcanzar niveles picos en la mitad de la gestación  y una disminución drástica 24 horas después del parto. La placenta produce leptina y es la principal fuente de la hormona durante el embarazo, al menos en los humanos.  La placenta humana  expresa altas cantidades  de al menos dos isoformas  del receptor de leptina: Ob-Rb (longitud completa) y Ob-Re (forma soluble), el cual potencialmente pasa a la circulación materna y es capaz de unirse a la leptina libre. Por lo tanto, la isoforma soluble del receptor de leptina puede disminuir la tasa de aclaramiento  de la leptina e incrementar su concentración plasmática en la madre. El significado fisiológico de la hiperleptinemia asociada con el embarazo no está completamente aclarado. Es conocido que este nivel elevado de leptina materna  está vinculado con un estado de resistencia central a la leptina, lo cual opera como un mecanismo compensatorio que asegura el mantenimiento del crecimiento placentario, las demandas energéticas fetales y un estado de balance energético positivo en la madre que favorece el almacenamiento de energía para la enorme demanda   metabólica de la lactancia. Es conveniente destacar que ese estado de resistencia a la leptina no se debe únicamente a los niveles elevados de la hormona sino también a otros cambios hormonales relacionados con el embarazo como niveles elevados de gonadotropina coriónica, progesterona, prolactina y lactógeno placentario así como la pérdida de las elevaciones cíclicas de los estrógenos. Además de sus roles en el control del metabolismo durante la gestación, la leptina juega un rol importante  en el desarrollo fetal y una adecuada función placentaria, incluyendo la implantación, el transporte de nutrientes, la angiogénesis placentaria, la mitogénesis del trofoblasto y la inmunomodulación.  Adicionalmente, la leptina placentaria juega un rol en el diálogo materno-fetal modulando el transporte de nutrientes, particularmente aminoácidos y lípidos, y contribuyendo a las adaptaciones a los requerimientos nutricionales fetales.

En conclusión, la reproducción, incluyendo el inicio de la pubertad, es sensible a la magnitud de los depósitos de energía y al estado metabólico del organismo. La base neuroendocrina de ese fenómeno es la íntima conexión entre hormonas metabólicas y factores nutricionales con los elementos del eje HHG. En gran parte, la identificación de la leptina y la caracterización de sus acciones fisiológicas ha sido una fuerza primaria para el progreso sustancial en esta área.  Las acciones de la leptina no sólo son múltiples sino que ocurren en diferentes niveles del sistema reproductivo que van desde el hipotálamo hasta las gónadas y la placenta. La desrregulación de la señal leptina puede jugar un rol en la fisiopatología  de algunos desordenes reproductivos, especialmente aquellos  relacionados con importantes alteraciones metabólicas.

Fuente: Vázquez MJ et al (2015). Roles of leptin in reproduction, pregnancy and polycystic ovary syndrome: consensus knowledge and recent developments.  Metabolism Clinical and Experimental 64: 79-91.