Los ácidos grasos poliinsaturados n-3 y la secreción de insulina

Es bien conocido que los ácidos grasos poliinsaturados n-3 (PUFA), especialmente el ácido eicosapentanoico (EPA, 20:5, n-3) y el ácido docosahexanoico (DHA, 22:6, n-3) tienen efectos positivos en una diversidad de condiciones de salud y enfermedad. Por ejemplo, los n-3 PUFA, especialmente el DHA, juegan un rol crítico en el desarrollo del sistema nervioso central. Asimismo, una dieta rica en n-3 PUFA asociada con la ingesta de una dieta rica en alimentos marinos es responsable de la baja incidencia  de enfermedades cardiacas en la población Esquimal.  Por otra parte, se ha propuesto que el alto consumo  de EPA y DHA disminuye el riesgo de cáncer, hiperlipidemia, hipertensión y enfermedades neurodegenerativas. La evidencia reciente  indica que los n-3 PUFA pueden mejorar la secreción de insulina por las células β del páncreas bajo condiciones de obesidad y/o diabetes.

Los PUFA contienen al menos dos dobles enlaces en su estructura molecular, los cuales  tienen configuración cis, y por lo tanto, los átomos de hidrógeno  están orientados del mismo lado del doble enlace. Los PUFA naturales son líquidos a temperatura ambiente  y son nombrados  de acuerdo con la posición  del primer doble enlace  a partir del extremo metilo.  El primer doble enlace de los n-3 PUFA está entre los carbonos 3 y 4  a partir del extremo metilo. Los n-3 PUFA no pueden ser sintetizados de novo en los mamíferos, pero las  principales formas bioactivas de los n-3 PUFA, EPA y DHA,  pueden ser generados en el cuerpo a partir  del ácido α-linoleico (ALA, cis18:3, n-3) por reacciones enzimáticas de elongación, desaturación y β-oxidación. Las principales fuentes de n-3 PUFA son el pescado, las semillas de oleoginosas  y las nueces.  Las concentraciones plasmáticas de n-3 PUFA pueden variar dramáticamente  en poblaciones con diferentes tipos de dietas. La Organización Mundial de la Salud recomienda una ingesta diaria combinada de 400-1000 mg de EPA y DHA.

Durante la digestión, los ácidos grasos son absorbidos en el intestino delgado y transportados a la sangre  a través de vasos linfáticos. En la sangre, la mayoría de ácidos grasos circulan unidos a albúmina.  Los ácidos grasos libres pueden ser tomados  por proteínas ligadoras de ácidos grasos para transportarlos al interior de las células. Los ácidos grasos intracelulares  son transformados en acil-CoA y posteriormente transportados por proteínas ligadoras de acil-CoAa  mitocondrias  o  peroxisomas para generar ATP a través de su oxidación.  Los acil-CoA también pueden ser dirigidos al retículo endoplasmático para su esterificación y producir otros tipos de lípidos como colesterol, fosfolípidos y triglicéridos. Los n-3 y n-6 PUFA  de 20 carbonos pueden ser convertidos  en eicosanoides por enzimas ciclooxigenasa (COX) y lipoxigenasa (LOX).

La evidencia que apoya el efecto promotor  de los n-3 PUFA sobre la secreción de insulina deriva principalmente de estudios in vitro o ex vivo. Los microdominios específicos de la membrana celular conocidos como balsas lipídicas están involucrados en el proceso de la secreción de insulina.  Las balsas lipídicas contienen colesterol, esfingolipidos, proteínas transmembrana, proteínas aciladas y proteínas ancladas a glicofosfatidilinositol. Las balsas lipídicas facilitan la acción  de receptores, adaptadores, quinasas y lípidos requeridos para la iniciación y transducción de la señal intracelular. Además de la membrana plasmática, las balsas lipídicas se encuentran también  en el complejo de Golgi  de todos los tipos de células, incluyendo las células β del páncreas. Las balsas lipídicas  están asociadas  con la actividad del transportador de glucosa 2 (GLUT2) en las células β.  El incremento de GLUT2 en las balsas lipídicas provoca disminución del transporte de glucosa debido al alto contenido  de estomatina  unida  al GLUT2 en las balsas lipídicas. La disrupción de las balsas lipídicas aumenta el transporte de glucosa  porque los GLUT2 son liberados a regiones de la membrana sin balsas lipídicas.  Los n-3 PUFA, como componentes de la membrana,  pueden regular la estructura y las propiedades  de la membrana y por tanto influir en la secreción de insulina. En  este sentido,  se ha demostrado que  la incorporación de n-3 PUFA  altera la función de las balsas lipídicas en varios tipos de células, incluyendo a las células β, lo cual podría resultar en un incremento de la secreción de insulina.

Los eicosanoides, moléculas de señalización que modulan muchas funciones en el cuerpo,   constituyen  un importante grupo  de mediadores pro-inflamatorios producidos por  adipocitos  y células β del páncreas. Eicosanoides como prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT), tromboxanos y lipoxinas pueden ser producidos  por oxidación  de n-3 y n-6 PUFA de 20  carbonos, incluyendo EPA (n-3), ácido araquidónico (AA, 20:4, n-6) y ácido dihomo-γ-linolénico (DGLA, 20:3, n-6).Los eicosanoides  derivados del AA son potentes mediadores pro-inflamatorios. Sin embargo, las resolvinas serie E, derivadas de EPA y las protectinas y resolvinas serie D, sintetizadas  a partir de DHA tiene propiedades anti-inflamatorias. Más aún, la generación de eicosanoides a partir de n-3 y n-6 PUFA es catalizada por las mismas enzimas, COX y LOX. Por lo tanto, una mayor provisión de n-3 PUFA resulta en síntesis reducida  de eicosanoides pro-inflamatorios derivados  de AA. Una serie de PG derivadas  de DGLA son eicosanoides anti-inflamatorios; sin embargo, la cantidad de DGLA en el cuerpo  es casi 10 veces  menor que la de AA. Por lo tanto, los n-3 PUFA son considerados mejores protectores contra la inflamación que los n-6 PUFA.

Con respecto a la función de los islotes pancreáticos, los n-3 PUFA pueden contribuir a la secreción de insulina a través de la reducción  de la cantidad de citoquinas pro-inflamatorias  que suprimen la secreción de insulina. La PGE₂ es un conocido inhibidor de la secreción de insulina. La expresión del gen COX2 y la síntesis de PGE₂ son inducidas por la interleucina 1β (IL1β). Además  de reducir la producción de eicosanoides pro-inflamatorios  derivados de n-6 PUFA, los n-3 PUFA también inhiben la síntesis de citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo al factor de necrosis tumoral (TNF) y la IL1β, los cuales tienen un efecto estimulador  de la apoptosis en los islotes pancreáticos.

Los n-3 PUFA modulan la secreción de insulina por las células β pancreáticas  a través de un receptor  de ácidos grasos libres (GPR40), acoplado a proteína G. Los ácidos grasos libres de cadena media y larga pueden unirse al GPR40. En los humanos, el cerebro y el páncreas tienen altos niveles  de expresión de GPR40. El GPR40 está involucrado  en la secreción de insulina por las células β en respuesta al ácido linoleico.  La unión de los ácidos grasos  al GPR40 provoca la activación de la fosforilación de G_qα y la posterior generación de inositol 1,4,5trifosfato (IP₃) y diacilglicerol a través de la hidrólisis  del fosfatidilinositol 4,5-bifosfato. El IP₃ se une receptores en el retículo endoplasmático y causa un incremento del Ca²⁺ intracelular,  un evento clave en la liberación de insulina. El DAG activa las proteínas quinasas C y D, las cuales contribuyen a la despolimerización  de la actina  y facilitan la movilización  de los gránulos que contienen insulina.  El GPR120, un modulador de la respuesta inflamatoria,  es otro receptor al cual se pueden unir los ácidos grasos de cadena larga. En los humanos, la expresión de GPR120 es detectada  en tejido adiposo, colon, pulmón, tráquea y macrófagos.  El GPR120 puede unirse a n-3 (EPA y DHA) y n-6 (AA) PUFA e iniciar rutas de señalización similares en ambos casos. Sin embargo, EPA/DHA y AA tiene  diferente potencial  para inducir la movilización de Ca²⁺ y la activación de la ruta ERK. EL AA es más potente para incrementar  el nivel de Ca²⁺, pero es menos potente para inducir la activación de la ruta ERK. La disfunción del GPR120 está asociada con desbalance energético y obesidad en humanos y roedores. Este hallazgo indica que la activación del GPR120 por los n-3 PUFA tiene el potencial  para aliviar la inflamación asociada  con macrófagos y adipocitos, lo cual es importante en la patogenia  de la diabetes tipo 2.

Los n-3 PUFA y sus metabolitos son ligandos de  los receptores activados por  proliferadores de peroxisomas (PPAR), los cuales funcionan como receptores nucleares y regulan el metabolismo de lípidos, la inflamación, la función inmune y la proliferación y diferenciación celular. El NFκB es un factor de transcripción clave  en la regulación de la expresión de citoquinas pro-inflamatorias y su interacción con PPAR limita su traslocación al núcleo.  La activación de PPAR, por tanto, inhibe la producción de mediadores inflamatorios como TNF  e IL1β. Las células β del páncreas expresan los tres miembros de la familia PPAR (PPARα, PPARβ/δ y PPARγ). Aunque los resultados de los estudios de los efectos reguladores de los PPAR sobre la secreción de insulina no son consistentes, ellos indican que  tienen el potencial  para modular directamente la secreción de insulina.  Los PPAR pueden ser los blancos a través de los cuales  los n-3 PUFA alteran  la secreción de insulina. La activación de los PPAR también inhibe la expresión de citoquinas pro-inflamatorias en células T y macrófagos, por lo tanto la activación de los PPAR por los n-3 PUFA puede contribuir a aliviar la inflamación en la diabetes y conferir protección contra la  alteración de la secreción de insulina  por la inflamación.

La adiponectina,  una  adipoquina producida por el tejido adiposo, es un regulador clave del metabolismo de ácidos grasos y glucosa. La adiponectina protege las células β de la apoptosis inducida por citoquinas pro-inflamatorias y ácidos grasos saturados. In vitro, la adiponectina promueve la expresión de ARNm de insulina  y amplifica la secreción de insulina estimulada por glucosa en islotespancreáticos humanos. La nicotinamidafosforibosiltransferasa extracelular (eNampt), también llamada visfatina, es otra adipoquina que regula la función de las células β. El efecto promotor  de la eNampt sobre la secreción de insulina es mediado por un incremento  de la biosíntesis  de NAD. La eNampt también induce la activación del receptor de insulina y la ruta de señalización ERK.  Las dietas ricas en EPA incrementan los niveles circulantes de adiponectina en las personas obesas y la suplementación  de DHA puede inducir la expresión de adiponectina  en los adipocitos. El efecto estimulador de los n-3 PUFA sobre la secreción de adiponectina por los adipocitos humanos es dependiente de PPARγ. El EPA también promueve la secreción  de eNampt en los adipocitos de una manera dependiente  de la AMPK. En resumen, los n-3 PUFA pueden ayudar a mantener la secreción de insulina por las células β estimulando la producción de adiponectina y eNampt en el tejido adiposo.

En conclusión, estudios recientes  han proporcionado evidencia de una conexión entre los n-3 PUFA  y la secreción de insulina por las células β del páncreas. Los n-3 PUFA pueden promover la secreción de insulina por las células β, indirectamente, induciendo la producción de  adipoquinas (adiponectina y eNampt) del tejido adiposo e inhibiendo la producción de citoquinas pro-inflamatorias y eicosanoides derivados del ácido araquidónico. Los n-3 PUFA también pueden modular directamente la secreción de insulina  alterando la estructura y la función de las balsas lipídicas o a través  de su unión a los receptores PPAR, GPR40 y GPR120.

Fuente: Wang X y Chan CB (2015). n-3 polyunsaturated fatty acids and insulin secretion.Journal of Endocrinology 224: R97-R106.