Obesidad metabólicamente sana

Desde los años setenta del siglo XX, la prevalencia global de obesidad  casi se ha triplicado en adultos y ha aumentado dramáticamente en niños y adolescentes. La obesidad contribuye a una reducción de la expectativa de vida de aproximadamente 20 años debido al incremento de la mortalidad por enfermedades no comunicables, incluyendo enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA), diabetes tipo 2 y ciertos tipos de cáncer.

   De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la obesidad es definida como “la acumulación anormal o excesiva de grasa que representa un riesgo para la salud”. En contraste con el concepto que la obesidad solamente representa un factor de  riesgo para enfermedades, la World Obesity Federation declaró que la obesidad por sí misma es una enfermedad crónica, progresiva. Esto ha sido justificado por un modelo epidemiológico que considera la fisiopatología de la obesidad, una interacción de factores ambientales (disponibilidad y accesibilidad a alimentos ricos en energía, bajos requerimientos para actividad física), con susceptibilidad genética, resultando en un balance energético positivo y alto peso corporal. Los mecanismos que promueven la ganancia de peso y un alto peso corporal aun en contra de las intervenciones de pérdida de peso, apoyan el concepto que la obesidad es una enfermedad más que una decisión. Sin embargo, han surgido dificultades para definir lo que es una enfermedad.  Si una enfermedad fuera simplemente lo opuesto de salud, el concepto de “obesidad sana” podría ser una contradicción en términos. El término obesidad sana es una ilustración de la noción que la salud es contexto-dependiente, y si las personas se consideran a sí mismas enfermas depende de una variedad de factores. Adicionalmente, la definición de una enfermedad puede cambiar con el tiempo como resultado de las expectativas de salud, debido a mejores herramientas diagnósticas y a otras razones sociales y económicas. En este contexto, la definición de obesidad como una enfermedad podría tener un fuerte impacto en el individuo y la sociedad.

   Un enfoque pragmático para reducir los costos médicos y socioeconómicos asociados con el tratamiento de la obesidad podría ser priorizar aquellos pacientes que se beneficiaran más con las intervenciones de pérdida de peso. Este tratamiento  de la obesidad   estratificado por riesgos requiere mejores herramientas para medir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionado con la obesidad. En muchas guías de tratamiento de la obesidad, el diagnóstico de obesidad y las decisiones de tratamiento se basan en el índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m²  a pesar de la incapacidad del IMC para precisar el riesgo cardiometabólico o  definir la masa  grasa total y central abdominal. En cualquier IMC, la variación en comorbilidad y factores de riesgo para la salud es considerablemente alta. Los datos observacionales demuestran que un subgrupo de individuos con obesidad puede estar protegido de enfermedades cardiometabólicas relacionadas con la obesidad o pueden tener un riesgo significativamente menor del  estimado a partir de la asociación positiva entre IMC y riesgo cardiometabólico. Este subfenotipo ha sido descrito como obesidad metabólicamente  sana (OMS) y se caracteriza por la ausencia de anormalidades cardiometabólicas, incluyendo resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada, dislipidemia e hipertensión arterial a pesar de la excesiva acumulación de la grasa corporal.  

   El concepto de OMS ha sido desarrollado a partir de las observaciones de Jean Vague en los años cincuenta que los individuos con obesidad tienen una diferente predisposición a la diabetes y la ateroesclerosis, lo cual podría estar relacionado con la distribución de grasa corporal. Desde entonces, la OMS ha sido descrita en observaciones clínicas y epidemiológicas, estudios prospectivos y estudios de intervención. Actualmente, está bien establecido que hay personas con obesidad que no exhiben complicaciones metabólicas y cardiovasculares en un determinado lapso de tiempo. Sin embargo, es motivo de debate si la OMS representa un fenotipo distinto y  estable y si tiene relevancia clínica para la predicción de diabetes tipo y riesgo de enfermedad cardiovascular. El concepto de OMS puede servir como un modelo para entender mejor los mecanismos que relacionan a la obesidad con las enfermedades cardiovasculares.

   Hasta el presente no hay una definición unificada de OMS. A pesar del consenso general que un IMC≥30 kg/m² es un prerrequisito para la definición de OMS, más de 30 definiciones diferentes de salud metabólica son usadas en los estudios clínicos. La OMS ha sido frecuentemente definida por la ausencia de desorden metabólico y enfermedad cardiovascular, incluyendo diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensión arterial y ECVA en una persona con obesidad. Sin embargo, hay una gran variación entre los investigadores con respecto a los criterios de clasificación de OMS y los valores de corte específicos para cada parámetro, aun cuando  algunas anormalidades cardiometabólicas han sido aceptadas en la categoría de OMS. La heterogeneidad de las definiciones de OMS representa una importante limitación para la interpretación de los estudios que reportan un amplio rango de asociaciones entre OMS, enfermedades cardiovasculares, mortalidad y riesgo para enfermedades metabólicas. Estas imprecisiones en la definición de OMS pueden implicar que la OMS no representa a un subgrupo distinto, determinado biológicamente, de individuos con obesidad. Los datos más recientes sugieren que el fenotipo OMS no es una condición cardiometabólicamente benigna, para justificar el argumento que la OMS tiene relevancia muy limitada como un blanco de salud pública y que no debe ser tratada  de manera diferente a la obesidad con diabetes tipo 2 y/o enfermedades cardiovasculares.

   La necesidad de estandarizar criterios de la OMS ha dado lugar a diversos proyectos. A partir de los datos reportados en estos estudios, recientemente surgió la propuesta de definir la OMS en adultos con base en el diagnóstico de obesidad (IMC≥30 kg/m²) y los criterios: triglicéridos en suero ≤1,7 mmol/l (≤150 mg/dl), concentraciones de HDLcolesterol en suero >1,0 mmol/l (>40 mg/dl) en hombres  o  >1,3 mmol/l (>50 mg/dl) en mujeres, presión arterial sistólica ≤130 mgHg, presión arterial diastólica ≤85 mmHg, ningún tratamiento antihipertensivo como un indicador alternativo, glucosa sanguínea en ayunas <5,6 mmol/l (<100 mg/dl), ningún tratamiento con agentes que disminuyen la glucemia. Esta definición de OMS es más práctica que las que usan criterios de sensibilidad a la insulina (por ejemplo, clamps euglucémico-hiperinsulinémico, HOMA-IR, Matsuda-index) o inflamación sistémica (por ejemplo, proteína C reactiva, CrP). En contraste con los orígenes del concepto de OMS (el cual podía incluir pacientes con hipertensión o diabetes tipo 2), las definiciones más recientes excluyen los individuos con algún criterio de síndrome metabólico.

   La obesidad, además de enfermedades metabólicas (por ejemplo, diabetes tipo 2, dislipidemia, enfermedad hepática grasa) y enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión arterial, infarto de miocardio, shock) está asociada con osteoartritis,  depresión, alteraciones cognitivos y algunos tipos de cáncer (por ejemplo, mama, ovario, próstata, hígado, riñón, colon), los cuales tienen un impacto o reducen la calidad de vida. Por tanto, el diagnóstico de obesidad debe ser una indicación para iniciar tratamiento aun en aquellos individuos sin anormalidades cardiometabólicas en el momento del diagnóstico.

   La prevalencia de OMS muestra una gran variación debido a la carencia de definiciones estandarizadas de este fenotipo.  Dependiendo de las definiciones usadas, la prevalencia de OMS muestra un rango de 4,2-13,6%  en una muestra aleatoria de población adulta china. Un meta-análisis reciente de 12 cohortes encontró una prevalencia de 35% de OMS con diferencias regionales significativas. En general, la OMS es más prevalente en mujeres que en hombres y disminuye con la edad. En los países europeos, la prevalencia de OMS en mujeres varía entre 7% en Finlandia a 28% en Reino Unido, mientras en hombres varía desde 2% en Finlandia hasta 19% en Italia. En niños y adolescentes, la OMS puede ser una condición más frecuentemente observada. En Canadá, la prevalencia de OMS en hembras y varones con edades entre 8 y 17 años es de 21,5% cuando se consideran factores de riesgo cardiometabólico (presión arterial, lípidos en suero, glucosa) y 31,5% si se aplican los parámetros  de resistencia a la insulina para definir la OMS. En niños y adolescentes de Corea, la prevalencia de OMS varía entre 36,8% (para una definición basada en factores de riesgo cardiometabólico) y 68,8% (para criterios de resistencia a la insulina). Independientemente de las definiciones usadas y las variaciones regionales y de género, la OMS no parece ser una condición rara.

   A pesar del debate acerca de las implicaciones clínicas de la OMS como un diagnóstico, la obesidad sin anormalidades cardiometabólicas proporciona un modelo humano único para estudiar los mecanismos que relacionan los factores que promueven la ganancia de peso y la acumulación de grasa con las complicaciones cardiometabólicas relacionadas con la obesidad. En los últimos años, se han identificado mecanismos biológicos y características fenotípicas que diferencian a los individuos con OMS de aquellos con obesidad metabólicamente no sana (OMNS). En un estudio reciente, el alto contenido de grasa en el hígado y la adiposidad predominantemente abdominal (incluyendo obesidad visceral) fueron relacionados con OMNS, mientras mayor sensibilidad a la insulina, mejor secreción de insulina, buena salud cardiorrespiratoria y baja masa grasa subcutánea fueron asociadas con un fenotipo OMS. Sin embargo, admitir estas asociaciones no responde la pregunta si -y cuales fenotipos- pueden causar o reflejar una protección contra anormalidades cardiometabólicas en la OMS. En este contexto, recientemente se ha demostrado que una alta masa grasa en el tronco en mujeres postmenopáusicas con peso normal está asociada con un incremento en la incidencia de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA), mientras un mayor contenido de grasa en las piernas predice menor riesgo de ECVA. Estos datos apoyan la noción que la distribución alterada y ectópica de grasa (por ejemplo, hígado, depósitos de grasa visceral, músculo esquelético) es un fuerte determinante de salud metabólica a medida que aumenta la masa grasa. La alterada distribución de grasa con incremento en la deposición de grasa visceral y hepática y baja masa grasa en las piernas puede ser el resultado de una expansión alterada de los depósitos de tejido adiposo subcutáneo sano. La OMNS puede ser el resultado de una incapacidad del tejido adiposo subcutáneo para expandirse en una situación de balance energético positivo crónico. La grasa ectópica y la alteración de la función del tejido adiposo pueden provocar resistencia a la insulina sistémica, lipotoxicidad y un estado pro-inflamatorio y, por tanto, jugar un rol causal en la transición de OMS a OMNS.

   Los individuos con OMS sensible a insulina se caracterizan por concentraciones  altas en suero de adiponectina y neuregulina 4 y concentraciones  bajas de CrP, progranulina, chemerina, fetuina-A, proteína ligadora de retinol-4 (RBP4), dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) en comparación con individuos con obesidad resistente a insulina. Las señales del tejido adiposo incluyen hormonas peptídicas (adipoquinas), células inmunes y metabolitos, los cuales específicamente o como un patrón contribuyen al desarrollo de diabetes tipo 2, enfermedad hepática grasa, disfunción endotelial y enfermedades cardiovasculares. En un estudio reciente, el análisis de 12 moléculas de señalización demostró que adiponectina,  proteína ligadora de ácidos grasos del adipocito, chemerina y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 21 muestran las más fuertes asociaciones con los parámetros de salud metabólica.

   La importancia de la función del tejido adiposo en la determinación de los fenotipos de obesidad es apoyada por los datos de estudios en animales transgénicos. Por ejemplo, ratones con una sobre expresión  transgénica de adiponectina se asemejan al fenotipo OMS humana con sensibilidad a la insulina preservada y poca grasa hepática y muscular a pesar de la obesidad. El incremento en la actividad física y la preservación de la adecuada función cardiorrespiratoria son intervenciones bien establecidas para reducir el riesgo de diabetes tipo 2 y ECVA. Tanto en niños como en adultos, una mayor actividad física y una adecuada función cardiorrespiratoria son reconocidas como un importante correlato del fenotipo OMS.

   Los individuos en programas de tratamiento de larga duración  de la obesidad pueden experimentar ciclos de pérdida de peso y reganancia de peso acompañados por cambios del fenotipo OMNS a OMS y regreso a OMNS. Estas transiciones entre estatus metabólicos que también han sido identificadas en niños y adolescentes,  no son específicas de la obesidad. Un balance energético crónicamente positivo requiere de la expansión del tejido adiposo para almacenar el exceso de energía. El tejido adiposo responde a las altas demandas de almacenamiento incrementando el número de adipocitos a través de  adipogénesis a partir de células precursoras (hiperplasia) y a través de la hipertrofia de los adipocitos. Si la expansión de los depósitos de grasa sanos (por ejemplo, grasa subcutánea de las piernas) y la capacidad del tejido adiposo para responder al exceso de la ingesta de energía con hiperplasia son alteradas, puede desarrollarse la disfunción del tejido adiposo, la cual se caracteriza por depósitos de grasa ectópicos (hígado, depósitos de grasa visceral abdominales, páncreas, músculo esquelético) y una secuencia de hipertrofia de adipocitos, hipoxia, vascularización inadecuada, estrés de tejido adiposo, infiltración de células inmunes, apoptosis y aumento de la producción de proteínas de la matriz extracelular profibróticas que contribuyen a la fibrosis. La disfunción del tejido adiposo provoca la liberación de señales proinflamatorias, diabetogénicas y aterogénicas (por ejemplo, adipoquinas, ácidos grasos por aumento de la lipólisis, células inmunes y metabolitos), las cuales pueden contribuir al daño del órgano (hígado, músculo esquelético, páncreas, vasos sanguíneos) y al desarrollo de OMNS. Por el contrario, la expansión sana del tejido adiposo provoca OMS a través de un incremento en la capacidad de almacenamiento del tejido adiposo y la secreción  de adipoquinas beneficiosas (por ejemplo, adiponectina, FGF21, leptina). Los individuos con OMS pueden encontrarse en cualquier edad, pero al aumentar la edad la prevalencia de OMS es consistentemente menor. La menor prevalencia de OMS en mujeres postmenopáusicas en comparación con mujeres premenopáusicas y una transición de 30%  de OMS a OMNS sugieren que los cambios en las hormonas sexuales pueden jugar un rol en la transición de OMS a OMNS. Ahora bien, la transición de OMNS a OMS no necesariamente es una vía de una sola dirección, los estudios longitudinales demuestran que la salud metabólica no es una condición estable, no depende solamente del estatus de obesidad y se deteriora con el envejecimiento.

   La obesidad incrementa significativamente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. Debido a que el mayor riesgo caediometabólico en los individuos con obesidad puede ser mediado por anormalidades metabólicas (glucosa elevada, perfil lipídico alterado) y cardiovasculares (hipertensión arterial, factores aterogénicos circulantes), se ha postulado que los individuos con OMS están protegidos contra diabetes tipo 2, ECVA y toda causa de mortalidad. Por tanto, la OMS podría ser considerada una “condición  benigna” considerando que los meta-análisis de estudios prospectivos demuestran consistentemente que la OMS está asociada con una incidencia significativamente baja de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. Por otra parte, está demostrado que los individuos con OMS pueden desarrollar las complicaciones cardiometabólicas de la obesidad con mayor retardo que los individuos con OMNS. Sin embargo, la noción que la OMS es un fenotipo benigno de obesidad ha sido rebatida por los datos de grandes estudios epidemiológicos y meta-análisis que demuestran que los individuos con OMS tienen un mayor riesgo de ECVA, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, eventos cardiovasculares, diabetes tipo 2 y toda causa de mortalidad en comparación con los individuos delgados metabólicamente sanos. Aún no está muy claro si (y en que extensión) la acumulación de grasa por si misma incrementa la grasa visceral y ectópica y/o si el grado  de salud respiratoria y actividad física son los principales contribuyentes de las diferencias en el riesgo cardiometabólico. Hay una fuerte evidencia, a partir de estudios epidemiológicos, que la obesidad independientemente de otros  factores de riesgo cardiometabólico, incluyendo, altos niveles de LDL-colesterol, tabaquismo o diabetes, incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Entonces, aunque la OMS está asociada con un riesgo significativamente menor que la OMNS, no protege contra la enfermedad cardiometabólica y, por tanto,  no debe ser tratada como una condición benigna.

   El incremento en el riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares en individuos con OMS así como el riesgo de transición a OMNS claramente justifican que el tratamiento de la obesidad también está indicado en las personas con OMS. El tratamiento de la obesidad no necesariamente tiene como foco la pérdida de peso, mejorar la salud cardiometabólica  puede ser un mejor blanco del tratamiento que la extensión de la pérdida de peso. En este contexto, el Edmonton Obesity Staging System (EOSS) sugiere una clasificación de la obesidad basada en la evaluación clínica de la salud y el estatus funcional. Para un individuo con OMS sin alteraciones funcionales (EOSS estado 0) evitar más ganancia de peso podría ser recomendable, pero los beneficios de un programa agresivo de pérdida de peso son considerados marginales. Una moderada pérdida de peso de aproximadamente 10% puede ser suficiente para cambiar un fenotipo de obesidad con anormalidades cardiometabólicas en OMS. El tratamiento temprano de la obesidad también debe ser recomendado para individuos con OMS como la mejor ayuda para preservar la salud cardiometabólica y para prevenir que en el curso natural de la OMS se convierta en OMNS con el envejecimiento.

   Para una persona con obesidad, es muy difícil activar y mantener un peso corporal normal con intervenciones conductuales. La cirugía bariátrica no siempre es confiable, indicada o deseada por los pacientes. Por tanto, es más realista convertir la obesidad cardiometabólicamente no sana en OMS. Si una pérdida de peso clínicamente significativa no se puede alcanzar con una combinación de déficit de energía, aumento de la actividad física y apoyo conductual, el siguiente paso podría ser agregar farmacoterapia. Actualmente hay cinco medicaciones (Orlistat, Phentermine, Lorcaserin, Naltrexone, Liraglutid) aprobadas para el manejo de la reducción de peso corporal en los Estados Unidos, tres (Orlistat, Naltrexone, Liraglutid) de los cuales han sido aprobados en la Unión Europea. Estas farmacoterapias causan pérdida de peso a través de diferentes mecanismos de acción, con eficacia variable y efectos colaterales específicos. En general, las farmacoterapias de la obesidad deben ser usadas para hacer que  los pacientes cambien las conductas alimenticias y apoyar estrategias de tratamiento no farmacológicas, pero también pueden contribuir a mejorar varios aspectos de la salud cardiometabólica. Además de la pérdida de peso, la mayoría de farmacoterapias de la obesidad mejoran al menos algunos de los parámetros que definen la salud metabólica.

   En conclusión, OMS es un concepto derivado de  observaciones clínicas que indican que un subgrupo de aproximadamente un tercio de las personas con obesidad no exhiben anormalidades cardiometabólicas. El riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas es menor en personas con OMS que en las personas con OMNS. Aunque no hay una definición clara, glucosa y parámetros del metabolismo de lípidos normales, además de ausencia de hipertensión arterial, usualmente sirven como criterios para el diagnóstico de OMS. Los mecanismos biológicos que subyacen a la OMS son: menores cantidades de grasa ectópica (visceral e hígado), mayor deposición de grasa en las piernas, expansibilidad del tejido adiposo subcutáneo, sensibilidad a la insulina y función de las células β pancreáticas  conservadas y buena función cardiorespiratoria. La OMS es un fenotipo transitorio con una prevalencia particularmente alta en mujeres premenopáusicas y frecuencias más bajas con el aumento de edad, lo cual puede convertir a la OMS en OMNS durante el curso natural de la obesidad. El tratamiento de la obesidad debe ser recomendado también a individuos con OMS debido a que el riesgo de desarrollar enfermedades cardiopulmonares es mayor que en los individuos delgados metabólicamente sanos.

Fuente: Blüher M (2020). Metabolically healthy obesity. Endocrine Reviews 41: 1-16.

Vitamina D y cáncer de la piel

La vitamina D es una prohormona soluble en grasa comúnmente suplementada a través de plantas o animales de la dieta. Hay dos formas químicas de vitamina D llamadas vitamina D₃ (colecalciferol) y vitamina D₂ (ergocalciferol), las cuales derivan de animales o plantas, respectivamente. La vitamina D3 puede ser producida naturalmente en la piel a partir del 7-dihidrocolesterol endógeno a través de una reacción fotoquímica por los rayos solares ultravioleta (UV) o a partir de fuentes dietéticas de origen animal. Por otra parte, la vitamina D2 es producida a partir del ergosterol de plantas, levaduras y hongos estimulados por irradiación  UV. Tanto la vitamina D2 como la vitamina D3 son biológicamente inertes y necesitan experimentar dos etapas de conversión para volverse activas. En el hígado, la vitamina D₃ primero es convertida en calcidiol (25-hidroxivitamina D₃ (25(OH)D₃)), por la enzima CYP24B1 como la principal forma circulante de la vitamina. El calcidiol es el más estable y abundante metabolito de la vitamina D en la circulación sanguínea, y tradicionalmente es usado como biomarcador del estatus de vitamina D. En las células del túbulo proximal del riñón, la mayor parte del calcidiol es convertida por hidroxilación en calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D₃ (1,25(OH)₂D₃) por la enzima renal CYP27B1 (1-OHasa) formando la hormona endocrina activa. El sistema vitamina D tiene una potente regulación por  retroalimentación que inhibe el exceso de 1,25(OH)₂D₃  a través de la enzima CYP24A1. Esta enzima cataboliza 1,25(OH)₂D₃ en 24,25(OH)₂D₃ destinado para la excreción. Por otra parte, tipos específicos de células tienen la maquinaria enzimática para sintetizar y metabolizar localmente vitamina D₂/D₃ con funciones paracrinas y autocrinas.

   La 1,25(OH)₂D₃ actúa como un ligando de alta afinidad que se une al receptor de vitamina D (VDR), el cual se encuentra en la mayoría de células del cuerpo para llevar a cabo una diversidad de funciones. El VDR activado controla la expresión de genes funcionando como un factor de transcripción, y como un regulador epigenético a través de su acetilación directa y el control de la estructura de la cromatina vía interacciones con el complejo remodelador de cromatina PBAF/BAF. Como factor de transcripción, el VDR puede interactuar con secuencias de ADN específicas llamadas elementos de respuesta (VDRE). Los VDRE forman parte de aumentadores, promotores, regiones exónicas y/o intrónicas de genes que codifican o no codifican proteínas como microARN a menudo trabajando en sinergia con otros factores. El VDR también puede funcionar de manera no genómica a través de interacciones en la membrana de la célula.

   En condiciones normales, la vitamina D mantiene la integridad de la epidermis y los procesos de cicatrización de las heridas cutáneas. Entre muchos tipos de células, el VDR es expresado en los queratinocitos que residen en la capa basal de la epidermis de la piel y en la protuberancia del compartimento de folículos pilosos. En la piel, la vitamina D funciona para suprimir la formación de tumor en la epidermis, facilita la inmunidad innata antimicrobiana, regula la proliferación de queratinocitos y la diferenciación y mantenimiento de la barrera de permeabilidad de la piel. La ablación de VDR perturba los procesos de expresión de marcadores de diferenciación inducida por calcio y la formación de complejos E-caderina/catenina críticos para los procesos de diferenciación. Adicionalmente, la ablación de VDR altera la morfología de los queratinocitos a partir de su clásica forma cuboidal con uniones intercelulares estrechas a una colección de células similares a fibroblastos que sugiere una transformación epitelial-a-mesenquimal. También, la suplementación oral con dosis altas de vitamina D resulta en un incremento de la diferenciación epidérmica en la capa basal de la piel. Desde una perspectiva clínica, la aplicación tópica de 1,25(OH)₂D₃ o un análogo sintético (Dovonex) son usados para tratar la psoriasis, una condición de hiperproliferación de queratinocitos. Más aún, los ratones que carecen de Cyp27b1 no producen 1,25(OH)₂D₃ y tienen pelo normal, exhiben cambios en la diferenciación de la epidermis, alteración de la barrera de permeabilidad y una respuesta defectuosa en el proceso de cicatrización de heridas de la piel.

   El cáncer de piel es uno de los tipos de cáncer más prevalentes en la población humana. Hay tres tipos principales de canceres de piel: carcinoma de células escamosas (CCE), carcinoma de células basales (CCB) y melanoma. El CCE y el CCB colectivamente son llamados carcinoma de queratinocitos, donde el CCE está íntimamente asociado con la exposición a la luz solar. La expresión de VDR, CYP24A1 y CYP27B1 es mayor en CCB y CCE en comparación con células de piel no cancerosa, lo cual sugiere que la síntesis endógena y el metabolismo de vitamina D y de los transcriptos regulados por VDR tienen el potencial para controlar el crecimiento y la conducta de las células cancerosas. La luz solar consiste de dos tipos de rayos peligrosos: UVA de onda larga y UVB de onda corta, ambos causan daño en el ADN.  Los rayos UVA pueden penetrar la dermis, mientras los rayos UVB afectan las capas más superficiales. La exposición  a rayos UVA causa producción de radicales libres que provocan estrés oxidativo e indirectamente daño al ADN. Los rayos UVB causan daño al ADN provocando mutaciones y transformación celular y malignidad. A pesar de la fotocarcinogénesis y la supresión inmune de los efectos de la luz solar, los rayos UVB de longitud de onda de 290-315 nm también son responsables de la síntesis de vitamina D.

   Después de la exposición a  rayos UV, el crecimiento celular se detiene para reparar el daño en el ADN. La reparación inadecuada o la remoción de las células dañadas resultan en células que se expanden clonalmente y forman tumores. En estudios en animales, el tratamiento de corta duración con rayos UV disminuye la proliferación de queratinocitos en ratones normales, mientras las células con ablación de VDR  se vuelven más proliferativas, lo cual sugiere que el VDR promueve la detención del crecimiento después del tratamiento con rayos UV. Adicionalmente, menos número de células apoptóticas se observa en la piel sin VDR en comparación con la piel normal después de la exposición a rayos UV, sugiriendo que el VDR es importante para eliminar células severamente dañadas. Además de la exposición a los rayos UV, el tratamiento oral o tópico con carcinógenos incrementa los tumores de la piel en los ratones que carecen de VDR. Entonces, el VDR juega un rol protector contra la carcinogénesis promoviendo la regeneración de la epidermis.

   La ruta de señalización nuclear Wnt-β-catenina ha sido estudiada extensamente en el CCB. En los queratinocitos basales de la epidermis, la señal Wnt-β-catenina nuclear induce genes como ciclina D1 y cMyc para promover la proliferación. La ruta β-catenina es regulada por la vitamina D y es alterada en ausencia de VDR. La β-catenina también está asociada con complejos de uniones de adherencia incluyendo E-caderina y juega un rol en la diferenciación de los queratinocitos. La supresión de VDR en los queratinocitos resulta en un incremento en la transcripción de ciclina 1 mediada por β-catenina  y concomitantemente una disminución en los complejos de membrana β-catenina-E-caderina. Adicionalmente, los ratones con una ganancia de la función de β-catenina exhiben actividad β-catenina constitutiva y pelo ectópico, pero no formación de CCB. Estos datos reflejan las interacciones entre β-catenina y el sistema vitamina D para promover el CCB.

   El VDR es requerido para la activación de la señal Wnt-β-catenina en los queratinocitos de la epidermis. EL VDR regula directamente la expresión de genes de la ruta Wnt-β-catenina, concretamente AXIN2, el cual es un regulador negativo de la señal Wnt. El AXIN2 forma un complejo multiproteína con pólipos adenomatosis poliposis coli (APC), β-catenina, glucógeno sintetasa quinasa 3-β y conductina, lo cual provoca la degradación de β-catenina. Entonces, es posible que la pérdida de VDR pueda provocar una acumulación nuclear de β-catenina a través de la desregulación de la degradación del complejo  AXIN2-β-catenina para promover la  formación de tumor CCB.

   El CCB también puede provenir de defectos en otra ruta de señalización llamada Hedgehog.  El Sonic hedgehog (SHH), miembro de la ruta Hedgehog, promueve la activación nuclear de factores de transcripción Gli. Con la activación de Gli 1/2, aumenta la expresión de factores anti-apoptosis y ciclinas mientras los genes de diferenciación de queratinocitos son suprimidos. Más aún, con la carcinogénesis química o la exposición a rayos UVB, los componentes de la ruta de señalización  Shh son regulados al alza en las células de la epidermis. En ratones que carecen de Vdr, el Shh está elevado en la epidermis, utrículos de folículos pilosos displásticos y en el borde externo de células de quistes dérmicos. Estos hallazgos sugieren que el VDR puede tener funciones antagónicas hacia la ruta de señalización Shh y jugar un rol protector durante la formación del CCB.

   El melanoma, cáncer de melanocitos, es la forma más agresiva de cáncer de la piel influenciado por factores ambientales y genéticos. La señal vitamina D puede jugar un rol regulador en la formación y progresión del melanoma maligno cutáneo (MMC). Adicionalmente, las variaciones en el gen VDR son un factor de riesgo para el desarrollo y la patogénesis de melanomas. Aunque la relación causa-efecto es desconocida, los individuos con bajos niveles de 25(OH)D₃ tienen un elevado riesgo de MMC. Los datos in vitro sugieren que la vitamina D tiene efectos antiproliferativos en cultivos de células de melanoma. Esto es apoyado por estudios que demuestran que la vitamina D puede bloquear la proliferación de células de melanoma.  Estudios recientes demuestran que los efectos antiproliferativos de la vitamina D son gobernados por el grado en que son inducidos el VDR y la CYP24A1. Sin embargo, algunos estudios concluyen que la mayoría de líneas de células de melanoma son resistentes a los efectos antiproliferativos de 1,25(OH)₂D₃ y que la vitamina D podría tener un efecto positivo solo en una minoría de casos de pacientes con  melanoma.  Por otra parte, el co-tratamiento de líneas de células de melanoma con drogas que modulan mecanismos epigenéticos es capaz de incrementar la respuesta a 1,25(OH)₂D₃, lo que sugiere la posibilidad de una terapia combinada en ciertos casos.

   Los estudios prospectivos sobre la incidencia del cáncer de la piel han demostrado que el riesgo de desarrollar CCE es menor en individuos con altos niveles plasmáticos de vitamina D. Los ratones que carecen de Vdr desarrollan tumores CCE cuando son expuestos a radiación UV, sugiriendo un rol protector de la señal VDR. El VDR y las enzimas que metabolizan a vitamina D son expresados en células CCE, lo cual sugiere que la vitamina local puede modular la formación del tumor. Los queratinocitos derivados de pacientes con CCE sintetizan 1,25(OH)₂D₃, sin embargo, exhiben resistencia y alteración de la diferenciación en respuesta al calcio y la 1,25(OH)₂D₃. Por tanto, es razonable considerar que otros factores de transcripción también son requeridos para la diferenciación apropiada de CCE mediada por el VDR. Más aún, dependiendo del estadio del CCE (proliferación o diferenciación), el VDR se une a proteínas accesorias específicas que controlan la expresión de genes y la repuesta diferencial del tratamiento con 1,25(OH)₂D₃.  Durante la proliferación de células CCE, la proteína accesoria Drip/Med1 interactúa con el VDR, mientras durante los estadios tardíos de diferenciación, la proteína Src media la respuesta a la vitamina D uniéndose al VDR. Los polimorfismos del VDR humano incrementan el riesgo de desarrollar CEE, así como también de desarrollar queratosis solar. La aplicación tópica de 1,25(OH)₂D₃ también inhibe la progresión del CCE in vivo e in vitro promoviendo la detención del ciclo celular o la supresión de la ruta del  blanco de rapamicina (mTOR). Los análogos de 1,25(OH)₂D₃ pueden disminuir el crecimiento del CCE suprimiendo la síntesis de ADN y promoviendo la apoptosis. La ruta genómica del VDR es la principal responsable de los efectos antiproliferativos del VDR.

   La vitamina D no solo suprime células cancerosas y “stem cells” cancerígenas, también regula el microambiente del tumor. Varios estudios sugieren que la vitamina D puede regular el inicio y las metástasis del tumor influyendo en las interacciones célula-microambiente. Las células tumorales con una pequeña proporción de stem cells cancerígenas existen en un microambiente estromal que consiste en vasos sanguíneos, fibroblastos asociados a cáncer, células inmunes y componentes extracelulares. Por ejemplo, es bien conocido que la inflamación es uno de los principales contribuyentes en la iniciación de los tumores. En este contexto, la vitamina D ejerce efectos anti-inflamatorios en tumores específicos. La 1,25(OH)₂D₃ inhibe la ruta prostaglandina (PG) involucrada en respuestas pro-inflamatorias a través de la inhibición de la ciclooxigenasa-2 (COX-2), receptores de PG y degradación de PG en células de tumores de próstata y mama. La 1,25(OH)₂D₃ también suprime la ruta pro-inflamatoria regulada por p38/MAPK en células de cáncer de próstata y bloquea la ruta pro-inflamatoria del factor nuclear κB (NF-κB), la cual a su vez inhibe a la AKT en macrófagos. La 1,25(OH)₂D₃ puede modular los fenotipos cáncer e inmune suprimiendo citoquinas pro-inflamatoria como TNF-α e IL-6.

   El ADN celular es dañado por una variedad de factores como luz UV, radiaciones ionizantes, estrés oxidativo y ciertas drogas. Las células desarrollan rutas para controlar su metabolismo y responden al daño del ADN, lo cual colectivamente es conocido como respuesta al daño de ADN (RDA). Cuando el daño del ADN es excesivo, la integridad del genoma es preservada por la detención del ciclo celular antes que la célula pueda replicarse para maximizar su tiempo de supervivencia. Las células expresan proteínas sensoras de daño de ADN (por ejemplo, miembros de la familia PIKK) que localizan una proteína de replicación específica en el ADN. Estos sensores responden al daño del ADN coordinando su reparación y activando “checkpoint  del ciclo celular (por ejemplo, vigilancia del genoma) y/o cambios metabólicos. Las proteínas sensoras facilitan la integridad genómica apropiada reclutando complejos de proteínas reparadoras de ADN hacia los sitios de daño del ADN. Los miembros de la familia PIKK incluyen  ataxia telangiectasia mutada (ATM),  ataxia telangiectasia y Rad3 relacionada (ATR) y estas proteínas responden de manera diferencial dependiendo de la fuente del daño. Los hallazgos emergentes sugieren que la ruta de señalización mTOR juega un rol importante en la modulación de la red RDA para proteger las células contra el estrés metabólico y genotóxico. El mTOR es un complejo de proteína quinasa (C1 o C2) que regula y relaciona crecimiento celular y metabolismo con factores ambientales. La desregulación  de la señal mTOR  puede provocar enfermedades como cáncer y desórdenes metabólicos. Las células normales cesan la señal mTORC1 en respuesta al estrés metabólico. Concomitantemente con la regulación de checkpoint, la señal mTOR es inhibida vía proteínas sensoras de estrés llamadas sestrinas. El ADN dañado puede inducir la expresión de sestrinas vía p53, la cual a su vez inhibe al mTORC1 por fosforilacion de AMPKLa señal mTORC1 constitutiva puede incrementar la inestabilidad del genoma resultando en proteólisis acelerada y RDA defectuosa. Por tanto, corregir la señal mTORC1 puede proporcionar beneficios terapéuticos.

   El eje de señalización PI3K-AKT (llamada proteína quinasa B) es el ejemplo más característico de la comunicación que existe entre las redes RDA y el mTORC1. Una vez en la membrana celular, la AKT es fosforilada y a su vez fosforila muchos blancos relacionados con la progresión del ciclo celular. La AKT es activada por PIKK quinasas inducidas por el ADN dañado. La AKT activada puede fosforilar directamente al complejo esclerosis  tuberosa (TSC) 2 en múltiples sitios, seguido por la disociación del TSC2 por los lisosomas provocando la activación de mTORC1.

   La señal vitamina D puede influir en la RDA a nivel de la ruta mTOR. El mTOR es informado de un potencial daño en el ADN por varios sensores de daño del ADN para inducir sus niveles de proteínas y actividad quinasa. Dependiendo de la extensión del daño, las células pueden ser corregidas adecuadamente por la activación  de los mecanismos de reparación y resolución de actividad mTOR, o acumular daño celular a través de la activación excesiva o descontrolada del mTOR. El transcripto inducible por daño de ADN-4 (DDIT4), también llamado desarrollo regulado y respuesta al ADN dañado-1 (REDD1), es un regulador negativo de la ruta mTOR. La disminución de la  expresión de DDIT4 está asociada con múltiples enfermedades incluyendo tumores malignos, donde el mTORC1 se encuentra  hiperactivo. La importancia del DDIT4 en la protección y supervivencia celulares ha sido demostrada en ratones que carecen de Ddit4, los cuales exhiben actividad aumentada de mTOR. Los ratones que carecen de Ddit4 son resistentes a  diversas condiciones de estrés. Por el contrario, el aumento en la expresión de DDIT4 puede promover la muerte celular por apoptosis o diferenciación terminal de ciertos tipos de células incluyendo folículos pilosos que carecen de Vdr. La interacción entre vitamina D y la señal mTOR ocurre a nivel de DDIT4. En los queratinocitos de la piel, el DDIT4  es un gen blanco del VDR que actúa de una manera dependiente de ligando para suprimir la señal mTORC1. Sin embargo, la persistente supresión de mTORC1 por la vitamina D puede ser una etapa en el inicio de mecanismos de auto-destrucción como la autofagia que puede iniciar la muerte celular. El DDIT4 inhibe al mTORC1 activando al TSC. El DDIT4 puede promover la desfosforilación e inactivación de la AKT, un represor del TSC2. Adicionalmente, el DDIT4 también está involucrado en la supresión de especies reactivas de oxígeno, un factor contribuyente del daño oxidativo del ADN. Entonces, la regulación del sistema DDIT4-mTOR por un suplemento natural como la vitamina D puede ser una ruta altamente efectiva para influir en numerosos reguladores de la RDA.

   En conclusión, la exposición de la piel a la luz solar está asociada con riesgos y beneficios. Por una parte, la radiación UV de la luz solar puede causar cáncer de la piel a través de mutaciones del ADN. Por otra  parte, los rayos UV pueden ser absorbidos por 7-dehidrocolesterol para iniciar la síntesis endógena de vitamina D para efectos anti-cáncer. Entonces, proteger la piel de la luz solar para evitar el cáncer de la piel puede provocar alteraciones de los niveles de vitamina D. Para limitar el cáncer, los metabolitos de la vitamina D pueden promover diversos eventos como reparación de ADN dañado, apoptosis de células malignas y supresión de la supervivencia y la proliferación inmune. Los hallazgos recientes sugieren que parte de los efectos anti-cáncer de la vitamina D en el CCE, un tipo de cáncer relacionado directamente con la exposición a la luz solar, involucra a la ruta de señalización DDIT4-mTOR para aumentar la autofagia celular. Como la actividad mTOR y el metabolismo celular son modulados como parte de la RDA, los mecanismos por los cuales el mTOR puede ser controlado por la vitamina D para suprimir el cáncer son de importancia molecular y clínica.

Fuente: Vishlaghi N, Lisse TS (2020). Exploring vitamin D signalling within skin cancer. Clinical Endocrinology 92: 273-281.

Cooperación metabólica en el folículo ovárico

Los oocitos humanos se desarrollan en los folículos ováricos, rodeados por células granulosas (CG). El desarrollo coordinado de todos los tipos de células de un folículo es crucial para la posibilidad de ovular un huevo fértil y por consiguiente para la reproducción normal o asistida. Los detalles de la interacción  metabólica con las rutas de señalización son útiles para la prevención y tratamiento de la infertilidad y para el mejoramiento de  los métodos de reproducción asistida. Las CG crean una clase de barrera protectora y una plataforma de comunicación entre el oocito y el microambiente extra-ovárico. Ellas proporcionan nutrientes y moléculas de señalización para el oocito y juegan un rol esencial durante la penetración del espermatozoide. Estos hechos hacen a las CG atractivas para la investigación porque el conocimiento de su función esencial en la reproducción y su metabolismo pueden proporcionar un mejor entendimiento sobre cómo las CG protegen al oocito durante la maduración y cómo contribuyen al desarrollo normal de un embrión humano.

   Los folículos ováricos primordiales están presentes en el nacimiento como una reserva de oocitos primarios para la vida reproductiva de la mujer. Los oocitos, en el estadio de folículo primordial, se encuentran en la profase de la primera división meiótica y rodeados por una capa simple de CG escamosas. La maduración de los folículos ováricos (foliculogénesis) continúa con el desarrollo de los folículos primordiales primarios en folículos secundarios antrales grandes. Los folículos comienzan como sacos esferoidales llenos con líquido folicular y conteniendo oocitos. Los oocitos en los folículos primarios preantrales  están rodeados por una capa simple de células cuboidales llamadas CG preantrales. Los folículos primarios gradualmente se desarrollan en folículos secundarios formando el antro mientas al mismo tiempo los oocitos crecen en tamaño. Durante este proceso, las CG incrementan su actividad mitótica. Ellas se dividen en dos poblaciones: (1) células granulosas murales (CGM) que forman la pared del antro y (2) la población de células granulosas del cúmulus (CGC) que rodean al oocito.

   En humanos, cuando un folículo alcanza el tamaño de folículo de De Graaf y el oocito alcanza aproximadamente  100 µm de diámetro, se inicia la ovulación después de un pico pre-ovulatorio de hormona luteinizante (LH). Los oocitos se detienen en la segunda metafase meiótica. La ovulación es coordinada por procesos fisiológicos y bioquímicos con una participación activa de las CG. Unas pocas horas antes de la ovulación, el complejo cúmulus-oocito inicia la síntesis y ensamblaje de una matriz extracelular altamente viscosa y rica en proteínas y proteoglucanos como hialuronano, un glucosaminoglucano no sulfatado importante para la penetración del espermatozoide. Su principal componente es el  ácido hialurónico,  un gran glucosaminoglucano polianiónico grande, sintetizado por CGM y CGC y responsable de la expansión del cúmulus ooforus. El oocito  es expulsado por el folículo de De Graaf y luego fertilizado por un espermatozoide en el oviducto. No solo el oocito maduro sino también las células del cúmulus que lo rodean secretan quimioatrayentes de espermatozoides, a los cual son sensibles  los espermatozoides  humanos. Un ejemplo es la progesterona, la cual actúa como quimioatrayente de espermatozoide en concentraciones picomolares.  

   La maduración del oocito es un proceso corto y dinámico, el cual ocurre con una maduración sincrónica del núcleo y el citoplasma y muchos cambios bioquímicos. Durante la transición de folículo primario a folículo secundario maduro, regulada hormonalmente, el oocito tiene un incremento en su síntesis de ARN y acumulación de ARN y proteínas. La primera división meiótica incluye la formación del huso de metafase I y su migración a la corteza de una manera dependiente de actina con la posterior expulsión del cuerpo polar. Una dramática reorganización del sistema endomembranoso ocurre: el complejo de Golgi experimenta una sustancial reorganización entre el estadio de vesícula germinal (VG) y el estadio metafase II (MII). Durante la maduración del oocito también ocurre una reorganización del retículo endoplásmico (RE) incluyendo una remodelación del RE en los característicos “clusters” corticales. Este proceso está entre las modificaciones esenciales en el ooplasma previas a la fertilización.

   Las CG juegan un rol crucial en el soporte ambiental de los oocitos maduros. Un estudio in vitro reciente demuestra una mejor maduración de los oocitos humanos cuando son co-cultivados con  CG aisladas de oocitos maduros. En los oocitos en crecimiento hay una configuración de cromatina descondensada (nucléolos no rodeados, NNR), mientras en un oocito con crecimiento completo, antes de la maduración del oocito, la actividad transcripcional cesa y la cromatina en la VG rodea al nucléolo (nucléolo rodeado (NR) y progresivamente se vuelve condensado. Durante este período de quiescencia transcripcional las CG proporcionan nutrientes y moléculas de señalización reguladoras al oocito, y  contribuyen a la maduración nuclear y citoplasmática del oocito. Los metabolitos de glucosa (por ejemplo, piruvato), lípidos, nucleótidos y colesterol proporcionados por las CG son importantes para la transición de profase-I a vesícula germinal degradada (VGD) para pasar a metafase-I y progresar a través  de anafase-I/telofase-I a MII.

   Hay una fuerte evidencia que durante la maduración del oocito las CG secretan factores importantes al medio para el desarrollo del oocito.  Los investigadores han detectado 369  compuestos bioquímicos diferentes en las CG de los cuales 173 han sido detectados en el medio de maduración. Significativos cambios han sido descritos en el medio de maduración y las CG durante la maduración,  la mayoría de ellos relacionados con el metabolismo de aminoácidos, carbohidratos y lípidos.  En las CG se han descrito  incrementos de muchos aminoácidos (especialmente glutamina, leucina e isoleucina durante las primeras ocho horas), UDP-glucosa y UDP-galactosa (especialmente en las primeras ocho horas), lactato y piruvato (durante las 15 horas finales) y esfingomielina, glicerofosforilcolina y N-palmitoil-esfinganina. Por el contrario, se ha detectado en las CG una disminución de los niveles de betaína, taurina y oftalmate para intermediarios de rutas del metabolismo de carbohidratos (por ejemplo, fosfoenolíruvato y 3-fosfoglicerato) y para la mayoría de intermediarios en las rutas metabólicas de ácidos grasos/fosfolípidos (las más bajas para acetilcarnitina, octanoilcarnitina y carnitina). En el medio de maduración, los más importantes incrementos son para creatinina, varios aminoácidos (incluyendo hipotaurina y ornitina), urea, lactato, manitol/sorbitol, ribitol, piruvato, y para colinafosfato, mio-inositol, glicerol y carnitina.

   La interconexión comunicativa y la cooperación metabólica entre el oocito y las células del cúmulus consisten en interacciones mediadas por factores paracrinos y por uniones “gap” a través de conexina 37. Hay uniones gap homologas entre las CG y uniones heterólogas entre las CG y el oocito. Pequeñas moléculas se mueven directamente  a través de las uniones gap entre las células permitiendo el desarrollo de un acoplamiento metabólico. Un amplio  espectro de nutrientes, incluyendo sustratos energéticos, nucleótidos y aminoácidos son tomados por el oocito. Los canales de las uniones gap también tienen funciones de señalización, ellos facilitan el intercambio de compuestos de bajo peso molecular como el cAMP a través de la membrana plasmática entre el oocito y las CG y entre las mismas CG. Hay una clara evidencia en la literatura que el cAMP y otros derivados de purinas juegan un rol crucial en el mantenimiento del oocito detenido en profase de la meiosis I. El desamblaje de  uniones gap entre las CGM y las CGC resulta en un reducido aporte de sustancias al oocito provocando la ocurrencia de VGD.

   La interacción reguladora entre las CG y el oocito es bidireccional. Los oocitos humanos expresan y secretan factores que regulan la función de las CGM y las CGC, concretamente factor de crecimiento-diferenciación 9 (GDF-9) y factor de crecimiento-diferenciación 9B= proteína morfogenética de hueso 15 (BMP-15). Estas moléculas activan rutas de señalización importantes para la diferenciación de CGC. Las CGC separadas del oocito son incapaces de sintetizar ácido hialurónico y por tanto fallan en experimentar la expansión. La síntesis de ácido hialurónico por las CGC es estimulada por la hormona  estimulante del folículo (FSH).

   El crecimiento y desarrollo del oocito dependen significativamente de las interconexiones con las CG que proporcionan los sustratos energéticos a través de las uniones gap. Los dos tipos de células muestran preferencias diferentes por los sustratos energéticos para producir ATP. Las CG dependen más de la glucólisis, mientras los oocitos dependen de la fosforilación oxidativa mitocondrial. La proliferación de CG depende de la regulación al alza de la ruta factor inducido por hipoxia-1α (HIF1α)- factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF)-Akt y la activación de la glucólisis. La importancia de la interconexión mutua de estas células es enfatizada por el hecho que las CG proporcionan al oocito intermediarios producidos en la ruta glucolítica (por ejemplo, piruvato y lactato). Varios estudios demuestran que el número de CG que rodean al oocito juegan un rol importante (y positivo) en su estatus energético (nivel de ATP). Las mitocondrias son esenciales para el desarrollo normal y la viabilidad de los oocitos, un número bajo está asociado con un significativo impacto negativo.

   El envejecimiento tiene un efecto bien descrito sobre la cantidad y la calidad mitocondriales. La calidad del oocito disminuye con la edad materna y el deterioro mitocondrial asociado con la edad está relacionado con esta disminución de la calidad del oocito. Varios estudios describen una reducción en el número de copias de ADN mitocondrial, disminución en el contenido de ATP e incremento en los niveles de especies reactivas de oxígeno (ROS) en oocitos de varias especies animales. Más aún, los altos niveles de ROS y SIRT1 (silent mating type information regulation 2 homolog 1) en oocitos de bovino envejecida restringen la adecuada activación del sistema de control de calidad mitocondrial y pueden causar disminución de la calidad del oocito asociada con la edad.

   Una apropiada coordinación de los procesos metabólicos es crucial para la correcta maduración de los oocitos. Los niveles de ATP y la expresión de genes de proteínas claves de la cadena transportadora de electrones (CTE) fluctúan durante el proceso de maduración en los oocitos, con niveles altos de ATP en los  estadios VGD y MII temprana.  Las uniones gap entre CGC y oocito están abiertas en el comienzo de la maduración del oocito, mientras en los estadios más tardíos se cierran reduciendo la importancia de las interconexiones mutuas y el paso de sustratos al oocito. La expresión de genes asociados con la glucólisis en las CG y genes asociados con la CTE en los oocitos aumenta durante los estadios finales de la maduración. Estos hallazgos explican porque la disfunción mitocondrial afecta diferencialmente el contenido de ATP en los oocitos dependiendo del estadio de su maduración.

   El oxígeno es el nutriente más importante y esencial para el crecimiento celular y el metabolismo energético, y el número de CG y su metabolismo determinan la concentración de oxígeno folicular. Los niveles de oxígeno en el líquido folicular humano aumentan rápidamente durante los estadios antrales tempranos del crecimiento folicular, luego disminuyen a niveles bajos en las fases antral tardía y pre-ovulatoria. La hipoxia activa la glucólisis y el análisis de genes revela que los genes asociados con el HIF-1α son regulados al alza en las CG durante el desarrollo normal del folículo. El HIF-1α es el  regulador clave de la glucólisis y la fosforilación oxidativa  en CG y oocitos.

   Las mitocondrias de las células germinales femeninas experimentan cambios importantes durante la oogénesis, maduración y fertilización. Ellas muestran dinámicos cambios morfológicos a medida que aumentan en número y al mismo tiempo desarrollan complejas relaciones con otros organelos celulares (por ejemplo, retículo endoplásmico liso y vesículas) de acuerdo con las necesidades metabólicas y energéticas de la célula. El principal rol de las mitocondrias es proporcionar moléculas de ATP a través del metabolismo de carbohidratos y lípidos presentes en el citoplasma celular y el medio. El embrión genera una gran cantidad de lactato durante cultivos in vitro con una intensidad muy baja de oxidación de glucosa, solamente 10%  de la utilización total de glucosa. Estos datos pueden indicar que la actividad metabólica mitocondrial es baja durante el desarrollo temprano del embrión, un metabolismo restringido a la utilización de glucosa vía glucólisis, o una competencia por otros sustratos oxidables (glutamina, piruvato) presentes en el medio de cultivo.

   La glucosa es tomada por las CG a través de transportadores GLUT y convertida en piruvato, el cual puede ser transferido directamente al oocito a través  de las uniones gap, o secretado por las CG en el  medio que rodea al oocito. Las observaciones demuestran que la maduración del oocito es posible en un medio que contiene glucosa pero solamente en presencia de CG que producen piruvato u oxaloacetato. Por otra parte, hay estudios que describen la presencia en el oocito de hexoquinasa, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, enzimas de la ruta de pentosas fosfato, así como también transportadores GLUT, lo cual sugiere un posible papel del metabolismo de la glucosa en algunas funciones del oocito. El piruvato transferido por las CG y los ácidos grasos son las fuentes más importantes de sustratos para la producción de ATP en las mitocondrias del oocito en maduración. Los oocitos son ricos en transportadores de ácido monocarboxílico (MCT) que son capaces de transportar lactato.

   Los lípidos son importantes en términos de producción de energía durante la maduración del oocito y el establecimiento de un oocito competente. En las CG se han encontrado gotas de lípidos y la β-oxidación es predominante en ellas. La oxidación de ácidos grasos en las CG aumenta en el complejo cúmulus-oocito. In vitro, la suplemetacion del medio de maduración con ácido palmítico y ácido esteárico resulta en un efecto perjudicial sobre la maduración del oocito.

   Los tipos básicos de inhibidores/moduladores mitocondriales (desacoplador CCCP, antimicina A inhibidor del complejo III y oligomicina inhibidor de la sintetasa de ATP) tienen efectos negativos profundos sobre la producción de ATP del oocito, mientras el ácido bromopirúvico (AB) inhibidor de la glucólisis no tiene efecto negativo. Las CG muestran un resultado opuesto: el AB reduce el contenido de ATP, mientras los inhibidores mitocondriales no lo cambian. El complejo cúmulus-oocito tratado con CCCP o 18α-ácido glicirretínico (18AG) inhibidor de uniones gap, muestra una reducción de ATP en el oocito, donde el 18AG causa solo una leve reducción. Un alto número de CG es capaz de mitigar parcialmente el efecto negativo del CCCP sobre la producción de ATP en el oocito y un co-tratamiento con 18AG es capaz de abolir el efecto. Estos resultados sugieren que el oocito depende primariamente de la producción de ATP vía CTE, mientras las CG dependen principalmente de la glucólisis. Una disfunción mitocondrial, por tanto, solamente afecta el estatus energético del oocito, permitiendo a las CG actuar como un proveedor de ATP para el oocito (vía uniones gap). Entonces, el oocito depende de la autoproducción de ATP a través de las mitocondrias y del ATP proporcionado por las CG. Por otra parte, la oligomicina, inhibidor de la ATP sintetasa, causa una significativa disminución de ATP en el oocito, mientras el inhibidor de la glucólisis ácido yodoacético (inhibe a la gliceraldehido-3-fosfato deshidrogenasa),  no causa ninguna disminución.

   El rol de las ROS en los procesos fisiológicos y patológicos del cuerpo humano es bien conocido, junto con los antioxidantes juegan un rol importante en la regulación de los procesos reproductivos y la fertilidad en humanos. El desbalance oxidante/antioxidante está involucrado en el desarrollo de enfermedades reproductivas de la mujer, incluyendo síndrome de ovarios poliquisticos, endometriosis y preeclampsia. Los defectos de la CTE mitocondrial causan severas deficiencias de ATP e incrementan la generación de ROS. La sobre producción de ROS provoca, entre otras cosas, daño del ADN mitocondrial con severas consecuencias sobre la función mitocondrial. La endometriosis es un ejemplo ilustrativo de una enfermedad cuya patogénesis involucra una sobre producción de ROS. Las pacientes con endometriosis muestran  un  líquido folicular que contiene ROS, así como daños en el ADN nuclear en el oocito. La enfermedad puede resultar en disfunción mitocondrial en las CG y causar estrés oxidativo y apoptosis. Como consecuencia las CG de las mujeres con endometriosis tienen una menor producción de ATP y una reducida capacidad para proteger al oocito con un impacto negativo para la fertilidad de las pacientes. Sin embargo, las CG tienen un significativo rol protector contra el daño oxidativo causado por las ROS. Ellas tienen capacidad para proteger al oocito contra niveles bajos de H₂O₂ y *OH. El aumento de la concentración de H₂O₂  afecta dramáticamente el número de CG y esta reducción en la capacidad antioxidante hace al oocito más susceptible al daño oxidativo. 

   Las CG sintetizan glutatión (GSH), una molécula antioxidante, que protege las células del daño oxidativo y apoya el mantenimiento de la homeostasis redox. El GSH es un tripéptido tiol que se encuentra en las células de los mamíferos, donde juega roles importantes en el metabolismo redox, la destoxificación de xenobióticos y el transporte de aminoácidos. Está demostrado que el GSH es un importante factor citoplasmático del oocito. La modulación de los niveles de GSH durante la maduración del oocito y la fertilización es crucial para la descondensación de la cromatina del espermatozoide y la formación del pronúcleo masculino después de la penetración del espermatozoide en algunas especies animales. Cuando comienza la maduración del oocito aumenta el contenido de GSH en las CG. Sin embargo, la protección del oocito contra el efecto perjudicial de las ROS proporcionada por las CG tiene algunas limitaciones. Las bajas concentraciones de H₂O₂ y *OH pueden ser efectivamente destoxificados, mientras los efectos de altas concentraciones de estas u otras ROS como HCIO no pueden ser prevenidos.

El cuerpo humano está expuesto a una variedad de contaminantes ambientales (por ejemplo, contaminación del aire, aditivos en los alimentos, toxinas y radiaciones) que provocan genotoxicidad. Estos factores inducen daño a diferentes niveles, incluyendo ADN del oocito o en las CG. El líquido folicular, el más importante ambiente para un desarrollo adecuado del oocito, es también afectado negativamente por estos factores. Con el incremento del cáncer en los últimos años y el correspondiente incremento en el uso de terapia no quirúrgica (quimioterapia y radioterapia), el riesgo de insuficiencia ovárica por estos tratamientos es un problema altamente relevante. Las células en crecimiento de folículos maduros e inmaduros son el blanco inicial de una exposición de larga duración a agentes quimioterapéuticos. La muerte de células granulosas es detectable pocas horas después de la radiación. Las toxinas ambientales conocidas como disruptores endocrinos, (por ejemplo,  bisfenol A (BPA), un componente del plástico presente en el agua, el aire y los alimentos), disminuyen la viabilidad de las CG e induce su apoptosis. Asimismo, el bisfenol S (BPS) causa una insuficiencia en la formación de microtúbulos y disrupción de  la expansión de las células del cúmulus. Estos hechos tienen un impacto significativo sobre la calidad de los oocitos y por consiguiente en la reproducción humana.

   En conclusión, el crecimiento de los folículos ováricos y el desarrollo y maduración de los oocitos son altamente dependientes de –y son regulados por-  un acoplamiento metabólico y de señalización entre oocitos y CG. La comunicación bidireccional es mediada por un amplio espectro de moléculas de señalización. Esta interconexión coordinada es crucial para el manejo de sustratos energéticos, componentes estructurales y iones para el oocito maduro a través de uniones gap. Las CG y los oocitos tienen diferentes preferencias por los sustratos energéticos, las CG son más glucolíticas, mientras los oocitos dependen más de la ruta de la fosforilación oxidativa. Al mismo tiempo, los oocitos reciben intermediarios producidos en la glucólisis por las CG. El número de CG que rodean al oocito y su edad afectan el estatus energético del oocito. Los factores ambientales, la predisposición genética y algunos métodos terapéuticos pueden interrumpir estos procesos provocando cambios de los perfiles metabólicos y de señalización en las células que disminuyen la calidad de los oocitos, el desarrollo de enfermedades del tracto reproductivo femenino y una menor fertilidad.

Fuente: Fontana J et al (2020). Metabolic cooperation in the ovarian follicle. Physiological Research 69: 33-48.

Células estrelladas, RAS y fibrosis  en  islotes pancreáticos

La diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) es una enfermedad metabólica heterogénea que exhibe hiperglucemia, resistencia a la insulina y disfunción de las células β de los islotes pancreáticos. En décadas pasadas, se consideraba a la resistencia a la insulina la principal contribuyente a la DMT2 y la disminución de la secreción de insulina era considerada como una manifestación tardía en el curso de la enfermedad. Sin embargo, hay abundante evidencia que los individuos con DMT2 tienen una significativa disminución de la función de las células β y una pérdida de 30-40% de la masa de células β, aun en la fase de diagnóstico  de la enfermedad. Actualmente, se reconoce que la descompensación de células β para incrementar la secreción de insulina, como la resistencia a la insulina, provoca hiperglucemia, indicando que la disfunción de células β es crítica para el desarrollo de la DMT2. Más aún, como la disfunción de células β avanza con el tiempo, debe ser considerada como un determinante significativo de la tasa de progresión de DMT2.

   La evidencia reciente sugiere que hay diferencias étnicas en las características fisiopatológicas de   la DMT2. Los asiáticos, en comparación con los caucásicos,  típicamente tienen niveles bajos de obesidad, pero un incremento en  la liberación de insulina significativamente más reducido en respuesta a la resistencia a la insulina.  Combinando estos hallazgos, es recomendable  enfatizar en la preservación de la masa y función de células β para prevenir el desarrollo y progresión de la DMT2, especialmente en asiáticos.

   Las causas de pérdida de la masa y función de células β son numerosas. La glucolipotoxicidad, la inflamación crónica, el estrés de retículo endoplásmico, el estrés oxidativo, los depósitos de amiloide y las modificaciones epigenéticas han sido relacionados con el inicio y el progreso del daño y pérdida de células β. También, hay evidencia que la desorganización de los islotes pancreáticos a través de fibrosis progresiva puede ser un mecanismo importante en la disfunción y pérdida de células β. La fibrosis es un proceso patogénico bien conocido  que resulta en la pérdida progresiva de la estructura y función de los órganos afectados. La fibrosis progresiva y la posterior pérdida de tejido funcional (reemplazado por tejido conectivo rico que contiene amilina y rico en matriz extracelular (MEC)) están bien demostradas en la patogénesis de la pancreatitis crónica y el adenocarcinoma ductal pancreático. En este proceso de fibrogénesis pancreática, las células estrelladas pancreáticas  (CEP) han sido identificadas como una fuente importante de proteínas de la MEC.

   Además de la fibrosis pancreática exocrina, la fibrosis de islotes pancreáticos ha sido identificada en modelos animales e individuos con diabetes. En la diabetes, la fibrosis está más restringida a los islotes pancreáticos en comparación con la fibrosis de tejido pancreático exocrino en la pancreatitis crónica, lo cual sugiere que la fibrosis de los islotes en la diabetes está relacionada con rutas activadoras que son diferentes de las de la enfermedad pancreática exocrina. La investigación reciente demuestra que la activación de  CEP juega un rol un rol crucial en el proceso de fibrosis de los islotes a través de la ruta de señalización angiotensina II (Ang II). Sin embargo, el mecanismo exacto de la fibrogénesis en los islotes y el rol de las CEP en este proceso han sido poco estudiados, a pesar de su importancia.

   La diabetes representa una epidemia global cuya incidencia aumenta cada día, y por tanto se deben hacer esfuerzos a nivel mundial para prevenir o retardar el inicio de la DMT2. Las dos principales estrategias son modificaciones en el estilo de vida e intervenciones farmacológicas. La mayor parte de la evidencia farmacológica deriva del uso de drogas antidiabéticas como metformina, tiazolidinedionas, inhibidores de α-glucosilasa y agonistas del receptor de péptido similar a glucagón-1 (GLP-1); o drogas anti-obesidad, como orlistat. Otra potencial estrategia farmacológica es el uso de bloqueadores del sistema renina-angiotensina (RAS), los cuales son drogas antihipertensivas. Aunque otras drogas antihipertensivas, como diuréticos y bloqueadores β-adrenérgicos, tienen efectos adversos sobre la resistencia a la insulina y la tolerancia a la glucosa, los bloqueadores del RAS han demostrado resultados favorables para prevenir el inicio de la diabetes en numerosos estudios clínicos en individuos con hipertensión u otros factores de riesgo cardiovascular. Por ejemplo, en el Captopril Prevention Project, un estudio que comparó al captopril, un inhibidor de la enzima convertasa de angiotensina (ACEI),  con agentes antihipertensivos convencionales (diuréticos y β-bloqueadores). La incidencia de diabetes fue menor en el grupo captopril que en el grupo con tratamiento convencional (riesgo relativo 0,86, 95% intervalo de confidencia (CI) 0,74-0,99; p = 0,039). Resultados similares se han observado en otros estudios.

   Además de la evidencia clínica, hay abundante evidencia in vitro e in vivo que demuestra claramente los efectos adversos de la activación del RAS sobre la secreción y sensibilidad de insulina, y también la posibilidad de revertir estos efectos a través del bloqueo del RAS. En un estudio con ratones db/db, la regulación al alza del receptor de Ang tipo 1 (AT1R) en los islotes pancreáticos se acompañó  con efectos perjudiciales sobre la secreción de insulina y la biosíntesis de proinsulina. E roedores, la exposición de islotes aislados a Ang II reduce la inhibición dosis-dependiente de la secreción de insulina estimulada por glucosa. Esta acción inhibidora fue inhibida completamente por el pretratamiento con losartán. En humanos, un tratamiento de tres meses con candesartan, un bloqueador del receptor de Ang (ARB), incrementó la primera fase de la secreción de insulina durante la prueba de tolerancia oral a la glucosa.  Aunque abundante evidencia acumulada, el mecanismo molecular preciso por el cual la inhibición del RAS afecta la patogénesis de la diabetes aún no ha sido dilucidado.

   Una variedad de potenciales mecanismos ha sido propuesta para explicar los efectos preventivos y de retardo  de la diabetes de la inhibición del RAS. Estos incluyen cambios fisiológicos que pueden mejorar la sensibilidad y secreción de insulina, y también efectos directos o cambios en la morfología de los islotes. (1) La vasodilatación mediada por la inhibición del RAS puede facilitar la secreción  y acción de la insulina  a través de la mejoría del flujo sanguíneo pancreático y muscular. Tanto los ACEI como los ARB aumentan el flujo sanguíneo en tejidos periféricos, como músculo esquelético, y este cambio puede mejorar la sensibilidad a la insulina y facilitar la disponibilidad de glucosa. (2) La inhibición del RAS puede afectar directamente la señal insulina y mejorar la sensibilidad a la insulina en músculo esquelético. Las alteraciones post-receptor en la señal insulina en la DMT2 han sido demostradas, incluyendo anomalías en la señal fosfatidilinositol-3 quinasa-proteína quinasa B. Hay evidencia que la Ang II agrava estas anormalidades. Por tanto, la inhibición del RAS puede tener un efecto directo sobre la señal insulina y la regulación de los transportadores de glucosa. (3) La inhibición del RAS podría mejorar la señal y la sensibilidad a la insulina reduciendo los niveles de ácidos grasos libres a través de la inhibición del estrés oxidativo mediado por Ang II. Dado que la Ang II activa a la nicotinamida adenina dinucleotido fosfato (NADP) oxidasa, una fuente de especies reactivas de oxígeno (ROS), el incremento en la actividad del RAS en las células β puede agravar la disfunción y apoptosis inducidas por estrés oxidativo en las células β. Los ARB atenúan el estrés oxidativo inducido por ácidos grasos y la actividad de NADP oxidasa en las células β pancreáticas. Adicionalmente, un subgrupo de bloqueadores del AT1R inducen la actividad del receptor activado por proliferador de peroxisoma-γ (PPAR-γ) por interacción con el dominio de unión del ligado, lo cual puede mejorar la sensibilidad a la insulina. Por otra parte, la Ang II  promueve la deposición de lípidos en el tejido adiposo a través  de inhibición de la lipólisis y la promoción de la lipogénesis; y también incrementa la secreción de citoquinas pro-inflamatorias derivadas de tejido adiposo. Por tanto, la inhibición del RAS aliviar selectivamente la resistencia a la insulina en el tejido adiposo.

   Muchos estudios que explican la participación del RAS en la modulación de la homeostasis de la glucosa tienen como elemento principal  la sensibilidad a la insulina, pero recientemente ha recibido mucha atención la posibilidad que el RAS tenga una influencia directa en la fibrosis de los islotes pancreáticos. Hay evidencia de la presencia de receptores de Ang II en la superficie de las células β de los islotes pancreáticos en ratas y humanos. Entonces, los bloqueadores del RAS pueden tener una influencia directa sobre los islotes pancreáticos, eventualmente conservando la masa y función de células β. Aunque restaurar la sensibilidad a la insulina es esencial, este mecanismo por sí mismo no podría explicar completamente los hallazgos del incremento de la secreción de insulina después de la administración de bloqueadores del RAS. 

   El RAS es bien conocido por su función clásica en la regulación sistémica de la presión arterial, la retención de líquido y el balance de electrolitos a través de su acción sobre las células de  músculo liso vascular y la secreción de aldosterona. En la cascada de señalización del RAS, la Ang II es el principal péptido efector, y actúa sobre todo activando al  AT1R. La Ang II también actúa como un factor de crecimiento que promueve el crecimiento celular y la inflamación tisular, por lo cual juega un rol importante en la disfunción y fibrosis asociadas con enfermedad en varios órganos. Por ejemplo, está demostrado que la inhibición del RAS, con ACEI o ARB, puede retardar la progresión de la nefropatía diabética y prevenir la fibrosis renal. También, la inhibición del RAS reduce la disfunción endotelial y la ateroesclerosis   mediante la supresión de la inflamación, la fibrosis y el estrés oxidativo. Como ocurre con otros órganos dañados,  se han observado algunos cambios fibróticos destructivos en los islotes pancreáticos en modelos animales y pacientes con DMT2 y se  ha propuesto que el RAS local puede ser el principal contribuyente de este fenómeno. Hay abundante evidencia que la sobre activación  del RAS local también existe  en el páncreas como en otros órganos, incluyendo cerebro, corazón, riñón, glándulas adrenales, tejido adiposo y músculo esquelético.

   En los islotes pancreáticos, el incremento en la expresión de los componentes del RAS se correlaciona con aumento de la fibrosis intra-islote, apoptosis y estrés oxidativo. El bloqueo del RAS reduce significativamente la fibrogénesis de los islotes y mejora la arquitectura de los islotes. Estos efectos están asociados con la atenuación de la expresión de factor de crecimiento transformante-β (TFG-β) y rutas pro-fibrosis. El mejoramiento en los parámetros estructurales está asociado con una mejoría significativa de la primera fase de la secreción de insulina. Entonces, los bloqueadores del RAS parecen tener un efecto directo sobre las células de los islotes pancreáticos, incluyendo la prevención de la fibrosis de los islotes y el mantenimiento de la arquitectura celular, lo cual en última instancia conserva la masa y función de células β, ejerciendo por tanto una acción beneficiosa sobre la tolerancia a la glucosa. Entonces, la reducción de la fibrosis de los islotes pancreáticos es un importante mecanismo que subyace a los efectos protectores a largo plazo de los bloqueadores del RAS sobre el desarrollo y la progresión de la diabetes.

   Las CEP fueron identificadas por presentar características similares con las células estrelladas hepáticas. Las CEP constituyen solo el 4% del total de células pancreáticas, pero son esenciales para el mantenimiento de la arquitectura pancreática normal regulando el recambio de MEC. Las CEP quiescentes se caracterizan por la presencia de gotas de grasa intracelulares, desmina y proteína acídica fibrilar glial, pero con ausencia de actina de músculo liso-α (α-SMA). Cuando son activadas, las CEP son transformadas en un fenotipo similar a miofibroblastos que se caracteriza por la desaparición de las gotas de grasa intracelulares y la expresión de α-SMA. La expresión de proteína acídica fibrilar glial es específica de las CEP y la presencia de gotas de lípido en el citoplasma define el fenotipo de las CEP quiescentes. Por el contrario, la expresión de α-SMA representa la transdiferenciación de las CEP quiescentes a un fenotipo activado, por lo que  es usada como un marcador de la activación de CEP. Las CEP activadas producen abundante colágeno y otras proteínas de la MEC, como fibronectina, y mantienen su fenotipo activado a través de un asa autocrina que involucra diferentes citoquinas.

   La proliferación de CEP aumenta significativamente con concentraciones altas de glucosa de una manera dosis-dependiente. En respuesta a las altas concentraciones de glucosa, son reguladas al alza la expresión de AT1R, angiotensinógeno y mARN de ACE, pero no se observan cambios en el nivel del receptor tipo 2 de Ang. La expresión de TGF-β es regulada al alza por el incremento en los niveles de Ang II y la expresión de AT1R estimulados por las altas concentraciones de glucosa. Adicionalmente, la expresión de factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF) y proteína colágeno tipo IV incrementa marcadamente y esta elevación es atenuada por candesartan y ramipril (un ACEI). Entonces, la Ang II inducida por los altos niveles de glucosa puede estimular la síntesis de TGF-β, lo cual provoca la síntesis de proteínas de la MEC. Estos resultados sugieren que el RAS tiene un impacto directo sobre la proliferación de CEP. Los ACEI  o los ARB pueden ser efectivos en la prevención o atenuación de la fibrosis de los islotes pancreáticos en individuos hiperglucémicos suprimiendo directamente las CEP.

   El ambiente hiperglucémico puede influir en todo el páncreas, pero la activación de CEP y la fibrosis están limitadas a los islotes en ratas. Por lo tanto, es necesario determinar por qué  la fibrosis está restringida a los islotes en  individuos con diabetes y modelos animales de diabetes aunque todo el tejido pancreático se encuentre expuesto a la  hiperglucemia. Una posible explicación es que las CEP en los islotes pueden estar expuestos  no solo a la hiperglucemia, sino también a la hiperinsulinemia local. Es bien conocido que la insulina es un factor de crecimiento para varias células en el cuerpo y es secretada continuamente en los capilares de los islotes pancreáticos en una concentración relativamente alta. En los islotes pancreáticos, las CEP pueden estar predispuestas a activación y proliferación bajo la influencia de la hiperinsulinemia. Adicionalmente, hay evidencia que las células estrelladas hepáticas, funcionalmente similares a las CEP, son altamente sensibles a la insulina y al factor de crecimiento similar a insulina-1 (IGF-1), resultando en mitogénesis y síntesis de colágeno. Un estudio reciente demuestra que tanto la glucosa como  la insulina promueven la proliferación de CEP y la fosforilación de la quinasa activada por señal extracelular (ERK) 1/2. El bloqueo de la señal ERK con U0126, un inhibidor de la proteína quinasa activada por mitogeno (MAPK),   inhibe la fosforilación de ERK ½ y la proliferación de CEP inducidas por insulina. Por otra parte, la fosforilación de ERK ½ inducida independientemente por la glucosa y la  insulina estimula la expresión de CTGF y TGF-β. Estos eventos de activación incrementan la formación de colágeno y fibronectina e inducen la proliferación celular. Entonces, la hiperglucemia y la hiperinsulinemia son dos factores mitogénicos cruciales que inducen la activación y proliferación de CEP, proporcionando una posible explicación para la fibrosis de los islotes pancreáticos en la DMT2.

   Además de los bloqueadores del RAS, se han propuesto otros compuestos para prevenir la fibrosis de los islotes pancreáticos. El análogo de GLP-1 exendin 4 ha demostrado mejorar la función de las células β regulando al alza genes claves involucrados en la secreción de insulina. Adicionalmente, el exendin 4 reduce significativamente la producción de Ang II y TGF-β a través de la inhibición de la formación de ROS. Estos efectos inhibidores del exendin 4 se relacionan principalmente con la activación de la ruta de señalización cAMP-proteína quinasa A (PKA). Estos datos sugieren que los análogos de GLP-1 pueden ser útiles no solo como agentes anti-diabéticos sino también como anti-fibróticos en   el tratamiento de la DMT2.

   Los inhibidores del co-transportados sodio-gluosa-2 (SGLT2), los nuevos agentes hipoglucémicos orales, funcionan de una manera independiente de insulina, y disminuyen los niveles sanguíneos de glucosa aumentando la excreción urinaria de glucosa. El SGLT2 está presente principalmente en el segmento S1 de los túbulos proximales renales y llevan a cabo aproximadamente el 90% de la reabsorción renal de glucosa. La expresión de SGLT2 en los riñones aumenta bajo condiciones diabéticas. Un estudio reciente reporta que el inhibidor de SGLT2, dapagliflozin, suprime la expresión de componentes del RAS renal y la fibrosis intersticial en ratas. La disminución de los niveles de glucosa por  el dapagliflozin atenúa la disminución de la función pancreática y la disrupción de la morfología normal de los islotes en ratas. Otro estudio demuestra que el luseogliflozin, también inhibidor del SGLT2, incrementa la masa de células β a través  del aumento de la proliferación celular y la disminución de la apoptosis. Adicionalmente, los niveles de expresión de genes relacionados con la fibrosis, como TGF-β, fibronectina, colágeno I y colágeno III disminuyen significativamente en los animales tratados con luseogliflozin. Estos hallazgos sugieren que los inhibidores de SGLT2 pueden proteger de la fibrosis a los islotes pancreáticos.

   Una posible relación entre agonistas del PPAR-γ y AT1R  ha sido sugerida por el hallazgo que la activación del PPAR-γ disminuye la expresión y actividad del promotor de AT1R. Por otra parte, el troglitazone, agonista del PPAR-γ, ha demostrado que inhibe la actividad pro-fibrosis de las CEP.

   Otro posible agente terapéutico anti-fibrosis es el resveratrol, un compuesto polifenólico natural. En un estudio con ratones db/db el tratamiento con resveratrol mejoró la tolerancia a la glucosa, atenuó el estrés oxidativo inducido por altos niveles de glucosa, disminuyó la producción de ROS y la fibrosis de los islotes pancreáticos.  Los antioxidantes, taurina y tempol, también pueden ser posibles agentes con efectos anti-fibrosis. Ellos disminuyen la activación de CEP inducida por altos niveles de glucosa y la fibrosis de los islotes pancreáticos en ratas.

   Los inhibidores de la MAPK suprimen la fosforilación de  ERK ½ inducida por glucosa e insulina y la proliferación de CEP. Adicionalmente, el agente anti-fibrosis, pirfenidone, disminuye la expresión de α-SMA y la fibrosis de los islotes en páncreas de rata. Por otra parte, los roles del receptor de Ang tipo 2 y el eje ACE-Ang (1-7)- receptor MAS han sido investigados en ratones. En ratones alimentados con una dieta rica en grasas, el ACEI, enalapril, aumentó la remodelación de los islotes, normalizó la masa de células α y β y la función de las células β. Estos efectos se acompañaron con un incremento de la expresión de  ACE2 y receptor MAS, el cual tiene  efectos opuestos a las acciones de la Ang II mediadas por AT1R. Entonces, aumentar la ruta del receptor MAS puede ser una estrategia válida para contrarrestar la fibrosis de los islotes pancreáticos.

   En conclusión, diversos grados de fibrosis de los islotes pancreáticos se observan a menudo en pacientes con DMT2, lo cual puede estar asociado con una disminución en la masa y función de células β en estos pacientes. Las CEP están profundamente involucradas en esta fibrosis de los islotes. En este proceso, la activación del RAS en los islotes pancreáticos transforma las CEP quiescentes en la forma activa, estimula su proliferación y por consiguiente provoca la destrucción fibrótica  de los islotes. Los altos niveles de glucosa, insulina y Ang II, así como la liberación de citoquinas pro-inflamatorias inducen la activación de las CEP. Las CEP activadas causan  producción de MEC y  proliferación celular. Estos fenómenos parecen manejar la fibrosis de los islotes pancreáticos en los pacientes con DMT2. La reducción de la fibrosis de los islotes pancreáticos es un importante mecanismo de los efectos protectores de los bloqueadores del RAS sobre el desarrollo y la progresión de la diabetes.  

Fuente: Yang Y et al (2020). Pancreatic stellate cells in the islets as a novel target to preserve the pancreatic β-cells mass and function. Journal of Diabetes Investigation 11: 268-280.