Estrés de células tiroideas

El estrés celular es definido como procesos en una célula que son disparados por un cambio agudo o crónico de la homeostasis celular usual con el intento de proteger a la célula o el organismo. El estrés celular puede ser en la forma de estrés de retículo endoplásmico (ER), estrés mitocondrial, estrés oxidativo, o una combinación de estos tres tipos de estrés. La célula, en un organismo o in vitro, responde al estrés de varias maneras. El estrés menor puede ser necesario para la homeostasis celular, mientras que el estrés mayor puede provocar la activación de rutas celulares y metabólicas para la supervivencia celular y en casos extremos la destrucción celular a través de la inducción de rutas de señalización, provocando muerte celular programada o apoptosis y la posterior eliminación de las células dañadas. Este es un ejemplo biológico dosis-respuesta no monótona donde el estrés menor y el estrés mayor producen respuestas diferentes. Una respuesta inmediata de la célula a un estímulo estresante es ayudarse a sí misma a defenderse contra –y recuperarse de- el daño. Si la señal peligrosa es muy grande para ser resuelta en la respuesta inmediata, las células autoactivan rutas  que provocan la muerte celular. Hay diferentes tipos de estrés celular y la respuesta de una célula para enfrentar esta condición depende del tipo de célula, el nivel del daño y el ambiente en que reside la célula. Entonces, el estrés celular como fenómeno biológico es un proceso celular altamente coordinado y espacio-temporalmente regulado.

   Las respuestas protectoras como la respuesta al shock térmico o la respuesta de proteínas no plegadas median un incremento en la actividad de proteínas chaperonas en el ER, lo cual aumenta la capacidad de plegamiento de proteínas de la célula. Esto contrarresta el estrés debido al mal plegamiento de proteínas y promueve la supervivencia celular.  Entonces, es  la capacidad adaptativa la que última instancia determina su destino. Por tanto, dependiendo del nivel y el tipo de estrés, diferentes mecanismos y estrategias de supervivencia son utilizados por las células.

   Los mecanismos que subyacen la muerte celular  dependen de la capacidad de la célula para responder o sucumbir a las condiciones a las cuales es expuesta e incluyen: (1) apoptosis, es una forma de muerte celular programada que ocurre en organismos multicelulares. (2) Necrosis, es una forma de muerte celular en la cual la membrana celular fracasa aparte y las enzimas celulares digieren la célula. (3) Necropotosis, es una forma programada de muerte celular por necrosis o inflamación. (4) Muerte celular autofágica, las células bajo una cantidad extrema de estrés experimentan muerte celular a través de apoptosis o necrosis. (5) Piroptosis, es una forma de muerte celular que está asociada con la activación de un complejo citoplasmático de proteínas sensibles al daño llamado inflamasoma. (6) Ferroptosis, es un tipo de muerte celular programada que depende del hierro y se caracteriza por peroxidación de lípidos. Genéticamente y bioquímicamente es distinta de las otras formas de muerte celular programada como la apoptosis. La ferroptosis es inducida por la falla de la defensa antioxidante dependiente de glutatión. Adicionalmente, cuando el estrés celular extremo provoca la muerte de la  célula, ocurre un pronto y eficiente aclaramiento de restos celulares para prevenir la necrosis secundaria a través  de señales “encuéntrame” y “cómeme” exhibidas por las células muertas.

   Las especies reactivas de oxígeno (ROS), también llamadas radicales libres de oxígeno, son una de las principales causas de estrés  oxidativo en las células. Las ROS son moléculas altamente reactivas inducidas por formas parcialmente reducidas de oxígeno derivadas del metabolismo celular normal y alterado, aparecieron tempranamente en la evolución y constituyen un mecanismo de señal de transducción para la adaptación  a cambios en nutrientes ambientales y un ambiente oxidativo. Las ROS son producidas principalmente en los complejos mitocondriales I y III de la cadena transportadora de electrones y pueden incluir peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo, aniones superóxidos y peróxido de lípidos, los cuales tienen propiedades químicas inherentes que les confieren reactividad con diferentes blancos biológicos. Las ROS asociadas con estrés oxidativo pueden inducir patología por daños a lípidos, proteínas y ácido deoxirribonucleico, provocando respuestas genotóxicas.   Sin embargo, las ROS también pueden servir como moléculas de señalización para regular la homeostasis celular. Entonces, las ROS pueden ser buenas o malas dependiendo del contexto en el cual son producidas. Aún en procariotes, hay mecanismos bien documentados donde las ROS pueden activar directamente moléculas de señalización para la adaptación al estrés.

   En eucariotes, para contrarrestar el estrés celular, hay un balance entre los sistemas oxidante y antioxidante. Entonces, en condiciones fisiopatológica anormales, el balance no siempre es activado, y el daño oxidativo contribuye a una variedad de enfermedades incluyendo enfermedades cardiovasculares, neurodegenerativas, neoplasias. La orbitopatía de Graves también ha sido implicada. La evaluación de los sistemas de defensa celular (oxidante vs antioxidante) humano en tejido tiroideo de pacientes con enfermedad de Graves (EG) ha revelado un incremento en los niveles de radicales libres en comparación con tejido tiroideo normal. Aunque los anticuerpos estimulantes en el suero del paciente están implicados en la producción de ROS, los parámetros oxidativos aumentados en el suero son difíciles de separar de otras causas como los niveles aumentados de hormonas tiroideas que son conocidos por incrementar la producción de ROS.

   Los tipos de anticuerpos para el receptor de hormona estimulante de la tiroides (TSHR) incluyen: (1) TSHR-Ab estimulantes: activan al adenosina 3´,5´-monofosfato cíclico (cAMP), el cual es necesario para la supervivencia del tirocito. (2) TSHR-Ab bloqueadores: bloquean la unión de la TSH al TSHR y no se activa el cAMP. (3) Ab bloqueador parcial: agonista débil capaz de cAMP en un nivel bajo e inhibir la acción de la TSH. (4) TSHR-Ab neutro: incapaz de activar al cAMP e induce muerte celular o apoptosis cuando no es contrarrestado por el cAMP. La observación de la inducción de ROS en células tiroideas expuestas a anticuerpos de receptor de hormona estimulante  de la tiroides (TSHR) de la variedad “neutra” ha dado lugar a la hipótesis que los anticuerpos, por su gran tamaño, estresan las células tiroideas cuando se une a sus receptores en la membrana celular porque estos macrocomplejos endocitados son difícil de ser manejados por los procesos degradativos celulares. Sin embargo, este fenómeno no se observa, en ciertas condiciones, con anticuerpos estimulantes o con la exposición a TSH. Esto se debe a la capacidad de la célula tiroidea para inducir señales de supervivencia, especialmente cAMP. No obstante, los anticuerpos estimulantes, bajo ciertas condiciones, pueden inducir bajos niveles de ROS.

   Los TSHR-Ab neutros son potentes inductores de ROS. Las ROS inducen estrés mitocondrial y ER provocando apoptosis de tirocitos. Esta inducción de ROS es inhibida por la ruta cAMP/proteína quinasa A (PKA), lo que explica el bajo nivel o la carencia de la inducción de ROS con TSHR-Ab estimulantes o TSH. Más aún, estos datos son compatibles con los resultados de estudios con miocitos cardiacos o células β de islotes pancreáticos que demuestran la inhibición recíproca entre la ruta cAMP/PKA y ROS. La disminución de la secreción de insulina por las células β y las arritmias asociadas con el incremento en la producción de ROS en los miocitos  aumentan con niveles bajos de cAMP. Por otra parte, el inhibidor específico de la ruta cAMP/PKA, H89, permite la inducción de ROS en presencia de TSHR-Ab estimulantes o TSH. Estos hallazgos refuerzan la observación que la señal cAMP/PKA es capaz de suprimir la producción de ROS en los tirocitos.

   El punto final de la inducción de ROS es a menudo la apoptosis de células tiroideas vía inducción de estrés mitocondrial y  ER cuando no son contrarrestados por la ruta de señalización cAMP/PKA. Adicionalmente, la n-acetil-1-cisteína (NAC) y los inhibidores de NADPH (DPI) son inhibidores de ROS y también previenen la apoptosis. Por otra parte, los TSHR-Ab neutros  son menos capaces de inducir endosomas y lisosomas debido a la carencia de inducción de proteínas de la señal Ras/Rab. Por tanto, la ruta de señalización cAMP/PKA es vital para la supervivencia de los tirocitos y puede ser una razón para que las células tiroideas tengan TSHR constitutivamente activos con elevados niveles basales de cAMP. Esta actividad constitutiva de los TSHR independiente de ligando, aunque solamente ha sido bien demostrada in vitro, puede ser un importante recurso in vivo en la homeostasis del receptor y la supervivencia de la célula tiroidea.

   En conclusión, en las enfermedades tiroideas autoinmunes como la EG y la tiroiditis de Hashimoto, la célula tiroidea está bajo estrés constante por la unión de anticuerpos a sus receptores en la membrana celular y no propiamente por un ataque inmune a partir de células T, macrófagos y otras células inmunes. Este estrés celular inducido por anticuerpos generalmente es bien manejado por los tirocitos, y cualquier resto celular acumulado es apropiada y efectivamente eliminado por endosomas y lisosomas, cuando es controlado por una ruta de señalización cAMP/PKA activa. La falla de la señal cAMP/PKA provoca la incapacidad de la célula para manejar los anticuerpos endocitados resultando en altos niveles de ROS y, finalmente, en la muerte de la célula tiroidea.

Fuente: Morshed SA, Davis TF (2020). Understanding thyroid cell stress. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 105: 1-4.