Uroguanilina y balance energético

La uroguanilina (UGN), o activador de guanilato ciclasa 2B (GUCA2B), es un péptido de 16 aminoácidos secretado como prohormona (proUGN) por las células epiteliales del duodeno. La conversión enzimática postprandial de la proUGN da origen a la forma activa del péptido. Una vez activada, la UGN actúa como agonista del receptor transmembrana guanilil ciclasa 2C (GUCY2C) en las células epiteliales del intestino, incrementando los niveles intracelulares de guanosina monofosfato cíclico (cGMP). La guanilina (o GUCA2A) es un análogo de la UGN que también se une al receptor GUCY2C. Es un péptido de 15 aminoácidos secretado como prohormona (proguanilina) por las células epiteliales del colon, la cual es transformada enzimáticamente en su forma activa. Todos los análogos de GUCY2C disminuyen la permeabilidad al sodio y el agua, lo cual incrementa la secreción de cloruro. Este proceso es regulado por los niveles elevados de cGMP en las células epiteliales del intestino. La sobre producción de UGN o guanilina provoca diarrea aguda, lo cual es típico de las infecciones bacterianas cuando las enterotoxinas de estafilococo se unen al receptor GUCY2C. Más aún, la industria farmacéutica ha creado agonistas sintéticos de UGN que también se unen al receptor GUCY2C.

   Las células enterocromafines del intestino, y en menor extensión, las células enteroendocrinas  son la principal fuente de UGN en ratas y humanos. La UGN es liberada por el tracto gastrointestinal inmediatamente después de la ingesta de alimentos. Los tejidos extra-intestinales como páncreas, glándulas adrenales, pulmones y testículos también son fuentes de UGN. Los niveles intestinales de UGN son regulados directamente por el estatus nutricional y se correlacionan con los niveles de UGN en el plasma. De acuerdo con la característica postprandial de la liberación de UGN, los animales en estado de ayuno tienen niveles reducidos de UGN en el duodeno, lo cual se correlaciona con los niveles plasmáticos también reducidos de UGN, en comparación con animales alimentados ad libitum. Más aún, cuando los animales en ayuno son re-alimentados, los niveles de UGN en intestino y plasma son restaurados. Esta regulación de la UGN por la disponibilidad de energía es dependiente de leptina, una hormona sintetizada y secretada en proporción a la cantidad de tejido adiposo, cuyos niveles disminuyen en el estado de ayuno y son restaurados   después de la re-alimentación. En roedores, la reducción en los niveles intestinales de UGN después de la ingesta de una dieta rica en calorías  silencia los receptores GUCY2C hipotalámicos y regula la saciedad. Un estudio  reciente propone  un rol para  la UGN en la alteración del eje intestino-cerebro que ocurre en la obesidad. Sin embargo, los receptores GUCY2C en el hipotálamo no son afectados por la obesidad. En la obesidad humana, la expresión intestinal de guanilina no es regulada solamente por la leptina, sino que también por insulina y hormonas sexuales. En este contexto, los pacientes obesos con diabetes tipo 2 exhiben un incremento en la expresión de  proguanilina en el intestino delgado en comparación con pacientes obesos normoglucémicos.

   La UGN juega un rol como factor de saciedad en el eje intestino-cerebro  regulando la ingesta de alimentos y por consiguiente el peso corporal. Es bien conocido que la integración de todas las señales neurohormonales  producidas en la periferia con la regulación del apetito ocurre principalmente en el hipotálamo. En ratones, la UGN, una vez secretada por el intestino en la circulación, se une a receptores GUCY2C del hipotálamo para  activar rutas anorexigénicas y producir saciedad. El tratamiento de ratones obesos con UGN administrada centralmente  durante una semana induce una reducción en el peso corporal independientemente  de la ingesta de alimentos. La disminución de peso se acompaña con una reducción en la grasa corporal debido a un incremento en el gasto de energía. Concomitantemente, se activa la termogénesis en el tejido adiposo marrón y la conversión de adipocitos blancos en adipocitos marrones, un fenómeno conocido como marronización, Adicionalmente, la administración central de UGN también estimula la movilización de lípidos en el tejido adiposo subcutáneo. Los efectos de la UGN central no se limitan al tejido adiposo, sino que también incrementa la motilidad gástrica. Este efecto gástrico ocurre vía nervio vago, la principal conexión entre el tracto gastrointestinal y el cerebro.

   El rol fisiológico de la UGN en la regulación del balance energético se ha visto reforzado por varios hallazgos recientes. Por ejemplo, los efectos de la UGN central en los órganos periféricos son mediados por las dos ramas del sistema nervioso autónomo, mientras el sistema nervioso simpático controla el metabolismo de las grasas en el tejido adiposo, el sistema nervioso parasimpático regula la motilidad en el tracto gastrointestinal. Por otra parte, las concentraciones circulantes de proguanilina, pero no de proUGN, están asociadas con marcadores de resistencia a la insulina y su expresión en el intestino aumenta significativamente en pacientes obesos con diabetes tipo 2.

  En roedores con fisiología normal, además del rol de la UGN en el eje intestino- cerebro como regulador de la alimentación, la homeostasis energética, la masa corporal y el metabolismo, se atribuyen otras funciones a la interacción UGN-GUCY2C. Estas acciones afectan varios sistemas fisiológicos y potencialmente son blancos terapéuticos en diversas patologías incluyendo insuficiencia cardiaca, enfermedades gastrointestinales y cáncer. La proUGN  secretada por el intestino en respuesta a una carga oral de sodio actúa de manera endocrina sobre las células epiteliales de los túbulos renales como parte del eje natriurético entero-renal. La infusión de UGN y proUGN en roedores induce una respuesta natriurética que activa los mecanismos renales involucrados en la excreción de Na⁺. La ingesta de sal en la dieta induce un incremento en la secreción de proUGN, la cual es convertida en UGN en el intestino  y los túbulos renales provocando un incremento de Na⁺ en la orina y una disminución  en la absorción intestinal de Na⁺. Como parte del eje entero-renal, la señal UGN  actúa regulando la homeostasis de Na⁺. La ingesta de sal no se refleja en los niveles circulantes de proUGN y tampoco afecta la expresión gastrointestinal de UGN, pero los altos niveles de sal inducen la síntesis de proUGN en el riñón, la cual posteriormente es llevada a luz de la nefrona en su forma activa. Los hallazgos más recientes en este tópico sugieren que la regulación de la UGN por el consumo de sal  tiene lugar principalmente  en los riñones y no está relacionado con el mecanismo intestinal que controla la producción de UGN.

   Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen altos niveles plasmáticos de proUGN, una alteración que es independiente de hipertensión  o alteraciones renales. Más aún, los niveles de UGN tienden a aumentar a medida que incrementa la severidad de la insuficiencia cardiaca. Por otra parte, una alteración renal aguda incrementa los niveles circulantes de proUGN  y reduce su conversión a la forma activa. Esto podría deberse a una disminución  de la filtración glomerular. Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen una combinación  de respuesta renal alterada y aclaramiento renal  de proUGN reducido, lo cual resulta en una disminución de la actividad natriurética y diurética. La ruta de señalización GUCY2C  juega un rol clave en la regulación del fluido intestinal y el balance de electrolitos. La guanilina y la UGN actúan proporcionando una hidratación óptima de la mucosa  intestinal a través de la secreción de agua, NaCl y HCO₃^-.  En este contexto, se ha propuesto que la señal GUCY2C regula la respuesta inflamatoria intestinal. Considerando que el proceso de renovación del epitelio intestinal ocurre a través de un ciclo  de proliferación, migración, diferenciación, apoptosis y pérdida de células epiteliales en la luz intestinal, la señal GUCY2C es importante  para mantener el balance entre apoptosis y regeneración. La señal GUCY2C también ha sido propuesta como supresora de tumor porque regula los mecanismos regenerativos que mantienen  la integridad del intestino.

   En conclusión, la UGN, producida principalmente en el intestino,  es liberada después del clivaje enzimático de su precursor natural, proUGN, y su producción es regulada por el estatus nutricional. La UGN también es producida en otros tejidos como los riñones. Inicialmente, la UGN fue ampliamente estudiada como un péptido natriurético con un rol en varias patologías como insuficiencia cardiaca, cáncer y enfermedades gastrointestinales. Sin embargo, estudios recientes sugieren que la UGN también actúa como reguladora de la homeostasis del peso corporal porque modula la ingesta de alimentos y el gasto de energía, lo cual resulta en una disminución en el peso corporal. Esta acción es mediada por el sistema nervioso simpático.

Fuente: Folgueira C et al. (2018) Uroguanylin: a new actor in the energy balance movie. Journal of Molecular Endocrinology 60: R31-R38.

Neuropéptido W e ingesta de alimentos

El neuropéptido W  (NPW) es el ligando endógeno de los receptores  GPR7  y GPR8. Hay dos formas maduras de NPW, NPW23 y NPW30, que contienen 23 y 30 aminoácidos respectivamente, generadas a partir del mismo gen y altamente conservadas a través de las especies. La secuencia de aminoácidos del NPW23 es idéntica a la de los 23 residuos del extremo N-terminal del NPW30. Los receptores GPR7 y GPR8 están relacionados con los receptores acoplados a proteína G (GPCR) y exhiben 64% de la secuencia de aminoácidos idéntica. El NPW30, en comparación con el NPW23, tiene menor potencia pero mayor afinidad por los receptores. El neuropéptido B (NPB) también es ligando endógeno  de GPR7 y GPR8.  El NPW y sus receptores son ampliamente expresados a nivel central y periférico y han sido implicados en diversos procesos fisiológicos, incluyendo la regulación  de la homeostasis energética, el dolor inflamatorio, el estrés, la función cardiovascular, el sistema neuroendocrino, el sistema inmune y el sistema respiratorio.

   En roedores, hay abundante expresión de NPW en áreas cerebrales incluyendo hipotálamo, tallo cerebral y amígdala, mientras  en humanos, el NPW es expresado principalmente en sustancia negra, cerebelo, hipocampo y amígdala. En el cerebro humano, muchas regiones expresan GPR7 y GPR8. En roedores, el hipotálamo es una de las regiones de mayor distribución de NPW y GPR7. La distribución de NPW, GPR7 y GPR8 en áreas cerebrales que controlan la conducta alimenticia, el sistema neuroendocrino y el ciclo circadiano sugiere que el NPW central puede estar involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos a través de diferentes rutas. El hipotálamo es una región central involucrada en la regulación de la ingesta de alimentos. Varias regiones  juegan roles esenciales en el hipotálamo, incluyendo el núcleo arqueado (ARC), el núcleo paraventricular (NPV), el área hipotalámica lateral (AHL), el núcleo hipotalámico ventromedial (NVM) y el  núcleo dorsomedial (NDM). El ARC es un importante sitio que recibe impulsos hormonales a través de la circulación y contiene neuronas neuropéptido Y/péptido relacionado con el agouti (NPY/AgRP) y neuronas proopiomelanocotina y transcripto regulado por anfetamina (POMC/CART). Los factores orexígenos activan  neuronas NPY/AgRP  e inhiben neuronas POMC/CART, mientras los factores anoréxicos tienen el efecto contrario con inhibición de neuronas NPY/AgRP y estimulación de neuronas POMC/CART. Las neuronas NPY/AgRP se proyectan a otras regiones del hipotálamo incluyendo el NPV, el AHL, el NDM y el NVM e incrementan la ingesta de alimentos liberando NPY  y AgRP. Las neuronas POMC/CART tienen proyecciones a NPV, NVM y NDM e inhiben la ingesta de alimentos  liberando hormona estimulante de melanocitos-α (α-MSH). La evidencia acumulada sugiere que el NPW  puede modular directamente neuronas del ARC que regulan el apetito. En este contexto, la administración intracerebroventricular (i,c.v.) de NPW en ratas, específicamente durante la fase de oscuridad, disminuye la expresión de AgRP e incrementa la expresión de POMC en el hipotálamo.  Más aún, la inhibición de la ingesta de alimentos por el NPW  en ratas fue abolida por el pre-tratamiento con AgRP o la inhibición de la señal POMC-MC4R. Estos hallazgos sugieren una potencial ruta anorexigénica del NPW vía neuronas NPY/AgRP y POMC/CART en el ARC. En el AHL (centro de retroalimentación), las neuronas NPW  se localizan próximas a neuronas que contienen las hormonas orexigénicas  orexina o MCH. La administración i.c.v. de NPW activa las células hipotalámicas que contiene orexinas, lo cual sugiere que el NPW también modula la ingesta de alimentos a través de la ruta de señalización de las orexinas. En el sistema nervioso central hay otras regiones  que participan en la regulación de la ingesta de alimentos, incluyendo al núcleo del tracto solitario (NTS) en el tallo cerebral, la amígdala, la corteza prefrontal y el área postrema. El NPW y/o sus receptores son expresados en algunas de estas áreas.

   El rol del NPW sobre la ingesta de alimentos en el SNC es bifásico. Más específicamente, la administración central de NPW en ratas alimentadas ad libitum ejerce un efecto orexigénico durante la fase de luz y un efecto anoréxico durante la fase de oscuridad. Estos datos sugieren que la regulación  de la ingesta de alimentos por el NPW  es controlada por el sistema circadiano. El GPR7 es expresado abundantemente en el núcleo supraquiasmático  (el marcapaso circadiano central) en ratones y humanos. Es posible que la expresión central de GPR7 y/o su función puedan tener ritmicidad circadiana, lo cual podría explicar  el rol bifásico del NPW en la ingesta de alimentos. El estatus de alimentación es otro factor a considerar. Cuando el NPW es  administrado i.c.v. durante la fase de luz a ratas en ayuno, la ingesta de alimentos es inhibida, lo cual es opuesto a lo observado en ratas alimentadas ad libitum. Por lo tanto, la evidencia sugiere que el efecto del NPW sobre la ingesta de alimentos depende del estatus nutricional, lo cual podría predominar sobre cualquier variación circadiana en el rol del NPW sobre la ingesta de alimentos.

   Los efectos del NPW sobre la ingesta de alimentos podrían depender del sitio  de acción en las diferentes regiones cerebrales. Aunque la inyección de  NPW en el NPV o el AHL induce efectos orexigénicos, el efecto de la inyección en el NPV ocurre más tempranamente, requiere una dosis menor y dura más de 24 horas. Por el contrario, la inyección en el AHL tiene un efecto orexigénico inicial y una reducción global de la ingesta de alimentos por más de 24 horas. Por lo tanto, el NPW inyectado puede difundir a través de diferentes regiones cerebrales  para causar efectos bifásicos sobre la ingesta de alimentos, particularmente en altas dosis.  Por otra parte, es posible una interacción entre los diversos roles del NPW sobre la ingesta de alimentos y la respuesta al estrés generada por cambios en el ambiente local, incluyendo factores como manipulación y habituación. El estrés está asociado con alteraciones en la ingesta de alimentos, anorexigénicas u orexigénicas, en ratones. La evidencia sugiere que el NPW puede, al menos parcialmente, modular la ingesta de alimentos a través de la respuesta al estrés. En este contexto, hay estudios que indican que el efecto inhibidor del NPW central sobre la ingesta de alimentos  es atenuado por un antagonista de la hormona liberadora de corticotropina (CRH), una hormona que juega un importante rol en la respuesta al estrés y la inhibición de la ingesta de alimentos. Esto es consistente con otro reporte que demuestra que la administración central de NPW induce cambios en las hormonas relacionadas con el estrés así como respuestas al estrés incluyendo aumentos de la temperatura corporal, el consumo de oxígeno, la producción de calor, la presión arterial y la frecuencia cardiaca. El estrés, por su parte,  puede influir en los efectos directos del NPW sobre la regulación de la ingesta de alimentos en el hipotálamo.

   En humanos, la presencia de NPW ha sido identificada en los sistemas endocrino, reproductivo, digestivo, inmune y respiratorio. La distribución de GPR7 y GPR8 es expresada en algunas, pero no en todas las regiones donde es expresado el NPW. Estos datos indican que el NPW periférico puede estar involucrado en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía a través de múltiples rutas. En la periferia, las señales reguladoras del apetito derivan principalmente del tejido adiposo, el páncreas y el tracto gastrointestinal (TGI). Las señales generadas en el tejido adiposo y el páncreas generalmente reflejan el nivel de energía almacenada  y están involucradas en la regulación a largo plazo de la ingesta de alimentos. Las señales del TGI (nutrientes, estimulación mecánica y hormonas) generadas en respuesta a la ingesta de alimentos reflejan principalmente el estatus nutricional agudo y están involucradas en la regulación a corto plazo de la ingesta de alimentos y el tamaño de la comida. Estas señales son transmitidas al SNC vía circulación sanguínea y/o rutas neuronales aferentes. Cómo el NPW periférico está involucrado en la regulación  de la ingesta de alimentos no está claro. En ratas, la inyección subcutánea de NPW durante la fase de luz, reduce transitoriamente los niveles circulantes de leptina. Adicionalmente, el NPW puede potenciar la liberación de insulina en el páncreas.

   El NPW es abundantemente expresado en las células G que liberan gastrina  en el antrum gástrico de ratas y humanos. El NPW30 es tres veces más abundante que el NPW23 en el estómago de la rata. En roedores, la expresión de NPW en el estómago es regulada por la edad, la ingesta/restricción de alimentos, el embarazo y ciertas hormonas. Los niveles de NPW en la mucosa gástrica de la rata disminuyen después del ayuno y aumentan después de la re-alimentación presumiblemente debido a la estimulación de la liberación gástrica de NPW en respuesta a la ingesta de alimentos. Las hormonas del TGI como la leptina y el péptido YY, moduladas por la conducta alimenticia, están involucradas en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía. Una vez liberadas, estas hormonas pueden transmitir información a las regiones centrales  relacionadas con la homeostasis de energía bien porque entran en la circulación o porque activan o modulan las fibras aferentes vagales que inervan al intestino. Por lo tanto, es posible que el NPW liberado por el estómago también tenga un rol en la conducta alimenticia y la homeostasis de energía, probablemente a través de una acción sobre las aferentes vagales más que por vía sanguínea. La respuesta aferente vagal a la distención mecánica del estómago es una importante señal de saciedad de la periferia al SNC. El efecto inhibidor del NPW sobre los receptores gástricos de tensión puede ser un importante proceso fisiológico que facilita la ingesta de alimentos en el inicio de una comida. Este efecto gradualmente puede ser  superado por señales de saciedad, como la leptina, a medida que la comida progresa  resultando en la finalización de la comida. El NPW también interactúa con los nervios entéricos gástricos. El receptor GPR7 es expresado en neuronas entéricas del plexo mientérico en el estómago de ratón. El NPW liberado por el estómago no es un contribuyente mayor de los niveles circulantes de NPW posiblemente debido a su rápida degradación en el hígado. El hecho que los niveles plasmáticos de NPW no son afectados por la estimulación relacionada con alimentos y la secreción gástrica de NPW, sugiere que la secreción  de NPW puede ser más importante  actuando en el estómago, posiblemente sobre las aferentes vagales.

   Aunque los ratones NPW-knockout no desarrollan  obesidad, no se puede excluir la posibilidad que el NPW está involucrado en la homeostasis de energía a larga duración. La administración crónica de NPW, en ratas, reduce el peso corporal y la ingesta de alimentos e incrementa el gasto de energía. Adicionalmente, un estudio in vitro demuestra que el NPW aumenta la lipólisis en adipocitos a través de la activación del GPR7, lo cual podría provocar una disminución en el contenido de grasa en los adipocitos. El efecto del NPW sobre la homeostasis de energía podría ser independiente de la leptina. Por otra parte, los resultados de estudios en ratones sugieren que las hormonas sexuales pueden estar involucradas en la señal GPR7 involucrada en la homeostasis de energía. En roedores, tanto NPW como GPR7 son abundantemente expresados  en las células que secretan esteroides en ovario y testículo. La inyección intraperitoneal (i.p.)  de  NPW en ratas aumenta significativamente los niveles plasmáticos de estradiol y testosterona. Dado que las hormonas sexuales son factores importantes  en la regulación  de la ingesta de alimentos y el peso corporal, es posible que ocurra una interacción de NPW con hormonas sexuales en el balance energético.

   En conclusión, el NPW y sus receptores están ampliamente distribuidos en áreas importantes en la regulación de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía. Aunque el rol preciso del NPW en la conducta alimenticia no está claro, la evidencia apoya sus roles en el control de la ingesta de alimentos y la homeostasis de energía a largo plazo a través de rutas centrales y periféricas. El NPW puede regular directamente áreas cerebrales que controlan la conducta alimenticia e indirectamente afecta la ingesta de alimentos a través de acciones en sitios centrales involucrados en la regulación de los ciclos circadianos y el estrés.

Fuente: Li H et al (2018). The role of neuropeptide W in energy homeostasis. Acta Physiologica 222: 1-12.

Vitamina D, placenta y embarazo temprano

La placenta humana es un órgano vital para la supervivencia el feto. Ella forma la interfase entre la madre y el feto y es responsable de suplir oxígeno, y nutrientes al feto mientras  le brinda protección contra un ataque inmunológico materno. La placenta también protege al feto de materiales xenobióticos y agentes infecciosos. La unidad funcional de la placenta es la vellosidad coriónica, donde ocurre el intercambio entre la sangre materna y la circulación fetal. El desarrollo de la placenta involucra dos mecanismos: la implantación del blastocisto que se inicia con la adherencia del embrión al epitelio endometrial materno y la invasión de células del trofoblasto fetal en el endometrio materno para facilitar el intercambio materno-fetal de nutrientes, gases y productos de desecho.

   Históricamente, la placenta es uno de los primeros tejidos extra-renales en los cuales se demostró la capacidad para sintetizar 1,25-dihidroxivitamina D (1,25 (OH)₂D) con actividad detectable de la enzima 1α-hidroxilasa (CYP27B1) que sintetiza 1,25(OH)₂D en la decidua materna y el trofoblasto fetal, componentes de la placenta. Inicialmente, este hallazgo se relacionó con el aumento en los niveles de 1,25(OH)₂D en la circulación materna que ocurre al final del primer trimestre de la gestación. Sin embargo, los estudios en animales con deficiencia de CYP27B1 y en mujeres embarazadas anéfricas, indicaron otra cosa. Por otra parte, la presencia del receptor de vitamina D (VDR) en la placenta sugiere que la vitamina D funciona de manera tejido-específica en la interfase materno-fetal. Una posible explicación es que la 1,25(OH)₂D funciona como regulador del transporte de calcio en la placenta,  aunque también se ha propuesto una función inmunomoduladora de la vitamina D en la placenta. Más aún, la rápida inducción  de VDR  y CYP27B1 tempranamente en el embarazo  sugiere que la vitamina D puede jugar un rol más fundamental en el proceso de concepción, implantación y desarrollo de la placenta.

   El rol preciso de la vitamina D en el proceso de la implantación aún se mantiene poco claro. No obstante, está demostrado que la 1,25(OH)₂D regula la expresión del gen HOXA10 en células del estroma endometrial humano. El gen HOXA10 es importante para el desarrollo del útero en la vida fetal y, más tarde en la adultez, es esencial para el desarrollo del endometrio y la receptividad uterina en la implantación. La inyección de 1,25(OH)₂D incrementa el peso uterino y promueve la diferenciación del endometrio en decidua.  La vitamina D, además de regular el desarrollo uterino y decidual, también puede influir en la implantación indirectamente a través de acciones inmunomoduladoras. La regulación de la función inmune en la interfase materno-fetal  involucra a una población heterogénea de células de la inmunidad innata y adaptativa. Entonces, en el embarazo, la síntesis decidual de 1,25(OH)₂D tiene el potencial para influir sobre células “killer” naturales, células dendríticas, macrófagos y células T. Estos efectos incluyen la inhibición de citoquinas Th1 y la promoción de citoquinas Th2, las cuales juegan un rol significativo en el proceso de implantación. Dado que Efectos similares de la vitamina D se presentan en monocitos periféricos, se postula que existe un equivalente  de la respuesta antimicrobiana innata en la interfase materno-fetal.

   La decidua materna  y los componentes del trofoblasto de la placenta (incluyendo el sincitiotrofoblasto y el trofoblasto extravelloso (EVT)) expresan CYP27B1 y son capaces de producir niveles detectables de 1,25(OH)₂D. Las concentraciones tisulares resultantes son significativamente mayores en la decidua, pero la expresión coincidente  de VDR en trofoblasto y decidua significa que varios tipos de células de la placenta son capaces de responder de manera autocrina o paracrina a la 1,25(OH)₂D sintetizada localmente. Por otra parte, la enzima CYP24A1 involucrada en el  catabolismo de  la vitamina D es indetectable en células del trofoblasto, lo cual es consistente con la metilación epigenética que silencia a este gen en la placenta humana. Esto sugiere que la síntesis de 1,25(OH)₂D por las células del trofoblasto  no está sometida al control catabólico que se observa en otros tejidos. Los estudios recientes sobre vitamina D y función del trofoblasto incluyen la función inmunomoduladora. En este contexto, la evidencia acumulada indica que la 1,25(OH)₂D estimula la expresión de la proteína antibacteriana catelicidina en células del trofoblasto mientras suprime la respuesta inflamatoria al factor de necrosis tumoral α (TNFα). Los efectos anti-inflamatorios  de la 1,25(OH)₂D en el trofoblasto incluyen la atenuación de la liberación de microparticulas inducida por el estrés.

   La invasión controlada de citotrofoblasto fetal y células EVT diferenciadas  en la decidua materna y el miometrio en el primer trimestre del embarazo es un proceso clave  en la placentación y esencial para el desarrollo del embarazo. Una compleja red de comunicaciones entre trofoblasto, decidua y células inmunes facilita la implantación del embrión y el mantenimiento del embarazo con roles claves  en la remodelación tisular, el tráfico de células  y la tolerancia inmune.  La placentación anormal debida a una pobre invasión de EVT puede causar importantes desordenes  del embarazo incluyendo preeclampsia, restricción del crecimiento fetal y nacimiento en pretérmino. Por el contrario, la invasión irrestricta  está asociada con condiciones premalignas como coriocarcinoma y mola invasiva y puede provocar placentación aberrante incluyendo la adhesión patológica en el miometrio (placenta accreta), extensión en el miometrio (placenta increta) o invasión  a través del miometrio en órganos adyacentes (placenta percreta). 

   La vitamina D regula el citoesqueleto en numerosos tipos de células. En las células endometriales, el tratamiento con vitamina D induce cambios en la arquitectura de la actina, a través de la regulación del eje  RAc1/Pak1. Los efectos de la vitamina D sobre la invasión de EVT también pueden ser mediados indirectamente a través de los efectos sobre otros reguladores de las EVT. Adicionalmente, la 1,25(OH)₂D estimula la expresión y secreción de gonadotropina coriónica (hCG) a través de una ruta de señalización  mediada por cAMP/PKA. Aunque la hCG es un potente regulador de la motilidad e invasión del trofoblasto no está claro si los cambios en la expresión de hCG son requeridos para los efectos de la vitamina D sobre la invasión del trofoblasto. La 1,25(OH)₂D es un regulador positivo de la síntesis de progesterona por células del trofoblasto.

   La desregulación de vitamina D durante el embarazo ha sido relacionada con efectos adversos  en la función placentaria y el embarazo en general. En 2010, el Institute of Medicine definió la deficiencia de vitamina D como concentraciones en suero de 25(OH)D, la forma más abundante de la vitamina en la circulación,  menores que 20ng/ml (50nM). Posteriormente, la Endocrine Society definió la insuficiencia de vitamina D como niveles de 25(OH)D en suero por debajo de 30ng/ml (75nM). Varias publicaciones recientes reportan la prevalencia de bajas concentraciones de 25(OH)D  (menos de 25nM) en suero de mujeres embarazadas. No está claro si esto refleja una caída fisiológicamente normal en las concentraciones de vitamina D  durante el embarazo o si el embarazo es un estrés que puede exacerbar una deficiencia patológica de vitamina D. La deficiencia de vitamina D en la mujer embarazada está asociada con mayor riesgo  de complicaciones en el embarazo incluyendo preeclampsia, restricción del crecimiento fetal, feto pequeño para su edad gestacional, vaginosis bacteriana  y diabetes mellitus gestacional. La deficiencia materna de vitamina D también está relacionada con efectos adversos en la descendencia incluyendo disminución de la densidad ósea y raquitismo en la niñez e incremento del riesgo de asma y esquizofrenia.

   El impacto del estatus de vitamina D sobre los eventos tempranos del embarazo también ha sido estudiado. En los países nórdicos, donde hay un fuerte contraste  entre la exposición a la luz y la producción de vitamina D inducida por rayos UVB en la piel, las tasas de concepción  disminuyen durante los meses de invierno y aumentan durante el verano con una mayor tasa de nacimientos en la primavera. La tasa de ovulación y la receptividad endometrial también parecen disminuir durante los oscuros días  invernales en los países nórdicos, lo cual puede ser explicado, en parte, por las variaciones estacionales en los niveles de vitamina D. Por otra parte, los efectos inmunomoduladores  de la 1,25(OH)₂D  sugieren que la vitamina D puede tener un rol protector contra el aborto espontáneo.  Esto es apoyado por estudios que indican que la 1,25(OH)₂D es capaz  de suprimir la producción de citoquinas inflamatorias por las células endometriales de mujeres con abortos espontáneos recurrentes. Estudios más recientes demuestran que la 1,25(OH)₂D  regula las células “killer” naturales  de mujeres con abortos recurrentes. Un factor contribuyente  al estatus de vitamina D en la mujer embarazada es la obesidad, con bajos niveles circulantes de 25(OH)D en mujeres embarazadas con alto índice de masa corporal. La obesidad materna está asociada con efectos adversos en la madre y el feto. El incremento en la inflamación ha sido propuesto como mecanismo patológico  para los efectos perjudiciales de la obesidad durante el embarazo. Considerando los efectos anti-inflamatorios de la vitamina D en la interfase materno-fetal, es posible que los efectos de la obesidad en el embarazo sean mediados por los bajos niveles circulantes de vitamina D en la madre.

   En conclusión, el embarazo está asociado con cambios significativos en el metabolismo de la vitamina D. la expresión de CYP27B1 y VDR  en la placenta en los estadios iniciales  del embarazo sugiere un importante  rol de la vitamina D en la fisiología de la placenta. La vitamina D de la placenta puede funcionar, al menos en parte, para promover la actividad antimicrobiana y anti-inflamatoria, con  la decidua materna y el trofoblasto fetal, componentes de la placenta,  contribuyendo a estas acciones. Adicionalmente, la vitamina D regula la diferenciación del trofoblasto y la  invasión de EVT en la decidua y el miometrio. Los efectos de la vitamina D pueden ocurrir tempranamente en el embarazo y subyacen al requerimiento de un adecuado estatus de vitamina durante el embarazo.

Fuente: Ganguly A et al (2018). Vitamin D, the placenta and early pregnancy: effects on trophoblast function. Journal of Endocrinology 236: R93-R110.

Ácidos biliares, microbiota intestinal y control metabólico

Los ácidos biliares son moléculas esteroides sintetizadas en el hígado. Estas moléculas anfipáticas afectan la homeostasis de la glucosa y los lípidos y el gasto de energía  a través de la activación  de receptores de ácidos biliares en hígado, intestino y otros tejidos periféricos. Los ácidos biliares primarios son sintetizados en el hígado  a partir del colesterol y son conjugados con glicina o taurina  antes de su excreción. La microbiota intestinal desconjuga los ácidos biliares primarios y los transforma en ácidos biliares secundarios. Aproximadamente 95% de los ácidos biliares  son reabsorbidos  en el intestino, regresan al hígado por la circulación porta y son re-secretados en un proceso conocido como circulación enterohepática de ácidos biliares. Los dos principales receptores de ácidos biliares que regulan el metabolismo del huésped son el receptor nuclear farnesoide X (FXR) y el receptor Takeda acoplado a proteína G (TGR) 5, unido a la membrana celular, los cuales tienen un gran impacto en el desarrollo de desórdenes metabólicos.  La síntesis, el metabolismo y la distribución de ácidos biliares en el cuerpo son regulados  a través de una intrincada interacción entre los ácidos biliares, sus receptores FXR y TGR5 y la microbiota intestinal. FXR y TGR5 son expresados en varios tejidos, pero sus roles en la señal de los ácidos biliares han sido estudiados principalmente en hígado e intestino donde el FXR es expresado en hepatocitos y enterocitos del intestino delgado distal y el colon, mientras el TGR5 es expresado por la  vesícula biliar, células epiteliales de las vías biliares y células enteroendocrinas. Los ácidos biliares conjugados con taurina de los dos mayores ácidos biliares de ratones, ácidos α y β muricólico, ausentes en humanos adultos, funcionan como antagonistas de FXR, mientras el ácido litocólico no conjugado y conjugado con taurina son los  más potentes activadores de TGR5.

   Los ácidos biliares impactan la regulación del gasto de energía y por consiguiente el desarrollo de obesidad por su acción sobre el TGR5. A su vez, el TGR5 puede tener un rol en la homeostasis de los ácidos biliares, aunque el mecanismo no está claro. Un estudio en roedores demostró que la obesidad inducida por dieta rica en grasas y la acumulación de grasa en el tejido adiposo marrón fueron completamente revertidas  por la suplementación de la dieta con ácido cólico (AC), debido a la actividad de hormona tiroidea mediada por el TGR5 y el consiguiente incremento de la termogénesis en el tejido adiposo marrón. El análisis de ácidos biliares reveló que el AC, débil agonista de TGR5,  es metabolizado a ácido deoxicólico (ADC), el cual es un agonista más fuerte del TGR5. Estudios posteriores confirmaron que el TGR5 regula la homeostasis de la glucosa  a través de un aumento en el gasto de energía en músculo y tejido adiposo marrón y el incremento en la liberación de péptido glucagonoide 1 (GLP-1) por las células L del intestino. El FXR es expresado por las células L donde inhibe la síntesis de GLP-1. Entonces, TGR5 y FXR tienen efectos opuestos sobre sobre la señal GLP-1.

   En general, los estudios en animales indican que los ácidos biliares afectan el metabolismo y el gasto de energía. Paradójicamente, la mayoría de estudios en humanos reportan niveles de ácidos biliares aumentados  en sujetos obesos. Sin embargo, los humanos obesos que pierden peso y mejoran el control metabólico a través de modificaciones del estilo de vida, cambian la composición de los ácidos biliares hacia un incremento de la relación 12α/no-12α a pesar de la disminución de los niveles de ácidos biliares y GLP-1.  La depleción más que el enriquecimiento del pool de ácidos biliares  puede mejorar el control glucémico. Por otra parte, los cambios en la comunidad microbiana del intestino pueden provocar cambios en el perfil de ácidos biliares. 

    Los ácidos biliares son mediadores de los efectos metabólicos beneficiosos de la cirugía bariátrica. Esta  afirmación se basa en el hallazgo consistente  de un incremento en los ácidos biliares en condiciones de ayuno y postprandial después de un bypass gástrico en Y de Roux (RGYB). Los niveles de ácidos biliares también incrementan después de la diversión bilio-pancréatica. Los datos con otros procedimientos de cirugía bariátrica son menos consistentes. Por lo tanto, el incremento significativo de ácidos biliares depende del tipo de cirugía. Por otra parte, los estudios sobre medición de factor de crecimiento fibroblástico 19 (FGF19) y ácidos biliares reportan incrementos paralelos después de la RYGB. La elevación paradójica de ácidos biliares a pesar de la regulación a la baja que ejerce el FGF19 sobre la síntesis de ácidos biliares, puede estar relacionada con cambios inducidos por la microbiota intestinal  en la relación de ácidos biliares primarios y secundarios así como también en la relación de ácidos biliares no conjugados y conjugados con glicina o taurina que tienen diferentes tasas de absorción vía transportadores hepáticos e intestinales dependientes de  sodio SLC1OA1 y SLC1OA2, respectivamente. Después de la RYGB, los ácidos biliares se correlacionan positivamente con otros péptidos metabólicamente activos, incluyendo adiponectina, péptido YY y particularmente GLP-1, lo cual puede ser atribuido a un incremento en la activación de TGR5 mediada por ácidos biliares secundarios.

   Los resultados de RYGB en modelos de roedores han confirmado que hay un incremento de ácidos biliares circulantes asociado con una mejoría de las variables metabólicas como adiposidad y sensibilidad a la insulina. La mejoría metabólica mediada por ácidos biliares después  de la cirugía bariátrica debe ser vista  en el contexto  de la microbiota intestinal y su profundo efecto sobre la composición de los ácidos biliares. Varios estudios reportan que el cambio en la composición y la función microbiana están presentes a los tres meses después de la cirugía bariátrica y se mantienen hasta nueve años después de la cirugía. Los cambios en la microbiota intestinal no solo afectan los niveles postprandiales de ácidos biliares sino que también son responsables de reducir la ganancia de grasa, lo cual apoya el rol de la microbiota intestinal en el efecto metabólico beneficioso de la cirugía bariátrica.

   La interacción huésped-microbiota intestinal-ácidos biliares es clave para el efecto metabólico del tratamiento quirúrgico. En este contexto, el FXR surge como un blanco molecular de la cirugía bariátrica. Los ratones que carecen  de FXR tienen menos pérdida peso  y solo  una leve mejoría  en la tolerancia a la glucosa después de la cirugía bariatrica en comparación con los controles, lo cual sugiere que la señal  FXR es importante para la mejoría metabólica después de la cirugía bariátrica. Por otra parte, los datos de varios estudios demuestran que el TGR5  es fundamental para el efecto beneficioso  de la cirugía bariátrica en términos del metabolismo de la glucosa, la señal de la insulina y la acumulación de grasas en el hígado.

   El interés por el rol de los ácidos biliares en la enfermedad hepática grasa no alcohólica (NAFLD)/esteatosis hepática no alcohólica (NASH) ha aumentado considerablemente en los últimos años.  Pacientes adultos y pediátricos con NAFLD/NASH presentan niveles aumentados de ácidos biliares en condiciones de ayuno y postprandial que se correlacionan con la severidad  de la NASH. El riesgo  de una fibrosis avanzada aumenta con los niveles altos  de AC conjugado y disminuye con una mayor relación de ácidos biliares secundarios/primarios. Por el contrario, una mayor relación de ácidos biliares primarios/secundarios  fecales  ha sido reportada en pacientes con NASH, con cambios en la microbiota fecal. El incremento en la síntesis de ácidos biliares puede ser explicado por un cambio de ácido quenodeoxicólico (AQDC), un fuerte agonista FXR, a ácido deoxicólico (ADC), un débil agonista FXR, lo cual proporciona un soporte al rol de la microbiota intestinal  en el desarrollo de la NAFLD. Los pacientes con NAFLD tienen menor expresión de FXR y mayores niveles circulantes de triglicéridos. La modulación de la microbiota intestinal y, a su vez, el perfil de ácidos biliares, surge como una opción en el tratamiento de NAFLD y NASH.

   La inhibición de la señal FXR intestinal puede ser activada con la administración de inhibidores de transportadores de ácidos biliares en el ileum que disminuyen el pool de ácidos biliares al incrementar su excreción fecal, lo cual no puede ser compensado completamente por un aumento de la síntesis hepática de ácidos biliares. Un  estudio con ratones tratados con una dieta rica en grasas demostró que la administración  de inhibidores de transportadores de ácidos biliares protege contra la NAFLD. Por otra parte, el ácido biliar semisintético ácido obeticólico  (AOC) es un ligando de FXR 100 veces más potente  que el AQDC. Un estudio reciente indica que el tratamiento con AOC por seis semanas  en pacientes con NASH y diabetes mellitus tipo 2 mejora la sensibilidad a la insulina. Un resultado similar ha sido reportado con la administración de AOC a humanos sanos. Más aún, un estudio  con pacientes con NASH, demostró una reducción de los factores inflamatorios y fibróticos después del tratamiento con AOC. Sin embargo, en estos pacientes también aumentó la secreción de Apoproteína (Apo) B, lo cual sugiere un potencial efecto adverso sobre el metabolismo de lipoproteínas del tratamiento con AOC. Dos mecanismos son responsables de estos cambios. (i) La inhibición de la síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol incrementa el contenido de colesterol en el hígado, lo cual a su vez disminuye la expresión de receptor de LDL, y la activación de FXR resulta en niveles aumentados de LDL colesterol. (ii) La disminución de ApoA1 y la expresión de la proteína que transfiere colesteril esteres resulta en disminución de los niveles circulantes de HDL colesterol.

   En conclusión, los ácidos biliares son moléculas endocrinas  que además de facilitar la absorción de nutrientes solubles en grasas regulan numerosos procesos metabólicos incluyendo la homeostasis de glucosa, lípidos y energía. Las acciones de los ácidos biliares son mediadas  por los receptores FXR y TGR5. Estos receptores no solo son expresados en tejidos de la circulación enterohepática como hígado e intestino, sino que también son expresados en otros órganos donde los ácidos biliares llevan a cabo sus acciones sistémicas. La microbiota intestinal es responsable de la modificación de la composición de los ácidos biliares y de la regulación de varias enzimas hepáticas involucradas en la síntesis de ácidos biliares. Las interacciones  de los ácidos biliares con la microbiota intestinal a través de FXR y TGR5 son fundamentales para el metabolismo del huésped. La modulación  de la microbiota intestinal y por consiguiente del perfil de ácidos biliares puede afectar el tratamiento de enfermedades metabólicas y el resultado  de la cirugía bariatrica.

Fuente: Molinaro A et al (2018). Role of bile acids in metabolic control. Trends in Endocrinology & Metabolism 29: 31-41.