Roles de la prostaglandina D₂ en la reproducción

Las prostaglandinas (PG) pertenecen a la familia  de los eicosanoides y derivan de los ácidos grasos poliinsaturados. La cascada eicosanoide comienza con la activación  de las fosfolipasas A2 y C que liberan ácido araquidónico de la membrana celular.  El ácido araquidónico  es oxidado y posteriormente   reducido por las enzimas ciclooxigenasas 1 y 2 (COX1 y COX2) para ser convertido  en PGG₂ y PGH₂.  Las COX son enzimas claves en la biosíntesis de las PG  y difieren en sus niveles de expresión  y distribución tisular; la COX1 es expresada constitutivamente, mientras que la  expresión de COX2  es inducida. La PGH₂ es un intermediario inestable que es convertido  en PGD₂, PGE₂, PGF_2α, Prostaciclina (PGI₂) y tromboxano A₂ (TXA₂) por acción de sintetasas de prostaglandinas (PGS) específicas. Las PG son inactivadas rápidamente  por oxidación por  la 15-hidroxiprostaglandina deshidrogenasa dependiente  de NAD+ (15-PGDH).  Las PG actúan localmente de una manera autocrina y/o paracrina y están involucradas  en la función de los sistemas cardiovascular, gastrointestinal, genitourinario, endocrino, respiratorio, inmune y nervioso. Dada la similitud estructural entre estas moléculas y sus receptores, las PG pueden tener efectos sinérgicos o antagónicos en un mismo proceso fisiológico.

La PGD₂ es producida en muchos órganos y es el prostanoide más abundante en el sistema nervioso central y en el tracto respiratorio y las vías aéreas  de los pacientes asmáticos. La PGD₂ tiene roles esenciales  en varios procesos fisiológicos y particularmente  en varias etapas de  la reproducción.  Por otra parte, la PGD₂ conjuntamente con  PGE₂,  PGI₂ y otros mediadores como la histamina, están involucradas en el proceso de la inflamación. La sintetasa PGDS hematopoyética (H-PGDS)  es la enzima clave  en la síntesis  de PGD₂ en el sistema inmune y las células cebadas. Más aún, la resolución de la inflamación  es acompañada por un “shift” de la biosíntesis  de la sintetasa PGES a la de lipocalina PGDS  (L-PGDS).

La síntesis de PGD₂ es regulada por el acoplamiento funcional y diferencial de las enzimas COX1 y COX2 con las enzimas PGDS y PGES. La expresión de COX2 es inducida por factores de crecimiento como las citoquinas pro-inflamatorias (IL1, TNFα) e inhibida por los glucocorticoides y las citoquinas anti-inflamatorias (IL4 e IL10). En particular, la COX2  es inducida por la IL1 en el testículo  de hombres infértiles para estimular la producción de PGD₂ y PGF_2α. La síntesis de PGD₂ está bajo el control específico de dos PGDS, la L-PGDS y la H-PGDS. La L-PGDS, originalmente identificada en cerebro de rata,  forma parte de la familia de proteínas lipocalina y es producida en  sistema nervioso central, testículo, epidídimo, próstata y corazón.  Esta enzima tiene función dual: (i) asociada con el retículo endoplásmico y la membrana nuclear externa, cataliza la etapa final  de la síntesis de PGD₂ a partir de un _precursor común de PG, (ii) es secretada en muchos fluidos (liquido cerebro espinal, plasma seminal,  ascitis, suero, orina y liquido amniótico) en los cuales tiene un rol en la unión y transporte de pequeñas moléculas hidrofóbicas  como retinol, pigmentos biliares, β-lactoglobulina y hormonas tiroideas. La expresión del gen  L-Pgds está bajo el control de muchos factores reguladores, proteína quinasa C, estrógenos, IL1β, RasGRP4. La PGD2 induce la expresión de L-Pgds en macrófagos a través de su unión con el factor Nrf2 en la región promotora de L-Pgds.   En el testículo embrionario, la expresión de L-PGDS es iniciada  y mantenida por el factor  de diferenciación testicular SOX9.  La H-PGDS, originalmente identificada en bazo de rata,  es miembro de la clase de enzimas citoplasmáticas glutatión-S-transferasas y juega un rol importante en el proceso de destoxificación.  Los iones Ca²⁺ y Mg²⁺  incrementan la actividad de la H-PGDS, pero sólo el Mg²⁺ incrementa su afinidad por el glutatión. En humanos, la H-PGDS es expresada en placenta, hígado fetal,  pulmón, corazón, cerebro, mastocitos, linfocitos, células Th2 y células presentadoras de antígenos.  La PGD₂ es deshidratada por un proceso no enzimático para producir PG de la serie J, PGJ₂ y 15-deoxi^12-14-PGJ₂ (15-dPGJ₂). Estos metabolitos de la PGD₂ pueden influir en diversas funciones celulares. En particular, la H-PGDS controla el inicio y la resolución  de la inflamación aguda a través de PGD₂ y 15-dPGJ₂.

Las PG son secretadas y activan nueve receptores diferentes que pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteína G. Estos receptores transducen  diferentes rutas de señalización  intracelular  a través de la producción  de AMPc o IP₃/diacilglicerol/Ca²⁺. La PGD₂ puede unirse a dos receptores, DP₁ y/o DP₂. La activación del receptor  DP₁, acoplado a proteína Gαs, induce la producción de AMPc, el cual estimula la proteína quinasa A (PKA) y también induce la entrada de Ca²⁺. La activación del receptor DP₂,  acoplado a proteína Gαi, inhibe la producción de AMPc e induce la movilización de Ca²⁺ intracelular  causada por la producción de IP₃. Por otra parte, el metabolito 15d-PGJ₂ ha sido identificado como ligando de DP₂ y  del receptor activado por el proliferador de peroxisomas gamma (PPARγ), un miembro de la familia de receptores nucleares.

La H-PGDS y los receptores DP₁ y DP₂ son expresados en la placenta y la L-PGDS está presente en liquido amniótico, lo que sugiere un rol de la PGD₂ en la regulación de la comunicación placentaria. En el ovario de ratón, la PGD₂ inducida por la H-PGDS interfiere con la señal FSH a través del incremento  de la expresión de los receptores FSHR y LHR, la activación de los genes esteroidogénicos Cyp11a1 y Star y la secreción de progesterona. La PGD₂ inducida por la H-PGDS también  está involucrada en la regulación del crecimiento folicular a través de la inhibición  de la proliferación de células granulosas  en los folículos en crecimiento.  La L-PGDS es anormalmente expresada  en tumores de ovario. El efecto antiproliferativo  de la PGD₂ ha sido demostrado en líneas de células de cáncer de ovario en mujeres, la estimulación de la ruta de señalización PGD₂/DP₁  inhibe el crecimiento de las células cancerosas.

La L-PGDS es ampliamente expresada  en testículo y epidídimo de ratones y en el plasma seminal de bovinos y humanos,  su concentración es baja en hombres oligoespérmicos, lo cual sugiere que esta proteína  juega un rol  en el desarrollo y maduración  de los espermatozoides. En la rata, la L-PDGS es expresada en células de Sertoli y células germinales de  testículo adulto. En humanos, la L-PGDS, la H-PGDS y el receptor DP₁  son expresados en compartimentos intersticiales  de testículos normales y dañados. L-PDGS y H-PDGS son expresadas en células de Leydig y mastocitos, respectivamente. COX1 y COX2 están ausentes en el testículo humano normal, pero son altamente expresadas  en cáncer testicular.  La principal función de la L-PGDS en la espermatogénesis está relacionada con su rol en el aporte de retinoides, hormonas tiroideas y ácidos grasos esenciales para el desarrollo de las células germinales en los túbulos seminíferos y la maduración de espermatozoides  en el epidídimo. La expresión de H-PGDS en la gónada masculina no está bien documentada, su expresión ha sido detectada  en células de Leydig y mastocitos  de testículo de pacientes  con alteraciones en la espermatogénesis y en las células germinales de testículo de ratón. El 15d-PGJ2 puede estar involucrado en la infertilidad pues  influye en la expresión  de marcadores de la diferenciación y en la contractilidad  de las células peritubulares de testículos humanos.

En la mayoría de mamíferos, la determinación  del sexo somático masculino se inicia en la gónada indiferenciada con la expresión de los genes Sry  y Sox9. El gen Sox9 codifica un factor de transcripción  que pertenece a la familia HMG. Antes de la determinación sexual  y del pico de expresión de Sry, la proteína SOX9  es excluida del núcleo a través de una señal  localizada en su dominio HMG y es retenida en el citoplasma, posiblemente a través de su interacción con los microtúbulos.  En la determinación sexual de la gónada masculina, la proteína SOX9, necesaria para el proceso de diferenciación de las células de Sertoli,  es transportada  al núcleo. La PGD₂ a través de su receptor DP₁ y la estimulación de la ruta AMPc induce la translocación  nuclear de SOX9 vía fosforilación de PKA. La señal PGD₂ a través de la L-Pgds forma parte de un asa regulador entre los genes L-Pgds y Sox9. Posteriormente, la PGD₂, producida por las células de Sertoli, interviene en la diferenciación de las células germinales a través de su receptor DP₂. La PGD2 también  está involucrada en el proceso de descenso testicular en el ratón.

En conclusión, las prostaglandinas  son producidas por varias reacciones  catalizadas por  enzimas ciclooxigenasas y sintetasas y  están involucradas en numerosos procesos fisiológicos, incluyendo la reproducción femenina y masculina.  En particular, la PGD₂  está involucrada en  la formación de las gónadas embrionarias y en la maduración  de los órganos reproductivos. La señal PGD₂  a través de las PGDS está involucrada  en la diferenciación del testículo embrionario, pero sus roles en la esteroidogénesis  y la espermatogénesis  en adultos es aún motivo de debate. El rol dual  de la enzima L-PGDS sugiere que esta proteína  juega un rol tanto en el desarrollo y maduración  de los espermatozoides como en la espermatogénesis. La L-PGDS del plasma seminal, actuando como proteína transportadora,  puede contribuir a proporcionar hormonar tiroideas y retinoides  a las células germinales en desarrollo  en los túbulos seminíferos y  a los espermatozoides en proceso de maduración en el epidídimo. L-PGDS y H-PGDS son expresadas  en testículos de pacientes  con alteraciones en al espermatogénesis, lo cual sugiere que podrían estar involucradas en la fertilidad.

Fuente: Rossitto M et al (2015). Multiple roles of the prostaglandin D₂ signaling pathway in reproduction.  Reproduction 149: R49-R58. 

Hormonas, sueño y ritmo circadiano

La regulación y el metabolismo  de varias hormonas son influenciados por las interacciones entre los efectos del sueño y el sistema circadiano intrínseco. El reloj circadiano es un mecanismo autónomo que prepara al organismo para  interactuar con estímulos externos  de acuerdo con un asa de retroalimentación transcripción-traslación. El núcleo supraquiasmático (NSQ), localizado en el hipotálamo anterior, constituye el principal sitio  de regulación del ritmo circadiano y de coordinación  del sistema de relojes periféricos. El nivel de alerta, el sueño de movimientos oculares rápidos (MOR) y el sueño de ondas lentas son otros importantes factores en los ritmos circadianos. Los niveles de varias hormonas fluctúan  de acuerdo con el ciclo luz-oscuridad y también son afectadas por el sueño, la alimentación y la conducta general. La regulación de estas hormonas es influenciada por interacciones entre los efectos del sueño y el sistema circadiano intrínseco y, por tanto, pueden ocurrir trastornos hormonales  o metabólicos cuando el ciclo de sueño y el sistema circadiano intrínseco  están desincronizados.

Varias hormonas están involucradas en el sueño y la ritmicidad circadiana. La hormona de crecimiento es secretada por la hipófisis anterior intermitentemente durante el sueño,  sus niveles circulantes alcanzan un pico inmediatamente después del inicio del sueño e incrementan  significativamente   durante el sueño de ondas lentas. La melatonina producida y secretada por la glándula pineal   exhibe ritmicidad circadiana con niveles altos  durante la noche biológica en comparación con el día. La ruta de secreción de melatonina  se proyecta del NSQ al núcleo paraventricular (NPV) y de esta estructura al ganglio cervical superior y la glándula pineal.  La melatonina juega un importante papel  en la regulación del sueño de los humanos. La administración de melatonina  reduce la latencia del sueño, incrementa el tiempo total de sueño y mejora el mantenimiento del sueño. La melatonina también confiere un efecto cronobiótico y puede facilitar el mantenimiento  de un ciclo sueño-vigilia óptimo. Las concentraciones de hormona estimulante de tiroides (TSH), secretada por la hipófisis anterior,  alcanzan su máximo valor  en la mitad de la noche biológica y se ha reportado una correlación negativa  entre los niveles de TSH y el sueño de ondas lentas.  El cortisol es liberado por las adrenales  de una manera pulsátil durante las 24 horas  con un ritmo ultradiano, pero también exhibe ritmicidad circadiana, sus niveles aumentan rápidamente en la mitad de la noche biológica y alcanzan un pico durante la mañana biológica. Los niveles de cortisol  disminuyen durante el sueño de ondas lentas.  Grelina y leptina promueven y suprimen la ingesta de alimentos, respectivamente. Los niveles de grelina aumentan antes del tiempo habitual de las comidas y disminuyen después de comer. La administración  de grelina incrementa la proporción de sueño de ondas lentas  y disminuye el sueño MOR en adultos mayores.  Los niveles de leptina aumentan durante la noche biológica y alcanzan un pico en la mañana biológica. La infusión de leptina incrementa el sueño de ondas lentas y disminuye el sueño MOR en roedores.

El metabolismo de la glucosa tiene oscilaciones diarias, la utilización de glucosa incrementa con la actividad física y es mayor durante la vigilia. La evidencia acumulada sugiere que  otros factores también pueden estar  asociados con las oscilaciones  en el metabolismo de la glucosa, incluyendo mecanismos de regulación circadiana. El eje NSQ-NPV- sistema nervioso autónomo juega un rol crítico en los ritmos diarios de producción hepática de glucosa. La homeostasis de la glucosa  involucra la coordinación de mecanismos exógenos (digestión y absorción)  y mecanismos endógenos (gluconeogénesis y utilización).  Estudios recientes reportan que el reloj circadiano del hepatocito regula la homeostasis de la glucosa. Varios estudios han investigado  los genes asociados  con los ritmos circadianos celulares  involucrados en el metabolismo de la glucosa.  Ratones con mutaciones  del gen Clock A19  presentan disminución  de las oscilaciones  de los niveles de glucógeno hepático y de la expresión y actividad de la glucógeno sintetasa. Los genes criptocromos, CRY 1 y CRY 2, son expresados rítmicamente  en el hígado y modulan la gluconeogénesis hepática.  La elevada expresión de CRY 1 en la transición entre la noche y el día  reduce la expresión de los genes gluconeogénicos en el ayuno. Una relación entre melatonina y metabolismo de glucosa ha sido reportada en varios estudios. Un estudio reporta que  los  ratones que carecen de receptor de melatonina  exhiben secreción aumentada de insulina y ritmos circadianos alterados del transcripto de insulina. Otro estudio reporta que la administración de melatonina eleva los niveles plasmáticos  de glucagón en ratas.

El metabolismo de los lípidos también tiene ritmos diarios. En ratas, la absorción de lípidos y colesterol aumenta y disminuye durante períodos de alta y baja actividad, respectivamente. Los genes  que codifican a la apolipoproteina B (Apob), la proteína ligadora de ácidos grasos  (Fabp) y la proteína  microsomal de transporte  de triglicéridos  (Mtp), involucradas en el metabolismo de los lípidos en ele intestino, exhiben ritmos circadianos. La disrupción del reloj circadiano promueve la acumulación  de triglicéridos en el tejido adiposo blanco e hipertrofia de los adipocitos. Los ratones con mutaciones en el reloj circadiano exhiben bajos niveles plasmáticos  de ácidos grasos libres y glicerol, disminución de la lipólisis  y sensibilidad aumentada al ayuno.  En roedores, el gen BMAL1 juega un importante rol en la diferenciación  de los adipocitos y en la lipogénesis, los ratones  con mutaciones de este gen tienen cociente respiratorio elevado, lo que indica que el gen BMAL1 también está involucrado en la utilización de la grasa como fuente de energía. Por otra parte, los ratones que carecen de nocturnina (una deadenilasa regulada por reloj) tienen reducido el tránsito  de quilomicrones en el plasma  después de ingerir los lípidos de la dieta.

La duración del sueño  puede estar asociada con el desarrollo de obesidad, varios estudios prospectivos han encontrado una relación causal entre déficit  de sueño y  obesidad.  La privación de sueño también es un factor de riesgo  para la diabetes mellitus. Los estudios epidemiológicos con adultos han demostrado una asociación  entre la corta duración del sueño  y el riesgo de diabetes mellitus. En un estudio de laboratorio, hombres jóvenes sanos que fueron sometidos a un régimen de cuatro horas de sueño durante seis noches, exhibieron disminución significativa de la tolerancia a la glucosa, incremento de la concentración de cortisol y actividad aumentada del sistema nervioso simpático  durante la privación de sueño. En otro estudio, la  restricción aguda de sueño (4 horas por 3 noches consecutivas) redujo la sensibilidad a la insulina  en adolescentes sanos con peso normal. Más aún, una noche de privación de sueño  puede influir en el gasto de energía. En sujetos con 24 horas  de vigilia, disminuye el gasto de energía en reposo y postprandial y aumentan las concentraciones nocturnas de cortisol y noradrenalina.  La privación de sueño, aguda o crónica,  también puede inducir desregulación del apetito y elevar el riesgo de ganancia de peso. En un  estudio reciente con resonancia magnética funcional   se investigaron  los mecanismos neuronales que subyacen a los efectos  de la restricción de sueño sobre  la ingesta de alimentos, los sujetos con privación de sueño exhibieron actividad disminuida en las regiones sensibles  al apetito de la corteza frontal  y la corteza insular.  La reducción en la calidad del sueño  puede impactar negativamente  al metabolismo de la glucosa aun cuando el tiempo total de sueño se mantenga sin alteración.  Un estudio con sujetos jóvenes sanos  demostró que cuando el sueño de ondas lentas   es suprimido por tres noches consecutivas  disminuye la sensibilidad a la insulina sin un adecuado incremento compensatorio de la secreción de insulina y con la consiguiente disminución de la tolerancia a la glucosa. La magnitud de la disminución en la sensibilidad a la insulina se correlacionó fuertemente con la magnitud  de la reducción en el sueño de ondas lentas. Estos datos indican un rol para el sueño de ondas lentas en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa.

Los niveles de melatonina de los trabajadores nocturnos  son significativamente menores que los de los trabajadores diurnos. Los trabajadores nocturnos tienen niveles mayores de glucosa postprandial, insulina y triglicéridos. Varios estudios indican  que el cambio hacia el trabajo nocturno está asociado con una mayor incidencia de síndrome metabólico, obesidad y diabetes. Los trabajadores nocturnos exhiben una mayor proporción de masa grasa, baja sensibilidad a la insulina  y supresión de la liberación de xenina, un péptido secretado principalmente en el intestino superior que estimula la saciedad.  El trabajo nocturno de larga duración también  está asociado con una disminución del cortisol total. En un estudio de laboratorio de sueño con un protocolo diseñado para inducir desfase circadiano, todos los sujetos presentaron glucosa e insulina aumentadas, leptina disminuida, eficiencia del sueño reducida y presión arterial media aumentada. El estudio demostró los efectos cardiometabólicos adversos  del desfase circadiano que se observan agudamente en el jetlag y crónicamente  en el trabajo nocturno. Los sujetos con vida nocturna consumen la mayoría de sus calorías antes del sueño y exhiben una asociación débil entre elevación de la glucosa y secreción de insulina, lo cual comúnmente  es un factor de riesgo  de obesidad y diabetes.

En varios modelos con animales predominantemente nocturnos, las alteraciones circadianas causan problemas metabólicos. El modelo experimental “trabajo nocturno”, aplicado a ratas sometidas a actividad forzada durante las fases de reposo y actividad, produjo la inversión  de los ritmos de los genes reloj PER1, BMAL así como la pérdida del ritmo del Per2 en el hígado. Los genes NAMPT y PPARα, involucrados en el metabolismo perdieron su ritmo y sincronía con los genes  reloj, lo cual podría resultar en síndrome metabólico y obesidad. Los ratones expuestos a condiciones de jetlag  crónico exhiben alteraciones en la expresión de genes reloj  como Per2 y BMAL1 en el hígado. El patrón de alimentación  ha demostrado ser  un potente sincronizador  para los relojes circadianos periféricos. Por ejemplo, en ratones, la restricción de comida altera la expresión rítmica de los genes reloj en hígado, riñón y corazón, lo cual produce una desincronia entre el reloj central  y los relojes periféricos. Los ratones alimentados durante la fase de luz ganan más peso que los ratones alimentados sólo durante la fase de oscuridad. Cuando los ratones fueron sometidos a dietas ricas en grasas, pero con acceso a la comida sólo en la fase de oscuridad se protegieron  contra la obesidad, hiperinsulinemia, esteatosis hepática e inflamación. En un estudio reciente, los ratones alimentados con dieta rica en grasas durante la fase de oscuridad exhibieron ganancia de peso corporal normal,   balance energético normal, oxidación de ácidos grasos aumentada y mejoría de la función contráctil del miocardio.  Estos datos apoyan la hipótesis que señala que la ingesta de las grasas de la dieta sólo durante el periodo de mayor actividad/vigilia permite una adecuada  adaptación metabólica.

En conclusión, la evidencia acumulada sugiere que las hormonas y los procesos metabólicos son afectados por la calidad del sueño y los ritmos circadianos, cuyas interacciones son mediadas por numerosos genes reloj.  Hormonas como melatonina, cortisol, leptina, grelina y hormona de crecimiento están íntimamente asociadas  con el sueño y la ritmicidad circadiana. Los mecanismos endógenos que regulan la ritmicidad circadiana juegan un importante rol  en la homeostasis de la glucosa y los lípidos.  Las alteraciones del sueño y, especialmente, la privación de sueño  están asociadas  con un mayor riesgo  de obesidad y diabetes, baja sensibilidad a la insulina, desregulación de la leptina y la grelina, lo cual  impacta negativamente  a la salud humana.  La disrupción circadiana inducida principalmente por los cambios en el horario laboral puede afectar negativamente  la salud debido a las alteraciones  en la homeostasis de glucosa y lípidos, la inversión de los ritmos de melatonina y cortisol, la desregulación de leptina y grelina  y la pérdida de ritmo de los genes reloj.

Fuente: Kim TW et al (2015). The impact of sleep and circadian disturbance on hormones and metabolism.  International Journal of Endocrinology, Article ID 591729.

Regulación neuroendocrina  de la conducta materna

La expresión de la conducta materna  en los mamíferos es regulada por eventos de desarrollo y experiencia durante la vida de la hembra. La capacidad para responder maternalmente está presente  desde el período puberal hasta la adultez. Sin embargo, la intensidad y la incidencia  de las respuestas maternales son más pronunciadas  con el nacimiento de las crías.  En el nacimiento de las crías, la nueva madre exhibe un conjunto espontáneo de  conductas dirigidas  a las crías, las cuales, una vez establecidas, persisten en un mayor nivel, a través de la vida adulta. En el parto, la nueva madre exhibe una gran motivación por responder positivamente  a su recién nacido. En roedores, la mayoría de las parturientas incrementan los niveles de agresión, ingieren líquido amniótico y consumen la placenta. Estas conductas proporcionan una fuente  nutritiva para la madre y al mismo tiempo  remueven potenciales atrayentes olfatorios para los depredadores. La placenta es una rica fuente  de hormonas que al parecer facilita la lactogénesis y disminuye la demanda energética en la madre. En general, las respuestas maternas después del parto  pueden ser agrupadas  en dos categorías: aquellas dirigidas a las crías y aquellas relacionadas indirectamente con las crías.  En roedores, las respuestas dirigidas a las crías incluyen conductas  como maximizar el contacto con la cría, proporcionar calor y seguridad. Las conductas maternas indirectamente relacionadas con las crías  incluyen la protección de la cría, la agresión materna, el incremento en el consumo de alimentos y la disminución  de la ansiedad.  

Dada la variedad de respuestas conductuales  entre los mamíferos, la comparación de los mecanismos neuroendocrinos  subyacentes  con  los reguladores biológicos entre las especies puede ser una tarea complicada.  Sin embargo, se parte de la presunción  que similares, aunque no idénticos, mecanismos regulan funcionalmente respuestas conductuales comunes.  Una perspectiva que es importante tener presente  es que la respuesta  de la madre es manejada contextualmente. Es decir, sus conductas hacia la cría dependen de los estímulos en el ambiente inmediato e involucran respuestas motoras que son reguladas  por alteraciones  es su estado motivacional  y que son producto de la interacción entre los determinantes biológicos subyacentes y los eventos de la experiencia. Por ejemplo, en el parto, la nueva madre responde inmediatamente y de una manera integrada   a un conjunto de nuevos estímulos como el líquido amniótico, la placenta y el recién nacido.  Más aún, durante la lactancia, la reducción de la ansiedad aumenta la protección de la cría. La reducción de la ansiedad,  una respuesta que no es especifica  del cuidado maternal, cuando se la coloca en el contexto del postparto, funciona como un componente  de apoyo de la conducta maternal.

Los investigadores Michael Numan y Alison Fleming han hecho las mayores contribuciones al entendimiento de lo que conocemos como red neural materna. Numan identificó  al área preóptica medial (MPOA) como un sitio de integración clave  donde la interacción de las hormonas con sus receptores  estimula el inicio  del cuidado maternal. Esta área también funciona como un componente integral de  la conducta materna.  La investigación de Fleming  identificó el rol clave  del sentido del olfato y sus rutas relacionadas   y el importante compromiso  del núcleo accumbens (NA), una región del cerebro que forma parte del sistema recompensa y que interviene en un conjunto de respuestas  como la  memoria materna, la cual a su vez puede ser influenciada por impulsos corticales. El sistema olfatorio juega un importante papel  en el reconocimiento de las crías en muchos, pero no todos, los mamíferos. En la rata hembra nulípara, el sistema olfatorio esta inhibido, pero los cambios fisiológicos durante el embarazo alteran las características sensoriales con el consiguiente incremento  de los cuidados maternos en el nacimiento de la cría. La amígdala  recibe los impulsos olfatorios y sus proyecciones  terminan en varios sitios del hipotálamo como el MPOA, el hipotálamo anterior y el núcleo del lecho de la estría terminal (BNST).  Las señales potencialmente inhibidoras de la amígdala son bloqueadas en el parto, lo cual resulta en una estimulación del cuidado maternal que es procesada a través de los  sitios hipotalámicos.  Los impulsos del MPOA al área tegmental ventral (VTA) estimulan proyecciones dopaminérgicas mesolímbicas  que se dirigen hacia centros del sistema recompensa, incluyendo al NA. Otras proyecciones del hipotálamo anterior (AH)/hipotálamo ventromedial (VMH) y del MPOA/BHST se dirigen a la región periacueductal  gris (PAG) para reducir  la conducta de  rechazo a la cría e incrementar la probabilidad de que la madre encuentre atractivo al recién nacido. Hormonas, neurotransmisores,  estímulos sensoriales  e impulsos corticales  convergen en esta red neural para modular la expresión del cuidado maternal, una red que es alterada por procesos de desarrollo y experiencia.

El sistema endocrino  a través de la secreción de hormonas durante el embarazo juega un rol importante  en la estimulación  del cuidado maternal en el parto en numerosas especies de mamíferos. La dependencia de la estimulación hormonal  varía  según la especie y la historia reproductiva de la hembra. Las hormonas juegan un rol obligatorio en roedores y ungulados, pero en primates no humanos y en la mujer, su rol es principalmente de moduladores. Por otra parte, la dependencia de la estimulación endocrina  disminuye en la medida que hembra adquiere mayor experiencia reproductiva, las multíparas son menos dependientes  de la regulación hormonal de la conducta maternal  que las primingestas. Los cambios hormonales  que acompañan al embarazo incluyen  incrementos en los niveles circulantes   de estradiol, progesterona y hormonas lactogénicas (prolactina y lactogeno placentario).

Los cambios endocrinos que ocurren durante el embarazo y el parto están asociados con un incremento en la expresión de cuidado maternal en el nacimiento. El 17β-estradiol  es la principal forma bioactiva  de los estrógenos y juega un importante rol en la estimulación  de la conducta maternal  en numerosas especies, incluyendo ratas, ratones y posiblemente primates no humanos. En un estudio reciente, la inyección sc de benzoato de estradiol a ratas vírgenes  estimuló el cuidado maternal hacia crías ajenas. Por otra parte, el implante bilateral de estradiol en el MPOA de ratas primíngestas o de ratas vírgenes ovarectomizadas produjo  respuestas con latencia más corta. Las acciones de otras moléculas pro-maternales (progesterona, prolactina, oxitocina, etc)  dependen de la exposición  a estrógenos.  En la rata, los niveles circulantes de progesterona son elevados  durante el embarazo y disminuyen  antes del parto. La progesterona tiene dos funciones en la conducta maternal, por un lado actúa en el cerebro para sensibilizarlo a los estímulos  de las crías durante el parto y por otro lado, controla  el tiempo de respuesta aumentada. Los sitios de acción de la progesterona en el inicio de la conducta maternal son actualmente desconocidos. Algunos estudios  sugieren que el MPOA puede ser uno de los sitios  de acción de la progesterona. En la mujer, las acciones inhibitorias  de la progesterona sobre el miometrio y las contracciones uterinas  antes del parto son mediadas  por niveles elevados de la hormona. Sin embargo, a diferencia de la mayoría de especies mamíferas,  los niveles circulantes de progesterona se mantienen elevados durante  el parto.  Este hallazgo sugiere  que las acciones de la progesterona sobre la conducta maternal  y el parto involucran un “shift”  en la actividad del receptor de progesterona (PR).  Hay dos formas  de receptor de progesterona, PRA y PRB, los cuales cambian alrededor del parto con un “shift”   que incrementa la relación  PRA/PRB.  No está claro si  un mecanismo neural  ocurre en el cerebro en la regulación de la conducta maternal por la progesterona.

La prolactina (PRL) estimula la conducta maternal  en ratas vírgenes. En  ratas nulíparas, gonadectomizadas e hipofisectomizadas tratadas con esteroides gonadales se demostró que la inserción de un implante de hipófisis secretor de PRL por debajo de la cápsula renal produce un inicio rápido de la conducta maternal hacia crías ajenas, lo cual se correlaciona positivamente con los niveles circulantes de la PRL producida por el implante.  Una vez establecido el rol de la PRL, surge la pregunta sobre dónde actúa  para estimular el inicio de la conducta maternal. El MPOA parece ser  el sitio específico  de acción de la PRL. Otro posible sitio es el núcleo paraventricular (PVN) del hipotálamo, la PRL se une se une a sus receptores localizados en los cuerpos celulares de neuronas que producen oxitocina en el PVN, las cuales a su vez  se proyectan al sistema dopaminérgico mesolímbico, una red neural  que media varios aspectos de la conducta maternal.  Otra hormona lactogénica, estructural y funcionalmente relacionada con la PRL, es el lactógeno placentario (PL) secretado en grandes cantidades en la segunda mitad de la gestación en ratas y mujeres. El PL gana acceso  al líquido cerebro espinal en cantidades significativas durante el embarazo y también estimula el inicio de la conducta maternal. Las acciones de PRL y PL son mediadas por los receptores de PRL. En suma: las hormonas lactogénicas  en combinación con estrógenos y progesterona estimulan el inicio de la conducta maternal en el tiempo del parto.

Varios sistemas neuroquímicos y moléculas relacionadas son mediadores del inicio del cuidado maternal. Las moléculas que han recibido mayor atención son la oxitocina (OT), los opiodes, la arginina vasopresina (AVP),  la dopamina (DA), la noradrenalina (NE) y la serotonina (5HT). La OT es un estimulador  de la conducta maternal en ratas, sus sitios de acción incluyen el MPOA y el área tegmental ventral. La función de la OT consiste en aumentar la motivación  en respuesta a las crías, posiblemente  a través de una reducción de la ansiedad.  El rol de la  AVP en el cuidado maternal  está relacionado con la agresión materna. Los opiodes tiene roles opuestos en el cuidado maternal, incluyendo un efecto estimulador así como un rol inhibidor. La DA  es el neurotransmisor más estudiado   en la inducción y el mantenimiento  del cuidado maternal. La DA estimula el inicio del cuidado maternal a través de receptores D1 en el núcleo accumbens. El rol de la NA en ratas  es controversial, los estudios iniciales demostraron déficit en la conducta maternal en ratas tratadas con antagonistas de NA.  Por el contrario, la sección quirúrgica  de rutas noradrenérgicas ascendentes no elimina el cuidado maternal. Al parecer, el tono relativo del sistema noradrenérgico afecta componentes selectivos del cuidado maternal. El conocimiento del rol de la 5HT  en la conducta maternal es bastante limitado. Sin embargo, está demostrado que las lesiones neurotóxicas del rafe dorsal de la rata producen déficit en los cuidados postparto. 

Los resultados de los estudios en animales han permitido evaluar el posible compromiso del sistema neuroendocrino en el cuidado materno en humanos. Específicamente, se han estudiado las relaciones  entre las hormonas esteroides, estradiol, progesterona y cortisol con el afecto materno. En los primeros estudios, las hormonas del embarazo  no fueron relacionadas con el incremento del apego  al niño sino con los sentimientos postparto. Las madres con alta relación estrógenos/progesterona  en los últimos meses del embarazo exhibían más depresión y ansiedad. Por otra parte, las madres con niveles altos de cortisol fueron capaces de reconocer los olores de sus propios niños. Este hallazgo sugiere que la activación del eje hipotálamo-hipófisis-adrenal  juega un rol en el cuidado materno.  En los estudios recientes se ha explorado  el rol de la oxitocina en el cuidado materno. En uno de esos estudios se encontró que las madres que proporcionaban altos niveles de afecto incrementaban los niveles de oxitocina después de la interacción madre-niño. En otro estudio, con imagenología,  se reporta que el tratamiento intranasal  con oxitocina en repuesta  al niño  producía activación de la amígdala, una región neural  implicada en la mediación neural  del cuidado materno, así como también   activación  de áreas cerebrales  asociadas con la empatía.

En conclusión, el conocimiento de las relaciones entre el cerebro y el sistema endocrino en la regulación  del cuidado materno  ha tenido avances significativos en las últimas décadas, especialmente en las funciones de hormonas y neurotransmisores. El uso de modelos animales en el entendimiento  de la neurobiología  del cuidado materno ha permitido identificar  los principales sistemas neurales  que median las respuestas afiliativas. Los principales cambios neuroendocrinos ocurren en el MPOA, un sitio neural clave  en la red neural materna, y en el  NA, un sitio  que media la recompensa social. En el MPOA, los cambios incluyen un incremento en la expresión  del receptor de prolactina y su ruta de señalización así como en el promotor del receptor α de los estrógenos  que aumenta la sensibilidad  a los estrógenos, lo cual  puede estimular el cuidado maternal. La actividad neural del NA  es modificada por la recompensa social a través de proyecciones serotoninérgicas del rafe dorsal que establecen sinapsis con las neuronas oxitocina del NA.

Fuente: Bridges RS (2015). Neuroendocrine regulation of maternal behavior. Frontiers in Neuroendocrinology36: 178-196.

Regulación epigenética de la pubertad femenina

El inicio de la pubertad  en  los mamíferos necesita un  incremento  de la actividad secretora  de las neuronas hipotalámicas que producen la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH).  La actividad secretora de las neuronas GnRH depende  de impulsos trans-sinápticos y gliales proporcionados por  diferentes neurotransmisores, neuromoduladores y moléculas de señalización  célula-célula, derivados de grupos de neuronas o células gliales conectadas funcionalmente con las neuronas GnRH.  Mientras los impulsos trans-sinápticos pueden ser excitadores o inhibidores, los impulsos gliales casi siempre son excitadores.  La complejidad de los sistemas celulares  que regulan la actividad de las neuronas GnRH ha dado lugar a dos preguntas importantes: ¿cuál es el impacto sobre el inicio de la pubertad de los genes  expresados en las diversas poblaciones celulares? y ¿cuáles son los mecanismos para  la coordinación dinámica de las redes genéticas que contribuyen  al control central del proceso de la pubertad? Sobre la base  de estudios en modelos animales se ha propuesto que la pubertad no es un evento disparado por un único gen, sino que involucra a una diversidad de genes, los cuales están organizados  en redes funcionales. Las nuevas herramientas  para explorar el genoma humano han facilitado  la identificación  de varios genes esenciales para la pubertad. Entre estos genes se incluyen  a: (i) GNRHR, necesario para que las células gonadotropas de la hipófisis  respondan a la GnRH porque codifica al receptor de GnRH, (ii) LEP, el gen que codifica a la leptina, una citoquina producida por los adipocitos que es esencial para  no sólo para la regulación de la homeostasis energética  sino también para el inicio de la pubertad, (iii) LEPR, el gen que codifica al receptor de leptina. La epigenética (cambios en la expresión de un gen  que ocurren sin cambios en la secuencia primaria de nucleótidos del gen) es un sistema regulador biológico capaz de regular dinámicamente la expresión  de genes y al mismo tiempo imponer  un nivel de coordinación  y plasticidad transcripcional a los grupos  de genes que controlan el desarrollo reproductivo  femenino.

El control trans-sináptico  de las neuronas GnRH es dual, involucra impulsos excitadores e inhibidores. Una fracción sustancial  de los impulsos excitadores  es proporcionada por neuronas glutamatérgicas, pero el más poderoso impulso para la liberación de GnRH es proporcionado por neuronas hipotalámicas que secretan un grupo de cuatro péptidos biológicamente activos, conocidos como kisspeptinas, que resultan del clivaje proteolítico de un precursor que es codificado por el gen KISS1/Kiss1. Todas las kisspeptinas son potentes estimuladores  de la liberación de GnRH. La importancia crítica  de estos péptidos para la pubertad fue demostrada  hace 10 años en estudios con humanos que demostraron  que la pérdida de función de GPR54/Kiss1R, el gen que codifica al receptor de kispeptina, provoca  falla puberal. En oposición a esta influencia excitadora, hay tres grupos de neuronas que proporcionan regulación inhibidora  trans-sináptica de las neuronas GnRH: (i) neuronas opiatérgicas, (ii) neuronas que contiene péptido relacionado con RFamida (RFRP) y (iii) neuronas GABAergicas.  Las neuronas opiatérgicas inhiben la actividad de las neuronas GnRH liberando  péptidos que se unen  a receptores específicos en  neuronas GnRH y en neuronas  que controlan la secreción de GnRH.  Un ejemplo prominente  de este tipo de interacción   se encuentra en el núcleo arcuato. En esta región   del hipotálamo, las neuronas kisspeptina producen el péptido opiodedinorfina, el cual, al menos en parte,  inhibe la secreción de GnRH reprimiendo la liberación de Kisspeptinas a través de una interacción de tipo paracrina/autocrina.  El RFRP es el ortólogo  de la hormona inhibidora de GnRH (GnIH) en los mamíferos.  Las neuronas RFRP usan  los péptidos RFRP1 y RFRP3 para comunicación trans-sináptica. Ambos péptidos tienen alta afinidad por el receptor GPR147 o NPFFR1 y baja afinidad por el receptor GPR74 o NPFFR2. El GPR147 es expresado en las neuronas GnRH, por lo que las neuronas RFRP pueden actuar directamente sobre ellas para inhibir la secreción de GnRH. La acción de las neuronas GABAergicas sobre la red  neuronal GnRH es más compleja. El GABA inhibe la secreción de GnRH  a través de receptores GABA_A y GABA_B expresados en las neuronas conectadas a la red neuronal GnRH y a través de receptores GABA_B localizados en las neuronas GnRH. A pesar de estas acciones inhibidoras, las neuronas GABAergicas también excitan  directamente a las neuronas GnRH vía activación de receptores GABA_A.

Las células gliales contribuyen  al control hipotalámico de la pubertad. Una serie de estudios han demostrado que los astrocitos y las células ependimogliales de la superficie ventro-lateral del tercer ventrículo, conocidas como tanicitos, facilitan la secreción de GnRH  liberando factores de crecimiento y moléculas pequeñas como ATP y prostaglandina E2 y a través de interacciones célula-célula. La primera forma de comunicación es  ejercida por factores difusibles, pero la comunicación adhesiva entre células gliales y neuronas GnRH requiere un contacto directo célula-célula e involucra moléculas de adhesión  con características estructurales únicas para permitir el movimiento bidireccional  de la señal intracelular.  Estas moléculas incluyen a la  molécula de adhesión sializada NCAM (PSA-NCAM), la molécula  de asdhesion sináptica 1 (SynCAM1) y la proteína tirosina fosfatasa-β similar a receptor (RPTPβ).

El incremento en la liberación pulsátil de LH es  actualmente aceptado como la primera manifestación  endocrina del inicio de la pubertad de los humanos.  La amplitud de los pulsos de LH detectados en la circulación sanguínea aumenta en la noche durante la transición  a la pubertad temprana. El mecanismo trans-sináptico  que subyace a la liberación  pulsátil de GnRH es la actividad sincronizada  de un grupo de neuronas localizadas en el núcleo arcuato del hipotálamo conocidas como neuronas KNDy porque producen kisspeptinas, neuroquinina B (NKB) y dinorfina. Las neuronas KNDy  liberan NKB, el cual actúa sobre las neuronas KNDy a través de receptores específicos para  estimular la liberación de kisspeptinas. NKB y kisspeptinas son liberadas periódicamente y esta conducta oscilatoria  está determinada por un mecanismo de retroalimentación negativa que la dinorfinaejerce sobre la liberación de NKB.  La liberación pulsátil de GnRH es regulada, además de las neuronas KNDy, por neuronas glutamatérgicas, GABAergicas, opiotérgicas y RFRP.Además de las neuronas KNDy del núcleo arcuato, hay otra población  de neuronas kisspeptinas localizada en el núcleo anteroventralperiventricular (AVPV) de roedores y el área rostral periventricular de humanos y roedores, Estas neuronas no contienendinorfina ni NKB y por lo tanto no contribuyen al control de la liberación pulsátil de GnRH. Las neuronas del AVPV  son requeridas para el pico preovulatorio de gonadotropinas y no están involucradas en el inicio de la pubertad femenina, pues el pico de gonadotropinas ocurre cuando  el proceso de la pubertad está bastante avanzado.

El concepto de una diversidad de genes que afectan el tiempo de la pubertad implica que ellos pueden estar funcionalmente organizados en redes capaces de generar señales biológicas coordinadas. Una de esas redes opera en el hipotálamo peripuberal de ratas y monos. Estos genes, conocidos como genes relacionados con tumor (TRG) están organizados en una red que contiene nodos centrales  en el corazón de la red  y genes subordinados (Ej: Kiss1) localizados en la periferia que son controlados transcripcionalmente  por los nodos centrales. La red TRG tiene cinco nodos centrales (CDP/CUTL1/CUX1, MAF, p53, YY1 y USF2), los cuales no sólo están fuertemente conectados entre sí sino que también se conectan con genes (OCT2, TTF1 y EAP1) involucrados en la regulación transcripcional  del proceso de la pubertad.  Los nodos centrales de la red TRG también están conectados con  22 de los 26 genes  relacionados con la menarquia. El gen Kiss1 inicialmente  era conocido como un gen supresor de metástasis y el gen EAP1 forma parte del complejo transcripcional represivo  que modula la apoptosis en el cáncer de mama. Un estudio reciente  reporta otra red transcripcional de genes en gatos. Aunque los nodos centrales de esta red son diferentes a los de la red TRG regulan genes similares como NELL2, NRG1 y genes que codifican  las moléculas de adhesión  involucradas en la comunicación célula-célula, como SynCAM1. Además de los represores transcripcionales que operan con la red TRG (YY1, EAP1, CUX1), hay un sistema represor post-transcripcional que puede contribuir  a controlar  el tiempo de la pubertad. Un nodo central de este  sistema es LIN28b, el cual codifica una proteína que inhibe la maduración  de let7 miRNAS, una familia de microARN con actividad supresora de tumor. La potencial contribución  del LIN28b a la regulación  de la pubertad fue sugerida  por el hallazgo de un nucleótido  cerca del gen LIN28B en el cromosoma 6 humano asociado  con pubertad más temprana y corta estatura  en las hembras. En ratas, la expresión de Lin28b disminuye en el hipotálamo durante el desarrollo prepuberal de machos y hembras, un cambio que coincide  con un incremento en la expresión de let7a y let7b, dos conocidos blancos del LIN28b.

La diferenciación sexual dependiente de estrógenos  del área preóptica (POA)  de roedores está sometida a modificaciones epigenéticas que afectan la metilación del ADN o el patrón  de modificaciones post-traslacionales  de  histonas  del gen del receptor  alfa de estrógenos (ERα). Mientras una porción del promotor del gen del ERα exhibe un patrón  de desarrollo de metilación de ADN que no se correlaciona con la expresión del gen, la metilación  de ADN de otra porción del promotor exhibe una buena correlación, lo que sugiere que tales cambios están circunscritos a un limitado número de dinucleótidosCpG en segmentos específicos de la región 5´ del gen. Las modificaciones post-traslacionales de histonas juegan un rol más decisivo que la metilación de ADN en la masculinización del POA. Un gen que muestra una fuerte expresión dimórfica en el núcleo AVPV de roedores es el kiss1. Aunque  la expresión  de kiss1 es mucho mayor en las hembras que en los machos, la metilación de ADN   del promotor del gen kiss1 es mayor en las hembras. Esta diferencia puede reflejar la capacidad de la metilación de ADN para bloquear  el reclutamiento de represores transcripcionales.  La  evidencia  sobre el control epigenético de la expresión del gen GNRH durante el desarrollo fue proporcionada  por un estudio con cultivos de neuronas GnRH de primates no humanos. Este estudio demostró  la disminución de  metilación de   8 a 14 sitios CpG en una región localizada a 2000 bp del sitio de transcripción del gen GNRH en coincidencia  con un incremento en la expresión de GNRH durante el desarrollo embrionario in vitro.  Este hallazgo implica que la desmetilación  de regiones específicas en locus del gen GNRH juega un rol  en la activación in vivo  de la transcripción de GNRH. En un estudio reciente se demuestra  que los estrógenos incrementan el contenido de H3 acetilada en el promotor  de kiss1 en el núcleo AVPV, pero lo reducen en el núcleo arcuato.Adicionalmente, los estrógenos  incrementan la unión de ERα al promotor del gen kiss1 en el núcleo AVPV pero no en el núcleo arcuato.

El modelo actual  para explicar el inicio dela pubertad parte de la existencia  de un “brake” puberal. De acuerdo con este modelo, durante el período prepuberal la actividad secretora de las neuronas GnRH  está bajo control inhibitorio trans-sináptico. En la pubertad, la supresión de la inhibición  resulta en un incremento de la liberación de GnRH. Un enfoque diferente, pero no necesariamente excluyente,  es que la pubertad  sólo puede ocurrir  si hay activación  de impulsos excitadores. Este concepto es apoyado  por la demostración  de que la activación  de las neuronas kisspeptinas proporciona  una fracción significativa de los impulsos estimuladores que controlan las neuronas GnRH, esencial para que ocurra la pubertad.  Sobre la base de estas y otras observaciones el modelo original  ha sido sustituido  por otro que incluye la disminución de impulsos inhibidores concomitantemente con un incremento de impulsos excitadores. El mecanismo inhibición/excitación  que regula la pubertad parece que ocurre a nivel transcripcional en las neuronas involucradas en la estimulación dela liberación de GnRH. La existencia  de un modo transcripcionalmente represivo  que controla los genes que activan la pubertad  fue sugerida inicialmente por el hecho  de que algunos nodos centrales de la red TRG pueden reprimir la actividad transcripcional del gen kiss1. La prueba definitiva fue proporcionada  por la demostración  de que el complejo PcG previene el inicio prematuro de la pubertad a través de la represión de la actividad transcripcional del gen kiss1 en las neuronas KNDy del núcleo arcuato.  Otro aspecto  evidente ahora  es que la disminución de la expresión  del complejo PcG que antecede al inicio  de la pubertad no es dependiente de estrógenos, no hay elementos de repuesta  a los estrógenos en los promotores de PcG. Más aún, la acción de los estrógenos  esta asociada  más con la activación  que con la represión de genes. Aunque los estrógenos no son responsables de la disociación de las proteínas PcG del promotor del gen kiss1 en las neuronas KNDy, intervienen  en  las modificaciones epigenéticas  que afectan  otros genes relacionados con la pubertad o al mismo gen kiss1 en las neuronas kisspeptinas del núcleo AVPV. Esta idea es apoyada por estudios que demuestran que los estrógenos inducen cambios en la acetilación de H3 en el promotor del gen kiss1 de las neuronas kisspeptinas del núcleo AVPV. Varias hormonas periféricas modifican la actividad de las neuronas kisspeptinas del hipotálamo. Mientras la leptina y el IGF-1 incrementan la expresión de kiss1, la grelina y el FGF21 reprimen el inicio de la pubertad inhibiendo la expresión de kiss1 en el núcleo arcuato y el núcleo AVPV, respectivamente.

Las señales metabólicas también  juegan un papel importante en el inicio d ela pubertad.  Hay un período crítico durante la gestación tardía de humanos  y la vida postnatal temprana de roedores en el cual se establece  un “programa de desarrollo” de la homeostasis energética. Si la disponibilidad  de nutrientes es aumentada o limitada durante este tiempo, el programa es afectado irreversiblemente  y se producen alteraciones persistentes en la homeostasis energética  con incremento de la susceptibilidad  a la diabetes y enfermedades cardiovasculares y metabólicas. La pubertad femenina también  es afectada por la disponibilidad de nutrientes duranteel período crítico, la expresión de kiss1 es retarda por la desnutrición temprana que  altera la conectividad  de las neuronas Kisspeptinas en el núcleo arcuato. Por el contrario, el incremento en la disponibilidad de nutrientes durante ese período adelanta el inicio de la pubertad. Debido a que los metabolitos celulares son usados como fuente  de modificaciones post-traslaciones de histonas, los mecanismos epigenéticos podrían  modificar la  expresión  de genes específicos en las redes celulares involucradas  en el control de la secreción de GnRH. Dos sistemas reguladores funcionan como enlaces epigenéticos  entre las alteraciones tempranas en la disponibilidad de nutrientes y el control neuroendocrino  de la pubertad. Uno de ellos está representado por las sirtuinas, una clase de desacetilasas de histonas, que pueden silenciar la expresión de genes  promoviendo la síntesis de histonas  represivas  o formando complejos con otros represores transcripcionales.  El otro sistema  es la ruta biosintéticahexosamina que integra el metabolismo de aminoácidos, grasas, carbohidratos y nucleótidos a través de la síntesis de uridinadifosfato N-acetilglucosamina (UDP-GlcNAC) cuyos niveles citoplasmáticos fluctúan  en respuesta a los cambios en el flujo de nutrientes y representa la etapa limitante en la síntesis de β-D-Nacetilglucosamina (O-GlcNAc). La O-GlcNAc juega un rol crítico  en el mantenimiento  de la estructura de la cromatina y en la regulación de la transcripción de genes.

Los estudios en ratas ovariectomizadas tratadas con estrógenos  han demostrado que en el núcleo AVPV los niveles de ARNm de kiss1 y la actividad  de las neuronas kisspeptinas  son incrementados por los estrógenos  de una manera circadiana. Esta ritmicidad diurna  no es aparente  en ausencia de estrógenos.  A pesar de la especulación  que señala que la expresión rítmica de kiss1 y la liberación de kisspeptinas pueden ser responsables de los ritmos diurnos de la secreción de LH que se observa en la peripubertad de las hembras, no se ha demostrado aún que los cambios diurnos en la expresión de kiss1 en las neuronas KNDy estén asociado con el inicio de la pubertad.  Dado que el incremento puberal  en la liberación pulsátil de LH  ocurre en presencia  de bajos niveles de estrógenos, es posible que el cambio circadiano en la actividad  de las neuronas KNDy  también sea independiente de estrógenos. Esta idea es apoyada por estudios que demuestran que el incremento en la actividad  de las neuronas del núcleo supraquiasmático  que emiten proyecciones  al núcleo arcuato que se observa en la última parte  del ciclo de luz ocurre en ausencia  de cambios en la producción de estrógenos.

En los años recientes  ha aumentado el interés por los efectos  de agentes hechos por el hombre como los pesticidas, el alcohol, el asbesto, el arsénico, los metales pesados, la contaminación del aire y una variedad de agentes estructuralmente similares a esteroides  o aminas, los cuales pueden interrumpir el desarrollo  neuroendocrino alterando mecanismos epigenéticos reguladores. De estos agentes, probablemente el más estudiado es  el ultimo grupo, conocido como disruptores  químicos endocrinos (EDC). El bisfenol A (BPA) es un EDC que requiere mención especial por su amplia prevalencia. El BPA es usado en la fabricación  de una variedad de productos de consumo, como los envases de alimentos y bebidas.  El BPA altera el desarrollo porque incrementa  la metilación de varios genes. Del efecto de los EDC sobre   el control neuroendocrino de la pubertad  se conoce muy poco, aunque algunas evidencias los relacionan con la precocidad sexual  en humanos.

En conclusión, está claro que los mecanismos epigenéticos juegan un rol significativo en la regulación  del desarrollo neuroendocrino de la reproducción y el inicio de la pubertad. A partir del conocimiento disponible, se propone que el inicio de la pubertad requiere  de un “switch” de una inhibición  a una activación transcripcionaal. La inhibición transcripcional  es proporcionada por mecanismos epigenéticos  que involucran al complejo silenciador PcG, mientras que la activación transcripcional requiere la contribución de proteínas que contrarrestan el efecto de las proteínas PcG. Estas interacciones son componentes integrales de un mecanismo fundamental  que subyace al control  epigenético  de   genes que activan la pubertad como el gen kiss1.  La interrelación entre represión y activación de genes reside en el corazón  de un proceso  por el cual diferentes estímulos ambientales como la luz, la nutrición y los disruptores endocrinos  regulan el desarrollo puberal.

Fuente: Lomniczi A et al (2015). Epigeneticregulation of femalepuberty.  Frontiers in Neuroendocrinology 36: 90-107.

Respuesta metabólica y endocrina al ejercicio

El ejercicio es una herramienta metodológica efectiva  para estudiar la respuesta del cuerpo al estrés metabólico, proporciona un mecanismo cuantificable y controlable para  examinar los efectos  del incremento de la demanda de  producción de ATP, la integración de varios órganos  para satisfacer esa demanda y facilita el entendimiento del rol emergente del músculo esquelético   y el tejido adiposo como órganos endocrinos.

El potencial del músculo esquelético para inducir estrés metabólico se refleja en su capacidad para incrementar hasta 1000 veces el recambio de energía en reposo para satisfacer  las necesidades  de un ejercicio máximo. En el músculo esquelético, el ATP  no es almacenado en grandes cantidades, la concentración de ATP en un músculo mixto es de aproximadamente 25 mmol/kg de músculo seco. Como consecuencia de su limitada disponibilidad, el ATP tiene que ser resintetizado para satisfacer las demandas metabólicas en las células musculares. La estimulación para la contracción de la célula muscular inicia la hidrólisis y resíntesis de ATP y, dependiendo  de la tasa de degradación  de ATP, la célula empleará diferentes estrategias metabólicas para tratar de equilibrar la tasa de resíntesis con la tasa de hidrólisis.   Durante la hidrólisis de ATP, la energía libre liberada es usada para generar fuerza, la cual dependiendo  de la carga externa aplicada al músculo produce fuerza y acortamiento en la longitud (contracción concéntrica), fuerza sin cambio de longitud (contracción isométrica)  o alternativamente, fuerza y alargamiento del músculo (contracción excéntrica). La tasa de degradación de ATP representa 70%  del recambio total  de ATP en un músculo esquelético.   La hidrólisis de ATP  provoca un incremento en la concentración de ADP, AMP y Pi. La acumulación  de estos productos, aunque podría reducir la relación ATP:ADP,  sirve para coordinar la respuesta metabólica al ejercicio a través de la estimulación de la fosforilación oxidativa, la activación  de la creatina quinasa y la expresión  de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK).

La fuente más inmediata para la resíntesis de ATP en el músculo esquelético es la fosfocreatina. El músculo esquelético tiene suficiente  fosfocreatina para sostener la tasa máxima de recambio de ATP  por 7-10 segundos y, durante el ejercicio, hay suficiente fosfocreatina para sostener la tasa máxima de  hidrólisis de ATP por 3-5 segundos antes de que disminuya la producción de fuerza. Además de esa ruta metabólica, la reacción mioquinasa utiliza ADP para resintetizar ATP con la producción de AMP. Aunque el AMP es rápidamente  desaminado a inosina monofosfato y amonio a través del ciclo de las purinas, el aumento de su concentración es clave en la activación de la AMPK, una proteína que juega un rol central en la regulación energética  en las células. 

El músculo esquelético también utiliza grasa y carbohidratos  como sustratos para la resintesis de ATP. La tasa con la cual estos sustratos pueden resintetizar ATP es significativamente menor que la de fosfocreatina y ADP. Sin embargo, su capacidad para resintetizar ATP es significativamente mayor. El balance entre  fosforilación a nivel de sustrato (glucólisis) y fosforilación oxidativa (piruvato y utilización de acil-CoA) esta determinado en parte por el encuentro entre flujo glucolítico y respiración mitocondrial. El control para balancear la oxidación  de carbohidratos y grasas es un asunto aún no resuelto pero con varios mecanismos propuestos.  En 1963, Randle y cols propusieron  el “ciclo glucosa-ácido graso”, el cual sugiere que  existe una relación reciproca  entre la disponibilidad  de ácidos grasos y glucosa y su oxidación. Según estos autores, un aumento en la disponibilidad de ácidos grasos en el plasma durante el ejercicio limita la oxidación de glucosa e incrementa la oxidación de grasas y viceversa si la disponibilidad de glucosa en el plasma aumenta con el ejercicio. Ellos postularon que el incremento en la oxidación  de cuerpos cetónicos y ácidos grasos podría inhibir etapas claves  en la glucólisis, particularmente la actividad de la fosfofructoquinasa, la hexoquinasa y el complejo piruvato deshidrogenasa. Otros investigadores han propuesto  la disponibilidad  de carnitina    como un mecanismo  que gobierna la oxidación  de carbohidratos y ácidos grasos, la reducción de carnitina libre podría limitar  el transporte  de ácidos grasos en la mitocondria.

La utilización de sustrato es producto de la intensidad y la duración del ejercicio. De acuerdo con los resultados de varios estudios, con 25%  de VO_2max la contribución primaria  al recambio de  energía es a través de la utilización de ácidos grasos libres del plasma con una pequeña pero significativa contribución  de la oxidación de la glucosa  plasmática y poca o ninguna contribución de los depósitos intramusculares de glucógeno o triglicéridos.  La respuesta metabólica al ejercicio con 65% de VO_2max resulta en un incremento  en la utilización de los depósitos intramusculares  de glucógeno y triglicéridos y en la tasa de oxidación de grasas. El ejercicio con 85% de VO_2max induce una utilización casi completa de carbohidratos.   Estos hallazgos demuestran que en ejercicios con intensidad por debajo  de 30% de VO_2max la principal fuente  de energía son los ácidos grasos, entre 40 y 65% de VO_2max hay un balance 50:50 entre oxidación  de carbohidratos y grasas y por encima de 70% de VO_2max hay un aumento exponencial  en la oxidación  de carbohidratos con  una disminución concomitante en la oxidación de grasas.  

La AMPK ha sido propuesta como el principal sensor combustible/energía. En la perspectiva ejercicio/contracción muscular, un elemento clave  para la actividad  de la AMPK es la carga de energía (relación ATP:ADP) de la célula, la cual cambiará con el inicio de la contracción. Está demostrado que la AMPK incrementa la captación de glucosa en el músculo esquelético a través de la disminución  de la fosforilación  de Akt/PKB y el incremento de la fosforilación oxidativa por elevación de la expresión de  PGC1α y la estimulación de la oxidación de ácidos grasos a través del incremento  en la respiración mitocondrial simultáneamente con la disminución en la actividad de la acetil CoA carboxilasa.

El mantenimiento  de la glucosa sanguínea durante el ejercicio representa un reto importante porque la tasa de captación  muscular de glucosa, un proceso que es independiente de insulina, incrementa considerablemente. El principal órgano que regula la glucosa sanguínea es el hígado, el cual responde al aumento de la demanda de glucosa incrementando su producción  a través del catabolismo del glucógeno y la gluconeogénesis.  El incremento de la intensidad del ejercicio es un potente estimulo para incrementar la  tasa de captación de glucosa en el músculo  y la tasa de producción hepática de glucosa. El hígado juega un importante papel en el mantenimiento de la glucemia normal, pero estudios recientes indican que el potencial  del músculo esquelético para utilizar glucosa extracelular  es mayor que la tasa máxima de producción hepática  de glucosa. Esto se debe a que  la disminución en la salida de glucosa del hígado es función de la depleción  de los depósitos de glucógeno y la gluconeogénesis, por otra parte, es incapaz de proporcionar glucosa en una tasa  que satisfaga la demanda de los músculos que están contrayéndose.  La movilización   de sustratos endógenos localizados fuera del músculo, particularmente glucosa derivada del hígado y ácidos grasos libres liberados por el tejido adiposo está bajo control endocrino. El aumento de la actividad simpatoadrenal, como función del ejercicio, resulta en un incremento en el catabolismo del glucógeno para liberar  glucosa del hígado y del triacilglicerol para liberar ácidos grasos libres y glicerol en el tejido adiposo. Al incrementar la intensidad del ejercicio, la producción hepática de glucosa aumenta siete veces, como un mecanismo dirigido a compensar el incremento en la captación de glucosa en el músculo que aumenta diez veces. Estos datos indican que a pesar del esfuerzo del hígado para satisfacer la demanda muscular siempre hay un déficit y los efectos de esto durante el ejercicio prolongado pueden resultar en hipoglucemia. El incremento en la actividad nerviosa simpática como función del ejercicio está intrínsecamente relacionado con el incremento en la actividad de la corteza motora del cerebro y en, alguna extensión, con los metaboreflejos de los músculos contrayéndose. La actividad neuro-hormonal también afecta la función cardiovascular, la cual contribuye con la disposición  de sustratos extracelulares para el músculo en ejercicio. El control del flujo sanguíneo muscular  (aumenta  más de diez veces a partir de las condiciones en reposo)  durante el ejercicio   es esencial para evitar compromisos de volumen y presión  de la circulación central. La regulación simpática del flujo sanguíneo muscular interviene en  la demanda  de sustratos en los músculos en ejercicio y simultáneamente ayuda al mantenimiento  de la presión sanguínea. 

El ejercicio induce un aumento de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) que es dependiente de la intensidad del ejercicio pero disminuye con el entrenamiento, es menor en los individuos entrenados  que en individuos no entrenados.  El incremento en la concentración de catecolaminas inducida por el ejercicio   es de suficiente  magnitud para estimular la glucogenolísis en hígado y musculo esquelético.  En condiciones de reposo, la infusión de adrenalina resulta  en un incremento  en la actividad de la fosforilasa α, una disminución en la actividad de la glucógeno sintetasa I y una modesta pero significativa disminución en el contenido de glucógeno en el músculo esquelético.  Durante el ejercicio, el efecto del incremento en la concentración  plasmática de adrenalina sobre la respuesta metabólica  en el músculo es controversial.  Algunos estudios sugieren  un incremento en la utilización de carbohidratos y otros estudios no reportan ningún efecto. En este contexto, se ha demostrado que la inyección iv de adrenalina acelera la tasa de glucogenolísis  en fibras musculares tipo 1 pero no en fibras tipo 2, lo cual podría  aclarar las discrepancias  de los estudios realizados con músculos mixtos. Por otra parte, algunos estudios reportan que la infusión de adrenalina  disminuye la captación  glucosa pero aumenta la tasa de utilización  de carbohidratos, lo cual sugiere que se produce un desvío de la utilización de glucosa extracelular hacia la utilización de carbohidratos intracelulares. Los resultados de otros estudios indican que la concentración plasmática de adrenalina o la inervación directa del hígado tienen poco efecto sobre la producción hepática de glucosa y sugieren que factores alternativos podrían  jugar un rol  en la coordinación  de la liberación  de glucosa por el hígado. La activación  de los receptores adrenérgicos en el tejido adiposo  incrementa la tasa lipolítica para liberar ácidos grasos libres  de los depósitos  de triglicéridos. El pico de la oxidación de ácidos grasos ocurre  con 65% de VO_2max y esta respuesta metabólica coincide  con un incremento en la concentración plasmática de adrenalina. Sin embargo, con 85% de VO_2max la concentración plasmática de adrenalina aumenta, pero la tasa  de oxidación de ácidos grasos disminuye. Durante el ejercicio, la estimulación β-adrenérgica es el principal mecanismo para activar la lipólisis en el tejido adiposo, pero el aumento de la concentración plasmática de adrenalina en sí no es causa ni efecto   del incremento de ácidos grasos libres en el plasma. 

La presencia del transportador GLUT1  en el músculo esquelético es el mecanismo responsable de la tasa basal de captación  de glucosa y en el estado post-absortivo es independiente de insulina. Ahora bien, en reposo, un aumento en la concentración plasmática de insulina resulta en un incremento  en la captación de glucosa en el músculo esquelético a través del transportador GLUT4 (estimulado por insulina) y una inhibición  en la producción hepática de glucosa.  Sin embargo, el ejercicio reduce la concentración de insulina circulante, pero la tasa de captación  de glucosa en el músculo esquelético mediada por GLUT4 aumenta hasta diez veces.  El aumento de  la captación muscular de glucosa inducida por el ejercicio y el incremento en la expresión de GLUT4 sugieren  que hay un mecanismo independiente  de insulina para el incremento del transporte de glucosa en el músculo esquelético durante el ejercicio. Está demostrado que  aumentos de AMP y de la actividad  AMPK inducidos por la contracción muscular  resultan  en una cascada de señalización  que incrementa  la expresión de GLUT4 en el sarcolema y por consiguiente incrementa la captación de glucosa. En el estado post-absortivo, la euglucemia es mantenida principalmente  a través de la producción hepática de glucosa mediada por el glucagón, el cual estimula la glucogenolísis y la gluconeogénesis. Dada la naturaleza reciproca  de la liberación de insulina y glucagón, cabría esperar  que la concentración de glucagón aumente durante el ejercicio. En efecto, la concentración de glucagón se correlaciona positivamente con la intensidad del ejercicio. Sin embargo, la duración del ejercicio parece ser un factor importante en la estimulación de la liberación de glucagón. Por otra parte, los efectos metabólicos del incremento de la concentración de glucagón  durante el ejercicio parecen  estar confinados al hígado.  El ejercicio también  provoca incrementos en la producción y liberación  de hormona de crecimiento, testosterona, ACTH, cortisol y prolactina.

El incremento de catecolaminas circulantes, el aumento en el número de células relacionadas con el sistema inmune y la respuesta inflamatoria aguda durante  el ejercicio recuerdan a la respuesta al estrés. La interpretación inicial atribuyó el incremento de leucocitos durante el ejercicio  a una respuesta inflamatoria sistémica o a un daño muscular inducido por el ejercicio. La concentración de citoquinas circulantes aumenta después de un ejercicio moderado pero intenso. Desde la perspectiva  de una respuesta inflamatoria al ejercicio, se ha sugerido   que el músculo puede liberar  factores relaciones con la actividad contráctil que tienen efectos sistémicos como las citoquinas IL6, IL8 e IL10. Hay un buen número de trabajos  que reportan el incremento de la expresión de IL6 con el ejercicio, pero relativamente pocos  señalan una relación entre la IL10 y el ejercicio. La modalidad del ejercicio  parece ser importante  en la respuesta IL6 con  los corredores como los sujetos con los más altos niveles de  expresión de  esa citoquina. La fuente del incremento  de IL6  es motivo de debate, la evidencia actual del músculo esquelético como fuente principal  de IL6 es fuerte pero otros tipos de células  como adipocitos, células endoteliales, macrófagos intersticiales  y células del tejido conectivo también pueden contribuir  a la liberación de citoquinas.  Otro factor que parece ser importante en la liberación de citoquinas inducida por el ejercicio  es la disponibilidad de glucógeno intramuscular. Casi todos los estudios que han medido los niveles circulantes de IL6 reportan que la depleción  de los depósitos intramusculares de glucógeno  aumenta la concentración  circulante de IL6. Por otra parte, la provisión de carbohidratos exógenos  tiene un efecto supresor  sobre la concentración plasmática de IL6. Algunos estudios proponen  a la actividad de la AMPK como la señal intracelular que gobierna la expresión de citoquinas en el músculo esquelético, pero otros estudios sugieren lo contrario,  que la actividad AMPK reduce la expresión de citoquinas.

En conclusión, durante el ejercicio, el músculo esquelético puede incrementar la tasa de  recambio de energía en una respuesta integrada a nivel celular y a nivel sistémico para compensar la degradación de ATP con la resíntesis de ATP. Diferentes sustratos son requeridos para mantener la producción de ATP en apoyo a la contracción muscular. Por otra parte, la activación del sistema simpático inicia una respuesta endocrina  que relaciona la disponibilidad de sustratos con el músculo en ejercicio. La relación causal entre la expresión de citoquinas y el ejercicio  aun no ha sido completamente establecida.

Fuente: Ball D (2015). Metabolic and endocrine response to exercise: sympathoadrenal integration with skeletal muscle.  Journal of Endocrinology 224: R79-R95.