Respuesta metabólica y endocrina al ejercicio

El ejercicio es una herramienta metodológica efectiva  para estudiar la respuesta del cuerpo al estrés metabólico, proporciona un mecanismo cuantificable y controlable para  examinar los efectos  del incremento de la demanda de  producción de ATP, la integración de varios órganos  para satisfacer esa demanda y facilita el entendimiento del rol emergente del músculo esquelético   y el tejido adiposo como órganos endocrinos.

El potencial del músculo esquelético para inducir estrés metabólico se refleja en su capacidad para incrementar hasta 1000 veces el recambio de energía en reposo para satisfacer  las necesidades  de un ejercicio máximo. En el músculo esquelético, el ATP  no es almacenado en grandes cantidades, la concentración de ATP en un músculo mixto es de aproximadamente 25 mmol/kg de músculo seco. Como consecuencia de su limitada disponibilidad, el ATP tiene que ser resintetizado para satisfacer las demandas metabólicas en las células musculares. La estimulación para la contracción de la célula muscular inicia la hidrólisis y resíntesis de ATP y, dependiendo  de la tasa de degradación  de ATP, la célula empleará diferentes estrategias metabólicas para tratar de equilibrar la tasa de resíntesis con la tasa de hidrólisis.   Durante la hidrólisis de ATP, la energía libre liberada es usada para generar fuerza, la cual dependiendo  de la carga externa aplicada al músculo produce fuerza y acortamiento en la longitud (contracción concéntrica), fuerza sin cambio de longitud (contracción isométrica)  o alternativamente, fuerza y alargamiento del músculo (contracción excéntrica). La tasa de degradación de ATP representa 70%  del recambio total  de ATP en un músculo esquelético.   La hidrólisis de ATP  provoca un incremento en la concentración de ADP, AMP y Pi. La acumulación  de estos productos, aunque podría reducir la relación ATP:ADP,  sirve para coordinar la respuesta metabólica al ejercicio a través de la estimulación de la fosforilación oxidativa, la activación  de la creatina quinasa y la expresión  de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK).

La fuente más inmediata para la resíntesis de ATP en el músculo esquelético es la fosfocreatina. El músculo esquelético tiene suficiente  fosfocreatina para sostener la tasa máxima de recambio de ATP  por 7-10 segundos y, durante el ejercicio, hay suficiente fosfocreatina para sostener la tasa máxima de  hidrólisis de ATP por 3-5 segundos antes de que disminuya la producción de fuerza. Además de esa ruta metabólica, la reacción mioquinasa utiliza ADP para resintetizar ATP con la producción de AMP. Aunque el AMP es rápidamente  desaminado a inosina monofosfato y amonio a través del ciclo de las purinas, el aumento de su concentración es clave en la activación de la AMPK, una proteína que juega un rol central en la regulación energética  en las células. 

El músculo esquelético también utiliza grasa y carbohidratos  como sustratos para la resintesis de ATP. La tasa con la cual estos sustratos pueden resintetizar ATP es significativamente menor que la de fosfocreatina y ADP. Sin embargo, su capacidad para resintetizar ATP es significativamente mayor. El balance entre  fosforilación a nivel de sustrato (glucólisis) y fosforilación oxidativa (piruvato y utilización de acil-CoA) esta determinado en parte por el encuentro entre flujo glucolítico y respiración mitocondrial. El control para balancear la oxidación  de carbohidratos y grasas es un asunto aún no resuelto pero con varios mecanismos propuestos.  En 1963, Randle y cols propusieron  el “ciclo glucosa-ácido graso”, el cual sugiere que  existe una relación reciproca  entre la disponibilidad  de ácidos grasos y glucosa y su oxidación. Según estos autores, un aumento en la disponibilidad de ácidos grasos en el plasma durante el ejercicio limita la oxidación de glucosa e incrementa la oxidación de grasas y viceversa si la disponibilidad de glucosa en el plasma aumenta con el ejercicio. Ellos postularon que el incremento en la oxidación  de cuerpos cetónicos y ácidos grasos podría inhibir etapas claves  en la glucólisis, particularmente la actividad de la fosfofructoquinasa, la hexoquinasa y el complejo piruvato deshidrogenasa. Otros investigadores han propuesto  la disponibilidad  de carnitina    como un mecanismo  que gobierna la oxidación  de carbohidratos y ácidos grasos, la reducción de carnitina libre podría limitar  el transporte  de ácidos grasos en la mitocondria.

La utilización de sustrato es producto de la intensidad y la duración del ejercicio. De acuerdo con los resultados de varios estudios, con 25%  de VO_2max la contribución primaria  al recambio de  energía es a través de la utilización de ácidos grasos libres del plasma con una pequeña pero significativa contribución  de la oxidación de la glucosa  plasmática y poca o ninguna contribución de los depósitos intramusculares de glucógeno o triglicéridos.  La respuesta metabólica al ejercicio con 65% de VO_2max resulta en un incremento  en la utilización de los depósitos intramusculares  de glucógeno y triglicéridos y en la tasa de oxidación de grasas. El ejercicio con 85% de VO_2max induce una utilización casi completa de carbohidratos.   Estos hallazgos demuestran que en ejercicios con intensidad por debajo  de 30% de VO_2max la principal fuente  de energía son los ácidos grasos, entre 40 y 65% de VO_2max hay un balance 50:50 entre oxidación  de carbohidratos y grasas y por encima de 70% de VO_2max hay un aumento exponencial  en la oxidación  de carbohidratos con  una disminución concomitante en la oxidación de grasas.  

La AMPK ha sido propuesta como el principal sensor combustible/energía. En la perspectiva ejercicio/contracción muscular, un elemento clave  para la actividad  de la AMPK es la carga de energía (relación ATP:ADP) de la célula, la cual cambiará con el inicio de la contracción. Está demostrado que la AMPK incrementa la captación de glucosa en el músculo esquelético a través de la disminución  de la fosforilación  de Akt/PKB y el incremento de la fosforilación oxidativa por elevación de la expresión de  PGC1α y la estimulación de la oxidación de ácidos grasos a través del incremento  en la respiración mitocondrial simultáneamente con la disminución en la actividad de la acetil CoA carboxilasa.

El mantenimiento  de la glucosa sanguínea durante el ejercicio representa un reto importante porque la tasa de captación  muscular de glucosa, un proceso que es independiente de insulina, incrementa considerablemente. El principal órgano que regula la glucosa sanguínea es el hígado, el cual responde al aumento de la demanda de glucosa incrementando su producción  a través del catabolismo del glucógeno y la gluconeogénesis.  El incremento de la intensidad del ejercicio es un potente estimulo para incrementar la  tasa de captación de glucosa en el músculo  y la tasa de producción hepática de glucosa. El hígado juega un importante papel en el mantenimiento de la glucemia normal, pero estudios recientes indican que el potencial  del músculo esquelético para utilizar glucosa extracelular  es mayor que la tasa máxima de producción hepática  de glucosa. Esto se debe a que  la disminución en la salida de glucosa del hígado es función de la depleción  de los depósitos de glucógeno y la gluconeogénesis, por otra parte, es incapaz de proporcionar glucosa en una tasa  que satisfaga la demanda de los músculos que están contrayéndose.  La movilización   de sustratos endógenos localizados fuera del músculo, particularmente glucosa derivada del hígado y ácidos grasos libres liberados por el tejido adiposo está bajo control endocrino. El aumento de la actividad simpatoadrenal, como función del ejercicio, resulta en un incremento en el catabolismo del glucógeno para liberar  glucosa del hígado y del triacilglicerol para liberar ácidos grasos libres y glicerol en el tejido adiposo. Al incrementar la intensidad del ejercicio, la producción hepática de glucosa aumenta siete veces, como un mecanismo dirigido a compensar el incremento en la captación de glucosa en el músculo que aumenta diez veces. Estos datos indican que a pesar del esfuerzo del hígado para satisfacer la demanda muscular siempre hay un déficit y los efectos de esto durante el ejercicio prolongado pueden resultar en hipoglucemia. El incremento en la actividad nerviosa simpática como función del ejercicio está intrínsecamente relacionado con el incremento en la actividad de la corteza motora del cerebro y en, alguna extensión, con los metaboreflejos de los músculos contrayéndose. La actividad neuro-hormonal también afecta la función cardiovascular, la cual contribuye con la disposición  de sustratos extracelulares para el músculo en ejercicio. El control del flujo sanguíneo muscular  (aumenta  más de diez veces a partir de las condiciones en reposo)  durante el ejercicio   es esencial para evitar compromisos de volumen y presión  de la circulación central. La regulación simpática del flujo sanguíneo muscular interviene en  la demanda  de sustratos en los músculos en ejercicio y simultáneamente ayuda al mantenimiento  de la presión sanguínea. 

El ejercicio induce un aumento de catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) que es dependiente de la intensidad del ejercicio pero disminuye con el entrenamiento, es menor en los individuos entrenados  que en individuos no entrenados.  El incremento en la concentración de catecolaminas inducida por el ejercicio   es de suficiente  magnitud para estimular la glucogenolísis en hígado y musculo esquelético.  En condiciones de reposo, la infusión de adrenalina resulta  en un incremento  en la actividad de la fosforilasa α, una disminución en la actividad de la glucógeno sintetasa I y una modesta pero significativa disminución en el contenido de glucógeno en el músculo esquelético.  Durante el ejercicio, el efecto del incremento en la concentración  plasmática de adrenalina sobre la respuesta metabólica  en el músculo es controversial.  Algunos estudios sugieren  un incremento en la utilización de carbohidratos y otros estudios no reportan ningún efecto. En este contexto, se ha demostrado que la inyección iv de adrenalina acelera la tasa de glucogenolísis  en fibras musculares tipo 1 pero no en fibras tipo 2, lo cual podría  aclarar las discrepancias  de los estudios realizados con músculos mixtos. Por otra parte, algunos estudios reportan que la infusión de adrenalina  disminuye la captación  glucosa pero aumenta la tasa de utilización  de carbohidratos, lo cual sugiere que se produce un desvío de la utilización de glucosa extracelular hacia la utilización de carbohidratos intracelulares. Los resultados de otros estudios indican que la concentración plasmática de adrenalina o la inervación directa del hígado tienen poco efecto sobre la producción hepática de glucosa y sugieren que factores alternativos podrían  jugar un rol  en la coordinación  de la liberación  de glucosa por el hígado. La activación  de los receptores adrenérgicos en el tejido adiposo  incrementa la tasa lipolítica para liberar ácidos grasos libres  de los depósitos  de triglicéridos. El pico de la oxidación de ácidos grasos ocurre  con 65% de VO_2max y esta respuesta metabólica coincide  con un incremento en la concentración plasmática de adrenalina. Sin embargo, con 85% de VO_2max la concentración plasmática de adrenalina aumenta, pero la tasa  de oxidación de ácidos grasos disminuye. Durante el ejercicio, la estimulación β-adrenérgica es el principal mecanismo para activar la lipólisis en el tejido adiposo, pero el aumento de la concentración plasmática de adrenalina en sí no es causa ni efecto   del incremento de ácidos grasos libres en el plasma. 

La presencia del transportador GLUT1  en el músculo esquelético es el mecanismo responsable de la tasa basal de captación  de glucosa y en el estado post-absortivo es independiente de insulina. Ahora bien, en reposo, un aumento en la concentración plasmática de insulina resulta en un incremento  en la captación de glucosa en el músculo esquelético a través del transportador GLUT4 (estimulado por insulina) y una inhibición  en la producción hepática de glucosa.  Sin embargo, el ejercicio reduce la concentración de insulina circulante, pero la tasa de captación  de glucosa en el músculo esquelético mediada por GLUT4 aumenta hasta diez veces.  El aumento de  la captación muscular de glucosa inducida por el ejercicio y el incremento en la expresión de GLUT4 sugieren  que hay un mecanismo independiente  de insulina para el incremento del transporte de glucosa en el músculo esquelético durante el ejercicio. Está demostrado que  aumentos de AMP y de la actividad  AMPK inducidos por la contracción muscular  resultan  en una cascada de señalización  que incrementa  la expresión de GLUT4 en el sarcolema y por consiguiente incrementa la captación de glucosa. En el estado post-absortivo, la euglucemia es mantenida principalmente  a través de la producción hepática de glucosa mediada por el glucagón, el cual estimula la glucogenolísis y la gluconeogénesis. Dada la naturaleza reciproca  de la liberación de insulina y glucagón, cabría esperar  que la concentración de glucagón aumente durante el ejercicio. En efecto, la concentración de glucagón se correlaciona positivamente con la intensidad del ejercicio. Sin embargo, la duración del ejercicio parece ser un factor importante en la estimulación de la liberación de glucagón. Por otra parte, los efectos metabólicos del incremento de la concentración de glucagón  durante el ejercicio parecen  estar confinados al hígado.  El ejercicio también  provoca incrementos en la producción y liberación  de hormona de crecimiento, testosterona, ACTH, cortisol y prolactina.

El incremento de catecolaminas circulantes, el aumento en el número de células relacionadas con el sistema inmune y la respuesta inflamatoria aguda durante  el ejercicio recuerdan a la respuesta al estrés. La interpretación inicial atribuyó el incremento de leucocitos durante el ejercicio  a una respuesta inflamatoria sistémica o a un daño muscular inducido por el ejercicio. La concentración de citoquinas circulantes aumenta después de un ejercicio moderado pero intenso. Desde la perspectiva  de una respuesta inflamatoria al ejercicio, se ha sugerido   que el músculo puede liberar  factores relaciones con la actividad contráctil que tienen efectos sistémicos como las citoquinas IL6, IL8 e IL10. Hay un buen número de trabajos  que reportan el incremento de la expresión de IL6 con el ejercicio, pero relativamente pocos  señalan una relación entre la IL10 y el ejercicio. La modalidad del ejercicio  parece ser importante  en la respuesta IL6 con  los corredores como los sujetos con los más altos niveles de  expresión de  esa citoquina. La fuente del incremento  de IL6  es motivo de debate, la evidencia actual del músculo esquelético como fuente principal  de IL6 es fuerte pero otros tipos de células  como adipocitos, células endoteliales, macrófagos intersticiales  y células del tejido conectivo también pueden contribuir  a la liberación de citoquinas.  Otro factor que parece ser importante en la liberación de citoquinas inducida por el ejercicio  es la disponibilidad de glucógeno intramuscular. Casi todos los estudios que han medido los niveles circulantes de IL6 reportan que la depleción  de los depósitos intramusculares de glucógeno  aumenta la concentración  circulante de IL6. Por otra parte, la provisión de carbohidratos exógenos  tiene un efecto supresor  sobre la concentración plasmática de IL6. Algunos estudios proponen  a la actividad de la AMPK como la señal intracelular que gobierna la expresión de citoquinas en el músculo esquelético, pero otros estudios sugieren lo contrario,  que la actividad AMPK reduce la expresión de citoquinas.

En conclusión, durante el ejercicio, el músculo esquelético puede incrementar la tasa de  recambio de energía en una respuesta integrada a nivel celular y a nivel sistémico para compensar la degradación de ATP con la resíntesis de ATP. Diferentes sustratos son requeridos para mantener la producción de ATP en apoyo a la contracción muscular. Por otra parte, la activación del sistema simpático inicia una respuesta endocrina  que relaciona la disponibilidad de sustratos con el músculo en ejercicio. La relación causal entre la expresión de citoquinas y el ejercicio  aun no ha sido completamente establecida.

Fuente: Ball D (2015). Metabolic and endocrine response to exercise: sympathoadrenal integration with skeletal muscle.  Journal of Endocrinology 224: R79-R95.