Metabolismo energético en ambientes de alta altitud

La característica que define a un ambiente de alta altitud es la sostenida hipoxia hipobárica. Mientras el porcentaje  de oxigeno en la composición del aire atmosférico es de 21% en todas las altitudes, la presión barométrica  cae en la medida que ascendemos y con ella la PO₂ del aire inspirado, disminuyendo el aporte de oxígeno a los tejidos. La mayor parte de la población del mundo habita en regiones por debajo de los 1000 m de altitud, pero los humanos  tienen una gran capacidad para tolerar la hipoxia. Algunas poblaciones que habitan en zonas de alta altitud  se han adaptado a este ambiente, con características genéticas que revelan la selección natural alrededor de las rutas sensibles a la hipoxia.  Aproximadamente  140 millones de personas  viven en lugares que se encuentran por arriba de los 2500 m y alrededor  de 40 millones viajan  cada año a regiones de alta altitud por razones de trabajo o de placer. Estas personas  experimentan una respuesta fisiológica con el ascenso, la cual está bien documentada e incluye aspectos ventilatorios, cardiovasculares y eritropoyéticos.  Sin embargo, aún con una adecuada  aclimatación, el metabolismo energético es alterado en el corazón y el musculo esquelético. Esto puede indicar una insuficiencia para una compensación  completa o puede formar parte del proceso de aclimatación, pero  involucra cambios en la expresión de genes  y parece ser una respuesta regulada.  Los aspectos positivos  de la aclimatación a la alta altitud, principalmente la disminución de la susceptibilidad a la enfermedad de montaña aguda, contrastan con el fenómeno  del deterioro a la alta altitud, el cual ocurre con la exposición prolongada  a la alta altitud extrema  (>5500 m) y  se caracteriza por letargia, fatiga y debilidad muscular.

La hipoxia no es el único estrés  que se encuentra en la altitud, la temperatura  disminuye al aumentar la elevación mientras la humedad absoluta  es extremadamente baja y la exposición  a la radiación ultravioleta de la luz solar es alta. Los visitantes frecuentemente experimentan molestias gastrointestinales y pérdida del apetito que pueden ser resultado de la hipoxia  o pueden ser exacerbados  por alguna infección.  Adicionalmente, los niveles de actividad a menudo son alterados y disminuyen la capacidad  de ejercicio y la motivación.  A la luz de estos factores,  el ambiente de alta altitud  no es un sitio perfecto en el cual estudiar solamente la respuesta fisiológica a la hipoxia. El estudio de humanos (y animales) en la altitud es una investigación muy valiosa por: (i) al aumentar el número de personas  que visitan las regiones montañosas, es importante entender la respuesta integrada a la altitud, particularmente la variación interindividual  en esta respuesta, la cual no  ha sido completamente explicada en las descripciones clásicas  de la aclimatación.  (ii) El estudio de la fisiología en ambientes extremos  y de los límites de la tolerancia humana es necesario para entender la regulación homeostática. (iii) La exposición sostenida a ambientes extremos  ha sido propuesta como posible análogo de la enfermedad humana. (iv) El experimento natural  de adaptación a la alta altitud  en África Oriental, el Tibet y los Andes ofrece un escenario en el cual estudiar la genética humana y la selección natural. 

En un estudio con  sujetos que regresan del Campamento Base del Everest (5300 m), la relación fosfocreatina/ATP (PCr/ATP)  cardiaca, medida usando espectroscopía NMR, disminuyó 18%, indicando una pérdida de reserva energética. Esta disminución  se acompañó con alteración de la función diastólica y pérdida de masa del ventrículo izquierdo, pero todas las medidas regresaron  a lo normal  después de seis meses a nivel del mar. En otro estudio, la exposición por corto tiempo a hipoxia normobárica (20 h, PO₂ atmosférica 50-60 mmHg), provocó una caída de 15%  de la relación  PCr/ATP y las mediciones ecocardiográficas  indicaron una débil alteración en la función diastólica. Los estudios con ratas en cámaras hipóxicas ayudaron a dilucidar  la respuesta metabólica cardiaca a la hipoxia ambiental sostenida. En esas ratas, la exposición a O₂ 11% por una semana resulta en disminución en el ventrículo izquierdo de la expresión de genes regulada por el factor de transcripción activado por ácidos grasos, PPARα, incluyendo carnitina palmitoil transferasa 1, piruvato deshidrogenasa quinasa 4 y proteína desacopladora 3, lo que sugiere una regulación hacia abajo de la oxidación de ácidos grasos y un incremento en la oxidación de piruvato. Estos hallazgos fueron asociados con disminución en el consumo de O₂ y la síntesis de ATP, pero con el acoplamiento mitocondrial conservado. Después de 12 semanas, la expresión de los genes de la oxidación  de ácidos grasos disminuyó en los dos ventrículos, mientras la expresión de la piruvato deshidrogenasa quinasa 4  aumentó en el ventrículo izquierdo, lo que sugiere  una inhibición de la oxidación de piruvato  con la exposición más sostenida.  En el corazón de ratas hipóxicas, la oxidación de ácidos grasos es regulada hacia abajo con pérdida de la capacidad respiratoria en el ventrículo izquierdo. La oxidación de piruvato también puede ser inhibida, lo cual sugiere un incremento en la glucólisis.

En la exposición prolongada  a la alta altitud extrema, como la experimentada en las expediciones de montañistas  en el Himalaya, ocurre una disminución  de la  densidad de mitocondrias  en los músculos esqueléticos, con mayor magnitud en la población subsarcolemal de mitocondrias. No está claro si esto se debe a la hipoxia o al estrés oxidativo acompañante, pero es notorio que la población subsarcolemal  de mitocondrias  es más susceptible  a los cambios. La respuesta parece ser regulada, con expresión alterada  de genes incluyendo una pérdida de 50% de ARNm del factor de biogénesis mitocondrial, PGC1α, y cambios en los niveles de proteínas de reguladores metabólicos y enzimas. Sin embargo,  tales cambios en la densidad de mitocondrias no se observaron durante la Operación Everest II (una gradual descompresión equivalente a 8840 m en una cámara). Esta simulación tuvo lugar poco tiempo antes del ascenso al Everest,  pero con los sujetos confinados  a una cámara se esperaba una gran pérdida de mitocondrias debido al desentrenamiento. La discrepancia aún no ha sido resuelta.

En altitud moderadamente alta, aún con exposición prologada, no ocurre la disminución  de la densidad de mitocondrias aunque si se producen cambios en la función respiratoria del músculo, los cuales dependen de la extensión de la exposición. En este contexto, un estudio describe una pérdida de la capacidad respiratoria después de 28 días  a 3454 m y ningún cambio  después de 9-11 días a 4559 m. Varios estudios han reportado  la regulación hacia abajo de las enzimas oxidativas de ácidos grasos en músculo esquelético con la exposición prolongada a altitudes entre 4300 y 8848 m. El  reciente descubrimiento de la selección genética sobre el gen PPARA en poblaciones tibetanas sugiere que la alteración en el metabolismo de ácidos grasos  puede ser una característica de la adaptación a largo plazo a la alta altitud, porque el gen codifica al factor de transcripción activado por ácidos grasos  y regulador  de la oxidación de ácidos grasos, PPARα. El significado funcional  de este polimorfismo aún no está claro.

¿Cuáles son los mecanismos  que subyacen  a los cambios en el metabolismo  de corazón y músculo en la altitud? Las rutas de señalización de hipoxia son una posibilidad. Los cambios metabólicos reportados en humanos en la altitud o en el corazón de ratas hipóxicas (inhibición de la piruvato deshidrogenasa y disminución de la respiración mitocondrial) también se han observado en células hipóxicas  en cultivo  y están asociados con estabilización  de la familia de factores de transcripción del  factor  inducible por hipoxia (HIF). En apoyo al mecanismo disparado por el HIF, el metabolismo oxidativo, y por consiguiente la capacidad para ejercicio, aumentaron  en el músculo gastronemio de ratones  con  daño selectivo del HIF-1α de músculo esquelético.  Una posibilidad alternativa a la baja PO₂ del músculo podría ser los efectos mediados por especies reactivas de oxigeno (ROS), porque la producción de ROS aumenta  en la hipoxia. Las ROS han sido descritas como mediadores indiscriminados  de daño de lípidos, proteínas y ADN cuando son generadas en grandes cantidades, pero en concentraciones moderadas juegan un importante rol en la célula y pueden, por ejemplo, producir estabilización  del HIF-1α. Los efectos mediados por ROS, particularmente aquellos  que ocurren  a través de interacciones con el HIF son difíciles de separar  de las respuestas mediadas por hipoxia. La producción transitoria de ROS durante  el entrenamiento, posiblemente  como resultado de la hipoxia aguda debido a las altas tasas  de consumo de O₂ en el músculo, puede  provocar  cambios inducidos por el entrenamiento.  Más aún, la respuesta a la hipoxia puede mediar  algunos aspectos del entrenamiento de resistencia en el músculo.

En conclusión, el metabolismo energético del corazón y el músculo esquelético es alterado en los sujetos en – o que regresan- de la alta altitud extrema (>5500 m). Sin embargo, la hipoxia no es el único estrés fisiológico en la alta altitud, la baja PO₂ es una característica sostenida  aún después de un adecuado tiempo de aclimatación. En el corazón humano, la hipoxia sostenida en alta altitud o la hipoxia normobárica de corta duración resultan en una pérdida de la reserva energética cardiaca, aunque los mecanismos subyacentes probablemente son distintos. La caída en la reserva energética del corazón es indicada por una menor relación fosfocreatina/ATP. En ratas hipóxicas, disminuyen la oxidación de ácidos grasos y la capacidad respiratoria en el corazón, mientras la oxidación de piruvato también baja después de la exposición sostenida a la hipoxia. La duración y el grado de la exposición a la hipoxia son críticos en la respuesta anabólica del músculo esquelético. La respuesta a la hipoxia aguda durante el ejercicio o la hipoxia relativamente débil  en altitudes menores difiere  de la observada  con la hipoxia severa y más sostenida  de una estancia prolongada  en alta altitud. La exposición prolongada a la alta altitud extrema  resulta en  una densidad mitocondrial baja en el músculo esquelético, pero aún en la alta altitud más moderada la capacidad respiratoria puede ser suprimida. La evidencia obtenida en células genéticamente modificadas de ratón y en la población tibetana adaptada a la alta altitud sugiere un posible rol  del factor inducible por hipoxia.

Fuente: Murray AJ (2016). Energy metabolism and the high-altitude environment. Experimental Physiology 101: 23-27.

El rol de los ácidos biliares en la regulación metabólica

Los ácidos biliares (AB) fueron considerados por décadas involucrados solamente en la digestión  de los lípidos en el intestino y la solubilización del colesterol en la bilis. Actualmente, está documentado que los AB tienen efectos en la homeostasis  de la glucosa, los lípidos y otros sustratos metabólicos, también afectan las funciones del sistema inmune y la composición de la microbiota intestinal.  En varios órganos y tejidos, los AB se unen a receptores citoplasmáticos y nucleares y actúan como verdaderas hormonas.

Los AB son moléculas anfifílicas  derivadas del colesterol en los hepatocitos.  El acortamiento de la cadena lateral del colesterol y la hidroxilación  de la molécula en átomos de carbono específicos forman los AB primarios, ácido cólico y ácido quenodesoxicólico, respectivamente. Estos AB primarios, después de su conjugación con glicina o taurina en el hígado, son secretados activamente en la bilis a través de la bomba exportadora de  sales biliares (BSEP). El “pool” de AB es mantenido en el cuerpo humano por la circulación enterohepática, preservando hasta 95% de los AB conjugados. La reabsorción activa de los AB  conjugados ocurre  en el ileum distal  a través de la ASBT, también conocida como ISBT/IBAT/NTCP2. Los AB no conjugados formados después de la hidrólisis  de glicina/taurina por las bacterias intestinales, pueden ser absorbidos por difusión pasiva en el intestino.  Sin embargo, su transporte por esta ruta es menos efectivo. El llamado eje intestino-higado de AB  es regulado por el sensor intracelular de AB, receptor farnesoide X (FXR). En los enterocitos del ileum, el FXR controla la captación de los AB, su tránsito intracelular y la salida por la membrana basolateral  mediada por transportadores de solutos orgánicos α/β (OSTα/β). Simultáneamente, los enterocitos del ileum secretan FGF19, el cual regula hacia abajo la síntesis de AB en los hepatocitos.  Además del FGF19, la síntesis hepática de AB  también es controlada por otro mecanismo dependiente de  FXR, el pequeño socio heterodímero  (SHP), un receptor nuclear orfan  que media la regulación hacia abajo  del gen CYP7A1 que codifica a la 7α hidroxilasa de colesterol, la enzima limitante  en la síntesis de AB a partir de colesterol. Adicionalmente, el SHP sirve como correpresor  de la expresión de genes  a través de la inhibición de  numerosos factores de transcripción  en diversas rutas  metabólicas, proliferativas e inflamatorias.

El rol emergente de los AB en varios procesos metabólicos  es mediado  a través de receptores nucleares y citoplasmáticos. Además del FXR hay también receptor de vitamina D (VDR), receptor androstano constitutivo (CAR), receptor pregnano X (PRX) así como también los receptores citoplasmáticos TGR5, receptores muscarínicos y receptor de esfingosina 1-fosfato 2 (SIPR2).  El FXR, además del rol esencial  en el metabolismo colesterol/AB, también contribuye al metabolismo del triacilglicerol y la glucosa. En efecto, los AB vía activación  del FXR, presente en las células β del páncreas, son capaces  de estimular la producción de insulina. Más aún, el FXR está también involucrado en el control de la homeostasis  de la glucosa a través de su interacción directa con la proteína ligadora del elemento de repuesta a carbohidratos (ChREBP) que actúa como factor de transcripción  de genes glucolíticos. El FXR también es expresado  en órganos cardiovasculares como el corazón, la aorta  y las arterias coronarias. El CAR, originalmente reportado como receptor nuclear regulador de la respuesta a los xenobióticos, es otro receptor nuclear activado por los AB. El CAR es considerado un receptor anti-obesidad que mejora la sensibilidad a la insulina, el metabolismo de los lípidos y la función tiroidea. El PXR está involucrado en la modulación de la inmunidad innata y protege contra los efectos de los xenobióticos en las células vasculares. El TGR5, un miembro de la subfamilia de receptores acoplados a proteína G similares  a rodopsina, es expresado  en las células enteroendocrinas del intestino, la glándula tiroides,  el tejido adiposo marrón, los macrófagos y muchos otros órganos. La evidencia acumulada indica que el TGR5 tiene un rol importante en la homeostasis energética, el metabolismo de la glucosa y la modulación de las funciones inmunes. Adicionalmente, un trabajo reciente demuestra la expresión de TGR5 en las células β del páncreas con un efecto directo sobre la secreción de insulina.  Por otra parte, la estimulación de receptores muscarínicos en las células endoteliales atenúa la ateroesclerosis en modelos animales. Los receptores muscarínicos M3 también son expresados en el tejido adiposo y el páncreas, contribuyendo significativamente a la homeostasis de la glucosa. Los AB también activan al SIPR2 en los hepatocitos, un mecanismo que regula significativamente el metabolismo de lípidos en el hígado.  La esfingosina-1 fosfato, otro ligando natural del SIPR2, también se une a la apolipoproteína M, cuya expresión está bajo la influencia  del FXR y juega un rol importante  en la patogénesis de la ateroesclerosis y la diabetes. El ácido desoxicólico, un AB secundario,  activa al receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) en los hepatocitos. El EGFR es un factor asociado  con la progresión de la disfunción vascular en la diabetes.

Los AB, además de las acciones mediadas por receptor, también ejercen múltiples funciones a través de mecanismos  que involucran  la activación de canales  de K⁺ activados por Ca²⁺ que regulan el tono arterial y otros efectos menos bien definidos como apoptosis, angiogénesis/neovascularización, metabolismo de NO y/o procesos inflamatorios. Las funciones mediadas por los AB resultan  en la modulación  de múltiples rutas de señalización  incluyendo JNK1/2, ERK1/2 o AKT1/2 con muchas consecuencias bioquímicas, fisiopatológicas y clínicas. Los ácidos biliares modulan la ruta proapoptosis miR-34a/sirtuina 1/p53 en el hígado graso no alcohólico. También modulan la sirtuna 1, una histona desacetilasa, que funciona como importante sensor en la regulación de la homeostasis energética y en la fisiopatología de la diabetes, Adicionalmente, los AB inhiben la desmetilasa de histona 1, una enzima con un importante rol en la adipogénesis y en el desarrollo de la diabetes. Asimismo, los AB están involucrados en la modificación posttranscripcional de la HMG-CoA reductasa, un gen limitante en la biosíntesis del colesterol. Más aún, los AB tienen potentes efectos inmunosupresores. La obesidad está asociada con la inflamación crónica de bajo grado (inflamación metabólica), la cual es un importante   contribuyente  del inicio y progresión del hígado graso no alcohólico, la resistencia a la insulina y la ateroesclerosis.

Los datos publicados recientemente sugieren un importante rol  de la microbiota intestinal en el desarrollo  de la obesidad. Además de la obesidad, la microbiota intestinal también está relacionada con la patogénesis de la diabetes. En la diabetes mellitus tipo 2 se ha detectado un incremento en las bacterias que reducen sulfato y una disminución  en las especies que producen butirato. Las bacterias que reducen sulfato utilizan  taurina para la reducción del sulfuro. Los AB conjugados con taurina están asociados con una dieta tipo occidental en contraste  con los AB conjugados con glicina que predominan en las poblaciones africanas. La dieta occidental induce el “pool” de AB conjugados con taurina, con importantes cambios  en la microbiota intestinal. En este sentido, la expansión de firmicutes  en la microbiota intestinal  está relacionada con el “pool” de AB en el intestino. La relación entre metabolismo de AB y la microbiota intestinal es mutua, las bacterias intestinales no solamente son capaces de metabolizar AB, sino que los AB también tienen una influencia importante en la composición de la microbiota intestinal. Esta influencia  es mediada a través de efectos antimicrobianos directos  sobre los microbios intestinales vía producción  de péptidos antimicrobianos a partir de la activación del FXR en los enterocitos del ileum o por inhibición de la absorción de endotoxinas bacterianas.

Los AB, además de sus funciones metabólicas clásicas en la digestión de los lípidos también pueden ejercer otros efectos en la luz intestinal, los cuales a su vez  afectan la susceptibilidad a la obesidad, el síndrome metabólico y/o la diabetes. Uno de estos mecanismos adicionales puede involucrar la modulación  de la inmunidad innata intestinal. La activación de TLR4 modulada por FXR de las células mieloides  intestinales resulta en efectos antiinflamatorios en modelos animales de colitis. A su vez, la activación de TLR4/9 en monocitos tiene potentes efectos moduladores sobre el FXR. Aunque estos mecanismos  están implicados en enfermedades intestinales inflamatorias, también pueden afectar la homeostasis energética y los riesgos de obesidad  y diabetes, condiciones donde los TLR juegan un importante rol patogénico. Por otra parte, el GLUT4, el principal transportador de glucosa  que responde a la insulina, juega un rol crítico  en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa y  puede ser inducido en hepatocitos y células similares a los adipocitos  por el ácido quenodesoxicólico, un agonista natural del FXR. Los AB también pueden ejercer efectos protectores  independientes de la acción del FXR mediante la supresión de la expresión del gen hepático de ácido graso y triacilglicerol. Sim embargo, no todos los datos recientes  apoyan completamente  el concepto de los efectos beneficiosos de la activación del FXR sobre la homeostasis energética. En modelos de roedores se ha demostrado que la alteración de la microbiota intestinal puede  antagonizar el incremento mediado por FXR en la producción de ácido muricólico conjugado con taurina. 

Los efectos termogénicos de los AB  fueron verificados en un estudio con humanos que reportó una asociación positiva entre las concentraciones venosas de AB y el gasto de energía. Este efecto no se observó en sujetos obesos. EL TGR5 activado por AB  estimula la formación de AMPc  y la activación de la desyodasa tipo 2 (D2), responsable de la conversión  de T₄ a T₃. La D2 media los efectos termogénicos de los AB. Esta observación fue confirmada en un estudio experimental con ácido tauroursodesoxicólico. En este contexto, es importante mencionar el efecto de retroalimentación  de TSH/tiroxina sobre la producción de AB en el hígado y la asociación negativa entre AB y niveles de TSH. Por otra parte, los AB a través del TGR5  promueven directamente la secreción de GLP-1 y GLP-2 en las células neuroendocrinas del intestino.

Diversos estudios experimentales han encontrado una correlación positiva entre los niveles aumentados  de AB después de cirugía bariátrica y mejorías en la homeostasis de la glucosa. La cirugía bariátrica no solo disminuye sustancialmente el peso corporal sino que también mejora marcadamente el metabolismo de la glucosa. Los estudios han demostrado que los procedimientos restrictivos como la banda gástrica no alteran las concentraciones circulantes de AB. Por el contrario, las operaciones malabsortivas como el bypass gástrico  que usualmente son más efectivas para mejorar el metabolismo de la glucosa, incrementan los niveles circulantes de AB. Los niveles plasmáticos de AB también aumentan después de una cirugía de interposición ileal, donde el ileum es reposicionado distal al duodeno. Esta manipulación está asociada con mejoría de los componentes  del síndrome metabólico en ratas con obesidad inducida por dieta.  Más aún, la inserción de un bypass duodeno-yeyuno está asociada con concentraciones aumentadas de AB en modelos experimentales. Esta asociación también ha sido reportada en pacientes con diabetes tipo 2 seis meses después  de la implantación  de un bypass duodeno-yeyuno. Dos estudios experimentales han demostrado  la importancia  de los AB en la mejoría metabólica  después de la cirugía bariátrica a través del desvío experimental  de bilis al intestino distal. Esta manipulación está asociada con aumentos de los niveles de AB en suero y la secreción postprandial de GLP-1 y mejora del metabolismo de la glucosa.

En conclusión, el conocimiento de los efectos de los AB sobre la homeostasis energética y el metabolismo   se ha expandido durante la última década. Los AB tienen importantes efectos endocrinos  a través de múltiples receptores citoplasmáticos y nucleares en varios órganos y tejidos. Ellos afectan múltiples funciones para controlar la homeostasis energética  y el metabolismo de la glucosa y los lípidos, principalmente  a través de la activación  del receptor nuclear FXR y del receptor citoplasmático TGR5, acoplado a proteína G. Los AB también interactúan con la microbiota intestinal, con importantes implicaciones clínicas. El metabolismo de los AB es modulado sustancialmente  por la cirugía bariátrica, un fenómeno que contribuye favorablemente  a los efectos terapéuticos  de este procedimiento quirúrgico.

Fuente: Vitek L y Haluzik M (2016). The role of bile acids in metabolic regulation.  Journal of Endocrinology 228: R85-R96.

Diferencias sexuales en la biología regulada por canabinoides

De los 60 o más compuestos canabinoides que se encuentran en la planta marihuana (cannabis sativa, cannabis indica), el constituyente  psicotrópico primario  es el ∆⁹-tetrahidrocanabinol (THC). EL THC se une a dos receptores acoplados a proteína G, CB1 y CB2, aunque recientemente se ha demostrado  que también   activa al  GPR55, un receptor involucrado en la regulación de la motilidad gastrointestinal, la secreción de insulina y la adiposidad.  El canabidiol (CBD), otro canabinoide relativamente abundante en la cannabis sativa, se une a los receptores CB1 Y CB2 con menor afinidad que el THC y es un antagonista  del receptor GPR55.  Los dos principales canabinoides endógenos, N-araquidonoiletanolamina (anandamida, AEA) y 2-araquidonoil glicerol (2-AG) derivan del ácido araquidónico  y actúan como agonistas  del  receptor CB1. Hay también evidencia  que el t-α-lisofosfatidilinositol actúa como agonista endógeno del receptor GPR55.  Los procesos biológicos regulados por el sistema endocanabinoide son diversos, varían desde la regulación del dolor hasta el balance energético y la inflamación. Una característica notable de la biología regulada por canabinoides es el grado  de disparidad sexual entre varones y hembras.

Los canabinoides exógenos como el THC son metabolizados primariamente en el hígado en ratas machos. El THC es transformado por hidroxilación  en las posiciones 11, 8 y 3 del dibenzopirano, en orden de prevalencia.  EL 11-OH-THC es también el metabolito predominante  en ratas hembras, seguido en menor cantidad  por el ácido THC-11-oico y el 8α, 11-diOH-THC. Adicionalmente, las preparaciones de microsomas hepáticos de ratas hembras  revelaron la existencia de un metabolito con  grupo metilo  oxidado  en la posición 9 conocido como 9α, 10α-epoxihexahidrocanabinol, segundo en abundancia después del 11-OH-THC, pero componente menor del perfil metabólico  del THC en ratas machos. Con respecto a los canabinoides endógenos, las ratas hembras adolescentes, en comparación con su contraparte de ratas machos, exhiben mayores niveles  de  hidrolasa de amida de ácido graso (FAAH) responsable de la degradación de AEA, en la corteza frontal del cerebro y niveles bajos  de la lipasa de monoglicerol (MAGL), responsable de la degradación  de 2-AG, en el cuerpo estriado y la amígdala. Los niveles de estas enzimas son influenciados de una manera sexualmente diferenciada  por eventos disruptores en la vida temprana. Por ejemplo, la privación de cuidado materno incrementa su expresión en la corteza frontal de ratas machos adolescentes, mientras en la contraparte de ratas hembras adolescentes,  aumenta la expresión en el hipocampo.

Los estudios clínicos en humanos  indican que los hombres consumen  cannabis en una tasa más rápida  que las mujeres. Este patrón de consumo resulta en mayores niveles   de THC en hombres que en mujeres. Sin embargo, los efectos psicológicos subjetivos reportados por hombres y mujeres son casi idénticos, lo cual es atribuido a que los hombres tienen un mayor volumen de distribución  que las mujeres. Por otra parte, está demostrado que los hombres son más sensibles a los efectos cardiovasculares  de la inhalación de cannabis (ej: incremento de la frecuencia cardiaca). Un estudio realizado en Francia  reporta que en un período de dos años (2009-2011), más hombres que mujeres fueron atendidos por disturbios mentales y conductuales relacionados con intoxicación con canabinoides. Más aún, en los Estados Unidos,  los hombres usan más la formulación canabinoide sintética K2 que las mujeres. No obstante, las mujeres actualmente exhiben una progresión más rápida hacia desordenes por uso de canabinoides. Más aún, mientras los hombres exhiben mayor estabilidad  en la duración de los episodios de dependencia a través de la vida adulta, las mujeres adquieren más rápidamente un consumo estable. Con relación al estatus endocrino, el estradiol produce efectos conductuales que sugieren una mayor vulnerabilidad a la adicción a  cannabis en ratas hembras, también  reduce la unión al receptor CB1 en la corteza prefrontal y la amígdala, áreas involucradas en las secuelas  fisiopatológicas  de la adicción.

Los agonistas de los receptores  de canabinoides  producen antinocicepción  alterando la neurotransmisión  en los circuitos espinales y supraespinales  que procesan las señales del dolor. Estos agonistas son efectivos y bien tolerados  cuando son usados  para tratar el dolor  de diversas etiologías, Las ratas hembras son más sensibles a esos agonistas que las ratas machos. Esta diferencia sexual  involucra una mayor conversión de THC a metabolitos bioactivos  como el 11-OH-THC en las hembras. Otro factor que contribuye a esta diferencia sexual  es la activación  de receptores CB1 y CB2  en las hembras, mientras en los machos solamente se activan receptores CB1. La mayor respuesta que se observa en las hembras  se extiende al desarrollo de tolerancia antinociceptiva con el tratamiento crónico con THC. La diferencia sexual  en la antinocicepción inducida por canabinoides persiste  después de la gonadectomía, pero también es susceptible a los efectos activacionales  de los esteroides gonadales. Por ejemplo, el estradiol potencia el incremento inducido por THC en la latencia de la  reacción a estímulos mecánicos nocivos. Por otra parte, los niveles de endocanabinoides en la rata hembra fluctúan en el curso del ciclo estral en varias regiones del cerebro (hipotálamo, hipocampo) y la hipófisis, con los mayores cambios alrededor del tiempo de la ovulación. Por el contrario, la ovariectomía aumenta la antinocicepción inducida por canabinoides  en ratones, la cual es  revertida completamente por el tratamiento con estradiol. Esta discrepancia es indicativa  de una diferencia entre las especies de la regulación del dolor por los canabinoides que tiene implicaciones  en cuanto al traslado  de los datos experimentales a los humanos.

La regulación del balance energético por los canabinoides involucra interacciones coordinadas entre el intestino, el hígado, el páncreas, el tejido adiposo y el cerebro. Los canabinoides regulan la motilidad gastrointestinal y en los humanos, el dronabinol reduce el vaciamiento gástrico en mayor  extensión en las  mujeres que en los hombres. En el hipotálamo, hay sustratos neuroanatómicos a través de los cuales los canabinoides pueden actuar sobre el circuito de la alimentación. El circuito de la alimentación  comprende componentes orexigénicos y anorexigénicos en diferentes núcleos del hipotálamo. Los componentes orexigénicos se pueden encontrar en la forma de orexinas y hormona concentradora de melanina (MCH) en el área hipotalámica lateral  así como neuropéptido Y (NPY)/péptido relacionado con el agouti (AgRP) en el núcleo arcuato. Los elementos anorexigénicos incluyen  a las neuronas que contienen factor esteroidogénico  (SF)-1 en el núcleo ventromedial (VMN) y a las neuronas proopiomelanocortina  (POMC) en el núcleo arcuato. La POMC es un péptido precursor  de dos neuropéptidos involucrados en la regulación del balance energético, la hormona estimulante de melanocitos (MSH)-α y la β-endorfina.  La gran mayoría de neuronas POMC co-expresan otro neuropéptido anorexigénico llamado transcripto regulado por anfetamina y cocaína (CART). Todos estos elementos aferentes del circuito de la alimentación  se proyectan a –y hacen contacto sináptico con- neuronas que producen hormona liberadora de corticotropina (CRH) en el núcleo paraventricular (PVN). Esto indica que las neuronas CRH representan  un punto de convergencia e integración importante para la generación  de una respuesta eferente. La administración local  de agonistas del receptor CB1 en el PVN o el VMN incrementa la ingesta de energía. Por otra parte, los niveles de endocanabinoides en el hipotálamo  son influenciados por hormonas periféricas  que regulan el apetito. Por ejemplo, la leptina disminuye las cantidades de AEA y 2-AG, mientras la grelina los incrementa.

La primera demostración  de diferencias sexuales en la regulación del balance energético por los canabinoides  deriva de un estudio  que reporta que la administración  en el cuarto ventrículo  de agonistas del receptor CB1   estimula el consumo de leche condensada azucarada en ratas machos con dosis 10 veces menores  que las administradas a las ratas hembras. Este resultado fue corroborado posteriormente en cobayos. Estos hallazgos fueron asociados  con cambios disparados sexualmente  en el patrón de alimentación, con las ratas machos exhibiendo incrementos  en el tamaño, la frecuencia y la duración de las comidas, y las ratas hembras exhibiendo incrementos solamente en la frecuencia de las comidas. Los canabinoides inhiben la excitabilidad de las neuronas POMC de manera sexualmente diferente en cobayos, aumentan el tono inhibidor sobre las neuronas POMC en mayor extensión en los machos que en las hembras. . Los canabinoides también ejercen efectos presinápticos  sobre los impulsos excitadores e inhibidores en las neuronas POMC, inhiben impulsos glutamatérgicos en machos y hembras, pero inhiben los impulsos GABAérgicos con menor potencia en los machos que en las  hembras. 

Las diferencias sexuales en la regulación del balance energético por los canabinoides persisten  en ausencia de esteroides gonadales y son moduladas por los efectos activacionales de estas hormonas. Tanto los estrógenos como los andrógenos ejercen influencias sobre varios sustratos neuroanatómicos del circuito de la alimentación. Por ejemplo,, el estradiol incrementa la expresión de genes POMC y la secreción de β-endorfina en roedores y primates, al tiempo que disminuye la expresión y secreción de NPY. El estradiol también disminuye rápidamente la inhibición retrograda mediada por endocanabinoides de los impulsos glutamatérgicos  en las neuronas POMC a través de la supresión de la excitación. La disrupción estrogénica de la señal endocanabinoide es mediada por la activación del receptor de estrógenos (ER) y el ER de membrana (mER) acoplado a proteína G. La activación de estos receptores por el estradiol desencadena una cascada  de transducción de señal que involucra a las proteínas  fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K),  proteína quinasa C (PKC), proteína quinasa A (PKA) y sintetasa de óxido nítrico neuronal (nNOS) para alterar el acople  de los receptores CB1 presinápticos con sus sistemas efectores. La PI3K es una molécula de señalización  que es activada por la estimulación de ERα, ERβ y por otras hormonas anorexigénicas como la leptina  y la insulina.  En las neuronas POMC de roedores, la PI3K juega un rol importante en la regulación del apetito mediada por ERα y  en la sensibilidad a la insulina.  PKC y PKA están involucradas en el desacoplamiento  mediado por mER de otros receptores metabotrópicos como μ-opiode y GABA_B en las neuronas POMC. Por su parte, la nNOS es una molécula de señalización que es activada por la leptina y es responsable, al menos en parte, de los efectos del adipostato sobre la homeostasis energética. 

La testosterona produce hiperfagia, un efecto que es bloqueado por antagonistas del receptor CB1,  Este efecto puede ser atribuido  a un incremento inducido por testosterona en los impulsos GABAérgicos en las neuronas POMC, así como una potenciación  de la inhibición retrograda mediada por endocanabinoides de los impulsos glutamatérgicos. En el núcleo arcuato,  la testosterona incrementa  la fosforilación de la quinasa activada por AMP (AMPK), una molécula de señalización en la regulación androgénica  de la inhibición retrógrada mediada por endocanabinoides. La AMPK es un sensor de energía celular cuya actividad es incrementada por la fosforilación del residuo treonina  en la posición 172 de la subunidad catalítica α que ocurre en respuesta al incremento del calcio intracelular y de la relación AMP/ATP. Esto, a su vez, provoca un incremento en el tono endocanabinoide por aumento de la síntesis, inhibición de la degradación  o disminución de la recaptación y la  remoción  de la hendidura sináptica. Como resultado  se disparan procesos bioquímicos y conductuales que producen un incremento en la producción de ATP. La actividad de la AMPK en el hipotálamo es estimulada por hormonas orexigénicas como la grelina e inhibida por hormonas anorexigénicas como la leptina.  Entonces, la testosterona, en virtud  de la activación de la AMPK en el circuito de la alimentación, incrementa el consumo de  sustratos energéticos en el organismo.

Hay diferencias entre las especies  con respecto a la regulación por endocanabinoides del balance energético disparada sexualmente. El estradiol modula negativamente la función de receptores metabotrópicos acoplados a proteína G en cobayos, ratas y ratones.  Sin embargo, hay una gran variabilidad en cómo los endocanabinoides  influyen en la excitabilidad de las neuronas POMC para provocar cambios en la ingesta de energía en ratones. Por ejemplo, agonistas del receptor canabinoide   administrados exógenamente inhiben presinápticamente la descarga glutamatérgica en las neuronas POMC pero no la inhibición retrograda. Por otra parte, en ratones POMC-cre, la activación del receptor CB1 excita directamente las neuronas POMC y estimula la expresión de proteasas que incrementan la producción de β-endorfinas  durante procesos posttranslacionales.  Entonces, no solamente hay diferencias entre las especies en la regulación del balance energético por los endocanabinoides, sino que también hay diferencias entre las líneas de ratones transgénicos.  Los efectos moduladores negativos del estradiol  sobre la regulación por canabinoides de la homeostasis energética  sugieren que la sensibilidad a los canabinoides fluctúa durante el ciclo reproductivo. En efecto,  la respuesta canabinoide es más baja durante las fases folicular y preovulatoria del ciclo reproductivo dominadas por el estradiol. Asimismo, es posible que en los  estados hipoestrogénicos acompañados por amenorrea primaria (ej: anorexia nervosa) o amenorrea secundaria (ej: menopausia) la señal mediada por el receptor CB1 podría ocurrir en la mayor extensión posible.

El balance energético está inexorablemente relacionado con el estatus reproductivo. Por lo tanto, no es sorprendente que existan diferencias sexuales en la manera cómo los canabinoides afectan la conducta reproductiva.  Por ejemplo, las mujeres incrementan su deseo sexual después de consumir cantidades bajas o moderadas  de cannabis, mientras los hombres experimentan decrementos en el rendimiento sexual debido a la supresión  del eje reproductivo  y disfunción eréctil. Estos hallazgos se corresponden con los resultados de los estudios con animales, en los cuales el THC facilita la receptividad sexual  en ratas ovariectomizadas tratadas con estradiol, mientras disminuye la conducta copulatoria  y bloquea la descarga de catecolaminas asociada  en el hipotálamo mediobasal de ratas machos.

En conclusión,  a partir de las investigaciones de los últimos veinte años está claro que hay diferencias sexuales en la biología regulada por canabinoides. La evidencia acumulada demuestra que estas diferencias sexuales persisten en ausencia de esteroides gonadales  y son moduladas por los efectos activacionales agudos  de estas hormonas. Las diferencias sexuales  en el abuso de canabinoides, la antinocicepción inducida por canabinoides, la influencia de los esteroides gonadales en regulación por canabinoides del circuito de la alimentación y cómo esto impacta los cambios inducidos por canabinoides en el balance energético   han sido documentadas  en humanos y modelos animales.

Fuente: Wagner EJ (2016). Sex differences in cannabinoid-regulated biology: a focus on energy homeostasis. Frontiers in Neuroendocrinology 40: 101-109.