El rol de los ácidos biliares en la regulación metabólica

Los ácidos biliares (AB) fueron considerados por décadas involucrados solamente en la digestión  de los lípidos en el intestino y la solubilización del colesterol en la bilis. Actualmente, está documentado que los AB tienen efectos en la homeostasis  de la glucosa, los lípidos y otros sustratos metabólicos, también afectan las funciones del sistema inmune y la composición de la microbiota intestinal.  En varios órganos y tejidos, los AB se unen a receptores citoplasmáticos y nucleares y actúan como verdaderas hormonas.

Los AB son moléculas anfifílicas  derivadas del colesterol en los hepatocitos.  El acortamiento de la cadena lateral del colesterol y la hidroxilación  de la molécula en átomos de carbono específicos forman los AB primarios, ácido cólico y ácido quenodesoxicólico, respectivamente. Estos AB primarios, después de su conjugación con glicina o taurina en el hígado, son secretados activamente en la bilis a través de la bomba exportadora de  sales biliares (BSEP). El “pool” de AB es mantenido en el cuerpo humano por la circulación enterohepática, preservando hasta 95% de los AB conjugados. La reabsorción activa de los AB  conjugados ocurre  en el ileum distal  a través de la ASBT, también conocida como ISBT/IBAT/NTCP2. Los AB no conjugados formados después de la hidrólisis  de glicina/taurina por las bacterias intestinales, pueden ser absorbidos por difusión pasiva en el intestino.  Sin embargo, su transporte por esta ruta es menos efectivo. El llamado eje intestino-higado de AB  es regulado por el sensor intracelular de AB, receptor farnesoide X (FXR). En los enterocitos del ileum, el FXR controla la captación de los AB, su tránsito intracelular y la salida por la membrana basolateral  mediada por transportadores de solutos orgánicos α/β (OSTα/β). Simultáneamente, los enterocitos del ileum secretan FGF19, el cual regula hacia abajo la síntesis de AB en los hepatocitos.  Además del FGF19, la síntesis hepática de AB  también es controlada por otro mecanismo dependiente de  FXR, el pequeño socio heterodímero  (SHP), un receptor nuclear orfan  que media la regulación hacia abajo  del gen CYP7A1 que codifica a la 7α hidroxilasa de colesterol, la enzima limitante  en la síntesis de AB a partir de colesterol. Adicionalmente, el SHP sirve como correpresor  de la expresión de genes  a través de la inhibición de  numerosos factores de transcripción  en diversas rutas  metabólicas, proliferativas e inflamatorias.

El rol emergente de los AB en varios procesos metabólicos  es mediado  a través de receptores nucleares y citoplasmáticos. Además del FXR hay también receptor de vitamina D (VDR), receptor androstano constitutivo (CAR), receptor pregnano X (PRX) así como también los receptores citoplasmáticos TGR5, receptores muscarínicos y receptor de esfingosina 1-fosfato 2 (SIPR2).  El FXR, además del rol esencial  en el metabolismo colesterol/AB, también contribuye al metabolismo del triacilglicerol y la glucosa. En efecto, los AB vía activación  del FXR, presente en las células β del páncreas, son capaces  de estimular la producción de insulina. Más aún, el FXR está también involucrado en el control de la homeostasis  de la glucosa a través de su interacción directa con la proteína ligadora del elemento de repuesta a carbohidratos (ChREBP) que actúa como factor de transcripción  de genes glucolíticos. El FXR también es expresado  en órganos cardiovasculares como el corazón, la aorta  y las arterias coronarias. El CAR, originalmente reportado como receptor nuclear regulador de la respuesta a los xenobióticos, es otro receptor nuclear activado por los AB. El CAR es considerado un receptor anti-obesidad que mejora la sensibilidad a la insulina, el metabolismo de los lípidos y la función tiroidea. El PXR está involucrado en la modulación de la inmunidad innata y protege contra los efectos de los xenobióticos en las células vasculares. El TGR5, un miembro de la subfamilia de receptores acoplados a proteína G similares  a rodopsina, es expresado  en las células enteroendocrinas del intestino, la glándula tiroides,  el tejido adiposo marrón, los macrófagos y muchos otros órganos. La evidencia acumulada indica que el TGR5 tiene un rol importante en la homeostasis energética, el metabolismo de la glucosa y la modulación de las funciones inmunes. Adicionalmente, un trabajo reciente demuestra la expresión de TGR5 en las células β del páncreas con un efecto directo sobre la secreción de insulina.  Por otra parte, la estimulación de receptores muscarínicos en las células endoteliales atenúa la ateroesclerosis en modelos animales. Los receptores muscarínicos M3 también son expresados en el tejido adiposo y el páncreas, contribuyendo significativamente a la homeostasis de la glucosa. Los AB también activan al SIPR2 en los hepatocitos, un mecanismo que regula significativamente el metabolismo de lípidos en el hígado.  La esfingosina-1 fosfato, otro ligando natural del SIPR2, también se une a la apolipoproteína M, cuya expresión está bajo la influencia  del FXR y juega un rol importante  en la patogénesis de la ateroesclerosis y la diabetes. El ácido desoxicólico, un AB secundario,  activa al receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) en los hepatocitos. El EGFR es un factor asociado  con la progresión de la disfunción vascular en la diabetes.

Los AB, además de las acciones mediadas por receptor, también ejercen múltiples funciones a través de mecanismos  que involucran  la activación de canales  de K⁺ activados por Ca²⁺ que regulan el tono arterial y otros efectos menos bien definidos como apoptosis, angiogénesis/neovascularización, metabolismo de NO y/o procesos inflamatorios. Las funciones mediadas por los AB resultan  en la modulación  de múltiples rutas de señalización  incluyendo JNK1/2, ERK1/2 o AKT1/2 con muchas consecuencias bioquímicas, fisiopatológicas y clínicas. Los ácidos biliares modulan la ruta proapoptosis miR-34a/sirtuina 1/p53 en el hígado graso no alcohólico. También modulan la sirtuna 1, una histona desacetilasa, que funciona como importante sensor en la regulación de la homeostasis energética y en la fisiopatología de la diabetes, Adicionalmente, los AB inhiben la desmetilasa de histona 1, una enzima con un importante rol en la adipogénesis y en el desarrollo de la diabetes. Asimismo, los AB están involucrados en la modificación posttranscripcional de la HMG-CoA reductasa, un gen limitante en la biosíntesis del colesterol. Más aún, los AB tienen potentes efectos inmunosupresores. La obesidad está asociada con la inflamación crónica de bajo grado (inflamación metabólica), la cual es un importante   contribuyente  del inicio y progresión del hígado graso no alcohólico, la resistencia a la insulina y la ateroesclerosis.

Los datos publicados recientemente sugieren un importante rol  de la microbiota intestinal en el desarrollo  de la obesidad. Además de la obesidad, la microbiota intestinal también está relacionada con la patogénesis de la diabetes. En la diabetes mellitus tipo 2 se ha detectado un incremento en las bacterias que reducen sulfato y una disminución  en las especies que producen butirato. Las bacterias que reducen sulfato utilizan  taurina para la reducción del sulfuro. Los AB conjugados con taurina están asociados con una dieta tipo occidental en contraste  con los AB conjugados con glicina que predominan en las poblaciones africanas. La dieta occidental induce el “pool” de AB conjugados con taurina, con importantes cambios  en la microbiota intestinal. En este sentido, la expansión de firmicutes  en la microbiota intestinal  está relacionada con el “pool” de AB en el intestino. La relación entre metabolismo de AB y la microbiota intestinal es mutua, las bacterias intestinales no solamente son capaces de metabolizar AB, sino que los AB también tienen una influencia importante en la composición de la microbiota intestinal. Esta influencia  es mediada a través de efectos antimicrobianos directos  sobre los microbios intestinales vía producción  de péptidos antimicrobianos a partir de la activación del FXR en los enterocitos del ileum o por inhibición de la absorción de endotoxinas bacterianas.

Los AB, además de sus funciones metabólicas clásicas en la digestión de los lípidos también pueden ejercer otros efectos en la luz intestinal, los cuales a su vez  afectan la susceptibilidad a la obesidad, el síndrome metabólico y/o la diabetes. Uno de estos mecanismos adicionales puede involucrar la modulación  de la inmunidad innata intestinal. La activación de TLR4 modulada por FXR de las células mieloides  intestinales resulta en efectos antiinflamatorios en modelos animales de colitis. A su vez, la activación de TLR4/9 en monocitos tiene potentes efectos moduladores sobre el FXR. Aunque estos mecanismos  están implicados en enfermedades intestinales inflamatorias, también pueden afectar la homeostasis energética y los riesgos de obesidad  y diabetes, condiciones donde los TLR juegan un importante rol patogénico. Por otra parte, el GLUT4, el principal transportador de glucosa  que responde a la insulina, juega un rol crítico  en el mantenimiento de la homeostasis de la glucosa y  puede ser inducido en hepatocitos y células similares a los adipocitos  por el ácido quenodesoxicólico, un agonista natural del FXR. Los AB también pueden ejercer efectos protectores  independientes de la acción del FXR mediante la supresión de la expresión del gen hepático de ácido graso y triacilglicerol. Sim embargo, no todos los datos recientes  apoyan completamente  el concepto de los efectos beneficiosos de la activación del FXR sobre la homeostasis energética. En modelos de roedores se ha demostrado que la alteración de la microbiota intestinal puede  antagonizar el incremento mediado por FXR en la producción de ácido muricólico conjugado con taurina. 

Los efectos termogénicos de los AB  fueron verificados en un estudio con humanos que reportó una asociación positiva entre las concentraciones venosas de AB y el gasto de energía. Este efecto no se observó en sujetos obesos. EL TGR5 activado por AB  estimula la formación de AMPc  y la activación de la desyodasa tipo 2 (D2), responsable de la conversión  de T₄ a T₃. La D2 media los efectos termogénicos de los AB. Esta observación fue confirmada en un estudio experimental con ácido tauroursodesoxicólico. En este contexto, es importante mencionar el efecto de retroalimentación  de TSH/tiroxina sobre la producción de AB en el hígado y la asociación negativa entre AB y niveles de TSH. Por otra parte, los AB a través del TGR5  promueven directamente la secreción de GLP-1 y GLP-2 en las células neuroendocrinas del intestino.

Diversos estudios experimentales han encontrado una correlación positiva entre los niveles aumentados  de AB después de cirugía bariátrica y mejorías en la homeostasis de la glucosa. La cirugía bariátrica no solo disminuye sustancialmente el peso corporal sino que también mejora marcadamente el metabolismo de la glucosa. Los estudios han demostrado que los procedimientos restrictivos como la banda gástrica no alteran las concentraciones circulantes de AB. Por el contrario, las operaciones malabsortivas como el bypass gástrico  que usualmente son más efectivas para mejorar el metabolismo de la glucosa, incrementan los niveles circulantes de AB. Los niveles plasmáticos de AB también aumentan después de una cirugía de interposición ileal, donde el ileum es reposicionado distal al duodeno. Esta manipulación está asociada con mejoría de los componentes  del síndrome metabólico en ratas con obesidad inducida por dieta.  Más aún, la inserción de un bypass duodeno-yeyuno está asociada con concentraciones aumentadas de AB en modelos experimentales. Esta asociación también ha sido reportada en pacientes con diabetes tipo 2 seis meses después  de la implantación  de un bypass duodeno-yeyuno. Dos estudios experimentales han demostrado  la importancia  de los AB en la mejoría metabólica  después de la cirugía bariátrica a través del desvío experimental  de bilis al intestino distal. Esta manipulación está asociada con aumentos de los niveles de AB en suero y la secreción postprandial de GLP-1 y mejora del metabolismo de la glucosa.

En conclusión, el conocimiento de los efectos de los AB sobre la homeostasis energética y el metabolismo   se ha expandido durante la última década. Los AB tienen importantes efectos endocrinos  a través de múltiples receptores citoplasmáticos y nucleares en varios órganos y tejidos. Ellos afectan múltiples funciones para controlar la homeostasis energética  y el metabolismo de la glucosa y los lípidos, principalmente  a través de la activación  del receptor nuclear FXR y del receptor citoplasmático TGR5, acoplado a proteína G. Los AB también interactúan con la microbiota intestinal, con importantes implicaciones clínicas. El metabolismo de los AB es modulado sustancialmente  por la cirugía bariátrica, un fenómeno que contribuye favorablemente  a los efectos terapéuticos  de este procedimiento quirúrgico.

Fuente: Vitek L y Haluzik M (2016). The role of bile acids in metabolic regulation.  Journal of Endocrinology 228: R85-R96.