El rol de los
ácidos biliares en la regulación metabólica
Los ácidos biliares (AB) fueron considerados por décadas
involucrados solamente en la digestión
de los lípidos en el intestino y la solubilización del colesterol en la
bilis. Actualmente, está documentado que los AB tienen efectos en la
homeostasis de la glucosa, los lípidos y
otros sustratos metabólicos, también afectan las funciones del sistema inmune y
la composición de la microbiota intestinal.
En varios órganos y tejidos, los AB se unen a receptores citoplasmáticos
y nucleares y actúan como verdaderas hormonas.
Los AB son moléculas anfifílicas derivadas del colesterol en los
hepatocitos. El acortamiento de la
cadena lateral del colesterol y la hidroxilación de la molécula en átomos de carbono
específicos forman los AB primarios, ácido cólico y ácido quenodesoxicólico,
respectivamente. Estos AB primarios, después de su conjugación con glicina o
taurina en el hígado, son secretados activamente en la bilis a través de la
bomba exportadora de sales biliares
(BSEP). El “pool” de AB es mantenido en el cuerpo humano por la circulación
enterohepática, preservando hasta 95% de los AB conjugados. La reabsorción
activa de los AB conjugados ocurre en el ileum distal a través de la ASBT, también conocida como
ISBT/IBAT/NTCP2. Los AB no conjugados formados después de la hidrólisis de glicina/taurina por las bacterias
intestinales, pueden ser absorbidos por difusión pasiva en el intestino. Sin embargo, su transporte por esta ruta es
menos efectivo. El llamado eje intestino-higado de AB es regulado por el sensor intracelular de AB,
receptor farnesoide X (FXR). En los enterocitos del ileum, el FXR controla la
captación de los AB, su tránsito intracelular y la salida por la membrana
basolateral mediada por transportadores
de solutos orgánicos α/β (OSTα/β). Simultáneamente, los enterocitos del ileum
secretan FGF19, el cual regula hacia abajo la síntesis de AB en los
hepatocitos. Además del FGF19, la
síntesis hepática de AB también es
controlada por otro mecanismo dependiente de
FXR, el pequeño socio heterodímero
(SHP), un receptor nuclear orfan
que media la regulación hacia abajo
del gen CYP7A1 que codifica a la 7α hidroxilasa de colesterol, la enzima
limitante en la síntesis de AB a partir
de colesterol. Adicionalmente, el SHP sirve como correpresor de la expresión de genes a través de la inhibición de numerosos factores de transcripción en diversas rutas metabólicas, proliferativas e inflamatorias.
El rol emergente de los AB en varios procesos
metabólicos es mediado a través de receptores nucleares y
citoplasmáticos. Además del FXR hay también receptor de vitamina D (VDR),
receptor androstano constitutivo (CAR), receptor pregnano X (PRX) así como
también los receptores citoplasmáticos TGR5, receptores muscarínicos y receptor
de esfingosina 1-fosfato 2 (SIPR2). El
FXR, además del rol esencial en el
metabolismo colesterol/AB, también contribuye al metabolismo del
triacilglicerol y la glucosa. En efecto, los AB vía activación del FXR, presente en las células β del
páncreas, son capaces de estimular la
producción de insulina. Más aún, el FXR está también involucrado en el control
de la homeostasis de la glucosa a través
de su interacción directa con la proteína ligadora del elemento de repuesta a
carbohidratos (ChREBP) que actúa como factor de transcripción de genes glucolíticos. El FXR también es
expresado en órganos cardiovasculares
como el corazón, la aorta y las arterias
coronarias. El CAR, originalmente reportado como receptor nuclear regulador de
la respuesta a los xenobióticos, es otro receptor nuclear activado por los AB.
El CAR es considerado un receptor anti-obesidad que mejora la sensibilidad a la
insulina, el metabolismo de los lípidos y la función tiroidea. El PXR está
involucrado en la modulación de la inmunidad innata y protege contra los
efectos de los xenobióticos en las células vasculares. El TGR5, un miembro de
la subfamilia de receptores acoplados a proteína G similares a rodopsina, es expresado en las células enteroendocrinas del
intestino, la glándula tiroides, el
tejido adiposo marrón, los macrófagos y muchos otros órganos. La evidencia
acumulada indica que el TGR5 tiene un rol importante en la homeostasis
energética, el metabolismo de la glucosa y la modulación de las funciones
inmunes. Adicionalmente, un trabajo reciente demuestra la expresión de TGR5 en
las células β del páncreas con un efecto directo sobre la secreción de
insulina. Por otra parte, la estimulación
de receptores muscarínicos en las células endoteliales atenúa la
ateroesclerosis en modelos animales. Los receptores muscarínicos M3 también son
expresados en el tejido adiposo y el páncreas, contribuyendo significativamente
a la homeostasis de la glucosa. Los AB también activan al SIPR2 en los
hepatocitos, un mecanismo que regula significativamente el metabolismo de
lípidos en el hígado. La esfingosina-1
fosfato, otro ligando natural del SIPR2, también se une a la apolipoproteína M,
cuya expresión está bajo la influencia
del FXR y juega un rol importante
en la patogénesis de la ateroesclerosis y la diabetes. El ácido
desoxicólico, un AB secundario, activa
al receptor del factor de crecimiento epidermal (EGFR) en los hepatocitos. El
EGFR es un factor asociado con la
progresión de la disfunción vascular en la diabetes.
Los AB, además de las acciones mediadas por receptor, también
ejercen múltiples funciones a través de mecanismos que involucran la activación de canales de K+ activados por Ca2+
que regulan el tono arterial y otros efectos menos bien definidos como
apoptosis, angiogénesis/neovascularización, metabolismo de NO y/o procesos
inflamatorios. Las funciones mediadas por los AB resultan en la modulación de múltiples rutas de señalización incluyendo JNK1/2, ERK1/2 o AKT1/2 con muchas
consecuencias bioquímicas, fisiopatológicas y clínicas. Los ácidos biliares
modulan la ruta proapoptosis miR-34a/sirtuina 1/p53 en el hígado graso no
alcohólico. También modulan la sirtuna 1, una histona desacetilasa, que
funciona como importante sensor en la regulación de la homeostasis energética y
en la fisiopatología de la diabetes, Adicionalmente, los AB inhiben la
desmetilasa de histona 1, una enzima con un importante rol en la adipogénesis y
en el desarrollo de la diabetes. Asimismo, los AB están involucrados en la
modificación posttranscripcional de la HMG-CoA reductasa, un gen limitante en
la biosíntesis del colesterol. Más aún, los AB tienen potentes efectos
inmunosupresores. La obesidad está asociada con la inflamación crónica de bajo
grado (inflamación metabólica), la cual es un importante contribuyente del inicio y progresión del hígado graso no
alcohólico, la resistencia a la insulina y la ateroesclerosis.
Los datos publicados recientemente sugieren un importante
rol de la microbiota intestinal en el
desarrollo de la obesidad. Además de la
obesidad, la microbiota intestinal también está relacionada con la patogénesis
de la diabetes. En la diabetes mellitus tipo 2 se ha detectado un incremento en
las bacterias que reducen sulfato y una disminución en las especies que producen butirato. Las
bacterias que reducen sulfato utilizan
taurina para la reducción del sulfuro. Los AB conjugados con taurina
están asociados con una dieta tipo occidental en contraste con los AB conjugados con glicina que
predominan en las poblaciones africanas. La dieta occidental induce el “pool”
de AB conjugados con taurina, con importantes cambios en la microbiota intestinal. En este sentido,
la expansión de firmicutes en la
microbiota intestinal está relacionada
con el “pool” de AB en el intestino. La relación entre metabolismo de AB y la
microbiota intestinal es mutua, las bacterias intestinales no solamente son
capaces de metabolizar AB, sino que los AB también tienen una influencia
importante en la composición de la microbiota intestinal. Esta influencia es mediada a través de efectos antimicrobianos
directos sobre los microbios
intestinales vía producción de péptidos
antimicrobianos a partir de la activación del FXR en los enterocitos del ileum
o por inhibición de la absorción de endotoxinas bacterianas.
Los AB, además de sus funciones metabólicas clásicas en
la digestión de los lípidos también pueden ejercer otros efectos en la luz
intestinal, los cuales a su vez afectan
la susceptibilidad a la obesidad, el síndrome metabólico y/o la diabetes. Uno
de estos mecanismos adicionales puede involucrar la modulación de la inmunidad innata intestinal. La
activación de TLR4 modulada por FXR de las células mieloides intestinales resulta en efectos
antiinflamatorios en modelos animales de colitis. A su vez, la activación de
TLR4/9 en monocitos tiene potentes efectos moduladores sobre el FXR. Aunque
estos mecanismos están implicados en
enfermedades intestinales inflamatorias, también pueden afectar la homeostasis
energética y los riesgos de obesidad y
diabetes, condiciones donde los TLR juegan un importante rol patogénico. Por
otra parte, el GLUT4, el principal transportador de glucosa que responde a la insulina, juega un rol
crítico en el mantenimiento de la
homeostasis de la glucosa y puede ser
inducido en hepatocitos y células similares a los adipocitos por el ácido quenodesoxicólico, un agonista natural
del FXR. Los AB también pueden ejercer efectos protectores independientes de la acción del FXR mediante
la supresión de la expresión del gen hepático de ácido graso y triacilglicerol.
Sim embargo, no todos los datos recientes
apoyan completamente el concepto
de los efectos beneficiosos de la activación del FXR sobre la homeostasis
energética. En modelos de roedores se ha demostrado que la alteración de la
microbiota intestinal puede antagonizar
el incremento mediado por FXR en la producción de ácido muricólico conjugado
con taurina.
Los efectos termogénicos de los AB fueron verificados en un estudio con humanos
que reportó una asociación positiva entre las concentraciones venosas de AB y
el gasto de energía. Este efecto no se observó en sujetos obesos. EL TGR5
activado por AB estimula la formación de
AMPc y la activación de la desyodasa
tipo 2 (D2), responsable de la conversión
de T4 a T3. La D2 media los efectos termogénicos
de los AB. Esta observación fue confirmada en un estudio experimental con ácido
tauroursodesoxicólico. En este contexto, es importante
mencionar el efecto de retroalimentación
de TSH/tiroxina sobre la producción de AB en el hígado y la asociación
negativa entre AB y niveles de TSH. Por otra parte, los AB a través del
TGR5 promueven directamente la secreción
de GLP-1 y GLP-2 en las células neuroendocrinas del intestino.
Diversos estudios experimentales han encontrado una
correlación positiva entre los niveles aumentados de AB después de cirugía bariátrica y
mejorías en la homeostasis de la glucosa. La cirugía bariátrica no solo
disminuye sustancialmente el peso corporal sino que también mejora marcadamente
el metabolismo de la glucosa. Los estudios han demostrado que los procedimientos
restrictivos como la banda gástrica no alteran las concentraciones circulantes
de AB. Por el contrario, las operaciones malabsortivas como el bypass
gástrico que usualmente son más
efectivas para mejorar el metabolismo de la glucosa, incrementan los niveles
circulantes de AB. Los niveles plasmáticos de AB también aumentan después de
una cirugía de interposición ileal, donde el ileum es reposicionado distal al
duodeno. Esta manipulación está asociada con mejoría de los componentes del síndrome metabólico en ratas con obesidad
inducida por dieta. Más aún, la
inserción de un bypass duodeno-yeyuno está asociada con concentraciones
aumentadas de AB en modelos experimentales. Esta asociación también ha sido
reportada en pacientes con diabetes tipo 2 seis meses después de la implantación de un bypass duodeno-yeyuno. Dos estudios
experimentales han demostrado la
importancia de los AB en la mejoría
metabólica después de la cirugía
bariátrica a través del desvío experimental
de bilis al intestino distal. Esta manipulación está asociada con
aumentos de los niveles de AB en suero y la secreción postprandial de GLP-1 y
mejora del metabolismo de la glucosa.
En conclusión, el conocimiento de los efectos de los AB
sobre la homeostasis energética y el metabolismo se ha expandido durante la última década.
Los AB tienen importantes efectos endocrinos
a través de múltiples receptores citoplasmáticos y nucleares en varios
órganos y tejidos. Ellos afectan múltiples funciones para controlar la
homeostasis energética y el metabolismo
de la glucosa y los lípidos, principalmente
a través de la activación del
receptor nuclear FXR y del receptor citoplasmático TGR5, acoplado a proteína G.
Los AB también interactúan con la microbiota intestinal, con importantes
implicaciones clínicas. El metabolismo de los AB es modulado
sustancialmente por la cirugía
bariátrica, un fenómeno que contribuye favorablemente a los efectos terapéuticos de este procedimiento quirúrgico.
Fuente: Vitek L y Haluzik M (2016). The role of bile acids in metabolic regulation. Journal of Endocrinology 228: R85-R96.
ESPECTACULAR!. MUCHAS GRACIAS!. ESTE TEMA ESTABA SIENDO MUY DIFICIL DE ENTENDER HASTA QUE ENCONTRE ESTE ARTICULO.
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