Rol protector de ACE2 en el corazón

La insuficiencia cardiaca, una de las formas más comunes de enfermedad cardiovascular, está asociada con la obesidad. En la obesidad, el corazón experimenta remodelación estructural  debida a fibrosis intersticial, hipertrofia de cardiomiocitos y esteatosis cardiaca, lo cual provoca alteraciones funcionales. Los mecanismos moleculares asociados con estos procesos  incluyen estrés oxidativo, péptidos natriuréticos, endotelina 1, glucación de productos terminales y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS). Adicionalmente, la inflamación juega un papel importante en la enfermedad cardiaca relacionada con la obesidad, especialmente en el contexto  de diabetes y resistencia a la insulina. Por otra parte, diversos estudios  demuestran que factores derivados  de los adipocitos (adipoquinas) influyen directamente  en la señal proinflamatoria en el corazón.

El RAAS es regulado hacia arriba en la obesidad. La angiotensina (Ang) II, a través del receptor de angiotensina tipo 1(AT1R), promueve  fibrosis cardiovascular, inflamación y resistencia a la insulina y juega un rol en las complicaciones cardiovasculares  de la diabetes y la obesidad. La evidencia reciente indica que la esteatosis cardiaca amplifica las acciones de la Ang II a través de especies reactivas de oxigeno, creando  un sistema de retroalimentación donde la ANG II promueve la cardiomiopatía en la obesidad, lo cual aumenta las acciones de la Ang II.  Aunque Ang II/AT1R promueve el daño cardiovascular y la inflamación, hay evidencia que estas acciones son contrarreguladas por el brazo protector  del RAAS que comprende  a la enzima convertasa de angiotensina 2 (ACE2), la Ang 1-7 (producida por la ACE a partir de Ang II) y el receptor Mas a través del cual  se activa la señal Ang 1-7. Los miembros del RAAS dual  (ACE/AngII/AT1R y ACE2/Ang 1-7/Mas) han sido identificados en muchos tipos de células, incluyendo adipocitos.  Esto es de particular relevancia en la obesidad donde los adipocitos poseen un RAAS local  que contribuye a la inflamación adiposa que se observa en la obesidad humana y experimental.  Por otra parte, es bastante conocido que  el tejido adiposo perivascular juega un rol importante en la disfunción vascular  en la enfermedad cardiovascular asociada con la obesidad.

Un trabajo reciente proporciona  datos que demuestran que el tejido adiposo epicárdico tiene in fenotipo inflamatorio en ratones obesos con disfunción cardiaca asociada, características que son exageradas en  los ratones que carecen de ACE2.  Además de la marcada respuesta inflamatoria,  los ratones con deficiencia de ACE2 alimentados con grasas presentaron disminución de los niveles miocárdicos de adiponectina (adipoquina protectora) y de la señal AMPK/Akt, así como también resistencia a la insulina en el miocardio y aumento de la esteatosis cardiaca y lipotoxicidad, procesos que subyacen a la disfunción cardiaca que conduce a la insuficiencia cardiaca. Estos efectos fueron normalizados con la administración de Ang 1-7. Este estudio identifica al sistema ACE2/Ang 1-7/Mas como un modulador negativo de la cardiomiopatía de la obesidad. Aunque las acciones cardioprotectoras  de ACE2/Ang 1-7  son bien conocidas, el estudio destaca su rol en el tejido adiposo epicárdico.  En efecto, la importancia del “epicardio graso” en la obesidad  fue descrita en  la década de los años 80 cuando los  estudios postmorten  en individuos obesos  demostraron exceso de grasa epicárdica. Ahora bien, la evidencia derivada de ese estudio reciente indica que este depósito de grasa es biológicamente activo  y que en la obesidad  está inflamado e influye en el metabolismo y la función del miocardio a través de procesos que son atenuados por el sistema ACE2/Ang 1-7/Mas. 

El rol del tejido epicárdico y la deficiencia de ACE2/Ang 1-7 en la cardiomiopatía  relacionada con la obesidad son, sin duda, importantes. Sin embargo, hay algunos aspectos que aún no están muy claros.  (1) Aunque está claramente demostrado que en ausencia  de ACE2, el tejido adiposo epicárdico  se diferencia  en un fenotipo proinflamatorio, aún no está demostrado que otros depósitos de tejido adiposo  también adquieran el fenotipo proinflamatorio.  Esto es importante  porque es posible  que la carencia de ACE2 provoque  una respuesta inflamatoria generalizada, incluyendo al miocardio, lo cual podría impactar directamente sobre la función cardiaca independientemente  de la inflamación del epicardio.  (2) Hay algunas discordancias  entre la ACE2 epicárdica y la función cardiaca en la obesidad, porque  en estudios con ratones obesos alimentados  con grasas que tienen inflamación epicárdica y disfunción cardiaca se observó un aumento de la expresión de ACE2. ¿Cómo pueden la cardiomiopatía de la obesidad y la inflamación epicárdica estar asociadas con aumento  y disminución  de la actividad de ACE2? En este contexto, se especula  que en la obesidad la regulación hacia arriba  de ACE2 puede ser descompensada  por un incremento en la activación del brazo dañino del RAAS  con la consiguiente insuficiencia cardiaca. Esta propuesta es apoyada por los resultados de estudios en ratones alimentados con dietas ricas en grasas, donde con el incremento de la obesidad, la actividad ACE2  del tejido adiposo  fue perturbada con lo cual se favoreció una mayor producción  de Ang II. (3) Considerando que clínicamente la insuficiencia cardiaca  ocurre más frecuentemente en hembras obesas, se podría esperar que la inflamación adiposa epicárdica  y los cambios cardiacos asociados  de ratones machos  con deficiencia de ACE2 y alimentados con grasas podrían ser exagerados  en las ratas hembras. Esto puede ser especialmente relevante  con respecto al sistema ACE2/Ang 1-7/Mas debido a la influencia de los estrógenos sobre el RAAS. En particular, el balance Ang II/Ang 1-7 es regulado diferencialmente  en machos obesos y hembras  obesas, lo cual contribuye a susceptibilidades divergentes a la enfermedad cardiovascular relacionada con la obesidad. (4) Hay una asociación inversa  entre la cardiomiopatía de la obesidad  y el peso corporal. La presencia de la ACE2 proporciona cierta cardioprotección, un fenómeno que se pierde cuando la ACE2 está ausente. Estas observaciones  pueden tener relevancia clínica y  explicar, al menos en parte, la “paradoja de la obesidad” donde  los pacientes con sobrepeso/obesos y enfermedad cardiovascular tienen un resultado  más favorable con menos eventos cardiovasculares que los individuos delgados. Es posible que la regulación hacia arriba del sistema ACE2/Ang 1-7/Mas en los sujetos obesos  pueda estar relacionado con el tejido adiposo “sano” cardioprotector, mientras en los individuos delgados, esto es perturbado  provocando disfunción cardiaca.

En conclusión, el posible rol  de la ACE2 en la paradoja de la obesidad y el potencial para la regulación diferencial de ACE2/Ang 1-7 en la cardiomiopatía  de la obesidad ligada al sexo proporcionan soporte para un  mecanismo cardioprotector del sistema ACE2/Ang 1-7/Mas en la obesidad. Específicamente,  la identificación  del tejido adiposo epicárdico  como blanco importante del sistema ACE2/Ang 1-7/Mas cuya deficiencia provoca una respuesta inflamatoria que promueve la perturbación del metabolismo miocárdico y la disfunción cardiaca.

Fuente: Touyz RM (2016). Protecting the heart in obesity: role of ACE2 and its partners.  Diabetes 65: 19-21.

GLP-1 y saciedad

Los péptidos gastrointestinales  liberados durante las comidas por el estimulo luminal  de los alimentos en el intestino delgado son conocidos como controladores  de las funciones secretoras y motoras  del intestino, el páncreas y el hígado. Estos péptidos también sirven como señales de retroalimentación negativa  para la finalización de la comida (señales de saciedad). La versión actual  de criterios para considerar  a una hormona como señal endocrina fisiológica de saciedad incluye: (i) La hormona  es secretada en el momento apropiado  para producir el efecto de saciedad.  (ii) los receptores específicos de la hormona son expresados  en su sitio de acción. (iii) La administración de secretagogos de la hormona o de una dosis fisiológica exógena de la hormona es suficiente para producir el efecto de saciedad en ausencia de enfermedad. (iv) El antagonismo de la hormona revierte el efecto de saciedad.  Hasta ahora, la colecistoquinina (CCK) es el único péptido gastrointestinal que cumple completamente estos criterios, mientras el estatus fisiológico de la mayoría de esos péptidos  no está totalmente establecido.

El péptido similar a glucagón-1 (GLP-1) emerge como uno  de los más importantes péptidos gastrointestinales  debido a una combinación de funciones no atribuidas previamente a ninguna otra molécula. Además de su potencial efecto  sobre la saciedad, el GLP-1 potencia la secreción de insulina inducida por glucosa, suprime la liberación de glucagón  y retarda el vaciamiento gástrico. El ultimo efecto es parte del “freno ileal”, un mecanismo que optimiza la absorción de nutrientes en el intestino delgado proximal inhibiendo la motilidad del intestino superior si los nutrientes no absorbidos llegan al ileum. Estudios recientes sugieren que el GLP-1 tiene efectos neuroprotectores y modula el aprendizaje y la memoria así como también la función cardiovascular. En respuesta a una comida, el GLP-1 intestinal es co-secretado con el péptido tirosina tirosina (PYY) por las células enteroendocrinas que expresan proglucagón. El GLP-1 es rápidamente degradado por la dipeptidil peptidasa 4, lo cual limita su vida media biológica en la sangre a 1-3 minutos. El GLP-1 es expresado en un discreto grupo de células  en el núcleo del tracto solitario y este GLP-1 central también está implicado en el control de la ingesta de alimentos. Mientras el rol fisiológico del GLP-1 en el control  de la glucemia postprandial es ampliamente aceptado, aún no está claro si el efecto del GLP-1 sobre la ingesta de alimentos es fisiológico o farmacológico.

El patrón de secreción de GLP-1 ha sido estudiado extensamente. Los niveles plasmáticos de GLP-1 son bajos en ayunas, aumentan después de la ingesta de la comida y a menudo no regresan  completamente al nivel en ayunas  entre las comidas. Consistente con la función incretina  del GLP-1, los carbohidratos actúan como rápidos y potentes  secretagogos, lo cual resulta en incrementos en los niveles circulantes  de GLP-1 a los 15 minutos después del inicio de la comida. Las proteínas, las grasas y las comidas mixtas usualmente resultan  en una respuesta secretora más lenta pero más sostenida, con niveles plasmáticos  aumentados por varias horas. El efecto de las grasas sobre la secreción de GLP-1  depende de la hidrólisis digestiva y la presencia de monoacilgliceroles y ácidos grasos de cadena >12C.  Hay evidencia indirecta que el efecto de las proteínas sobre la secreción de GLP-1 requiere de la hidrólisis  a aminoácidos. Mientras la mayoría  de estudios reportan patrones de secreción monofásicos, algunos estudios señalan respuestas bifásicas, presumiblemente  debido a diferencias en la composición y digestibilidad  de la comida así como en las tasas de vaciamiento gástrico. En sujetos obesos, la respuesta del GLP-1 a la ingesta de comida es a menudo reducida, lo que sugiere que  la repuesta deficiente del GLP-1 podría estar involucrada en la fisiopatología de la obesidad. Por otra parte, los niveles plasmáticos de GLP-1 aumentan sustancialmente  en los pacientes después de la cirugía bariátrica y los niveles circulantes de GLP-1 se correlacionan con la pérdida de peso y los cambios en el apetito, lo que sugiere que el GLP-1  contribuye  a la pérdida de peso después de la cirugía.

Los estudios con infusión intraduodenal  de nutrientes demuestran que la magnitud  de la secreción de GLP-1 depende de la carga calórica administrada.  Sin embargo, una limitación general de estos estudios  es que son obviadas las señales gástricas. Asimismo, las mediciones de las concentraciones  sistémicas  no necesariamente reflejan la situación local en el intestino, en el ambiente de los receptores de GLP-1 (GLP-1R) sobre las aferentes vagales que parecen estar involucradas en el efecto del GLP-1 endógeno sobre la saciedad.   A pesar de algunas discrepancias está claro que la ingesta de nutrientes induce un incremento  en el GLP-1 plasmático  que depende de la ingesta calórica total y usualmente está asociado  con una reducción del tamaño de la comida.  Si el efecto del GLP-1 endógeno sobre la saciedad  se debe al menos en parte a un efecto paracrino sobre las terminaciones aferente vagales en la pared del intestino delgado, la medición de los niveles sistémicos  puede ser de poca importancia para el efecto del GLP-1 sobre la saciedad.

Los receptores GLP-1R son expresados en órganos periféricos como los islotes pancreáticos, los pulmones  y el tracto gastrointestinal. En el cerebro humano, el GLP-1 ha sido  identificado en varias regiones  como las cortezas frontal, parietal, temporal y occipital. Sin embrago, es aún desconocido si estos GLP-1R cerebrales  son blancos  para el  GLP-1 intestinal.  Solamente 25-33%  del péptido intacto  alcanza la vena porta debido a la inactivación  por la dipeptidil peptidasa IV. Adicionalmente, la cantidad de GLP-1  que alcanza la circulación sistémica es reducida debido a una sustancial extracción hepática. Estos hallazgos sugieren una acción local del GLP-1 endógeno  en el tracto gastrointestinal  más que una acción endocrina sistémica.  Un estudio reciente demuestra que el efecto inhibitorio del GLP-1 exógeno  sobre la ingesta de alimentos  se pierde en sujetos  con vagotomía, lo cual apoya la hipótesis que el GLP-1 intestinal  puede reducir la ingesta de alimentos  actuando primariamente  sobre GLP-1R periféricos localizados  en las fibras aferentes vagales intestinales.  Los experimentos con ratas indican que el GLP-1 circulante  puede entrar al cerebro  a través de órganos circunventriculares que carecen  de barrera hematoencefálica  como el órgano subfornical y el área postrema. Esto puede contribuir  a los efectos  de inhibición de la ingesta de alimentos  y de perdida de peso  en los pacientes tratados con agonistas  GLP-1 o en pacientes con bypass gástrico  quienes tienen  una elevación sustancial  del GLP-1 circulante, el cual podría reclutar  rutas centrales  que normalmente  no son captadas por el GLP-1 circulante.

Los factores visuales y la ingesta de alimentos modulan la actividad neuronal en las regiones cerebrales  que están involucradas en el control homeostático y no homeostático de la alimentación. Los  estudios con métodos de neuroimagen   funcional demuestran que una infusión de GLP-1  en sujetos sanos inhibe la ingesta de alimentos ad libitum   y disminuye la actividad neuronal en amígdala, cuerpo estriado, ínsula, núcleo accumbens, corteza orbitofrontal y putamen en comparación con una infusión de solución salina. Más aún, la infusión de exenatide,  análogo del GLP-1, reduce la actividad neuronal de amígdala, ínsula y corteza orbitofrontal en sujetos obesos y pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y esto se correlaciona con disminución de la ingesta de alimentos. Estos efectos fueron inhibidos con la infusión de  un antagonista del receptor de GLP-1, lo que sugiere un mecanismo mediado por GLP-1R. Si los efectos del GLP-1 observados  con los métodos de neuroimagen funcional  en humanos resultan de una acción  directa del GLP-1 circulante sobre el cerebro  o de la acción sobre nervios aferentes (o ambos) aún no está claro.

El GLP-1, por si mismo, es una débil señal de saciedad y posiblemente requiere de la interacción  con otros péptidos gastrointestinales  para ejercer completamente su acción sobre la saciedad. El GLP-1 es secretado con otros péptidos intestinales durante las comidas y actúa conjuntamente con otras hormonas para la finalización de la comida. En este sentido,  se ha descrito un efecto inhibitorio aditivo  de GLP-1 y PYY_3-36 en sujetos sanos. La co-infusión  de GLP-1 y PYY_3-36  reduce la ingesta de energía en comparación con placebo  y este efecto es mayor  que la suma de las mono infusiones, lo cual es interpretado como un efecto sinérgico. No todas las combinaciones de péptidos intestinales  interactúan de esta manera. Por ejemplo, las infusiones de GLP-1 y CCK-33 en sujetos sanos inhiben el tamaño de la comida  individualmente, pero no se observa una reducción mayor cuando son co-administradas.

En conclusión, el GLP-1 intestinal  tiene numerosos efectos fisiológicos y aunque actualmente  no parece reunir todos los criterios  de una señal fisiológica de saciedad, uno de sus efectos puede ser la saciedad. Las siguientes piezas de evidencia  apoyan esta hipótesis.  (1) El GLP-1 es secretado  en respuesta a la ingesta de alimentos. En humanos, los niveles plasmáticos de GLP-1 aumentan por varias horas después de las comidas, un patrón acorde  con una función endocrina  en la saciedad postprandial. Hay evidencia inicial  que el GLP-1 intestinal puede afectar la ingesta de alimentos actuando  directamente sobre el cerebro y se  ha reportado una relación entre en la respuesta endógena postprandial del GLP-1  y los cambios  en la actividad neuronal. (2) La infusión  de dosis fisiológicas de GLP-1 inhibe  la ingesta de alimentos en roedores, sujetos delgados e individuos obesos. (3) Análogos sintéticos de GLP-1 reducen significativamente  el peso corporal de pacientes obesos. Esto, al menos en parte, se debe a que incrementan la saciedad vía señal GLP-1.  (4) Los resultados de estudios con pacientes después de cirugía bariátrica  demuestran un sustancial incremento  en GLP-1 circulante  inducido por la comida. Esto se correlaciona con la dramática pérdida de peso post-cirugía. (5) Los antagonistas de GLP-1R aumentan significativamente la ingesta de alimentos. En suma, el efecto del GLP-1 endógeno sobre la saciedad es presumiblemente pequeño y requiere  interacción con otros péptidos gastrointestinales para ejercer su completa capacidad como señal de saciedad.

Fuente: Steinert RE et al (2016). Intestinal GLP-1 and satiation: from man to rodents and back. International Journal of Obesity 40: 198-205.

Metabolismo mineral perinatal

La homeostasis mineral perinatal difiere de la homeostasis mineral en el adulto, y los niveles plasmáticos de calcio (Ca), fosfato inorgánico (Pi) y magnesio (Mg)  son más altos que los niveles maternos durante la gestación tardía para satisfacer los requerimientos  del feto en desarrollo. La placenta juega un rol crítico en el mantenimiento  del metabolismo mineral específico del estado fetal. El transporte activo de Ca, Pi y Mg  en la placenta en la dirección materno-fetal ocurre principalmente  en la gestación tardía, resultando  en gradientes feto-madre en los niveles plasmáticos de estos minerales. Las hormonas calciotrópicas y fosfotrópicas  juegan roles importantes en el periodo perinatal, distintos  a los de la vida postnatal.

En la gestación tardía, los niveles plasmáticos fetales de Ca y Pi se mantienen  1,2-2,0 mg/dl y 1,5 mg/dl por arriba de los niveles  maternos, respectivamente. Aunque el nivel fetal  de Mg también aumenta con respecto al valor materno, el gradiente es menor (0,12 mg/dl) que los de Ca y Pi. Los altos niveles de estos minerales  en el feto son necesarios  para la formación y calcificación normal de los huesos. En modelos animales, a pesar de la hipocalcemia materna inducida por una dieta pobre en Ca, deficiencia de vitamina D, paratiroidectomía o lesión del receptor de vitamina D, los fetos se mantienen normocalcémicos. La concentración de Ca en el feto es independiente del nivel de Ca materno. En el caso del Pi, hay reportes que indican que el nivel fetal  de Pi se mantiene  en el rango normal a pesar  de la hipofosfatemia materna.

La placenta, en la gestación tardía, transporta   grandes cantidades  de Ca y Pi para permitir una rápida mineralización  del esqueleto fetal. La transferencia materno-fetal de Ca y Pi usa un mecanismo de transporte activo transcelular que produce un gradiente de concentración  a través de la placenta. Este mecanismo de transporte activo ocurre a través  del sinciotrofoblasto que cubre la superficie  de las vellosidades  en dirección del espacio intervelloso lleno con sangre materna. En el caso del Ca, el mecanismo de transporte activo  es similar al que ocurre en el intestino. El canal de cationes potencial de receptor transitorio, subfamilia V, miembro 6 (TRPV6), el cual es un canal de Ca, abre en la membrana basal del sinciotrofoblasto en el lado materno para permitir la entrada de Ca en la célula. En el interior de la célula, el Ca  se une a la calbindina D_9k y es transportado  a la membrana basal opuesta. Finalmente, el Ca es transportado activamente a través de las membranas basales del lado fetal hacia la circulación fetal  por la Ca²⁺-ATPasa. La expresión de TRPV6, calbindina D_9k y Ca²⁺-ATPasa aumenta considerablemente durante las últimas semanas de la gestación. Estos datos sugieren que estas moléculas son importantes  en el transporte activo  placentario de Ca durante la gestación tardía.

El mecanismo de transporte transplacentario de Pi es poco conocido. Algunos trabajos señalan que la transferencia placentaria  de Pi en la dirección materno-fetal ocurre de manera transcelular a través de un transporte activo dependiente de pH y Na⁺. Más aún, la sensibilidad al pH del sistema de transporte placentario de Pi es similar al del sistema intestinal. En los mamíferos, se han identificado  tres tipos de co-transportadores Na⁺/Pi. Los co-transportadores Na+/Pi tipo II está involucrado  en la regulación de la concentración plasmática de Pi. Los co-transportadores IIa (Npt2a) y IIc (Npt2c) son expresados predominantemente  en los túbulos proximales  renales y contribuyen  en la reabsorción de Pi, mientras el tipo IIb (Npt2b) es expresado predominantemente en el intestino y absorbe Pi. El gen para Npt2b/NPT2B es ha sido identificado en la placenta  y su expresión incrementa durante el desarrollo placentario. En adultos, el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23)  tiene un rol central  en la regulación de la homeostasis  de Pi. Para ejercer sus efectos, el FGF23 requiere un receptor (FGFR) y un co-receptor (α-kloto). La placenta expresa ambas moléculas, pero no está claro si el FGF23 puede regular el transporte tranplacentario de Pi. Poco se conoce  del mecanismo  placentario de transporte de Mg. El flujo bidireccional de Mg ha sido  demostrado en modelos animales con el flujo matero-fetal  excediendo  al flujo feto-madre.

La alta demanda de Ca durante el embarazo y la lactancia altera la homeostasis  de Ca en la madre. En el embarazo, 2-3%  del Ca materno  es transferido al feto en la gestación tardía.  Durante la lactancia, 300-400 mg/día de Ca son transferidos en la leche materna. Para cubrir esta demanda de Ca, la tasa de absorción intestinal y el recambio óseo aumentan durante el embarazo. En el período de lactancia, la excreción renal de Ca es reducida  para mantener el metabolismo  óseo.  Durante el embarazo, la densidad mineral ósea  disminuye aproximadamente 3,9% y algunos estudios reportan  4-6% de pérdida ósea  durante los primeros seis meses de lactancia. 

El mecanismo de pérdida ósea durante la lactancia  es acelerado por la supresión hipotalámica  de los niveles de estrógenos, inducida por la succión del pezón, en combinación con incrementos en los niveles  del péptido relacionado con hormona paratiroidea (PTHrP).  Sin embargo, experimentalmente se ha demostrado que la disminución de los niveles de estrógenos  y el incremento  en los niveles de PTHrP no reproducen los efectos completos de la lactancia sobre el esqueleto. Por lo tanto, se especula  que otros mecanismos  también contribuyen a la pérdida ósea durante la lactancia. En este contexto,  se ha reportado que la lactancia está asociada  con la activación reversible  de algunos genes relacionados con la osteolisis osteoclástica en el osteocito, incluyendo fosfatasa ácida resistente a tartrato (TRAP), catepsina K, anhidrasa carbónica, metalopeptidasa 13 (MMP13) y varias subunidades  de la H⁺-ATPasa. La lesión  del receptor PTH/PTHrP 1 (PTHR1) bloquea el incremento  en el tamaño lacunar y la inducción  de la actividad TRAP que se observa durante la lactancia. Por lo tanto, la lactancia está asociada con la osteolisis osteoclástica debida a la señal PTHR1.

En el feto, las concentraciones de algunas hormonas calciotrópica se mantienen en niveles diferentes  a las del adulto. Los niveles fetales de PTH al final del embarazo (<4,72 pg/ml) son mucho más bajos que los niveles maternos. Dado que los niveles maternos de PTH disminuyen  durante el embarazo en comparación con la mujer adulta no embarazada, aparentemente los niveles fetales de PTH son fuertemente suprimidos. Las glándulas paratiroideas fetales producen PTH  desde la 10ª semana de gestación. Se desconoce  si la placenta humana produce PTH. Aunque los niveles fetales  de PTH son muy bajos, la hormona tiene un rol importante pues se ha demostrado en ratones que los fetos  que carecen de glándulas paratiroideas o de PTHR son hipocalcémicos y tienen el esqueleto desmineralizado. 

Durante el embarazo, el 25(OH)D materno cruza la placenta y al final del embarazo los niveles fetales alcanza 75-100 de los niveles maternos. Por otra parte, el nivel fetal  de 1,25(OH)₂D (o calcitriol) es más bajo que el de la madre (<50%). Los riñones fetales y la placenta expresan la enzima 1α-hidroxilasa que convierte al 25(OH)D, la mayor forma circulante de vitamina D, en 1,25(OH)₂D, la forma funcionalmente activa de vitamina D. Dado que el nivel de 1,25(OH)₂D en la arteria umbilical  es mayor que en la vena umbilical, los riñones fetales pueden contribuir en la producción del 1,25(OH)₂D fetal. Sin embargo, se piensa que la síntesis de 1,25(OH)₂D en el feto  es suprimida por los altos niveles de Ca y Pi y los bajos niveles de PTH. El nivel materno  de 1,25(OH)₂D durante el embarazo  es 2-3 veces mayor que el de la mujer adulta no embarazada. Los riñones maternos contribuyen  a la abundancia  de 1,25(OH)₂D en la mujer embarazada.

El FGF23 disminuye la producción de 1,25(OH)₂D porque suprime la expresión de la 1α-hidroxilasa e induce la expresión de la 24-hidroxilasa, la enzima que cataboliza 25(OH)D y 1,25(OH)₂D en 24,25(OH)₂D y 1,24,25 (OH)₃D, respectivamente. En las condiciones patológicas que incrementan los niveles  circulantes de FGF23, los altos niveles maternos de FGF23 pueden actuar directamente sobre la placenta e incrementar la actividad  de la 24-hidroxilasa con la consiguiente disminución  de los niveles fetales de 25(OH)D. Dado que en ratones, los valores fetales de Ca  y el contenido mineral del esqueleto se encuentran en los rangos normales  en fetos con deficiencia  de vitamina D o con deficiencia de receptor de vitamina D, se tiende a considerar que la vitamina D no es importante para la homeostasis mineral fetal. Sin embargo, la deficiencia de vitamina D en la madre  está asociada con menor densidad mineral ósea en sus niños. Por lo tanto, es posible  que el metabolismo  de vitamina D durante el embarazo pueda afectar  el metabolismo óseo en el niño.

En sangre de cordón umbilical, la concentración de PTHrP es 15 veces mayor que la de PTH al final del embarazo. En el feto, la PTHrP es producida  en muchos tejidos, incluyendo la placenta. El nivel de PTHrP  en la vena umbilical es mayor  que en la arteria umbilical, lo cual sugiere que la placenta puede ser una fuente crítica  de la PTHrP fetal. La PTHrP juega importantes roles  en el feto. En modelos de roedores, los fetos con deficiencia de PTHrP presentan desarrollo óseo endocondral anormal, hipocalcemia, hiperfosfatemia y disminución del transporte placentario de Ca. Aunque los niveles plasmáticos  de PTH incrementan tres veces en los fetos con deficiencia de PTHrP en una forma de hiperparatiroidismo secundario, los fetos aún tienen hipocalcemia.  Esto sugiere que la PTH no puede compensar completamente la carencia de PTHrP. Por otra parte, los fetos que carecen de glándulas paratiroides  o PTH también tienen hipocalcemia y no tienen incremento compensatorio  en los niveles de PTHrP. Estos datos sugieren que la PTHrP tampoco compensa la ausencia de PTH. Varios estudios han reportado niveles circulantes elevados  de PTHrP  durante la lactancia. En las madres lactantes, la PTHrP producida por la glándula mamaria juega un importante rol en la regulación de las demanda de Ca de la lactancia.

Las células C de la glándula tiroides comienzan a diferenciarse alrededor de la 12ª semana de gestación y la calcitonina  es detectable alrededor de la 15ª semana. Los niveles circulantes de calcitonina en el feto  son dos veces mayores  que los de la madre.   El trofoblasto  de la placenta también produce calcitonina y contribuye a los niveles fetales. En roedores, la calcitonina materna no cruza la placenta  por lo que la calcitonina del feto deriva  completamente de fuentes fetales. Sin embargo, la mayor fuente  de la calcitonina circulante en el feto aún no ha sido determinada.  En modelos de roedores, los fetos que carecen del gen que codifica a la calcitonina exhiben niveles normales de Ca y Pi. Sin embargo, los niveles fetales de Mg disminuyen significativamente,  lo que sugiere que la calcitonina puede contribuir a la homeostasis fetal de Mg.

En conclusión,  para satisfacer las demandas del feto en desarrollo, la homeostasis mineral  fetal difiere de la del adulto. Los niveles plasmáticos de Ca y Pi son mayores en el feto que en la madre, especialmente en la gestación tardía. Para mantener la homeostasis mineral  en el feto, la placenta juega un rol crítico a través   de transporte activo transcelular de minerales. La homeostasis mineral materna  también es alterada durante  el embarazo para suplir minerales al feto. En la madre lactante, la osteolisis osteocítica esta involucrada en el aporte de minerales al niño. Los niveles de las hormonas calciotrópicas y fosfotrópicas  en el feto son diferentes  a los del adulto. En el feto, el nivel de PTH  es menor que en la madre y la concentración de PTHrP  es mucho mayor que la de PTH. El nivel de 1,25(OH)₂D en el feto es menor que en la madre, pero los niveles circulantes de calcitonina son dos veces mayores que en la madre.

Fuente: Ohata Y et al (2016). Current concepts in perinatal mineral metabolism. Clinical Pediatric Endocrinology 25: 9-17.

Heterogeneidad del tejido adiposo blanco

El tejido adiposo blanco (TAB) está ampliamente  distribuido en los humanos, los mayores  depósitos residen en la región subcutánea  en la parte superior (abdominal superficial y profunda) e inferior (glúteo-femoral) del cuerpo, así como también en la región visceral (epiplón, mesenterio, mediastino y epicardio). El TAB subcutáneo  está localizado  debajo de la piel en donde actúa  como barrera  contra infecciones dérmicas, aislante  para prevenir la pérdida de calor y protector contra el estrés mecánico externo.  El TAB visceral  del tronco del cuerpo se encuentra alrededor  de órganos vitales de abdomen y tórax.  Por otra parte, el tejido adiposo marrón (TAM)  está especializado en la utilización y disipación de la energía  derivada de los lípidos  para producir calor  a través de la acción de la proteína desacopladora 1 (UCP-1) localizada en la membrana interna  de la mitocondria.  El TAM tiene mayor contenido de mitocondrias  y densidad de vascularización  que el TAB. Entre el TAB y el TAM está el tejido adiposo beige, el cual es una subpoblación  de TAB que ha adoptado  características de TAM, incluyendo la expresión de UCP-1,  el contenido de mitocondrias  y la vascularización en un proceso conocido  como “marronización”.

La función primaria del TAB es el mantenimiento de la homeostasis energética. En condiciones de balance energético positivo, el TAB capta el exceso de lípidos  y lo almacena  en la forma de triglicéridos (TG) para prevenir  depósitos ectópicos  de lípidos y complicaciones metabólicas adversas. Adicionalmente, actúa como fuente de energía y libera lípidos  en la forma de  ácidos grasos no esterificados (AGNE) cuando se presenta una demanda de energía. Estos procesos  actúan concertadamente y responden prontamente  a diferentes estados  energéticos y factores  hormonales.  La captación de los TG de la dieta  es mediada por la lipoproteína lipasa (LpL), una enzima adherida  al endotelio vascular a través de proteoglucanos altamente cargados de heparan sulfato. La LpL tiene  su sitio activo localizado en la superficie  luminal  de los vasos sanguíneos e hidroliza los   TG transportados por quilomicrones y lipoproteínas  de muy baja densidad. Los AGNE y los monoacilgliceroles  derivados de los TG son  tomados por los adipocitos  para su utilización y almacenamiento.  La captación de los productos de la hidrólisis de TG  es mediada por difusión pasiva o  por translocasa de ácido graso/CD36, caveolina-1, proteína ligadora de ácido graso y proteína transportadora de ácido graso. Finalmente, estos productos son atrapados  a través de acilación  por la acil coA sintetasa, lo cual  disminuye la concentración  intracelular de AGNE,  y por la diacilglicerol acetiltransferasa para ser utilizados en la síntesis de TG. Las señales de bajo estado nutricional, incluyendo catecolaminas y sistema nervioso simpático,  disparan la lipólisis  en el TAB para la liberación  de AGNE en la circulación.  Estas señales activan la ruta  de señalización intracelular AMPc/PKA, la cual a su vez fosforila la perilipina A y la lipasa sensible a hormona  en las gotas de lípidos y promueve la lipólisis.  La insulina, una señal de estado de alta energía, inhibe las acciones de la lipasa sensible a hormona reduciendo los niveles de AMPc y la actividad de la PKA.

En la obesidad, los depósitos de TAB experimentan una expansión anormal  por incremento en el número de adipocitos o en el tamaño de los mismos. Los adipocitos se vuelven inflamados y  liberan a la circulación mayores cantidades de citoquinas proinflamatorias, incluyendo proteína atrayente de monocitos 1, factor de necrosis tumoral α (TNF-α), IL-6 y FABP de adipocito (FABP-A) y menor cantidad de adiponectina. Los niveles aumentados de la proteína atrayente de monocitos 1favorecen la infiltración de macrófagos en el TAB inflamado y la exacerbación de la respuesta inflamatoria. Las acciones de TNF-α e IL-6 promueven la conversión del TAB inflamado de almacenador en liberador en exceso de AGNE, lo cual causa depósitos ectópicos de lípidos  y lipotoxicidad  en órganos metabólicamente vitales como el hígado y el músculo esquelético.  Los niveles aumentados de AGNE  activan la ruta c-jun N-terminal quinasa   a través de la c-Src de membrana, lo cual causa  resistencia a la insulina  por la fosforilación del residuo Ser-307  de la proteína sustrato  de receptor de insulina (IRS) o por la inhibición  de  la fosforilación  estimulada por insulina de la Akt.

Varios estudios  reportan  la existencia paradójica de individuos delgados pero metabólicamente obesos  así  como individuos obesos pero metabólicamente sanos. Un trabajo reciente demuestra que los individuos obesos  metabólicamente sanos  de acuerdo con el contenido de TG y la sensibilidad a la insulina son resistentes  a los efectos cardiometabólicos adversos  que siguen a una ganancia moderada de peso (6%), mientras que los obesos metabólicamente anormales están predispuestos a tales efectos. La expresión aumentada de los genes involucrados en la captación  de glucosa y la lipogénesis  en los depósitos subcutáneos de los individuos obesos metabólicamente sanos surge como una posible explicación del mecanismo protector.  La “teoría portal” propone que las diferencias antes mencionadas  pueden ser atribuidas a las localizaciones  anatómicas  de depósitos  adiposos particulares. En los humanos, los depósitos viscerales (epiplón y mesenterio) son drenados por la vena porta hepática  en el hígado, mientras los depósitos subcutáneos  son drenados sistemáticamente  por las venas cava inferior y superior.   De manera que, los AGNE y las citoquinas proinflamatorias liberados por los depósitos subcutáneos  son diluidos en la circulación; en cambio, aquellos liberados por los depósitos viscerales fluyen directamente en el hígado. Entonces, los individuos con acumulación anormal  de grasa visceral  son particularmente susceptibles a desarrollar  resistencia a la insulina en el hígado.  Sin embargo, la contribución de AGNE de  los depósitos de TAB visceral  parece ser insuficiente  para causar la resistencia sistémica a la insulina, la cual es una característica  de la disfunción metabólica generalizada. Esto se debe a que los depósitos subcutáneos de la parte superior del cuerpo -y no los depósitos viscerales-  son la mayor fuente  de AGNE (aproximadamente 70%  del nivel circulante  en personas obesas). Por lo tanto, la localización anatómica y el drenaje portal pueden representar solamente uno de los muchos factores que dan origen  a las diferentes asociaciones con el riesgo cardiovascular.

En varios estudios con humanos, las diferencias intrínsecas en la expresión de genes del desarrollo temprano entre los depósitos subcutáneos  y viscerales de TAB han sido encontradas en los preadipocitos indiferenciados.  La expresión de genes del desarrollo también difiere  en los depósitos  subcutáneos de abdomen y glúteos  de adultos delgados y obesos. Estas diferencias  se correlacionan  con el grado de metilación  del ADN de esos genes.  Por otra parte, diversos estudios reportan que el agrandamiento del adipocito, pero no el aumento en el número de adipocitos, está asociado con elevado riesgo cardiometabólico. Los preadipocitos  de la fracción vascular del estroma del TAB, el pool más grande  de células progenitoras en humanos,  son las principales células progenitoras que dan origen  a los nuevos adipocitos. En las colonias de preadipocitos se han identificados dos subtipos de preadipocitos: un subtipo más proliferativo, replicativo, adipogénico y resistente a la apoptosis  inducida por el TNF-α y otro subtipo con tales características disminuidas. Los preadipocitos de los depósitos subcutáneos de TAB  pertenecen al primer subtipo, mientras los preadipocitos de los depósitos viscerales exhiben las características del segundo subtipo.  Con la sobre alimentación, el TAB subcutáneo  abdominal  experimenta principalmente  agrandamiento de los adipocitos, mientras los depósitos  subcutáneos femorales incrementan el número de adipocitos.

Otro factor que controla la tasa  y extensión de la expansión  del TAB es la regulación del flujo de lípidos en los adipocitos.  Como el género  es un factor importante en la manifestación de obesidad central (androide) o periférica (ginecoide), la mayoría de los estudios sobre el metabolismo de los lípidos en el TAB de humanos  exploran las diferencias de género e interdepósitos.  La captación de AGNE  en los hombres aumenta en los depósitos subcutáneos abdominales en comparación con los depósitos femorales y lo opuesto se observa en las mujeres.  En individuos obesos y delgados, las mujeres son más eficientes que los hombres para almacenar lípidos  en el depósito femoral debido a la mayor actividad postprandial  de la LpL local. En apoyo de estos resultados, la expresión de proteínas transportadoras de AGNE, incluyendo CD36 y FABP-A es mayor  en el depósito femoral  en las mujeres. Más aún, en las mujeres obesas, la transcripción del gen de LpL es más abundante  en el depósito subcutáneo que en el depósito visceral, lo cual es opuesto a lo que se observa en los hombres obesos. Estos hallazgos sugieren que  las mujeres son, en general, más eficientes que los hombres en la distribución de la grasa periférica.  Los efectos de las catecolaminas  sobre la lipólisis son mucho mayores  en el epiplón que en el depósito subcutáneo debido a un  incremento  en el primero de la actividad del receptor β-adrenérgico prolipolítico acompañado de  una reducción  de la actividad del receptor α. adrenérgico, antilipolítico.  Estas diferencias se observan también en individuos obesos.  Otro estudio reporta que   la tasa lipolítica, basal y estimulada por adrenalina,  en los depósitos abdominales  de mujeres con obesidad central responde menos a los efectos supresores  de la insulina  en comparación con mujeres con obesidad periférica.   Una posible explicación es el incremento en la actividad de la fosfatasa 1B en los depósitos viscerales  con respecto a los depósitos subcutáneos.  

La expresión  de citoquinas proinflamatorias y antiinflamatorias en humanos indica que los depósitos viscerales  de TAB exhiben un perfil más proinflamatorio y con mayor capacidad de secreción que los depósitos subcutáneos.  Aunque la obesidad  provoca un incremento en la expresión de citoquinas proinflamatorias en ambos tipos de depósitos, los depósitos viscerales  retienen su dominancia en la secreción de esas citoquinas, incluyendo IL-6, TNF-α, IL-8, proteína C reactiva, complemento C3, factor inhibidor de la migración de macrófagos  y receptor de quimioquina CC 2. Por el contrario, el TAB subcutáneo  expresa más adiponectina, una adipoquina  que ejerce  efectos antiinflamatorios y múltiples efectos beneficiosos  sobre el metabolismo. En esta misma línea, algunos estudios reportan  una mayor infiltración de macrófagos  en los depósitos viscerales  en comparación con los depósitos subcutáneos de sujetos obesos, mientras otros estudios reportan una elevada actividad de la proteína quinasa activada por mitogenos  (MAPK) y una inhibición de la respuesta inflamatoria a la estimulación  con TNF-α en los depósitos viscerales.

En la obesidad, se produce un incremento  en los macrófagos proinflamatorios activados clásicamente (M1) y una reducción en los macrófagos antiinflamatorios activados alternativamente (M2). Sin embargo, este proceso   ocurre  en diferentes extensiones  y a través de diferentes mecanismos en los depósitos de TAB. En el TAB visceral hay menos infiltración de macrófagos  y un incremento de la relación M2/M1, lo cual se acompaña con una reducida infiltración  de linfocitos T.  Por otra parte, el factor regulador de interferón 5  (IRF5) ha sido implicado en la respuesta T_H17 y se encuentra en el TAB inflamado de humanos obesos. La expresión del IRF5 es inducida selectivamente  en macrófagos en depósitos de BAT visceral de obesos. En el tejido adiposo obeso, la magnitud y duración  de la respuesta inflamatoria  es más importante que su naturaleza.

La marronización es el desarrollo de células termogénicas beige en el TAB en respuesta  a estímulos ambientales como bajas temperaturas, ejercicio y tratamiento con agonistas  del receptor activado por el proliferador  de peroxisoma γ (PPARγ).  La marronización del TAB se correlaciona positivamente  con mejoría del metabolismo general  como consecuencia  del incremento en  gasto de energía,  sensibilidad a la insulina y  pérdida de peso. Es ampliamente aceptado que la marronización ocurre  casi exclusivamente  en los depósitos subcutáneos de TAB, lo cual apoya la idea  que el TAB subcutáneo confiere más beneficios metabólicos.  El PRDM16, un corregulador  de la transcripción responsable  del desarrollo  de adipocito marrón  en el depósito de BAT, tiene roles únicos que permiten distinguir la capacidad de marronización del TAB  subcutáneo de la del TAB visceral.  En comparación con el TAB visceral, el PRDM16 es altamente expresado en el TAB subcutáneo, en donde  promueve la marronización de una manera autónoma a través de la adipogénesis de novo.  Los agonistas del PPARγ también requieren del PRDM16  para la marronización  del TAB subcutáneo. Los macrófagos M2 promueven la marronización del TAB a través de la inducción de producción de catecolaminas y la expresión  de tirosina hidroxilasa y maquinarias termogénicas, incluyendo UCP-1 y PRDM16. La capacidad de marronización   puede provenir  de la inducción de la expresión selectiva  de  adiponectina  en el TAB subcutáneo, lo que  a su vez  estimula la proliferación local de macrófagos M2. Las acciones de la adiponectina  se acompañan  de elevados niveles locales de t-caderina, una glucoproteína  anclada en la membrana plasmática  que facilita el atrapamiento  intracelular de adiponectina.  No está claro cómo la expresión de adiponectina  es controlada en los diferentes depósitos de TAB, pero la regulación epigénetica es un mecanismo altamente posible.

La expansión del TAB requiere angiogénesis, estimulada por factores metabólicos o por señales  hipóxicas debido a hiperplasia  e hipertrofia  de adipocitos. La angiogénesis  está implicada  en la expansión patogénica  del TAB en humanos, lo cual provoca enfermedades cardiometabólicas. La adiposidad visceral está asociada  con elevados niveles circulantes   de factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). La inhibición de la angiogénesis  en el tejido adiposo  puede limitar su crecimiento y atenuar la obesidad y sus complicaciones relacionadas. Sin embargo, esto puede limitar  selectivamente el efecto protector  del tejido adiposo subcutáneo sano debido a su mayor capacidad angiogénica  y por consiguiente una mayor sensibilidad a la inhibición. Más aún, puede causar hipoxia en el tejido adiposo, lo cual exacerba la respuesta inflamatoria, provocando un círculo vicioso.

En conclusión, el TAB es un órgano endocrino altamente heterogéneo. La heterogeneidad  entre los diferentes depósitos anatómicos surge a partir  de sus diferencias intrínsecas en las propiedades celulares y fisiológicas, incluyendo el origen, la capacidad adipogénica y proliferativa, el metabolismo de glucosa y lípidos, la sensibilidad a la insulina, el control hormonal, la capacidad termogénica  y la vascularización. Factores adicionales  que influyen en la heterogeneidad  del TAB son  la predisposición genética, el ambiente, el género y la edad.  La heterogeneidad inter -e intra- depósitos es gradualmente amplificada  durante la expansión del TAB.  En conjunto, estos factores definen la tendencia y el modo  de desarrollo de la obesidad, la cual a su vez  determina la susceptibilidad  a enfermedades cardiometabólicas. Por ejemplo,  los individuos con obesidad central  son más susceptibles  a desarrollar diabetes y complicaciones cardiovasculares, mientras los individuos con obesidad periférica son más metabólicamente sanos.

Fuente: Kwok KHM et al (2016).  Heterogeneity of white adipose tissue: molecular basis and clinical implications.  Experimental & Molecular Medicine 48: 1-12.

Factor inducible por hipoxia-1 y ejercicio

La respuesta celular a la hipoxia se debe en gran parte a la activación de un factor de transcripción sensible a la hipoxia, el factor inducible por hipoxia-1 (HIF-1), el cual es expresado en la mayoría de tejidos, incluyendo al músculo esquelético. El HIF-1 consiste de dos subunidades: HIF-1α sensible a oxígeno y HIF-1β constitutivamente activa.  Los genes blanco del HIF-1 incrementan el transporte de oxígeno a través de mecanismos como la eritropoyesis mediada por eritropoyetina y la angiogénesis  inducida por el factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), también  mejoran la función de los tejidos durante una condición de  baja disponibilidad de oxígeno a través del incremento en la expresión de transportadores de glucosa y enzimas glucolíticas. Esto sugiere que  el HIF-1 contribuye al proceso de  adaptación del músculo esquelético en respuesta al ejercicio de resistencia. Sin embargo, el HIF-1 inhibe el consumo de oxígeno  y el metabolismo oxidativo mitocondrial, características discordantes  con el fenotipo de músculo entrenado.

El músculo esquelético tiene una alta capacidad para adaptarse a las demandas funcionales. La adaptación  del músculo esquelético al entrenamiento aeróbico  de larga duración  produce un mejor rendimiento aeróbico a través de un incremento en la capacidad metabólica y el aporte de oxigeno. Estas adaptaciones han sido bien descritas  e incluyen, por ejemplo, un incremento en la capilarización y el almacenamiento de glucógeno así como un flujo glucolítico alterado y una densidad mitocondrial aumentada. La adaptación a largo plazo resulta  de la respuesta acumulada  a episodios agudos  de ejercicio y es precedida por –y mediada a través de- un perfil alterado de proteínas.  Los componentes del ejercicio agudo que actúan  como disparadores para la adaptación son aún desconocidos. Sin embargo, hay un creciente entendimiento de los factores endógenos y sistémicos  que actúan en conjunto para  inducir la adaptación del músculo esquelético, incluyendo cambios  en el estrés, las concentraciones de calcio en los miocitos, los cambios en el pH inducidos metabólicamente, la producción de sustancias reactivas de oxigeno (ROS), los niveles de sustratos y la tensión de oxígeno.

La hipótesis inicial fue que la hipoxia local podría actuar como un posible estimulo  para la adaptación al ejercicio. Esta hipótesis  estaba apoyada por estudios  que demuestran que la tensión de oxigeno promedio en el músculo disminuye 2-3 mmHg (PO₂ normal= 30 mmHg) con intensidades por arriba de 50%  de la captación máxima de O₂. Adicionalmente, varios estudios en animales y humanos demuestran una adaptación periférica al ejercicio aumentada cuando el entrenamiento  se realiza con un aporte reducido de oxígeno. Por otra parte, varios estudios apoyan la idea  que el HIF-1  es activado  en respuesta al ejercicio de resistencia  para mediar los cambios en la expresión de genes. Por ejemplo, en ratas, la subunidad HIF-1α es estabilizada  en el músculo en  respuesta a la estimulación del nervio ciático, y  en músculo esquelético de humanos, la HIF-1α  es activada inmediatamente  después de  -y hasta seis horas después de- un episodio de ejercicio con un incremento concurrente de ARNm en el gen blanco. Por otra parte, el incremento en la expresión de genes como lactato deshidrogenasa A, fosfoglicerato quinasa 1 y transportador de glucosa  tipo 4 (GLUT4)  con el ejercicio agudo es suprimido cuando se elimina el HIF-1α del músculo esquelético. Sin embargo, algunos estudios demuestran que después de cuatro semanas de entrenamiento unilateral del músculo extensor de la rodilla, se produce un incremento transitorio  de HIF-1α solamente en la extremidad no entrenada. Hay también estudios que indican que el incremento en ARNm de VEGF en respuesta al ejercicio agudo  es atenuado  después de un periodo  de entrenamiento al ejercicio de resistencia.  En conjunto, estos estudios sugieren  que la activación  de HIF-1α y sus genes blancos en respuesta al ejercicio agudo puede ser alterada después de un periodo  de entrenamiento al ejercicio.

La regulación hacia abajo  de la actividad HIF-1 con el entrenamiento aeróbico de larga duración  puede ser interpretada  como parte de la atenuación  en la respuesta al ejercicio que sigue a un período largo de entrenamiento. Los ratones con una alteración de HIF-1α  específica de músculo esquelético exhiben mejor rendimiento en el ejercicio de resistencia y muestran varias de las características  asociadas con un músculo entrenado, especialmente con relación a las características mitocondriales como las actividades de las  enzimas citrato sintetasa y 3-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa.  Esto implica que la pérdida de HIF-1α de músculo esquelético  puede ser beneficiosa  para la capacidad oxidativa  y el rendimiento en el ejercicio de resistencia. El efecto de la carencia de HIF-1α sobre la función mitocondrial   se debe a la activación  del complejo piruvato deshidrogenasa (PDHc) como resultado de  la actividad reducida  de su inhibidor, piruvato deshidrogenasa quinasa 1 (PDK-1) que es inducible por HIF-1. El HIF-1 regula el consumo de oxigeno mitocondrial durante la hipoxia  a través de un incremento en la expresión de PDK-1, la cual inhibe  al PDHc y proporciona una represión activa de la función mitocondrial  para reducir el consumo de oxigeno celular. En humanos, los individuos con policitemia Chuvash tienen una mutación  en el gen de la proteína Von Hippel-Lindau, lo que provoca una estabilización general  del HIF-1. La elevada actividad del HIF-1 altera el metabolismo  del músculo esquelético y provoca  disminución del pH muscular e incremento de lactato plasmático en respuesta  al ejercicio,  así como  una reducción  del rendimiento  en el ejercicio. El análisis transcripcional  de músculo esquelético  muestra niveles aumentados  de los blancos del HIF-1,   fosfofructoquinasa y PDK-1, lo cual indica alta actividad glucolítica. Sin embargo, hay evidencia que el HIF-1 no sólo activa rutas glucolíticas sino que también suprime la función mitocondrial y es responsable de la reducción de la actividad mitocondrial y el consumo de oxígeno.  En este contexto, varios estudios indican que el HIF-1 disminuye activamente  los niveles  de componentes de la fosforilación oxidativa, codificados en las mitocondrias, a través de inhibición de la oncoproteína MYC. Otros estudios  sugieren que el incremento en la oxidación  de ácidos grasos  puede ser una respuesta al flujo disminuido  de aporte de sustratos de la ruta glucolítica al ciclo de Krebs. Una tercera explicación es que el HIF-1 inhibe la capacidad oxidativa  disminuyendo la expresión y/o función   de PGC-1α, un importante regulador de la biogénesis mitocondrial.

La actividad del HIF-1 es regulada en varios niveles, pero principalmente a través de ajustes en la tasa de degradación de la subunidad HIF-1α y a través de la regulación de la capacidad de transactivación  del HIF-1. En condiciones normales, la HIF-1α es degradada continuamente  a través de hidroxilación por  prolina hidroxilasas (PHD1-PHD3) específicas, preparándola  para la  degradación por la ruta ubiquitina-proteosoma.  La regulación de las PHD   modula la actividad del HIF-1, con la PHD2  como principal responsable en condiciones normales.  Cada tejido tiene  su propio perfil de expresión de PHD, en el músculo esquelético humano son más abundantes la PHD2 y la PHD3. La capacidad de transactivación  del HIF-1 es regulada por el factor inhibidor de HIF (FIH) y la sirtuina 6. EL FIH previene la unión  al coactivador CBP/p300 a través  de la hidroxilación  de un residuo aspargina, mientras que la sirtuina 6  es una histona 3 lisina 9 desacetilasa que inhibe epigenéticamente  la activación de los genes de la respuesta glucolítica. Estos reguladores negativos  introducen un posible mecanismo  para la moderación  de la actividad del HIF en respuesta al ejercicio de resistencia.

La aumentada capacidad  para proporcionar energía  en el músculo esquelético a través de la fosforilación oxidativa  es una de las principales adaptaciones  en el entrenamiento al ejercicio  de resistencia de larga duración. Dada la influencia negativa de la activación del HIF sobre  la capacidad oxidativa  así como la abundancia  de reguladores negativos en el músculo esquelético, recientemente fue revisada la hipótesis que los niveles de reguladores negativos son mayores en los músculos esqueléticos con alta capacidad oxidativa.  En este sentido, un estudio reciente indica que comparativamente, los niveles de PHD, FIH y sirtuina 6 son más altos en  los atletas de élite  que en los sujetos  moderadamente activos. En el mismo estudio, los datos de un programa de entrenamiento por seis semanas confirman  el incremento en la expresión  de los mismos reguladores negativos, lo que indica que los altos niveles en el estado entrenado  son una consecuencia del entrenamiento.  Los residentes en el Tibet, expuestos durante generaciones  a la hipoxia crónica  de la alta altitud, tienen  una alta frecuencia  de una variante de la PHD2  con mayor afinidad por el oxigeno.  Esto también previene  la activación de la HIF-1α en niveles moderados de hipoxia y probablemente resulte  en un efecto similar  al esperado con la expresión aumentada  de los reguladores negativos del HIF. La actividad  HIF-1α, además de sus efectos  sobre la angiogénesis y el metabolismo, incrementa el transporte de glucosa, inhibe la miogénesis dependiente de progenitores y aumenta la recuperación de energía en respuesta a la isquemia en el músculo esquelético. 

EL HIF-2  es un parálogo  de HIF-1α que es activado  por la hipoxia de manera similar.  Aunque ambos  tienen dominios de unión idénticos, el HIF-2  parece ser menos importante  para la inducción aguda  de genes, pero hay evidencia que sugiere un rol importante en la adaptación a la hipoxia de larga duración. El PGC-1α induce específicamente la expresión de HIF-2, un efecto que depende del receptor de estrógenos. El HIF-2 induce la transcripción  de genes asociados  con fibras musculares oxidativas de sacudida lenta. La expresión de HIF-2α aumenta en respuesta al ejercicio en ratones y humanos.

En conclusión, el HIF-1 induce genes involucrados en la angiogénesis y la glucólisis  en el músculo esquelético. La subunidad sensible a la hipoxia, HIF-1α, es estabilizada en el músculo esquelético  en respuesta a un episodio agudo de ejercicio  de resistencia. Sin embargo, el ejercicio de resistencia de larga duración  atenúa la respuesta aguda de la HIF-1α. La  atenuación de HIF-1α es concurrente  con el incremento  en la expresión  de varios reguladores negativos  del sistema HIF. Esta inhibición aumenta el metabolismo oxidativo en el músculo esquelético y es parte   de una respuesta fisiológica local al ejercicio.

Fuente: Lindholm ME y Rundqvist H (2016).Skeletal muscle hypoxia-inducible factor-1 and exercise. Experimental Physiology 101: 28-32.

Regulación de la secreción de grelina

La grelina deriva principalmente del estómago y el duodeno. La adición posttranslacional de un ácido graso de cadena media  (normalmente octanoato) por la enzima grelina O-aciltransferasa (GOAT) resulta  en grelina acilada, mientras la grelina desacilada ocurre por hidrólisis enzimática de la mitad acilada. La grelina acilada es mejor caracterizada por sus roles en la liberación de hormona de crecimiento y la ingesta de alimentos, con diversas acciones que también influyen en la homeostasis de la glucosa, la neuroprotección, el estrés, la inmunidad, la inflamación, el aprendizaje, la memoria  y el olfato. Estas acciones son mediadas a través del receptor de secretagogo de hormona de crecimiento 1A (GHSR), un receptor acoplado a proteína G. Los receptores GHSR  se encuentran en  numerosas regiones cerebrales  incluyendo al área tegmental ventral (ATV) donde son expresados en neuronas dopaminérgicas. Las neuronas dopaminérgicas del ATV regulan las conductas de recompensa. Estudios recientes  demuestran que la grelina desacilada también regula aspectos fisiológicos incluyendo la homeostasis de la glucosa y la proliferación  de vasos sanguíneos cerebrales, aunque su receptor aun no ha sido identificado.

La grelina es un péptido orexigénico y en los individuos delgados sus niveles plasmáticos fluctúan  dependiendo de la ingesta de energía. La concentración plasmática de grelina cae postprandialmente, lo que sugiere un rol como regulador a corto plazo de la homeostasis energética y, con pocas excepciones,   se correlaciona inversamente con el peso corporal. La restricción calórica  y la caquexia  incrementan las concentraciones plasmáticas de grelina, mientras la mayoría de individuos obesos  exhiben   niveles circulantes más bajos. Más aún, la disminución en la grelina circulante relacionada con ingesta de alimentos reducida ocurre en los “comelones emocionales”.  Las disminuciones en los niveles circulantes de grelina relacionadas con obesidad  pueden ser revertidas  por la pérdida de peso  inducida a través de la restricción calórica.  Por otra parte, la pérdida de peso activada por cirugía bariátrica  ha sido asociada con resultados variables en los niveles  circulantes de grelina, dependiendo del procedimiento utilizado.

La composición de macronutrientes en la dieta influye directamente  en la secreción de grelina. Los triglicéridos, la infusión de intralipid y la inducción experimental  de hiperglucemia reducen los niveles de grelina. Los estudios  con cultivos de células de mucosa gástrica demostraron que la liberación de grelina  se correlaciona negativamente con la concentración de glucosa. En estos estudios, la liberación de grelina  es inhibida por glucosa 10 mM y es estimulada por  glucosa 1 mM. La 2-deoxi-o-glucosa previene el efecto inhibidor  de la alta concentración de glucosa sobre la liberación de grelina, lo que sugiere que la glucosa debe entrar a  -y ser metabolizada  por- la célula  para bloquear la secreción de grelina. Estos hallazgos, sugieren que la glucosa regula la liberación de grelina   en la  circulación por las células de la mucosa gástrica.

Los ácidos grasos y el lactato también pueden reducir  la secreción de grelina  a través de receptores especializados  localizados en la membrana de las células que producen la grelina, incluyendo  al receptor GPR43 de ácidos grasos de cadena corta y al receptor GPR120 de ácidos grasos de cadena larga. Los aminoácidos también interactúan  directamente con las células que producen grelina para afectar su liberación. Por ejemplo, la exposición de L-glutamina disminuye la secreción de grelina. El receptor sensor de calcio, el cual ha sido implicado como sensor de calcio y aminoácidos aromáticos, también es expresado por las células que producen grelina y su activación disminuye la liberación de la hormona.

El sistema simpatoadrenal es un importante regulador de la secreción de grelina. La secreción de grelina aumenta cuando los nervios simpáticos son estimulados  o con la infusión de agentes adrenérgicos en la submucosa gástrica. El receptor adrenérgico β₁ es altamente expresado en las células productoras de grelina. La adrenalina, la noradrenalina y el isoproterenol (agonista β-adrenérgico) estimulan la secreción de grelina, mientras la reserpina y el atenelol (antagonista β-adrenérgico) la bloquean.

La obesidad inducida por dieta (OID) está asociada  con bajos niveles circulantes de grelina. Más aún, la ingesta de comida  falla en disminuir  los niveles de grelina acilada en personas con obesidad. Para investigar este fenómeno,  se utilizaron cultivos de células de mucosa gástrica de ratones con OID, las cuales a diferencia de las células de ratones delgados, no secretan grelina acilada  cuando son expuestas a noradrenalina ni disminuyen la liberación  en respuesta a la glucosa.  Esto sugiere que la OID desensibiliza  las células productoras de grelina a estas señales fisiológicas. La OID también ha sido asociada con un ligero incremento  en la densidad de células productoras  de grelina  en el estómago de ratones con OID y humanos severamente obesos, representando una reacción compensatoria  a la sensibilidad alterada  de las células a la noradrenalina y la glucosa. La OID afecta otras células enteroendocrinas en estómago e intestino; por ejemplo, incrementa la densidad de células que producen somatostatina en ratones con OID. La somatostatina es un inhibidor  de la secreción de grelina, por lo tanto el incremento en las células enteroendocrinas que la  producen  podría aumentar el tono inhibidor en las células productoras de grelina.

La grelina, una vez liberada en la circulación, viaja al sistema nervioso central para llevar a cabo sus efectos sobre la ingesta de alimentos  y la homeostasis energética. Estos efectos son mediados por neuronas orexigénicas en el núcleo arcuato del hipotálamo que expresan neuropéptido Y  y péptido relacionado con el agouti (NPY/AgRP). Estos péptidos incrementan la ingesta de alimentos  a través de su unión a  -y activación  de- receptores Y1 y Y5  al tiempo que inhiben neuronas que contienen receptor melanocortina 4(MC4R). Los efectos estimuladores de la grelina sobre las neuronas orexigénicas NPY/AgRP son complementados con el incremento en los impulsos inhibidores GABAergicos postsinápticos  en las células proopiomelanocortina (POMC), lo cual previene el efecto supresor del neuropéptido anorexigénico hormona estimulante de melanocitos-α (MHSα) sobre la ingesta de alimentos.  La grelina también actúa sobre otras regiones del cerebro, incluyendo el sistema dopaminérgico del cerebro medio que también incrementa la ingesta de alimentos. Las neuronas NPY/AgRP también  influyen en conductas no relacionadas con la ingesta de alimentos  como la respuesta a la cocaína.

La respuesta de las células hipotalámicas a la grelina está aumentada en ratas en ayuno  y es suprimida por señales agudas de balance energético positivo como la insulina y la leptina. Más aún, la leptina suprime la expresión de genes NPY y AgRP, la señal de calcio y la tasa de disparo de potenciales de acción en las neuronas NPY/AgRP del núcleo arcuato. Por el contrario, la grelina y la señal GHSR no influyen en las acciones metabólicas  de la leptina, a pesar del 90% de co-expresión  de GHSR y receptor de leptina  en el núcleo arcuato. La insulina, por su parte,  inhibe  la expresión del gen NPY/AgRP y restringe el disparo de potenciales de acción en las neuronas NPY/AgRP a través de una hiperpolarización  inducida por canales K_ATP para suprimir la ingesta de alimentos. Estos hallazgos demuestran que la leptina y la insulina modulan independientemente la capacidad de la grelina para inducir la ingesta de alimentos a través de la activación de las neuronas NPY/AgRP. El ayuno es un estado metabólico que se caracteriza por bajos niveles de  insulina y leptina; por lo tanto, el hecho que el balance energético negativo potencie la acción de la grelina en el cerebro se puede deber a la remoción de la acción inhibitoria tónica de ambas hormonas. También es relevante señalar que el estado metabólico influye  en las acciones centrales de la grelina sobre  la función del hígado y la regulación de la glucosa sanguínea. En este contexto,  la infusión intracerebroventricular  de grelina acilada incrementa los genes gluconeogénicos en el hígado y la glucosa sanguínea en respuesta a una carga de  piruvato.  Durante la restricción calórica severa, la grelina es requerida  para mantener la gluconeogénesis  y la glucosa sanguínea. Más aún, el ayuno incrementa  la entrada  de grelina acilada en el núcleo arcuato donde se une a las neuronas NPY/AgRP. En conjunto, estos datos demuestran que las  acciones centrales de la grelina son potenciadas por el balance energético negativo.

Los niveles plasmáticos de grelina y leptina  se correlacionan inversamente, lo cual es consistente  con la función orexigénica de la grelina  y la función anorexigénica de la leptina y sugiere una relación de contrarregulación. En efecto, la leptina hiperpolariza las neuronas NPY/AgRP  a través de la ruta fosfoinositido 3-quinasa (PI3K)-fosfodiesterasa (PDE3) y regula negativamente  la expresión de ARNm  de NPY y AgRP. Adicionalmente, la leptina suprime específicamente el incremento en la concentración de Ca²⁺  inducido por la grelina en las neuronas NPY/AgRP  y por consiguiente bloquea la ingesta de alimentos.  Por otra parte, diversos estudios sugieren que la hiperleptinemia podría ser la causa de la resistencia a la grelina en ratones con OID más que la obesidad per se. Una buena cantidad de trabajos  sugieren que la inflamación hipotalámica inducida por la OID es un proceso  clave en el desarrollo de diabetes y resistencia  hormonal. Sin embargo,  aunque  la presencia de inflamación en el hipotálamo  está asociada  con resistencia a la grelina, la sensibilidad normal  a la grelina en ratones ob/ob con  inflamación hipotalámica    es un dato  que la descarta   como una causa de resistencia a la grelina. Más aún, los ratones ob/ob alimentados con una dieta rica en grasas exhiben gliosis en el núcleo arcuato pero conservan la sensibilidad a la grelina, lo que sugiere que la gliosis hipotalámica no causa  resistencia a la grelina. La grelina estimula muchas conductas orientadas a la ingesta de alimentos.  La grelina también afecta parámetros complementarios de la ingesta de alimentos incluyendo la promoción del aprendizaje y la memoria, disminución de la ansiedad y aumento de las propiedades  de recompensa de alimento. En última instancia, la grelina informa  al cerebro de la baja disponibilidad de energía  que maneja las adaptaciones biológicas que aseguran la ingesta de alimentos.

La tasa de pérdida de peso  o la restricción de la ingesta de alimentos  son las señales  que reinstalan la sensibilidad a la grelina. Los estudios en humanos  demuestran que la grelina plasmática es regulada por  la disponibilidad de alimentos. En individuos sanos, la grelina incrementa después de la perdida de peso. Los niveles de grelina también aumentan después de la pérdida de peso en los sujetos obesos, aun cuando los pacientes sigan con sobrepeso.  Se necesitan más doce meses  para que la grelina  regrese a los niveles normales después de la pérdida de peso. La grelina plasmática  es elevada en individuos que frecuente e intencionalmente pierden peso  pero que no pueden mantener la pérdida de peso.  El cerebro percibe  la disponibilidad reducida de alimentos o la rápida pérdida de peso corporal como una forma de balance energético negativo y responde  a través del sistema neuroendocrino grelina  para incrementar la ingesta de alimento y la motivación y así prevenir  una mayor pérdida de peso.  Este mecanismo está dirigido a la defensa del peso corporal durante periodos de relativa abundancia de alimentos.

En conclusión, la grelina es una hormona metabólica que promueve la conservación de energía regulando el apetito y el gasto de energía. El estado metabólico dicta la eficacia funcional  del sistema neuroendocrino grelina. En primer lugar, la obesidad reduce las concentraciones plasmáticas de grelina reduciendo la tasa de  secreción  en el estómago. En segundo lugar, la respuesta central a las acciones periféricas de la grelina  es reducida a través del efecto combinado  de la disminución de la expresión de GHSR en las neuronas blanco y la alteración de la retroalimentación  endocrina  en el estado de OID. En tercer lugar, la resistencia a la grelina ocurre en diferentes circuitos neurales que regulan la homeostasis energética. La resistencia a la grelina  es un mecanismo  diseñado  para proteger al organismo de una mayor pérdida de peso durante períodos de relativa abundancia  de alimentos y maximizar las reservas de energía durante la escasez de energía. Esto refleja el rol fisiológico de la grelina en la defensa del peso corporal  y la homeostasis de la glucosa. 

Fuente: Zigman JM et al (2016). Obesity impairs the action of the neuroendocrine ghrelin system. Trends in Endocrinology & Metabolism 27: 54-63.