Obesidad metabólicamente sana

Desde los años setenta del siglo XX, la prevalencia global de obesidad  casi se ha triplicado en adultos y ha aumentado dramáticamente en niños y adolescentes. La obesidad contribuye a una reducción de la expectativa de vida de aproximadamente 20 años debido al incremento de la mortalidad por enfermedades no comunicables, incluyendo enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA), diabetes tipo 2 y ciertos tipos de cáncer.

   De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud, la obesidad es definida como “la acumulación anormal o excesiva de grasa que representa un riesgo para la salud”. En contraste con el concepto que la obesidad solamente representa un factor de  riesgo para enfermedades, la World Obesity Federation declaró que la obesidad por sí misma es una enfermedad crónica, progresiva. Esto ha sido justificado por un modelo epidemiológico que considera la fisiopatología de la obesidad, una interacción de factores ambientales (disponibilidad y accesibilidad a alimentos ricos en energía, bajos requerimientos para actividad física), con susceptibilidad genética, resultando en un balance energético positivo y alto peso corporal. Los mecanismos que promueven la ganancia de peso y un alto peso corporal aun en contra de las intervenciones de pérdida de peso, apoyan el concepto que la obesidad es una enfermedad más que una decisión. Sin embargo, han surgido dificultades para definir lo que es una enfermedad.  Si una enfermedad fuera simplemente lo opuesto de salud, el concepto de “obesidad sana” podría ser una contradicción en términos. El término obesidad sana es una ilustración de la noción que la salud es contexto-dependiente, y si las personas se consideran a sí mismas enfermas depende de una variedad de factores. Adicionalmente, la definición de una enfermedad puede cambiar con el tiempo como resultado de las expectativas de salud, debido a mejores herramientas diagnósticas y a otras razones sociales y económicas. En este contexto, la definición de obesidad como una enfermedad podría tener un fuerte impacto en el individuo y la sociedad.

   Un enfoque pragmático para reducir los costos médicos y socioeconómicos asociados con el tratamiento de la obesidad podría ser priorizar aquellos pacientes que se beneficiaran más con las intervenciones de pérdida de peso. Este tratamiento  de la obesidad   estratificado por riesgos requiere mejores herramientas para medir el riesgo de morbilidad y mortalidad relacionado con la obesidad. En muchas guías de tratamiento de la obesidad, el diagnóstico de obesidad y las decisiones de tratamiento se basan en el índice de masa corporal (IMC) ≥30 kg/m²  a pesar de la incapacidad del IMC para precisar el riesgo cardiometabólico o  definir la masa  grasa total y central abdominal. En cualquier IMC, la variación en comorbilidad y factores de riesgo para la salud es considerablemente alta. Los datos observacionales demuestran que un subgrupo de individuos con obesidad puede estar protegido de enfermedades cardiometabólicas relacionadas con la obesidad o pueden tener un riesgo significativamente menor del  estimado a partir de la asociación positiva entre IMC y riesgo cardiometabólico. Este subfenotipo ha sido descrito como obesidad metabólicamente  sana (OMS) y se caracteriza por la ausencia de anormalidades cardiometabólicas, incluyendo resistencia a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada, dislipidemia e hipertensión arterial a pesar de la excesiva acumulación de la grasa corporal.  

   El concepto de OMS ha sido desarrollado a partir de las observaciones de Jean Vague en los años cincuenta que los individuos con obesidad tienen una diferente predisposición a la diabetes y la ateroesclerosis, lo cual podría estar relacionado con la distribución de grasa corporal. Desde entonces, la OMS ha sido descrita en observaciones clínicas y epidemiológicas, estudios prospectivos y estudios de intervención. Actualmente, está bien establecido que hay personas con obesidad que no exhiben complicaciones metabólicas y cardiovasculares en un determinado lapso de tiempo. Sin embargo, es motivo de debate si la OMS representa un fenotipo distinto y  estable y si tiene relevancia clínica para la predicción de diabetes tipo y riesgo de enfermedad cardiovascular. El concepto de OMS puede servir como un modelo para entender mejor los mecanismos que relacionan a la obesidad con las enfermedades cardiovasculares.

   Hasta el presente no hay una definición unificada de OMS. A pesar del consenso general que un IMC≥30 kg/m² es un prerrequisito para la definición de OMS, más de 30 definiciones diferentes de salud metabólica son usadas en los estudios clínicos. La OMS ha sido frecuentemente definida por la ausencia de desorden metabólico y enfermedad cardiovascular, incluyendo diabetes tipo 2, dislipidemia, hipertensión arterial y ECVA en una persona con obesidad. Sin embargo, hay una gran variación entre los investigadores con respecto a los criterios de clasificación de OMS y los valores de corte específicos para cada parámetro, aun cuando  algunas anormalidades cardiometabólicas han sido aceptadas en la categoría de OMS. La heterogeneidad de las definiciones de OMS representa una importante limitación para la interpretación de los estudios que reportan un amplio rango de asociaciones entre OMS, enfermedades cardiovasculares, mortalidad y riesgo para enfermedades metabólicas. Estas imprecisiones en la definición de OMS pueden implicar que la OMS no representa a un subgrupo distinto, determinado biológicamente, de individuos con obesidad. Los datos más recientes sugieren que el fenotipo OMS no es una condición cardiometabólicamente benigna, para justificar el argumento que la OMS tiene relevancia muy limitada como un blanco de salud pública y que no debe ser tratada  de manera diferente a la obesidad con diabetes tipo 2 y/o enfermedades cardiovasculares.

   La necesidad de estandarizar criterios de la OMS ha dado lugar a diversos proyectos. A partir de los datos reportados en estos estudios, recientemente surgió la propuesta de definir la OMS en adultos con base en el diagnóstico de obesidad (IMC≥30 kg/m²) y los criterios: triglicéridos en suero ≤1,7 mmol/l (≤150 mg/dl), concentraciones de HDLcolesterol en suero >1,0 mmol/l (>40 mg/dl) en hombres  o  >1,3 mmol/l (>50 mg/dl) en mujeres, presión arterial sistólica ≤130 mgHg, presión arterial diastólica ≤85 mmHg, ningún tratamiento antihipertensivo como un indicador alternativo, glucosa sanguínea en ayunas <5,6 mmol/l (<100 mg/dl), ningún tratamiento con agentes que disminuyen la glucemia. Esta definición de OMS es más práctica que las que usan criterios de sensibilidad a la insulina (por ejemplo, clamps euglucémico-hiperinsulinémico, HOMA-IR, Matsuda-index) o inflamación sistémica (por ejemplo, proteína C reactiva, CrP). En contraste con los orígenes del concepto de OMS (el cual podía incluir pacientes con hipertensión o diabetes tipo 2), las definiciones más recientes excluyen los individuos con algún criterio de síndrome metabólico.

   La obesidad, además de enfermedades metabólicas (por ejemplo, diabetes tipo 2, dislipidemia, enfermedad hepática grasa) y enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, hipertensión arterial, infarto de miocardio, shock) está asociada con osteoartritis,  depresión, alteraciones cognitivos y algunos tipos de cáncer (por ejemplo, mama, ovario, próstata, hígado, riñón, colon), los cuales tienen un impacto o reducen la calidad de vida. Por tanto, el diagnóstico de obesidad debe ser una indicación para iniciar tratamiento aun en aquellos individuos sin anormalidades cardiometabólicas en el momento del diagnóstico.

   La prevalencia de OMS muestra una gran variación debido a la carencia de definiciones estandarizadas de este fenotipo.  Dependiendo de las definiciones usadas, la prevalencia de OMS muestra un rango de 4,2-13,6%  en una muestra aleatoria de población adulta china. Un meta-análisis reciente de 12 cohortes encontró una prevalencia de 35% de OMS con diferencias regionales significativas. En general, la OMS es más prevalente en mujeres que en hombres y disminuye con la edad. En los países europeos, la prevalencia de OMS en mujeres varía entre 7% en Finlandia a 28% en Reino Unido, mientras en hombres varía desde 2% en Finlandia hasta 19% en Italia. En niños y adolescentes, la OMS puede ser una condición más frecuentemente observada. En Canadá, la prevalencia de OMS en hembras y varones con edades entre 8 y 17 años es de 21,5% cuando se consideran factores de riesgo cardiometabólico (presión arterial, lípidos en suero, glucosa) y 31,5% si se aplican los parámetros  de resistencia a la insulina para definir la OMS. En niños y adolescentes de Corea, la prevalencia de OMS varía entre 36,8% (para una definición basada en factores de riesgo cardiometabólico) y 68,8% (para criterios de resistencia a la insulina). Independientemente de las definiciones usadas y las variaciones regionales y de género, la OMS no parece ser una condición rara.

   A pesar del debate acerca de las implicaciones clínicas de la OMS como un diagnóstico, la obesidad sin anormalidades cardiometabólicas proporciona un modelo humano único para estudiar los mecanismos que relacionan los factores que promueven la ganancia de peso y la acumulación de grasa con las complicaciones cardiometabólicas relacionadas con la obesidad. En los últimos años, se han identificado mecanismos biológicos y características fenotípicas que diferencian a los individuos con OMS de aquellos con obesidad metabólicamente no sana (OMNS). En un estudio reciente, el alto contenido de grasa en el hígado y la adiposidad predominantemente abdominal (incluyendo obesidad visceral) fueron relacionados con OMNS, mientras mayor sensibilidad a la insulina, mejor secreción de insulina, buena salud cardiorrespiratoria y baja masa grasa subcutánea fueron asociadas con un fenotipo OMS. Sin embargo, admitir estas asociaciones no responde la pregunta si -y cuales fenotipos- pueden causar o reflejar una protección contra anormalidades cardiometabólicas en la OMS. En este contexto, recientemente se ha demostrado que una alta masa grasa en el tronco en mujeres postmenopáusicas con peso normal está asociada con un incremento en la incidencia de enfermedad cardiovascular ateroesclerótica (ECVA), mientras un mayor contenido de grasa en las piernas predice menor riesgo de ECVA. Estos datos apoyan la noción que la distribución alterada y ectópica de grasa (por ejemplo, hígado, depósitos de grasa visceral, músculo esquelético) es un fuerte determinante de salud metabólica a medida que aumenta la masa grasa. La alterada distribución de grasa con incremento en la deposición de grasa visceral y hepática y baja masa grasa en las piernas puede ser el resultado de una expansión alterada de los depósitos de tejido adiposo subcutáneo sano. La OMNS puede ser el resultado de una incapacidad del tejido adiposo subcutáneo para expandirse en una situación de balance energético positivo crónico. La grasa ectópica y la alteración de la función del tejido adiposo pueden provocar resistencia a la insulina sistémica, lipotoxicidad y un estado pro-inflamatorio y, por tanto, jugar un rol causal en la transición de OMS a OMNS.

   Los individuos con OMS sensible a insulina se caracterizan por concentraciones  altas en suero de adiponectina y neuregulina 4 y concentraciones  bajas de CrP, progranulina, chemerina, fetuina-A, proteína ligadora de retinol-4 (RBP4), dipeptidil peptidasa-4 (DPP4) en comparación con individuos con obesidad resistente a insulina. Las señales del tejido adiposo incluyen hormonas peptídicas (adipoquinas), células inmunes y metabolitos, los cuales específicamente o como un patrón contribuyen al desarrollo de diabetes tipo 2, enfermedad hepática grasa, disfunción endotelial y enfermedades cardiovasculares. En un estudio reciente, el análisis de 12 moléculas de señalización demostró que adiponectina,  proteína ligadora de ácidos grasos del adipocito, chemerina y factor de crecimiento de fibroblastos (FGF) 21 muestran las más fuertes asociaciones con los parámetros de salud metabólica.

   La importancia de la función del tejido adiposo en la determinación de los fenotipos de obesidad es apoyada por los datos de estudios en animales transgénicos. Por ejemplo, ratones con una sobre expresión  transgénica de adiponectina se asemejan al fenotipo OMS humana con sensibilidad a la insulina preservada y poca grasa hepática y muscular a pesar de la obesidad. El incremento en la actividad física y la preservación de la adecuada función cardiorrespiratoria son intervenciones bien establecidas para reducir el riesgo de diabetes tipo 2 y ECVA. Tanto en niños como en adultos, una mayor actividad física y una adecuada función cardiorrespiratoria son reconocidas como un importante correlato del fenotipo OMS.

   Los individuos en programas de tratamiento de larga duración  de la obesidad pueden experimentar ciclos de pérdida de peso y reganancia de peso acompañados por cambios del fenotipo OMNS a OMS y regreso a OMNS. Estas transiciones entre estatus metabólicos que también han sido identificadas en niños y adolescentes,  no son específicas de la obesidad. Un balance energético crónicamente positivo requiere de la expansión del tejido adiposo para almacenar el exceso de energía. El tejido adiposo responde a las altas demandas de almacenamiento incrementando el número de adipocitos a través de  adipogénesis a partir de células precursoras (hiperplasia) y a través de la hipertrofia de los adipocitos. Si la expansión de los depósitos de grasa sanos (por ejemplo, grasa subcutánea de las piernas) y la capacidad del tejido adiposo para responder al exceso de la ingesta de energía con hiperplasia son alteradas, puede desarrollarse la disfunción del tejido adiposo, la cual se caracteriza por depósitos de grasa ectópicos (hígado, depósitos de grasa visceral abdominales, páncreas, músculo esquelético) y una secuencia de hipertrofia de adipocitos, hipoxia, vascularización inadecuada, estrés de tejido adiposo, infiltración de células inmunes, apoptosis y aumento de la producción de proteínas de la matriz extracelular profibróticas que contribuyen a la fibrosis. La disfunción del tejido adiposo provoca la liberación de señales proinflamatorias, diabetogénicas y aterogénicas (por ejemplo, adipoquinas, ácidos grasos por aumento de la lipólisis, células inmunes y metabolitos), las cuales pueden contribuir al daño del órgano (hígado, músculo esquelético, páncreas, vasos sanguíneos) y al desarrollo de OMNS. Por el contrario, la expansión sana del tejido adiposo provoca OMS a través de un incremento en la capacidad de almacenamiento del tejido adiposo y la secreción  de adipoquinas beneficiosas (por ejemplo, adiponectina, FGF21, leptina). Los individuos con OMS pueden encontrarse en cualquier edad, pero al aumentar la edad la prevalencia de OMS es consistentemente menor. La menor prevalencia de OMS en mujeres postmenopáusicas en comparación con mujeres premenopáusicas y una transición de 30%  de OMS a OMNS sugieren que los cambios en las hormonas sexuales pueden jugar un rol en la transición de OMS a OMNS. Ahora bien, la transición de OMNS a OMS no necesariamente es una vía de una sola dirección, los estudios longitudinales demuestran que la salud metabólica no es una condición estable, no depende solamente del estatus de obesidad y se deteriora con el envejecimiento.

   La obesidad incrementa significativamente el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. Debido a que el mayor riesgo caediometabólico en los individuos con obesidad puede ser mediado por anormalidades metabólicas (glucosa elevada, perfil lipídico alterado) y cardiovasculares (hipertensión arterial, factores aterogénicos circulantes), se ha postulado que los individuos con OMS están protegidos contra diabetes tipo 2, ECVA y toda causa de mortalidad. Por tanto, la OMS podría ser considerada una “condición  benigna” considerando que los meta-análisis de estudios prospectivos demuestran consistentemente que la OMS está asociada con una incidencia significativamente baja de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares. Por otra parte, está demostrado que los individuos con OMS pueden desarrollar las complicaciones cardiometabólicas de la obesidad con mayor retardo que los individuos con OMNS. Sin embargo, la noción que la OMS es un fenotipo benigno de obesidad ha sido rebatida por los datos de grandes estudios epidemiológicos y meta-análisis que demuestran que los individuos con OMS tienen un mayor riesgo de ECVA, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia cardiaca, eventos cardiovasculares, diabetes tipo 2 y toda causa de mortalidad en comparación con los individuos delgados metabólicamente sanos. Aún no está muy claro si (y en que extensión) la acumulación de grasa por si misma incrementa la grasa visceral y ectópica y/o si el grado  de salud respiratoria y actividad física son los principales contribuyentes de las diferencias en el riesgo cardiometabólico. Hay una fuerte evidencia, a partir de estudios epidemiológicos, que la obesidad independientemente de otros  factores de riesgo cardiometabólico, incluyendo, altos niveles de LDL-colesterol, tabaquismo o diabetes, incrementa el riesgo de enfermedades cardiovasculares. Entonces, aunque la OMS está asociada con un riesgo significativamente menor que la OMNS, no protege contra la enfermedad cardiometabólica y, por tanto,  no debe ser tratada como una condición benigna.

   El incremento en el riesgo de diabetes tipo 2 y enfermedades cardiovasculares en individuos con OMS así como el riesgo de transición a OMNS claramente justifican que el tratamiento de la obesidad también está indicado en las personas con OMS. El tratamiento de la obesidad no necesariamente tiene como foco la pérdida de peso, mejorar la salud cardiometabólica  puede ser un mejor blanco del tratamiento que la extensión de la pérdida de peso. En este contexto, el Edmonton Obesity Staging System (EOSS) sugiere una clasificación de la obesidad basada en la evaluación clínica de la salud y el estatus funcional. Para un individuo con OMS sin alteraciones funcionales (EOSS estado 0) evitar más ganancia de peso podría ser recomendable, pero los beneficios de un programa agresivo de pérdida de peso son considerados marginales. Una moderada pérdida de peso de aproximadamente 10% puede ser suficiente para cambiar un fenotipo de obesidad con anormalidades cardiometabólicas en OMS. El tratamiento temprano de la obesidad también debe ser recomendado para individuos con OMS como la mejor ayuda para preservar la salud cardiometabólica y para prevenir que en el curso natural de la OMS se convierta en OMNS con el envejecimiento.

   Para una persona con obesidad, es muy difícil activar y mantener un peso corporal normal con intervenciones conductuales. La cirugía bariátrica no siempre es confiable, indicada o deseada por los pacientes. Por tanto, es más realista convertir la obesidad cardiometabólicamente no sana en OMS. Si una pérdida de peso clínicamente significativa no se puede alcanzar con una combinación de déficit de energía, aumento de la actividad física y apoyo conductual, el siguiente paso podría ser agregar farmacoterapia. Actualmente hay cinco medicaciones (Orlistat, Phentermine, Lorcaserin, Naltrexone, Liraglutid) aprobadas para el manejo de la reducción de peso corporal en los Estados Unidos, tres (Orlistat, Naltrexone, Liraglutid) de los cuales han sido aprobados en la Unión Europea. Estas farmacoterapias causan pérdida de peso a través de diferentes mecanismos de acción, con eficacia variable y efectos colaterales específicos. En general, las farmacoterapias de la obesidad deben ser usadas para hacer que  los pacientes cambien las conductas alimenticias y apoyar estrategias de tratamiento no farmacológicas, pero también pueden contribuir a mejorar varios aspectos de la salud cardiometabólica. Además de la pérdida de peso, la mayoría de farmacoterapias de la obesidad mejoran al menos algunos de los parámetros que definen la salud metabólica.

   En conclusión, OMS es un concepto derivado de  observaciones clínicas que indican que un subgrupo de aproximadamente un tercio de las personas con obesidad no exhiben anormalidades cardiometabólicas. El riesgo de desarrollar enfermedades cardiometabólicas es menor en personas con OMS que en las personas con OMNS. Aunque no hay una definición clara, glucosa y parámetros del metabolismo de lípidos normales, además de ausencia de hipertensión arterial, usualmente sirven como criterios para el diagnóstico de OMS. Los mecanismos biológicos que subyacen a la OMS son: menores cantidades de grasa ectópica (visceral e hígado), mayor deposición de grasa en las piernas, expansibilidad del tejido adiposo subcutáneo, sensibilidad a la insulina y función de las células β pancreáticas  conservadas y buena función cardiorespiratoria. La OMS es un fenotipo transitorio con una prevalencia particularmente alta en mujeres premenopáusicas y frecuencias más bajas con el aumento de edad, lo cual puede convertir a la OMS en OMNS durante el curso natural de la obesidad. El tratamiento de la obesidad debe ser recomendado también a individuos con OMS debido a que el riesgo de desarrollar enfermedades cardiopulmonares es mayor que en los individuos delgados metabólicamente sanos.

Fuente: Blüher M (2020). Metabolically healthy obesity. Endocrine Reviews 41: 1-16.