Nuevo mecanismo de  respuesta a la hipoglucemia

Un estudio reciente revela un nuevo mecanismo  sensor de glucosa en el sistema nervioso central (SNC). El nivel central  de glucosa puede modificar la actividad neural  a través del co-transportador de sodio-glucosa  1 (SGLT1) así como también por medio de  transportadores de glucosa. Muchos estudios previos  habían reportado la existencia  de neuronas sensibles  a glucosa que utilizan componentes similares  a los de las células β pancreáticas, incluyendo transportadores de glucosa (GLUT), glucoquinasa y canales de potasio dependientes de adenosina trifosfato (K_ATP). Además de estos componentes, el SGLT1 también es expresado en el hipotálamo ventromedial (HVM). Este nuevo factor  tiene un rol significativo en la detección  de la hipoglucemia y la activación  de respuestas contra-reguladoras de la hipoglucemia.

La glucosa es un nutriente esencial para el cerebro, el cual es responsable  de aproximadamente 25% del consumo de glucosa en el cuerpo. Numerosos estudios sobre el metabolismo de la glucosa  han establecido  tres familias de transportadores de glucosa: GLUT, SGLT y “transportadores exportados de azucares”. Aunque la familia GLUT ha sido extensamente explorada  en el  SNC, el conocimiento sobre la familia SGLT es escaso y las características  de los transportadores exportados de azúcares han sido investigadas principalmente en plantas y muy poco estudiadas en mamíferos.  Muchos estudios relacionan  los roles de los GLUT con la función de las neuronas excitadas por glucosa (GE) en el hipotálamo. En 1964, un grupo de neuronas  cuya descarga espontánea incrementa  con el aumento de los niveles de glucosa fueron descritas como neuronas GE. Los estudios realizados a partir del concepto de neuronas sensibles a glucosa  han proporcionado considerable evidencia sobre la distribución de las neuronas GE en muchas regiones hipotalámicas y los mecanismos de sensibilidad a la glucosa. Las neuronas GE están distribuidas  en núcleo arqueado (ARC), hipotálamo ventromedial (HVM), hipotálamo anterior (HA), núcleo paraventricular (NPV) e hipotálamo lateral (HL). El mecanismo sensor de glucosa  usado por las neuronas GE ha sido bien caracterizado en el HVM. La mayoría de neuronas GE expresan una maquinaria sensora de glucosa similar a la utilizada por las células β del páncreas. La glucosa extracelular  entra a la neurona  a través de transportadores GLUT, principalmente GLUT3, y es fosforilada  a glucosa -6-fosfato  por la glucoquinasa.  Luego, la glucosa-6-fosfato  es metabolizada para generar  ATP y el incremento  de la relación ATP/ADP provoca el cierre de los canales K_ATP y la despolarización de la membrana plasmática seguida por la excitación eléctrica de la neurona GE. Los roles de los canales K_ATP en las neuronas GE han sido demostrados en el estatus hipoglucémico.  La glibenclamida cierra los canales K_ATP y por lo tanto  atenúa las respuestas contra-reguladoras  de  la hipoglucemia.  Por el contrario, el diazoxide abre los canales K_ATP y amplifica la respuesta. Un trabajo reciente agrega  al SGLT1 al mecanismo sensor de glucosa en el hipotálamo. Dado que el SGLT1 tiene un Km  para D-glucosa comparable al del SGLT2 y GLUT3 con niveles  fisiológicos de glucosa en el SNC, el SGLT1 puede operar  como una alternativa para la entrada  de glucosa durante la hipoglucemia.

En el SNC, las neuronas GE expresan canales K_ATP y/o SGLT1, mientras las neuronas inhibidas por glucosa (GI) expresan proteína quinasa activada  por  adenosina monofosfato (AMPK). La AMPK  incrementa la producción  de óxido nítrico (NO). La glucosa  es transportada en neuronas y astrocitos  a través de transportadores GLUT o SGLT1.  Una parte de la glucosa  es metabolizada a lactato  en los astrocitos. El lactato es exportado  de los astrocitos  e ingresa en las neuronas  a través de transportadores de ácido monocarboxílico (MCT).

Los niveles de glucosa en el hipotálamo son regulados  a partir de 0,7 a 4,5 mmol/L entre los estados fisiológicos de ayuno y alimentado.  Cuando los niveles sanguíneos de glucosa caen  a -2,8 mmol/L durante la hipoglucemia, los niveles de glucosa en el cerebro  disminuyen a 0,3 mmol/L. El SGLT1 es un transportador de alta afinidad por la glucosa. Ratas y humanos tiene un Km  similar  de -0,4 mmol/L para la glucosa. Por lo tanto, el SGLT1 podría ser saturado  con los niveles sanguíneos de glucosa fisiológicos y la cantidad de glucosa que entra a las neuronas  a través de SGLT1  podría comenzar a disminuir solamente en condiciones de hipoglucemia.

La hipoglucemia iatrogénica  en los pacientes diabéticos  requiere atención médica por su posible influencia  en la calidad de vida y la función cardiovascular. La alteración de la respuesta contra-reguladora   es uno de los factores más importante  de los brotes de hipoglucemia severa y/o recurrente. Aunque los mecanismos  de la alteración no son completamente entendidos, se acepta  que  “sensar” glucosa  y ensamblar información  metabólica de la periferia en el SNC  contribuye al déficit. Además de las neuronas  GE, otros participantes  cruciales incluyen a las neuronas inhibidas por glucosa (GI). La distribución de neuronas GI  en el hipotálamo incluye al HVM. Las neuronas GI incrementan la frecuencia de descarga de potenciales de acción  a través de la interacción  entre  la AMPK y el NO. En ratas con hipoglucemia recurrente  o diabetes tipo 1, las respuestas contra-reguladoras son amplificadas por la activación de la AMPK en el HVM. Por el contrario, las respuestas  contra-reguladoras  son atenuadas en ratones que carecen de oxido nítrico sintetasa (NOS).

La evidencia acumulada indica que las neuronas sensibles a glucosa del HVM tienen tres mecanismos para detectar la hipoglucemia:  (1) la ruta de canales K_ATP en neuronas GE, (2) la ruta  SGLT1 en neuronas GE y (3) la ruta AMPK-NO en neuronas GI.  Además de estas neuronas del HVM, hay otros  contribuyentes en el SNC,  incluyendo las neuronas orexina en el HL, las neuronas NPY en el ARC y el HL y las células gliales hipotalámicas. En particular, las células gliales hipotalámicas expresan varias moléculas sensibles a glucosa que pueden jugar un rol relevante  en la homeostasis de combustibles utilizando el lactato de las glías.  Por lo tanto, para desarrollar estrategias terapéuticas de prevención de la hipoglucemia se debe clarificar la interacción  e integración  entre las células sensible a glucosa  mediadas por neurotransmisores y hormonas  como GABA, glutamato, noradrenalina, serotonina y CRH. Por ejemplo, recientemente  se demostró que la serotonina  tiene un importante rol  en la regulación  de las respuestas  adrenomedulares a la privación de glucosa en el hipotálamo perifornical. También  hay reportes que indican  que la administración  de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina  aumenta las respuestas contra-reguladoras  de la hipoglucemia.

En conclusión, estudios recientes revelan  un  mecanismo  sensor de glucosa en el sistema nervioso central a través de un nuevo tipo  de neuronas GE, las cuales detectan  la hipoglucemia a través del co-transportador de sodio y glucosa 1 (SGLT1).

Fuente: Himeno T y Nakamura J (2017). Novel mechanism for counter-regulatory responses to hypoglycemia. Journal of Diabetes Investigation 8:29-31.