Desarrollo y función de los adipocitos beige

El tejido adiposo marrón o pardo (BAT) es un sitio clave de producción de calor (temogénesis) en los mamíferos.  Los adipocitos marrones del BAT son ricos en mitocondrias que contienen la proteína desacopladora-1 (UCP1) que incrementa  la actividad de la cadena respiratoria. El calor es generado a partir de la combustión de los sustratos disponibles  y es distribuido al resto del cuerpo  a través de la circulación.  Los adipocitos que expresan la UCP1 también se desarrollan en el tejido adiposo blanco (WAT) en respuesta a diversos estímulos y son conocidos con varios nombres: beige, “brite” (brown in white), iBAT (induced  BAT), BAT reclutable y wBAT (white adipose BAT). Las células beige del WAT, como ocurre con los adipocitos del BAT, son definidos por su morfología multilocular, el alto contenido  de mitocondrias y la expresión  de un conjunto de genes específicos de la grasa marrón. Sin embargo, las células marrones y beige tienen algunas características que permiten diferenciarlas por lo que deben ser consideradas como tipos de células distintas. En primer lugar, las células beige, al menos en los depósitos subcutáneos, no derivan de los mismos precursores embrionarios que dan origen a los adipocitos marrones.  En segundo lugar, existe un número de factores asociados  con el desarrollo inducido  de los adipocitos beige pero no de los marrones, lo que sugiere que estos tipos de células son regulados de maneras  diferentes. En tercer lugar, los adipocitos beige y marrones expresan distintos genes. En cuarto lugar, los adipocitos marrones expresan altos niveles de Ucp1 y otros genes termogénicos en condiciones basales (sin  estimulación) y en respuesta a activadores, mientras que los adipocitos beige expresan estos mismos genes solamente en respuesta a activadores  como la exposición al frío o  agonistas del receptor β-adrenérgico o del receptor activado por el proliferador de peroxisoma-γ (PPAR-γ).

La pregunta que surge de inmediato es sí las células marrones y beige tienen funciones diferentes. La respuesta a esta pregunta es aún desconocida y no ha sido bien estudiada. Sin embargo, un estudio reciente sugiere que ambos tipos de adipocitos cuando son completamente estimulados contiene cantidades comparables de Ucp1, por lo que tendrían similar  capacidad termogénica. Sin embargo, es altamente probable que los adipocitos beige y marrones tengan acciones específicas que aún no han sido estudiadas. Por ejemplo, los adipocitos beige pueden secretar ciertos factores que afecten la función del WAT, el metabolismo sistémico o a ambos.  En humanos, por mucho tiempo se consideró  que había poco grasa parda presente en los adultos, pero los estudios de imagenología han revelado la presencia  de depósitos sustanciales de adipocitos que expresan UCP1 en adultos cuya masa o actividad es menor en sujetos obesos o adultos mayores. La pregunta clave ahora es sí la actividad termogénica reducida de las células grasas es una causa o una consecuencia de la ganancia de peso en los humanos.

El BAT se forma durante el desarrollo embrionario antes que los otros depósitos de grasa y contiene una población uniforme de adipocitos. En los roedores, los mayores depósitos de BAT están en la región interescapular y alrededor de los músculos profundos de la espalda. En los humanos, el depósito interescapular de BAT es notorio en los infantes pero desaparece en los adultos. La mayoría de células grasas marrones se originan a partir de células precursoras en el mesodermo embrionario que también dan origen a células de músculo esquelético y a una subpoblación de adipocitos blancos. Estos precursores expresan Myf5 y Pax7, dos genes reconocidos como característicos de células miogénicas esqueléticas. El origen embrionario y la jerarquía celular de los adipocitos beige son menos claros. Es probable  que  los adipocitos beige y marrón  tengan linajes celulares diferentes, dado que las células beige, al menos en los depósitos subcutáneos, no expresan Myf5. Una pregunta importante  es sí en el WAT los adipocitos beige  se forman a través de  la transdiferenciación de los adipocitos blancos o por diferenciación de novo  y maduración  de precursores.  La idea inicial era que los grandes adipocitos blancos uniloculares  se transformaban en adipocitos beige en respuesta al frío o a agonistas β₃-adrenérgicos. Sin embargo, la evidencia reciente sugiere que, si no todos, la mayoría de los adipocitos beige  derivan de una población precursora más que de adipocitos pre-existentes.

El perfil termogénico de los adipocitos beige es reversible. En ratones, los adipocitos beige formados en el WAT durante la exposición al frío pierden la expresión de UCP1 cuando los animales son desplazados a un ambiente cálido. Cuando estos ratones son re-expuestos al frío, las mismas células inducen nuevamente la expresión de UCP1. Esto sugiere que los adipocitos beige  son retenidos y pueden funcionar como células grasas blancas  por un cierto periodo de tiempo en los animales previamente expuestos al frío.  Los datos recientes  sugieren que el  frío  (a través de agonistas β-adrenérgicos) dispara la diferenciación de las células precursoras en adipocitos beige y que las células beige requieren estimulación constante para mantener su perfil termogénico. Presumiblemente, los adipocitos beige son depletados  a través de los mecanismos normales que controlan el  recambio tisular.

Los adipocitos beige son más abundantes en el WAT inguinal, uno de los mayores depósitos subcutáneos de los roedores. Sin embargo, en respuesta a la exposición al frío, los adipocitos que expresan UCP1  son evidentes, si no en todos, en la mayoría de los depósitos WAT. En la grasa perigonadal (visceral) de ratones machos, los adipocitos beige  se desarrollan a partir de una población  de precursores que también se diferencia en adipocitos blancos. Estos precursores bipotentes expresan el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas-α (Pdgfr-α) y están íntimamente asociados con los vasos sanguíneos. Después del tratamiento de los ratones con agonistas β₃-adrenérgicos, las células precursoras  proliferan, pierden el Pdgfr-α y se diferencian en adipocitos que expresan UCP1.  Por el contrario, una dieta rica en grasas estimula la diferenciación de las células  que expresan Pdgfr-α en adipocitos blancos.  Este resultado es consistente con el hallazgo que la mayoría (si no todos) de  adipocitos blancos descienden de células que expresan Pdgfr-α. En los humanos, es conocido que el WAT contiene células precursoras  que son capaces de expresar UCP1 y otras características de los adipocitos beige, particularmente en respuesta a la activación PPAR-γ.

Varios factores regulan  la diferenciación de adipocitos marrones y beige a través de la modulación de la expresión de Prdm16, un factor transcripcional que contiene un gran  dedo de cinc y es altamente expresado en el BAT de ratones y humanos. Entre estos factores está la proteína morfogenética de hueso-7 (Bmp7), una señal que es esencial para el desarrollo de la grasa marrón, y que incrementa las cantidades de ARNm de Prdm16 en células precursoras de adipocitos. Adicionalmente, la tiazolidinediona, un agonista de PPAR-γ, induce la expresión de genes termogénicos en células grasas  a través de efectos sobre el Prdm16. La exposición al frío también incrementa las cantidades de Prdm16.

El PGC-1α es inducido por el frío en la grasa marrón y actúa como un regulador master de la biogénesis mitocondrial y el metabolismo oxidativo. El PGC-1α también induce la expresión de UCP1 y otros componentes termogénicos. Aunque no es requerido para el desarrollo tisular, el PGC-1α es esencial para la activación termogénica , inducida por el frío o por agonistas β-adrenérgicos, de los adipocitos marrones y la expresión de genes termogénicos en el WAT. La expresión y la actividad del PGC-1α son reguladas directamente por la ruta de señalización adrenérgica. Específicamente, el PGC-1α es fosforilado (y activado) por la proteína kinasa activada por mitogenos (MAPK) en respuesta a la estimulación simpática. El PGC-1α regula la expresión de los genes termogénicos a través de su interacción con PPAR-γ, PPAR-α, receptor de hormonas tiroideas y otros factores. El PPAR-γ es un factor adipogénico que activa genes termogénicos específicos en los adipocitos marrones y beige, particularmente en respuesta a los activadores β-adrenérgicos.

Aunque la actividad del sistema nervioso  simpático es la señal primaria que activa la termogénesis en el BAT e induce el desarrollo de los adipocitos beige otros factores  y hormonas también regulan  el gasto de energía en el tejido adiposo. La irisina secretada por  el músculo esquelético estimula la “marronización” del WAT a través de acciones específicas  sobre la población de preadipocitos beige. Los niveles circulantes de irisina aumentan con el ejercicio  y estimulan el desarrollo de la grasa beige en ratones y humanos. El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) es una hormona circulante que regula el balance energético. En el BAT, la expresión de FGF21 aumenta con la exposición al frío y tiene un importante papel en la termogénesis estimulando la oxidación de ácidos grasos  y las rutas de disipación de energía. En el WAT, el FGF21 incrementa la cantidad de PGC-1α que maneja el reclutamiento de adipocitos beige en respuesta al frío. El  péptido natriurético atrial (ANP) es liberado por el corazón en respuesta a la insuficiencia cardiaca o a la sobrecarga de presión  y actúa reduciendo el volumen sanguíneo, la presión arterial y el gasto cardiaco a través de  vasodilatación y  excreción de sal y agua por los riñones.  El ANP también promueve la lipólisis en los adipocitos, las altas concentraciones circulantes de ANP han sido asociadas con pérdida de peso en los humanos. Estudios recientes señalan que el ANP promueve el desarrollo de adipocitos beige en el WAT e incrementa la expresión de genes termogénicos en el BAT. Estos cambios obedecen a una acción directa del ANP sobre las células adiposas. El frío incrementa las concentraciones de ANP lo que constituye un efecto  protector de la función cardiaca  en animales durante la exposición al frío. El ANP dispara la lipólisis y la “marronización” del WAT a través de la activación de la proteína kinasa dependiente de GMPc (PKG). La PKG trabaja en paralelo con la ruta β-adrenérgica-PKA para disparar la lipólisis y estimular la termogénesis.  Las hormonas tiroideas y las orexinas reclutan y activan adipocitos marrones y son particularmente efectivas en promover el gasto de energía y la pérdida de peso en humanos.  Las hormonas tiroideas inducen directamente la expresión de genes termogénicos en los adipocitos marrones y las orexinas aumentan la función del BAT regulando la inervación simpática y promoviendo la diferenciación de los precursores de adipocitos marrones.  

El BAT es un tejido clave para mantener la temperatura corporal  en respuesta al frío, pero también es activado como un mecanismo para preservar el balance energético y limitar la ganancia de peso. Los ratones con deficiencia  de UCP1 ganan  peso  sólo cuando se encuentran en condiciones termoneutras (28-30 ^oC). Cuando la temperatura disminuye (20-22 ^oC), los ratones son fríos y deben gastar energía extra para conservar  su temperatura corporal. Los ratones con deficiencia de UCP1, que no pueden utilizar el BAT, activan mecanismos termogénicos alternos. El efecto obesogénico de la deficiencia de UCP1  en los ratones calientes  indica que la actividad de la grasa parda, beige o ambas puede afectar el balance energético. Los ratones con incremento de la actividad de la grasa marrón, beige o ambas resisten la ganancia de peso y también mejoran su metabolismo sistémico, incluyendo una mejor tolerancia a la glucosa y un aumento de la sensibilidad a la insulina. En este sentido, se ha sugerido que el incremento de la relación adipocitos beige/adipocitos blancos en el WAT modula la acción de la insulina sistémica a través de mecanismos  no termogénicos.

El frío es un regulador dominante de muchos aspectos de la biología del BAT. El frío, es procesado por varios mecanismos, incluyendo termorreceptores en la piel y activación simpática en el BAT a través de un intrincado circuito neural. Adicionalmente, los macrófagos activados en el BAT producen catecolaminas en respuesta al frío. El frío es también un activador del desarrollo y función del adipocito beige. La norepinefrina activa receptores adrenérgicos en los adipocitos, lo cual dispara una cascada de señalización intracelular que produce un incremento adaptativo en la expresión de genes termogénicos. La prolongada exposición al frío también estimula la proliferación y diferenciación de las células precursoras  marrones para expandir la masa de BAT e incrementar la capacidad termogénica. La actividad simpática también estimula la producción de calor activando la función UCP1. Por otra parte, la exposición al frío induce el crecimiento de vasos sanguíneos en el tejido adiposo para facilitar el aporte de oxígeno y el intercambio de calor. Este efecto angiogénico es regulado a través de un incremento de la producción del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF). El VEGF secretado por el tejido adiposo también aumenta el reclutamiento de adipocitos marrones y beige.

Fuente: Harms M y Seale P (2013). Brown and beige fat: development, function and therapeutic potential. Nature Medicine 19: 1252-1263.