Los astrocitos y el acople neurometabólico

Los astrocitos juegan un papel clave en el aporte de sustratos energéticos a las neuronas. La posición estratégica de los astrocitos entre los capilares sanguíneos y las neuronas ha dado lugar al concepto acople neurometabólico. Los astrocitos toman la glucosa de la circulación, la almacenan como glucógeno o la metabolizan en lactato, un sustrato energético que puede pasar a las neuronas para su utilización. Los astrocitos pueden también regular el aporte de glucosa a las neuronas a través de la modulación  del flujo sanguíneo vía vasodilatación o vasoconstricción de los vasos sanguíneos. Por décadas, la contribución de los astrocitos ha sido examinada a nivel individual como parte de la unidad neuro-glia-vascular. Sin embargo, los datos recientes resaltan las extraordinarias propiedades  de los astrocitos como redes conectadas por uniones gap, las cuales no sólo influyen en las sinapsis locales, sino que también modulan los circuitos neuronales distales.

Los astrocitos están perfectamente equipados para llevar a cabo la regulación del metabolismo de la glucosa en repuesta a la actividad neuronal. Ellos expresan una variedad  de receptores que les permiten sensar y responder a la actividad neuronal. Adicionalmente, exhiben una compleja maquinaria de transportadores y enzimas que metabolizan, almacenan y transfieren los sustratos metabólicos. Los astrocitos están orientados primariamente hacia la captación de la glucosa, su oxidación o almacenamiento en la forma de glucógeno, pero ellos poseen una marcada versatilidad metabólica para metabolizar eficientemente cuerpos cetónicos, ácidos grasos y glutamato.

En el cerebro, la oxidación de la glucosa está casi exclusivamente dirigida a cubrir el alto costo energético de la transmisión sináptica. El incremento de la actividad neuronal se traduce en un aumento de la captación de glucosa en las regiones activas.  Debido a las pocas reservas energéticas en el sistema nervioso central, tal actividad depende grandemente del aporte finamente regulado de glucosa sanguínea. Los astrocitos juegan un rol central en este proceso. Ellos expresan transportadores de glucosa, los cuales están en íntimo contacto con los capilares cerebrales. La hipótesis de la exportación  de lactato del astrocito a la neurona establece que el aumento de la actividad neuronal en las sinapsis glutamatérgicas estimula la captación de glutamato, el cual es co-transportado con Na⁺  en los astrocitos. La restauración del gradiente de Na+ por la bomba Na/K consume ATP cuyos niveles son recuperados mediante un incremento en la captación de glucosa y en la glucolisis en los astrocitos. La glucolisis también permite la producción rápida de lactato que luego es transportado a las neuronas para satisfacer las necesidades energéticas. El glutamato también es exportado a las neuronas en la forma de glutamina. En los astrocitos, el K⁺ liberado durante la neurotransmisión es un inductor adicional de la glucolisis y la exportación de lactato.

Otra forma de utilización de la glucosa en los astrocitos es su transformación en glucógeno, la mayor reserva energética del sistema nervioso central. Los gránulos de glucógeno son almacenados exclusivamente en los astrocitos y pueden ser metabolizados rápidamente en casos de hipoglucemia para sostener la función neuronal. Aunque la glucosa es el sustrato metabólico primario del cerebro, los cuerpos cetónicos pueden ser metabolizados  y  alcanzar  concentraciones tan altas como las de la glucosa. Esto ocurre durante el período neonatal, durante el ayuno o cuando los niveles de cuerpos cetónicos aumentan artificialmente por una dieta cetogénica. Los astrocitos pueden producir los cuerpos cetónicos a partir de los ácidos grasos. Más aún, en condiciones particulares, los astrocitos pueden sobre expresar las enzimas involucradas en el metabolismo de los cuerpos cetónicos y los ácidos grasos  e incrementar su oxidación como sustratos alternos a la glucosa.

Una propiedad clave de los astrocitos es su extensa red comunicacional  a través de uniones gap intercelulares. Los astrocitos expresan altos niveles de conexinas, las proteínas que forman las uniones gap, las cuales son canales  que permiten el intercambio directo con el citoplasma de una variedad de moléculas pequeñas tales como iones (K⁺, Ca²⁺, Na⁺), segundos mensajeros (AMPc, IP₃) o metabolitos (glucosa, lactato). Cada canal está formado por dos hemicanales, los conexones, proporcionados por dos astrocitos vecinos y cada uno compuesto por seis proteínas transmembrana, las conexinas.  En los astrocitos, las dos principales conexinas son la conexina 43, presente desde los estadios embrionarios hasta la vida adulta, y la conexina 30 que es expresada después del día 10 de vida postnatal. Las uniones gap median la formación de grandes ensambles celulares, de varios mm de longitud y formados por cientos o miles de astrocitos, en diferentes regiones del cerebro.  Aunque las uniones gap  median una extensa comunicación intercelular entre células vecinas, estas conexiones pueden ser selectivas y preferenciales. En otras palabras, los astrocitos adyacentes no siempre están funcionalmente conectados. Esto puede resultar por la expresión heterogénea de conexinas en los astrocitos o por la regulación de corto plazo  de la permeabilidad de las uniones gap. En algunas regiones cerebrales, las redes astrogliales están finamente organizadas  en compartimentos anatómicos y funcionales similares a las redes neuronales. Por ejemplo, en el hipocampo, los astrocitos forman extensas redes por debajo y por arriba de la capa de células piramidales; esto es atribuido, al menos en parte, a la distribución no homogénea de astrocitos y conexinas. En las estructuras cerebrales marcadamente compartamentalizadas como la corteza somatosensorial o el bulbo olfatorio, la organización estructural de las redes astrogliales se superpone con las unidades anatómicas y funcionales de las neuronas asociadas. Estas diferentes organizaciones de las redes astrogliales en las regiones cerebrales puede influir directamente en cómo las neuronas distantes con altas necesidades energéticas en una red específica son suplidas con metabolitos tomados por los astrocitos perivasculares.

Estudios reciente sugieren que la conectividad funcional de la red perivascular de astrocitos  contribuye con el acople neurometabólico. La primera etapa en la demostración de esta hipótesis consistió  en visualizar el trafico de metabolitos energéticos a través de las redes astrogliales y en determinar si las redes podrían estar sometidas a regulaciones dependientes de actividad.  Para tal fin se emplearon  infusiones de análogos fluorescentes de la glucosa en los astrocitos adyacentes a los vasos sanguíneos. La difusión de estas moléculas reveló que las conexinas astrogliales median una distribución de glucosa dependiente de actividad a través de las redes astrogliales intercelulares.  También se encontró que el trafico de glucosa a través de las  redes astrogliales es específicamente regulado  y que la regulación  ocurre en una ruta preferencial a lo largo de las terminaciones astrocíticas alrededor de los vasos sanguíneos y depende de la actividad neuronal. El mecanismo molecular que subyace a la regulación dependiente de actividad aún no se conoce con exactitud. Se han propuesto algunas rutas reguladoras  como por ejemplo la despolarización  mediada por la liberación de K⁺ dependiente de actividad que aumenta el acople de uniones gap astrogliales  a través de la fosforilación  de las conexinas 43 por la CAMKII. El glutamato también ha sido propuesto como regulador de la permeabilidad de las uniones gap astrogliales aunque los resultados han variado según la preparación y el subtipo de receptor involucrado.  Poe ejemplo, el glutamato liberado en las sinapsis del hipocampo incrementan el tráfico de glucosa a través de las uniones gap vía activación de receptores AMPA postsinápticos pero no a través de los transportadores de glutamato astrocíticos. Por otra parte, el tráfico de glucosa a través de las redes astrogliales mediado por uniones gap puede seguir un gradiente desde sitios de alta concentración, cerca de los vasos sanguíneos, a sitios de baja concentración donde se encuentran  las neuronas activas que  requieren  un gran consumo. Este resultado  es apoyado por la siguiente observación: la estimulación neuronal  en una determinada capa  del hipocampo incrementa selectivamente la difusión de glucosa en esta capa a través de una red astroglial que se origina en una capa distante.

La segunda etapa  de la demostración de la hipótesis anterior consistió en determinar si el tráfico de glucosa en las redes astrogliales podría afectar la actividad sináptica. Las investigaciones sobre este punto sugieren que las redes astrogliales  mediadas por uniones gap  juegan un papel crucial de soporte de la función  de los astrocitos proporcionando  una ruta intercelular dependiente de actividad para el manejo de la glucosa de los vasos sanguíneos  a las neuronas.  El glutamato incrementa la captación y el tráfico de glucosa en la red astrocítica y es considerado la señal clave para el adecuado aporte de metabolitos energéticos  en los sitios de demanda neuronal.  El clásico modelo del acople neurometabólico, en el cual los astrocitos son considerados como entidades simples que controlan el aporte de sustratos a las neuronas ha sido revisado  y ahora incluye las redes metabólicas de astrocitos mediadas por uniones gap que proporcionan  metabolitos energéticos de una manera remota y eficiente hacia los sitios de neurotransmisión activa. Por otra parte, es bien conocido  que la entrada de Na⁺ en los astrocitos a través  de transportadores de glutamato estimula la captación de glucosa. Si trasladamos este modelo al nivel de  redes astrogliales llegamos a la noción  de amplificación de la respuesta metabólica.  En experimentos in vitro se ha demostrado que el glutamato neuronal genera ondas metabólicas mediadas por Na⁺ las cuales son capaces  de coordinar la captación de glucosa por los astrocitos conectados  por uniones gap. Este sistema de amplificación requiere de ondas de Ca²⁺ intercelulares para disparar la liberación astroglial de glutamato, el cual es tomado por los cotransportadores glutamato/Na⁺ y resulta en ondas de Na⁺ astrogliales intercelulares regenerativas.  La reciente identificación de estas ondas de Na⁺ en el hipocampo sugiere que este mecanismo ocurre en condiciones fisiológicas.  Sin embargo,  se encontró que la generación de las ondas de Na⁺ depende de las uniones gap pero no de las ondas de Ca²⁺. Esta observación reaviva el debate sobre si las ondas de Ca²⁺ astrocíticas  ocurren en condiciones fisiológicas in situ e in vivo. Un estudio reciente reporta que tales ondas, llamadas glissandi, ocurren en condiciones fisiológicas in vivo en el hipocampo y dependen de la actividad neuronal y de las uniones gap.

En conclusión, los astrocitos conectados por uniones gap amplifican las respuestas metabólicas mediante la generación de ondas metabólicas mediadas por Na⁺, lo cual resulta en la captación coordinada de glucosa por los astrocitos. Adicionalmente, el tráfico de  sustratos energéticos, como glucosa y lactato,  ocurre de una manera dependiente de actividad a través de redes astrogliales para sostener la actividad neuronal distal. Las redes metabólicas astrogliales juegan un rol crucial en el acople neurometabólico supliendo eficientemente sustratos energéticos para la actividad de neuronas distales.

Fuente: Escartin C y Rouach N (2013). Astroglial networking contributes to neurometabolic coupling.  Frontiers in Neuroenergetics 5:  Article 4.