Amilina y balance energético

La hormona amilina es co-sintetizada y co-liberada con la insulina por las células β pancreáticas. El páncreas ha sido  considerado por mucho tiempo como la única fuente relevante de la amilina involucrada en el control del metabolismo. Sin embargo, estudios recientes demuestran que la amilina también es expresada en el sistema nervioso central (SNC), en particular en regiones involucradas en el control metabólico como el hipotálamo lateral. En general, la amilina controla el flujo de nutrientes a través de la reducción de la ingesta de energía, la modulación de la utilización de nutrientes y el incremento del gasto de energía. La función mejor investigada de la amilina es su rol en la señal de saciedad. En este contexto, la administración crónica de amilina reduce la ingesta total de energía, lo cual eventualmente  resulta en la reducción  de peso corporal. Estos hallazgos han sido la base para el desarrollo de análogos de amilina que pueden representar un nuevo aporte en el tratamiento del sobrepeso en individuos obesos.

   El área postrema (AP) y el núcleo del tracto solitario (NTS) están involucrados en los efectos de la amilina sobre la sobre la ingesta de energía. Adicionalmente, otras áreas del cerebro, incluyendo los núcleos arqueado (ARC) y ventromedial (NVM) del hipotálamo, el área tegmental ventral (ATV) y el núcleo tegmental dorsolateral (NTDL), directa o indirectamente, puede ser blancos de la amilina en los aspectos hedónicos de la alimentación como las conductas guiadas por recompensa que pueden contribuir a la selección del alimento. Células no neuronales, en particular microglias, también pueden mediar los efectos de la amilina.

   El receptor de amilina es un heterodímero formado por la unión del receptor de calcitonina (CTR) con una o varias proteínas que modifican la actividad de receptor (RAMP) que dan lugar  a receptores específicos de amilina. Dos variantes de CTR y tres RAMP resultan en al menos seis diferentes subtipos  de receptores de amilina. Los datos recientes indican que las neuronas individuales  pueden expresar más de una RAMP, incrementando teóricamente el número de posibles subtipos de receptores de amilina por célula. Los componentes del receptor de amilina  están ampliamente distribuidos  en el SNC y una alta densidad de CTR y RAMP se encuentra en AP, ARC, NVM, ATV, NTDL y núcleo accumbens (NAc). La activación del receptor de amilina dispara varios sistemas de señalización intracelular. Específicamente, la amilina incrementa la expresión de GMP cíclico (cGMP) y provoca la fosforilación de ERK. La relevancia funcional de esta ruta de señalización en los efectos de la amilina es la reducción de la ingesta de alimento. La señal amilina también involucra a cAMP, Ca²⁺ intracelular y beta-arestina. En regiones como ATV y NTDL, el receptor de amilina puede ser activado por el neurotransmisor péptido relacionado con el gen de calcitonina (CGRP)

   El AP está implicado en el efecto de la amilina sobre la saciedad. La administración local de amilina en el AP disminuye la ingesta de alimento. La acción de la amilina sobre el AP ocurre en una gran extensión en neuronas que expresan la enzima dopamina-beta-hidroxilasa  (DBH), involucrada en la síntesis de noradrenalina. Las neuronas del AP son necesarias para que la amilina periférica pueda reducir la ingesta de alimento. La acción de la amilina sobre las neuronas del AP es la primera etapa en la activación de una ruta neural que se proyecta rostralmente al cerebro anterior  e incluye al NTS, al núcleo parabraquial lateral (PBL) y posiblemente la amígdala central (CeA). Un estudio reciente sugiere  que la neurotransmisión glutamatérgica en el AP juega un rol en la mediación  de los efectos sobre la ingesta de alimento y que el receptor de amilina  se localiza principalmente en los terminales presinápticos glutamatérgicos que establecen sinapsis con las neuronas del AP.

   Los experimentos recientes exploran la forma como los receptores de amilina en regiones cerebrales distintas al AP median las acciones fisiológicas de la amilina periférica. Entre las regiones más prominentes está el ATV, donde son expresados los componentes del receptor de amilina y la acción de agonistas de dicho receptor reduce la ingesta de alimentos. El NTDL expresa todos los componentes  del receptor de amilina y procesa señales relacionadas con el control homeostático y hedónico de la ingesta de alimento. La administración de amilina en el NTDL reduce la ingesta de alimento primariamente  a través de la reducción del tamaño de la comida. Sin embargo, no está claro si la amilina y sus agonistas activan varias áreas cerebrales en paralelo. Tampoco está claro, con excepción de los órganos circunventriculares, incluyendo el AP, cuanta amilina periférica alcanza estas poblaciones neuronales como función del transporte a través de la barrera hematoencefálica.

   Conceptualmente, los controles de la alimentación se clasifican en: (1) homeostáticos, vía cerebro anterior caudal, que incluye AP, NTS, PBL e hipotálamo; (2) hedónicos, vía rutas recompensa en el cerebro. Sin embargo, esta distinción probablemente sea una sobre simplificación pues los controles hedónicos interactúan con los controles homeostáticos y a menudo dependen de las mismas moléculas de señalización. Por ejemplo, hormonas gastrointestinales como el GLP-1 no solo actúan como señales homeostáticas involucradas en el control del tamaño de la comida o el peso corporal sino que también influyen en aspectos de la conducta alimenticia basados en recompensa. La recompensa de alimento a menudo es dividida en dos componentes: “liking” y “wanting”. En particular, “wanting” es modulada por el sistema dopaminérgico mesolímbico que incluye neuronas   del ATV, las cuales liberan dopamina en el NAc del estriado ventral. Los datos recientes indican que la amilina puede ser una de las señales que influyen en las propiedades recompensa  de los alimentos y que la ruta recompensa mesolímbica puede estar involucrada en estos efectos.

   La activación del receptor de amilina no solamente reduce la ingesta de comida, la cual tiene baja palatabilidad, sino que también reduce la  ingesta de una solución de sucrosa palatable en ratas.  Estos efectos son debidos principalmente a una reducción en el tamaño de la comida. La administración de agonistas de amilina en el ATV también reduce la ingesta de grasas.  La efectividad de la amilina para reducir la ingesta de energía puede depender de la palatabilidad  de la dieta, pero también de  la duración de la exposición más de la composición de la dieta, lo cual indica que las señales homeostáticas pueden fallar cuando el efecto recompensa es fuerte.

   La posible implicación directa  del sistema recompensa mesolímbico en la acción de la amilina, en particular ATV Y NAc, es sugerida por estudios que demuestran que la infusión de amilina en el ATV reduce la liberación de dopamina en el NAC. Por otra parte, la amilina, al menos cuando es administrada crónicamente, activa una red del cerebro anterior caudal que incluye proyecciones CGRP al ATV, donde el CGRP actúa sobre  receptores de amilina para reducir la actividad de las neuronas dopaminérgicas que se proyectan al NAC. Este modelo abre la posibilidad que el AP y el PBL puedan mediar procesos hedónicos y motivacionales y que las señales homeostáticas también interactúen directamente con el sistema hedónico y la percepción de recompensa de alimentos.

   En conclusión, uno de los efectos mejor caracterizados de la amilina es la reducción de la ingesta de alimento y el peso corporal. La amilina activa receptores específicos, pero una parte de los mismos  pueden también  ser activados por el CGRP. El rol de la amilina en el control del metabolismo de energía se relaciona con su efecto sobre la saciedad, pero datos recientes indican que la amilina también puede afectar aspectos hedónicos del control de la ingesta de alimento, incluyendo una reducción del valor recompensa de los alimentos. 

Fuente: Boyle CN et al (2018). Amylin-its role in the homeostatic and hedonic control of eating and recent developments of amylin analogs to treat obesity. Molecular Metabolism 8: 203-210.