Andrógenos y anemia

Los efectos reguladores de los andrógenos sobre la hematopoyesis han sido reconocidos desde los primeros años del siglo XX. La castración de ratas machos causa anemia, la cual es reversible después del tratamiento con andrógenos. Por otra parte, la evidencia acumulada indica que los hombres tienen mayores niveles de hematocrito (Hct) cuando se comparan con mujeres. Las mujeres pre-menopáusicas no muestran mayores niveles de Hct que las mujeres postmenopáusicas pero incrementan el Hct en respuesta a la suplementación con hierro. El abuso de andrógenos puede mejorar el rendimiento de atletas competitivos, parcialmente a través de un incremento en el VO₂ máximo (capacidad de transportar oxígeno en la sangre mediada por hemoglobina (Hb)), a expensar de un mayor riesgo de trombosis arterial y venosa. Asimismo, las mujeres que sufren endocrinopatías hiperandrogénicas como  hiperplasia adrenal congénita y síndrome de Cushing, pueden exhibir una relativa eritrocitosis.

   La testosterona (T), el principal andrógeno circulante en el hombre, es una hormona esteroide sintetizada en las células de Leydig del testículo a partir del colesterol,  con acción biológica mediada a través  de la unión y activación del receptor de andrógenos (AR). En muchos tejidos, la T puede ser convertida, por la enzima 5α-reductasa, en su forma más potente dihidrotestosterona (DHT). Desde 1935, cuando fue aislada la T, diferentes preparaciones de T han sido desarrolladas, incluyendo varias formas de esteres de T de larga acción como T enantato, T cipionato y T undecanoato. En 1970, surgieron varios grupos de andrógenos sintéticos como  17α-alquil andrógenos,  1-metil andrógenos y nandrolona. Como la mayoría de los 17α-alquil andrógenos tienen efectos hepatóxicos  no son opciones confiables para la terapia de reemplazo de andrógenos. Sin embargo, algunos de estos andrógenos (como danazol y estanozolol) así como algunos 1-metil andrógenos (como metenolona) han sido usados para tratar la anemia aplástica y la anemia debida a mielofibrosis. A diferencia de la T, la nandrolona (19-nor testosterona) es metabolizada por la 5α-reductasa  a un metabolito mucho más débil, 5α-dihidronandrolona (DHN), con acción anabólica. Debido a este efecto anabólico, la nandrolona puede ser usada en ciertas indicaciones clínicas como quemaduras severas, caquexia asociada a  HIV y enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Desafortunadamente, esta acción anabólica hace a la nandrolona y sus derivados (como la Trenbolona) sustancias atractivas para el abuso con el propósito de aumentar el rendimiento físico.

   Los estudios en animales y humanos sugieren un efecto estimulador directo e indirecto de los andrógenos sobre la eritropoyesis, aunque el mecanismo exacto de tal relación es pobremente entendido. La administración de andrógenos resulta en un incremento en la masa de células eritroides, las unidades formadoras de colonias para eritrocitos (CFU-E) y la producción y secreción de eritropoyetina (EPO), mientras la privación de andrógenos causa una reducción de los índices de células rojas sanguíneas debida a la reducida proliferación de precursores eritroides en la médula ósea. Los andrógenos son convertidos en 17-ceto-esteroides capaces de incrementar la síntesis de mARN en el núcleo causando la diferenciación de células que no responde a la EPO en células que si responde  a EPO. Más aún, los andrógenos aumentan la captación de glucosa, lo cual resulta en glucolisis, transcripción de genes y síntesis de mARN en las células eritroides.

   La T puede incrementar el Hct a través de la inhibición de la secreción de hepcidina, el principal péptido regulador del hierro en el organismo,  provocando un aumento de hierro disponible, pero también puede aumentar la incorporación de hierro en las células rojas sanguíneas y, por tanto, mejorar su supervivencia. Por otra parte, el hallazgo de niveles aumentados de factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1) en los individuos que reciben andrógenos sugiere una potencial relación entre los andrógenos y el IGF en el manejo de la proliferación y diferenciación de células progenitoras eritroides. El efecto de la T sobre la eritropoyesis es más pronunciado durante la pubertad, con los niveles prepuberales de hemoglobina (Hb) similares en hembras y varones, pero con incremento en los varones después de los 13 años al aumentar la concentración de T. Los adolescentes con pubertad retardada tienen niveles de Hb similares a los de hembras y varones prepuberales, pero el tratamiento con T normaliza los valores  con los observados en varones puberales.

   Antes del desarrollo de la terapia con EPO, los andrógenos eran la única opción para el tratamiento de la anemia relacionada con la enfermedad renal crónica (ERC) en hombres. Los pacientes con ERC pueden tener alteraciones de  densidad mineral ósea, masa muscular, niveles de energía,  calidad de vida y función sexual, con consecuencias cardiovasculares adversas, especialmente en personas diabéticas. Estas alteraciones generalmente tienen un origen multifactorial, pero también ocurren durante el hipogonadismo. Los bajos niveles de T son prevalentes entre los pacientes con ERC y puede contribuir a la anemia renal. Aproximadamente dos terceras parte de hombres que reciben hemodiálisis tienen niveles plasmáticos de T en el rango hipogonadal, lo cual resulta en anormalidades en todos los niveles del eje hipotálamo-hipófisis-testículo. Las concentraciones de T se correlacionan inversamente con la mortalidad cardiovascular, así como con marcadores de inflamación en pacientes con enfermedad renal en estado terminal dependientes de diálisis. Aun en aquellos pacientes con enfermedad renal no dependientes de diálisis, los bajos niveles de T están asociados  con mayor mortalidad. El hecho que el hipogonadismo sea una causa bien establecida de anemia y de respuesta reducida a la EPO en hombres con ERC puede sugerir un posible rol para terapia con T como un adyuvante o una alternativa a la EPO en algunos hombres con anemia relacionada con ERC. La terapia con andrógenos puede potenciar la efectividad del tratamiento con EPO y reducir la dosis mínima de EPO  necesaria para mantener un nivel satisfactorio de Hb en los pacientes que reciben hemodiálisis.

   La anemia en la vejez puede aumentar el riesgo de morbilidad y mortalidad  en hombres. En un estudio retrospectivo de hombres mayores de 65 años admitidos con infarto de miocardio agudo, los niveles bajos de Hct se asociaron con un incremento en la mortalidad mientras el tratamiento de la anemia mejoró la tasa de mortalidad.  El incremento de la edad per se es un factor de riesgo para el desarrollo de anemia, pues la prevalencia de anemia aumenta dramáticamente después de los 50 años y afecta al 20% de hombres mayores de 85 años. Varias causas de anemia en la vejez han sido reportadas, incluyendo factores nutricionales, anemia de ERC, pérdida de sangre, mielodisplasia de médula ósea, las cuales son responsables  de anemia en aproximadamente 2/3 de la población, mientras en el restante 1/3 la anemia es inexplicable. Actualmente, la base fisiopatológica  de la anemia por envejecimiento es incompletamente entendida y el término anemia “inexplicable” es aún un diagnóstico común en hombres viejos. El hipogonadismo y el envejecimiento pueden causar anemia, sarcopenia y osteoporosis.

   Un análisis de los datos del European male aging study (EMAS) revela que el hipogonadismo primario (HP) está fuertemente relacionado con el envejecimiento pero no con la obesidad, mientras el hipogonadismo secundario (HS) se relaciona con la obesidad, independientemente de la edad. En la mayoría de hombres viejos, el “hipogonadismo funcional” refleja la carga fisiológica de obesidad, inflamación y anormalidades del eje hipotálamo-hipófisis-gónada. Sin embargo, no está claro si este efecto es adaptativo, mala adaptación o neutro. El EMAS también reporta que 1-2% de la población general de hombres viejos puede mostrar un cuadro clínico de hipogonadismo de inicio tardío que se caracteriza por bajos niveles de T y niveles aumentados de gonadotropinas, atribuidos a insuficiencia testicular primaria relacionada con la edad.  Los hombres con elevados niveles plasmáticos de hormona estimulante del folículo (FSH) y niveles normales de hormona luteinizante (LH) y T pueden tener reducción de la  espermatogénesis con producción normal de los andrógenos testiculares. En algunos hombres, una desregulación compensada de la función gonadal (“hipogonadismo compensado”) se caracteriza por niveles plasmáticos aumentados de LH con niveles normales de T, lo cual refleja un estado de deterioro de la salud relacionado con la edad con una  potencial progresión a hipogonadismo primario.  Mientras el HS orgánico (FSH+LH bajo o normal) es bioquímicamente indistinguible del efecto de una enfermedad no gonadal, el HP puede ser fácilmente  diagnosticable  aun en casos de enfermedad aguda o crónica. El HP es causa de anemia entre la población de adultos mayores. Entonces, los hombres viejos con HP y anemia constituyen un grupo homogéneo que puede ser fácilmente diagnosticado.

   En los pacientes con hipogonadismo y diabetes tipo 2, la terapia con T suprime la hepcidina e incrementa marcadamente la Hb, la EPO, y la expresión de receptores de ferroportina y transferina. En un estudio del National Institute of Health (NIH) en hombres mayores de 65 años, el tratamiento con T incrementó los niveles de Hb al menos 1,0  g/dl en 52% de los hombres con hipogonadismo y una causa conocida de anemia. Más aún, en 64 hombres con anemia inexplicable, la Hb mejoró al menos 1,0 g/dl.

   En conclusión, el hipogonadismo puede impactar negativamente la salud de los hombres y agravar la morbilidad y mortalidad. Los andrógenos ejercen un efecto estimulador sobre la eritropoyesis. La terapia con andrógenos tiene potencial para tratar la anemia de la ERC en hombres con hipogonadismo como adyuvante de la EPO.

Fuente: Al-Sharefi A et al (2019). Androgens and anemia: current trends and future prospects. Frontiers in Endocrinology 10: 754.