Sensores de nutrientes en la placenta

El embarazo implica adaptaciones fisiológicas en la madre, las cuales son esenciales para la redistribución  de oxígeno y nutrientes hacia el feto en crecimiento. Los cambios fisiológicos en la madre durante el embarazo incluyen: (i) incremento del gasto cardiaco y  redistribución del flujo sanguíneo en la circulación de la placenta en desarrollo, (ii) hiperventilación que facilita el intercambio gaseoso a través de la barrera placentaria, (iii) resistencia a la insulina, la cual moviliza glucosa, aminoácidos y lípidos en la segunda mitad del embarazo para transferirlos al feto. Estas adaptaciones fisiológicas de la madre en el embarazo son controladas, en parte, por la placenta. La placenta constituye la principal interface entre la madre y el feto y representa el sitio primario para el intercambio materno-fetal. El sincitiotrofoblasto, una capa de células epiteliales multinucleadas y altamente especializadas, cubre la superficie  de las vellosidades coriónicas, produce hormonas, media el transporte de nutrientes y forma una barrera física e inmunológica entre las circulaciones materna y fetal. Debido a la naturaleza sincitial de este epitelio, la mayoría de solutos transferidos entre la madre y el feto deben ser transportados, activa o pasivamente, a través de dos membranas plasmáticas  polarizadas del sincitiotrofoblasto, una membrana apical  en contacto directo con la sangre materna y una membrana basal hacia los capilares fetales. El sincitiotrofoblasto está estratégicamente posicionado como una gran interface materno-fetal que determina el aporte de nutrientes hacia el feto. Más aún, en el sincitiotrofoblasto, una amplia gama de rutas de señalización  celular modula e integra el crecimiento y la función de la  placenta en respuesta a las demandas maternas y fetales.

El embarazo está asociado con un incremento en el retorno venoso y la precarga cardiaca secundarios al incremento en el volumen sanguíneo total materno. En la madre, el gasto cardiaco aumenta gradualmente durante el embarazo temprano y alcanza un “plateau” en el inicio del segundo trimestre, el cual se mantiene por el resto del embarazo.  Paralelamente, hay un incremento gradual y sustancial en la frecuencia cardiaca y una disminución de la resistencia vascular, lo cual favorece un incremento en el flujo sanguíneo  en numerosos lechos vasculares que incluye hígado, riñón y circulación útero-placentaria. En ratas, se ha demostrado que los niveles de relaxina, una hormona polipeptídica producida por el cuerpo lúteo, incrementa gradualmente  y alcanza un pico al final del embarazo. Varios estudios sugieren que la relaxina podría tener un rol importante en la disminución de la resistencia vascular y en el incremento del gasto cardiaco asociados con el embarazo.  Después de la involución del cuerpo lúteo, la secreción de estrógenos y progesterona   a la circulación  materna por la placenta aumenta exponencialmente en el resto del embarazo. Los estrógenos, entre otros efectos, aumentan el flujo sanguíneo útero-placentario.  Los experimentos con vasos sanguíneos uterinos y placentarios han demostrado que los estrógenos ejercen acciones vasodilatadoras específicas y localizadas. El hecho de que la placenta  carezca de inervación del sistema nervioso autónomo, hace que aumente considerablemente la importancia del rol de los estrógenos y/o factores vasoactivos locales para una adecuada  perfusión útero-placentaria.

Durante la primera mitad del embarazo, en la madre, aumenta la ingesta de alimentos y  la secreción de insulina aumenta 60%, lo cual estimula la lipogénesis y reduce la oxidación de ácidos grasos promoviendo la acumulación de lípidos en el organismo materno.  Como resultado de lo anterior, comienzan a subir los niveles de leptina. Los niveles circulantes de la adiponectina materna aumentan en la gestación temprana, lo cual contribuye a aumentar la sensibilidad a la insulina en el primer trimestre del embarazo. Durante la segunda mitad del embarazo, continúan aumentando la ingesta de alimentos y la acumulación de lípidos,  pero la madre desarrolla resistencia a la insulina, la cual se ve reflejada en una disminución de 45%-70%  de la sensibilidad a la insulina. Estos cambios ocurren concomitantemente con una reducción de los niveles plasmáticos de adiponectina, lo cual incrementa la relación leptina/adiponectina.  La resistencia a la insulina de la segunda mitad del embarazo promueve en la madre el incremento de la gluconeogénesis hepática y la reducción de la captación de glucosa  y del almacenamiento de energía en músculo esquelético y tejido adiposo, al tiempo que incrementa la lipólisis en tejido adiposo, lo cual favorece la disponibilidad de glucosa y lípidos para su transferencia hacia el feto. Diversos factores contribuyen al desarrollo de la resistencia a la insulina en la madre. Por ejemplo, la hormona de crecimiento placentaria (pGH), una variante de hormona de crecimiento producida por la placenta, es un potente antagonista de la insulina y estimula la lipólisis materna y la gluconeogénesis hepática. En resumen, las adaptaciones metabólicas en el embarazo temprano se caracterizan por la acumulación de nutrientes, en particular depósitos de grasas. Por el contrario, durante la segunda mitad del embarazo, las hormonas maternas y placentarias promueven un mayor aporte de nutrientes hacia el feto.

La placenta  controla la distribución de los nutrientes maternos hacia el feto influyendo en el aporte materno o alterando el manejo de nutrientes por el feto. La placenta regula el aporte materno alterando la secreción de hormonas y factores de señalización en la circulación materna. El transporte de nutrientes  es la función primaria del sincitiotrofoblasto, lo cual determina no sólo el crecimiento placentario  sino también la disponibilidad de nutrientes para el feto.  Aunque el crecimiento fetal normal depende de la disponibilidad  de diferentes clases de nutrientes, la disponibilidad de aminoácidos es un factor determinante  para el crecimiento fetal y las concentraciones  de aminoácidos generalmente son mayores en el feto que en la madre. Si bien la placenta expresa al menos 25 diferentes sistemas de  transportadores de aminoácidos, solamente unos pocos han sido estudiados  en detalle. El sistema A  es un transportador de aminoácidos dependiente de Na⁺, mediador de la captación de aminoácidos neutros no esenciales en contra de su gradiente de concentración en el sincitiotrofoblasto. La alta concentración intracelular de aminoácidos no esenciales  sirve como fuerza impulsora  para el intercambio de aminoácidos esenciales  extracelulares  a través del sistema L de transportadores de aminoácidos, un intercambiador independiente de Na⁺. La actividad del sistema A es altamente polarizada en la membrana apical de las microvellosidades del sincitiotrofoblasto, mientras que el sistema L es expresado en las membranas del sincitiotrofoblasto de una manera dependiente de isoformas.  Los transportadores de aminoácidos placentarios son regulados por hormonas, citoquinas y nutrientes. La membrana apical de las microvellosidades del sincitiotrofoblasto expresan receptores para hormonas como insulina, IGF-I y leptina. Estas hormonas y  citoquinas como  interleucina 6 (IL-6) y  factor de necrosis tumoral α actúan como reguladores positivos del sistema A. La activación del sistema A por IL-6, leptina  y ácido oleico  involucra al factor de  transcripción STAT-3. Por el contrario, la IL-1β, una citoquina proinflamatoria que aumenta su expresión placentaria en la obesidad,  inhibe la señal insulina  y previene el transporte de aminoácidos estimulado por insulina. 

La evidencia obtenida en experimentos con animales demuestra que la estructura, el crecimiento y la función de la placenta son afectados directamente por la disponibilidad de nutrientes maternos y/o las perturbaciones en el ambiente materno. Estos cambios influyen en la transferencia de solutos y oxígeno hacia el feto y alteran la secreción de hormonas y moléculas de señalización en la circulación fetal.  Hay una variedad de señales que proporcionan información con respecto a la capacidad del aporte materno para apoyar el embarazo. Estas señales incluyen al flujo sanguíneo útero-placentario, el cual puede aumentar rápidamente durante el embarazo como soporte del crecimiento y la oxigenación del feto. Los niveles circulantes maternos  de nutrientes y de hormonas como cortisol, insulina, leptina e IGF-I informan a la placenta del estado nutricional de la madre. Por ejemplo, la restricción de nutrientes  en la madre está asociada con bajos niveles circulantes de insulina, IGF-I y leptina, y niveles elevados de cortisol. Por el contrario, en condiciones de sobre nutrición, como la obesidad, aumentan los niveles plasmáticos de insulina, IGF-I y leptina.  Adicionalmente, las adipoquinas secretadas por el tejido adiposo materno pueden proporcionar importante información  acerca de los depósitos de grasas y el medio proinflamatorio. En particular, los niveles circulantes de adiponectina se correlacionan inversamente  con el peso del recién nacido al nacer. Por el contrario, los niveles fetales de adiponectina se correlacionan positivamente con el peso del recién nacido al nacer. Estos datos sugieren que la adiponectina, materna y fetal, puede tener roles opuestos  e independientes  en la regulación del crecimiento fetal. La adiponectina materna inhibe la señal insulina en la placenta y por consiguiente reduce la disponibilidad de aminoácidos para el feto, lo cual es una limitación para el crecimiento fetal. Entonces, contrario a lo que ocurre en músculo esquelético e hígado, los niveles elevados de  adiponectina  materna causan resistencia a la insulina en la placenta. La placenta responde  a los cambios en el aporte de oxígeno y nutrientes en la madre alterando la expresión  y/o función de los transportadores  de nutrientes. Por ejemplo, la desnutrición materna  o la restricción  del flujo sanguíneo útero-placentario resultan en una regulación negativa  de los transportadores de nutrientes en la placenta y por lo tanto en una disminución de la disponibilidad de nutrientes para el feto.

Las señales fetales de demanda de nutrientes son importantes reguladores  del transporte de nutrientes en la placenta. En condiciones de desnutrición materna o de restricción del flujo útero-placentario que producen disminución del oxígeno fetal, las señales fetales regulan positivamente le crecimiento placentario y el transporte de nutrientes. Esto sugiere que  la regulación  de la función placentaria por las señales fetales  representa un mecanismo compensatorio más que adaptativo para mantener el crecimiento fetal  en un rango normal. La naturaleza de las señales de demanda fetal es poco conocida. Sobre la base  de modelos animales  se ha propuesto que el IGF-II es una señal clave.

En el sincitiotrofoblasto se han identificado múltiples rutas sensoras de nutrientes, las cuales pueden participar en la integración  de las señales maternas y fetales  y en la regulación  de la disponibilidad de nutrientes para el feto. Estos sensores de nutrientes placentarios incluyen  a la proteína kinasa  activada por AMP (AMPK), la ruta de transducción  de señal en respuesta a los aminoácidos (AAR), la glucógeno sintetasa 3 (GSK-3), la ruta de señalización hexosamina y el complejo mTOR 1 (mTORC1).  La AMPK es un sensor de energía global, una reducción en los niveles de ATP, y por tanto un incremento de los niveles de AMP,  fosforila y activa la AMPK, la cual  promueve  rutas catabólicas  como el incremento en la captación de glucosa y la oxidación de ácidos grasos que generan ATP. La activación de la AMPK también inhibe rutas anabólicas que consumen ATP, como la síntesis de proteínas, para mantener el balance energético y la homeostasis. La AAR es activada por limitación o desbalance  de aminoácidos esenciales. La GSK-3, una proteína kinasa serina/treonina que es inhibida por la señal insulina/IGF-I/Akt,  funciona como sensor de glucosa. En la placenta humana, la GSK-3 es activada  en los embarazos complicados con restricción de crecimiento fetal, pero los mecanismos subyacentes son  desconocidos. La ruta hexosamina consiste en una serie de reacciones que culmina con la O-GlcNacilación de las moléculas blanco. Esta ruta es un regulador celular de las cascadas de señalización que influyen en el crecimiento, el metabolismo y el estrés celular. En la placenta humana, la ruta de señalización hexosamina  es activa en el primer trimestre  del embarazo e influye en la producción de hormonas y la señal IGF-I. El mTORC1  es un regulador  de la maquinaria translacional  de la célula y controla el crecimiento, la proliferación y el metabolismo celular. El mTORC1 es regulado por las concentraciones de glucosa,  aminoácidos, factores de crecimiento y hormonas.  Adicionalmente, el mTORC1 regula el transporte de aminoácidos en el sincitiotrofoblasto estimulando los sistemas A y L de transportadores de aminoácidos. La actividad del mTORC1  es alterada en los embarazos  asociados con crecimiento fetal anormal.

En conclusión, la placenta responde activamente  a las señales nutricionales y metabólicas de la madre y el  feto. Los cambios en el metabolismo materno y en la disponibilidad de nutrientes son trasmitidos al feto por la placenta. La placenta responde a estas perturbaciones cambiando su estructura y función, lo cual influye  en el aporte de nutrientes y oxígeno  y en la secreción de hormonas y factores circulantes  en la madre y  el feto.

Fuente: Díaz P et al (2014). The role of placental nutrient sensing in maternal-fetal resource allocation.  Biology of  Reproduction 91(4):82, 1-10.